PROTOCOL DE FARMACOTERAPIE N SCHIZOFRENIE PROTOCOL DE FARMACOTERAPIE N TULBURAREA DEPRESIV

Prezentele protoco le ! "o#t $ntoc%&te 'e( Pro") !n&*) 'r) T!'or UDRI+TOIU , U)M)F) Cr &o* - Pre.e'&ntele Soc&et/0&& Ro%1ne 'e P#&2& tr&e B&olo3&c/ .& P#&2o" r% colo3&e4 Pro") !n&*) 'r) Dr 3o. MARINESCU , U)M)F) Cr &o* - V&cepre.e'&ntele Soc&et/0&& Ro%1ne 'e P#&2& tr&e B&olo3&c/ .& P#&2o" r% colo3&e4 Pro") !n&*) 'r) Del& PODEA , Un&*er#&t te 'e Ve#t Ar '4 Pro") !n&*) 'r) Po%p&l DEHELEAN , U)M)F) V&ctor B 5e. T&%&.o r - Pre.e'&ntele A#oc& 0&e& Ro%1ne 'e P#&2& tr&e) A! col 5or t( Pro") !n&*) 'r) D n PRELIPCEANU , U)M)F) C rol D *&l B!c!re.t&4 Pro") !n&*) 'r) A!rel NIRE+TEAN , U)M)F) T1r3! M!re.4 Pro") !n&*) 'r) Io n MICLU6IA , U)M)F) I!l&! H 0&e3 n! Cl!7 N poc 4 Pro") !n&*) 'r) Ro8 n CHIRI6 , U)M)F) 9r) T) Pop I .&4 Con") !n&*) 'r) Cr&#t&nel +TEFNESCU , U)M)F) 9r) T) Pop I .&)

: % rt&e ;<:< Up3r ' re "&n l/( = &!l&e ;<:<

PROTOCOL DE FARMACOTERAPIE N SCHIZOFRENIE

Se propune un protocol de farmacoterapie pentru schizofrenie, care s respecte principiile generale ale medicinei bazate pe dovezi (Evidence based medicine). rotocolul se aplic pacien!ilor peste 1" ani #i are scopul s $ndrume #i nu s limiteze %udecata #i e&perien!a clinicianului. Schizofrenia este o afec!iune psihiatric ma%or, multisistemic, cu un suport neurobiologic conturat, caracteriz'ndu(se prin afectarea $ntregii personalit!i. rincipalele simptome $nt'lnite $n schizofrenie pot fi grupate $n simptome pozitive (delir, halucina!ii), simptome negative (aplatizarea afectiv, apatie, hipobulie), alterare cognitiv, simptome depresive, manifestri comportamentale de tipul agita!iei psihomotorii sau inhibi!iei psihomotorii. Se consider c maladia prezint o mare heterogenitate simptomatologic, corelat cu modele neurobiologice diferen!iate, $n consecin!, abordarea terapeutic lipsit de adecvare farmacologic bazat pe un model neurobiologic e&plic par!ial e#ecurile terapeutice $nregistrate, frecven!a $nalt a remisiunilor incomplete, a recidivelor #i evolu!iei cronice defectuale. Se asociaz comorbidit!i psihiatrice (depresie, adic!ie, comportament autolitic, deteriorare cognitiv important) #i non(psihiatrice importante (dis)inezie tardiv, fenomene e&trapiramidale, hiperprolactinemii, disfunc!ii se&uale, boli cardiovasculare, dislipdemiile, diabetul zaharat, hipertensiunea arterial, sindromul metabolic) ce determin un grad de invaliditate #i dependen! marcat, asociat unui risc de mortalitate ridicat, cu costuri de $ngri%ire semnificativ crescute. *iscul evolu!iei de proast calitate este direct propor!ional cu slaba calitate a remisiunilor, iar evolu!ia cronic se coreleaz cu episoadele multiple #i cu scderea aderen!ei #i complian!ei la tratament. Evolu!ia schizofreniei este dependent de men!inerea integrit!ii #i func!ionalit!ii structurilor cerebrale #i pstrarea neuroprotec!iei. +odificrile structurale cerebrale decelabile neuroimagistic anticipeaz disconectivitatea #i rezisten!a terapeutic. ,ntipsihoticele din prima genera!ie (neurolepticele) scad semnificativ neuroprotec!ia, comparativ cu antipsihoticele din a doua genera!ie (-iebermann, .//0). 1n ultimii ani au fost elaborate o serie de ghiduri pentru tratamentul schizofreniei #i au fost propu#i algoritmi terapeutici. Scopurile principale ale unui ghid terapeutic sunt de a evalua rolul specific al fiecarui agent farmacologic in tratamentul si managementul schizofreniei, integrarea datelor din literatura de specialitate avand la baza in special rezultatele din studiile clinice randomizate, date farmaco(economice, evaluari tip cost(eficienta pe termen mediu si lung. 1n toate ghidurile elaborate incepand cu anii 23/ e&ist un patern comun, de a include antipsihoticele noi, de a doua genera!ie, printre op!iunile pentru tratamentul de prima linie. 4ocumentul de fa! se concentreaz asupra tratamentului formelor acute ale bolii psihotice, deoarece tratamentul acestei faze prezint numeroase oportunit!i de evitare a stigmatizrii #i de men!inere a pacien!ilor $n comunit!ile lor. 5ratamentului $n faza acut conform 6 ractice 7uidelines for the 5reatment of atients 8ith Schizophrenia6 are drept scop prevenirea agravarii strii pacientului, controlul tulburarilor de comportament , suprimarea simptomelor, realizarea unei reveniri rapide la cel mai bun nivel de func!ionare, dezvoltarea unei alian!e cu pacientul #i a unei colaborri str'nse cu familia acestuia, formularea planurilor de tratament pe termen scurt #i lung, asigurarea asisten!ei adecvate de men!inere #i urmrire a

pacientului $n comunitate #i adaptarea scopurilor tratamentului $n conte&tul comunit!ii $n care are loc tratamentul. DATE EPIDEMIOLO9ICE 9nciden!a schizofreniei este foarte diferit $n diverse studii, av'nd ca limite e&treme :/ #i .:/ o;oooo. revalen!a afec!iunii se situeaz $n %urul cifrei de 1 <. e se&e, distribu!ia schizofreniei este cvasiegal. 4ate epidemiologice recente corelate cu studii de neuropsihologie eviden!iaz faptul c tulburrile cognitive #i unele disabilit!i #i simptome negative preced cu mult timp debutul clinic, primul episod eviden!iindu(se mai ales prin simptomatologia pozitiv. 4ebutul se situeaz $n ma%oritatea cazurilor $naintea v'rstei de =/ de ani. ornind de la modelul propus de >ro8 (schizofrenie pozitiv #i negativ), Eaton ? 133@, grupeaz factorii de vulnerabilitate neurobiologic $n dou surseA #!r# A ? corelat probabil cu factori genetici, non(lezional cerebral, are o distribu!ie uniform, cu un risc de boal apreciat la .,: < din popula!ia ce trie#te sub spectrul schizofrenieiB ? #c2&zo"ren& "/r/ %o'&"&c/r& #tr!ct!r le cere5r le c! conect&*&t te con#er* t/) #!r# B ? afecteaz /,. < din popula!ia general. ,ndreasen ? 1330, aprecia prevalen!a sa la ./(:/ < din totalul cazurilor de schizofrenie. ,ceast surs este considerat ca fiind corelat cu factori de agresiune cerebral (factori de neurodezvoltare sau factori de vulnerabilitate primar neurobiologic #i biochimic) ? #c2&zo"ren& c! %o'&"&c/r& #tr!ct!r le cere5r le .& '&#conect&*&t te pr&% r/) Schizofrenia cu modificri structurale cerebrale #i disconectivitate primar este sugerat de o serie de constatriA ,namnez pozitiv pentru traumatisme obstetricale #i manifestri de tip hipo&ic intra(, peri( #i postnatalC rezen!a manifestrilor convulsive nonepileptice (convulsii febrile, modificri EE7 de tip iritativ)C Semne neurologice minime (piramidale, e&trapiramidale #i cerebeloase) e&istente anterior instituirii medica!iei antipsihotice. Dtilizarea antipsihoticelor din prima genera!ie la pacien!ii cu schizofrenie cu modificri structurale cerebrale #i disconectivitate primar amplific semnificativ riscul efecte secundare serioase de tip neurologic (dis)inezie tardiv, par)insonism, evolu!ie pseudo(demen!ial) AR9UMENTE NEUROBIOLO9ICE +I PSIHOFARMACOLO9ICE 1. Factori de neurodezvoltare. rincipalii factori de neurodezvoltare sunt traumatismele obstetricale, suferin!ele fetale, sezonalitatea #i infec!iile virale, agresiunile cerebrale postnatale prin factori traumatici, to&ici, infec!io#i sau hipo&ici. 5endin!a actual este de a accepta ipoteza conform creia $n sursa E de vulnerabilitate se $ntreptrund anomalii de neurodezvoltare #i elemente neurodegenerative. 2. Factori neurobiologici. 4isfunc!iile #i deteriorarea cognitiv ar putea avea dou modalit!i de e&primare neurobiochimicA

H&po"ront l&et te pr&% r/ , datorat hipodopaminergiei structurilor corticale frontale, predominant la nivelul corte&ului frontal dorso(medial, corelat semnificativ cu disfunc!iile cognitive, av'nd la baz o disfunc!ie primar a autoreceptorilor de tip 4 1.

H&po"ront l&et te #ec!n' r/, consecin! a perturbrii balan!ei 4,;7,E,, prin intermediul blocadei receptorilor de tip 4. striatali, cu declan#area hiperactivit!ii neuroto&ice a sistemului glutamat.

Studii de neuroimagistic +*9 #i >5 au eviden!iat '&#conect&*&t te *ert&c l/ $ntre circuitele corticale #i subcorticale, fiind implicate predominent corte&ul prefrontal, nucleii talamici #i cerebelul. ,ceast perturbare a conectrii circuitelor cortico(subcorticale a fost definit drept dismetrie cognitiv, tulburare primar $n schizofrenie (,ndreasen, 133F), caracterizat prin dificult!i de selectare, procesare, coordonare #i rspuns ale informa!iei. *olul talamusului $n stabilirea cone&iunilor $ntre eta%ul cortical #i cel subcortical ocup un loc central $n cercetrile actuale. 4eficitul cognitiv din schizofrenie a fost corelat #i cu disfunc!ia de coordonare $ntre emisferele cerebrale, mai ales pentru func!iile mnezice. Suportul neurobiologic al acestei #&%etr&& ne!ro#tr!ct!r le s(ar datora $n schizofrenie unei alterri selective a zonelor temporo(parietale din cele dou emisfere. >utting ? 1330, sugereaz c disfunc!ionalitatea emisferului st'ng $n schizofrenie ar fi o consecin! a incapacit!ii emisferului drept de a func!iona la $ntreaga capacitate, cu diminuare evident #i alterare func!ional #i structural a balan!ei interemisferice. ,lte asimetrii neurostructurale eviden!iate $n schizofrenieA ,trofii #i aplazii de tip focal la nivelul emisferului st'ngC Gentriculomegalie predominent st'ngC *educerea densit!ii emisferului st'ngC ,lterarea structural #i func!ional a lobului temporal st'ngC *educerea volumului substan!ei cenu#ii #i albe, localizate $n lobul temporal st'ng, mai ales la nivelul girusului temporal superior #i medialC ,trofii #i reducerea volumului regiunilor hipocampice #i parahipocampice, predominent st'ngi. Not: Toate aceste asimetrii sunt asociate cu alterri semnificative de tip deficitar ale funciei cognitive i cu simptome negative. De un interes particular se bucur observaiile recente asupra anomaliilor de dezvoltare i funcionare la nivelul corpului calos, disconectiviti de tip orizontal (defecte structurale cerebrale de linie median), asociate semnificativ cu deficitul cognitiv. +ecanismele apoptotice primare, datorate alterrilor neurobiologice determinate de tulburri de neurodezvoltare, consecin!e imediate la nivel prefrontal, temporo(limbic, striatal #i entorinal, mecanisme primare confirmate prin studii post(mortem #i neuroimagistice, responsabile de rezisten!a terapeutic primar $n corela!ie direct cu sursa E de vulnerabilitateC +ecanismele apoptotice secundare, consecin! a blocadei pe termen lung a receptorilor 4 . prin substan!e antipsihotice, ceea ce genereaz eliberarea unor radicali liberi, cu accentuarea stresului o&idativ ca #i consecin! direct a activit!ii glutamatergice accentuate. ,cest tip de apoptoz are

drept !int nivelul hipocampal #i parahipocampal precum #i nucleii talamici, gener'nd amplificarea deficitelor cognitive primare #i a rezisten!ei terapeutice. 3. Factorii neurobiochimici ,nomaliile de neurochimie cerebral constituie o verig important a vulnerabilit!ii biologico(genetice $n schizofrenie, iar descifrarea acestora a determinat apari!ia principalelor clase de medicamente cu ac!iune antipsihotic. Dlterior, studii de psihofarmacologie clinic au validat strategiile terapeutice $n rela!ie direct cu criteriul adecvan!ei. >ele mai cunoscute ipoteze biochimice $n schizofrenie suntA a. poteza dopaminergic. lec'nd de la observa!iile lui van *ossum asupra efectului halucinogen produs de agen!ii dopaminomimetici, *andrup #i +un)vad ? 13@", sus!in ipoteza implicrii dopaminei $n schizofrenie, validat ulterior prin urmtoarele argumenteA substan!ele 4, agoniste pot induce psihoze paranoide schizoformeC neurolepticele inhib activitatea dopaminergic, produc'nd ameliorarea simptomatologieiC hiperactivitatea dopaminergic se manifest diferen!iat ? presinaptic (cre#te sinteza #i eliberarea dopaminei) #i postsinaptic (hipersensibilizarea cantitativ #i calitativ a receptorilor dopaminici sau a altor componente din comple&ul receptor). b. poteza serotoninergic. *odnight ? 133=, bazat pe propriet!ile psihotomimetice ale unor substan!e psihoactive de tip -S4 .:, ce manifest o activitate crescut pentru receptorii serotoninergici de tip :(H5 ., lanseaz ipoteza implicrii serotoninei $n etiopatogenia schizofreniei. *eceptorii :(H5 . au o distribu!ie crescut $n regiunile cerebrale implicate $n medierea func!iilor comportamentale, inclusiv la nivelul corte&ului frontal, e&ercit'nd un puternic rol de control asupra sistemului 4,. *olul sistemului serotoninic $n etiopatogenia schizofreniei a fost confirmat prin eficacitatea antipsihoticelor atipice, cu ac!iune puternic antagonist a receptorilor :(H5. ? clozapin, olanzapin #i risperidon. c. poteza noradrenergic. -a baza acestei ipoteze se situeaz rela!iile de heteroreglare e&istente $ntre sistemele dopaminic #i noradrenergic. 1n schizofrenie se sus!ine o cre#tere a activit!ii receptorilor alpha .( I,, hiperactivitatea acestora corel'ndu(se cu sindromul de e&cita!ie psihomotorieC de asemenea, se raporteaz, $n studii post(mortem, o cre#tere important a numrului acestor receptori. d. poteza !"#"$ergic. 9mplicarea sistemului 7,E, a fost sus!inut de *oberts ? 13"., bazat pe rolul inhibitor al acestui aminoacid. Studii post(mortem au relevat $n !esutul cerebral #i ->* la pacien!ii cu schizofrenie o reducere evident a activit!ii neuronilor 7,E,. Esen!a ipotezei 7,E,(ergice a schizofreniei const $n reducerea efectului inhibitor al neuronilor 7,E,(ergici, determin'nd o cre#tere a activit!ii dopaminergice la nivelul structurilor mezolimbice #i $n corte&ul temporal. Per#pect&*e p#&2o" r% colo3&ce ct! le Jactorii neurobiologici #i neurobiochimici aduc $n discu!ie prezen!a $n clinica schizofreniei a unor sindroame specifice ce devin !inte terapeutice #i a cror responsivitate la substan!e antipsihotice conven!ionale sau atipice este diferit.

T 5el I S&%pto%e ozitive Iegative 4isfunc!ionalit!i cognitive 4epresive ,gita!ie psihomotorie 9nhibi!ie psihomotorie AP con*en0&on l KKK K( ( K( KKK K AP t&p&c KKK KKK KK KK KKK KK

E&ist diferen!e ma%ore #i $ntre profilul de siguran! ; efecte adverse #i tolerabilitate $ntre antipsihotivele conven!ionale #i cele atipice. T 5el II E"ecte '*er#e Simptome e&trapiramidale rolactinemie 4is)inezie tardiv Hipotensiune ortostatic relungirea intervalului L5 Sindrom metabolic >rize comi!iale 4iabet zaharat +oarte subit Sindrom neuroleptic malign Sindrom serotoninergicM 4eteriorare cognitiv AP con*en0&on l KKK KK KKK KK KKK K K K KK KKK K( KK AP t&p&c K K K( K( K( KK K K K K( K K(

% risc amplificat de tratamente anterioare sau concomitente cu antidepresive serotoninergice. &bservaie: riscul efectelor adverse serioase este amplificat de e&isten!a $n antecedente a unui episod similar.

T 5el III Ant&p#&2ot&cele '&n

,ntipsihotic >lozapin Nlanzapin *isperidon Luetiapin ,ripiprazolM OiprasidonM >re#tere $n greutate KKK KKK KK KK K;? K;?

'o! 3ener 0&e .& '&#"!nc0&&le %et 5ol&ce

*isc pentru diabet K K 4 4 ? ? +odificarea profilului lipidic K K 4 4 ? ?

' ( efect crescut) * ( fr efect) D( rezultate discrepante) % substane noi fr date pe termen lung

T 5el IV Protocol!l 'e %on&tor&z re pentr! p c&en0&& tr t 0& c! nt&p#&2ot&ce '&n 'o! 3ener 0&e>
B #el&ne ? #/pt) @ #/pt) I#tor&c!l per#on l A " %&l& l B 9re!t te CBMID B B B C&rc!%"er&n0 5'o%&n l/ B Ten#&!ne rter& l/ B Pro"&l!l 3l!c&'&c r p&' B Pro"&l!l l&p&'&c r p&' B +onitorizarea mai frecvent poate fi susinut i de starea clinic :; #/pt) B B B B Tr&%e#tr& l B B B B B An! l B C&nc&n l

(4up Con#en#!# De*elop%ent Con"erence on Ant&p#Ec2ot&c Dr!3# 4iabetes ,ssociation, ,merican

n' O5e#&tE

n' D& 5ete# ? ,merican

sPchiatric ,ssociation, ,merican ,ssociation of >linical Endocrinologist, Iorth

,merican ,ssociation for the StudP of NbesitP, Diabetes ,are, volume -., number -, februar/ -001.)

Eviden!ele psihofarmacologice privind eficacitatea #i tolerabilitatea sunt net $n favoarea antipsihoticelor din a doua genera!ie, scz'nd semnificativ costurile $ngri%irilor pe termen mediu #i lung, reduc'nd perioada #i numrul recderilor, cresc'nd semnificativ calitatea vie!ii pacien!ilor. 1n plus, antipsihoticele din a doua genera!ie au modificat pozitiv capacitatea de rspuns terapeutic, influen!'nd simptome pozitive, negative, depresive, amelior'nd cogni!ia #i men!in'nd neuroprotec!ia. >resc semnificativ complian!a #i aderen!a la tratament, favoriz'nd alian!a terapeutic #i $mbunt!ind semnificativ evolu!ia #i prognosticul bolii $n condi!iile tratamentului precoce cu aceste substan!e $nc de la primul episod psihotic. N aten!ie deosebit trebuie acordat factorilor de vulnerabilitate biologico(genetici pentru depresie #i suicid $n schizofrenie (1F< suicid finalizat ? Eald8in, .//1)A Jactori primari ? genereaz dezechilibre ale balan!ei 4,;:(H5 #i sunt obiectiva!i prin indicatori predictivi din antecedentele familiale pozitive pentru comportament violent, autoagresiv #i adictivC Jactori secundari ? consecutivi blocadei prelungite a receptorilor 4 . clasici nigrostriatali.

Jactorii clinici de risc ma%or pentru suicid $n schizofrenie sunt reprezenta!i de persisten!a simptomelor negative #i a depresiei, prezen!a fenomenelor e&trapiramidale, deteriorarea cognitiv #i alterarea func!ionalit!ii sociale. 5ratamentul $ndelungat cu neuroleptice cu episoade multiple #i remisiuni incomplete anticipeaz comportamentul autolitic. >orela!iile neurobiologice $ntre principalele sindroame din schizofrenie, simptomele !int,substratul neurobiologic #i neurobiochimic sugereaz comple&itatea modelului etiopatogenic al schizofreniei #i limitele efeicien!ei prin tratamente unispectrale cu neuroleptice de tip incisiv (haloperidol).

T 5el V S&n'ro %e 4istorsiunea realit!ii S&%pto%e ozitive S!5#tr t ne!ro5&olo3&c '&#"!nc0&on l A lez&on l 4N- > st'ng (suprastimulare) -ob temporo(median st'ng 5alamus -ob temporal st'ng >orte& cigular anterior drept -eziuni bilaterale ale nucleului caudat S!port 5&oc2&%&c Hiperactivare 4, Hipoactivare 4, 4ezechilibru 4,;:(H5 4ezechilibru 4,;:(H5

4ezorganizare

Iegative

Srcire psihomotorie

Iegative

"

E&cita!ie psihomotorie 4epresie

+i&te Iegative

>orte& frontal Q Oona mezolimbic

Hiperactivarea I,, 4, #i :(H5 Hipoactivitate 7,E, Hipoactivitate :(H5 #i 4, 4ezechilibru multiplu

ETAPELE EVOLU6IEI SCHIZOFRENIEI 1n momentul actual se recunosc pentru schizofrenie urmtoarele etape de evolu!ieA Et p pre%or5&'/, caracterizat prin modificri de personalitate (trsturi de tip schizotipal), disfunc!ionalit!i cognitive (deficit de aten!ie, alterri ale memoriei de lucru), inabilitate rela!ional social. 1n aceast etap se eviden!iaz la peste :/< din pacien!i semne minore neurologice (semne piramido(e&trapiramidale, dismetrii, dificult!i de orientare st'nga(dreapta). Et p pro'ro% l/, caracterizat prin scderea semnificativ a capacit!ilor cognitive #i pierderea tangen!ial a contactului cu realitatea (retragerea social #i inabilitatea de prospectare a viitorului). Pr&%!l ep&#o' p#&2ot&c, caracterizat mai frecvent prin simptomatologie predominent pozitiv la care se asociaz setul de simptome ce permite $ncadrarea diagnostic $n conformitate cu clasificarea interna!ional. Re%&#&!ne , definit prin urmtoarele criteriiA o scor ,ISS R= la urmtorii itemi pe o perioad de cel pu!in @ luniA 1 idea!ie delirantC . dezorganizare conceptualC = comportament halucinatorC 73 con!inut neobi#nuit #i aberant al g'ndurilorC 7: manierism $n procesele ideative #i posturalC I1 afect aplatizatC I0 retragere socialC I@ lips de spontaneitate #i cursivitate a conversa!iei. ,ISS la

Re c!t&z re reprezentat de reapari!ia simptomelor pozitive cu dep#irea scorurilor itemii sugera!i de remisiune $n mai pu!in de @ luniC

Rec/'ere - reprezentat de un nou episod psihotic instalat dup cel pu!in @ luni de la remisiune. F ctor&& 'e r&#c pentr! ep&#o' p#&2ot&c- re c!t&z re- rec/'ere se grupeaz $nA Jactori socio(demografici mediu social defavorabil, handicapul social #i discriminarea social #i nivel socio(cultural redus, statutul marital (persoanele necstorite prezint o frecven! de 0 ori mai mare dec't cele cstorite)C

Jactori predispozan!i genetici (prezen!a tulburrilor psihotice sau a schizofreniei la rudele de gradul 9), traumatisme obstetricale cu asfi&ie prelungit la na#tere #i episoade convulsive febrile sau to&icoze $n primele 1. luni de via!, consum de substan!e psihodisleptice $n timpul sarcinii sau cu anemie sever, discrazie sanguinC

Jactori precipitan!iA psihostresul social, familie cu incapacitate de comunicare emo!ional ? mama schizofrenigen, sau familie cu e&presie emo!ional foarte ridicat, consumul de substan!e psihodisleptice.

sihiatria biologic, pe baza studiilor neuroimagistice, a putut obiectiva la pacien!ii cu trsturi premorbide sau semne prodromale ce au dezvoltat ulterior schizofreniaA scderea volumului hipocampic, cre#terea volumului #i a activit!ii la nivelul striatumului #i putamenului, scderea metabolismului glucozei la nivelul corte&ului prefrontal #i asimetrie structural #i metabolic la nivel talamic. ,socierea mai multor elemente de risc cu mar)eri neurobiologici au determinat introducerea no!iunii de factor de risc cu semnifican 2nalt , %ustific'nd $n condi!ii standardizate interven!ia terapeutic precoce cu substan!e antipsihotice. DIA9NOSTIC +I FORME CLINICE 1n clasificarea interna!ional a tulburrilor mentale #i de comportament ? 9>4 1/, schizofrenia ocup un capitol separat, alturi de tulburrile schizotipale #i cele delirante (J./(J.3). Se subliniaz $n primul r'nd faptul c tulburrile g'ndirii, percep!iei #i ale afectelor sunt fundamentale #i caracteristiceB, astfel $nc't ele duc la pierderea sentimentului de identitate #i autonomie, iar deficitul cognitiv se instaleaz progresiv. ersoanele care sufer de boal $ncep s aib o capacitate limitat de a interac!iona cu al!i oameni #i adesea se retrag din lumea e&terioar. ,spectul clinic al schizofreniei variaz mult de la un pacient la altul si de la un episod al bolii la altulC cu toate acestea, o serie din simptome sunt aproape ubicuitareA 5ulburarea de g'ndireA dedus de obicei din anormalit!ile limba%ului scris #i vorbit, cum ar fi slbirea asocia!iilor, digresiunile continue $n vorbire, srcia con!inutului vorbirii #i utilizarea unor e&presii idiosincratice. 4elirurileA credin!e false bazate pe inferen!e incorecte despre realitate, $n contradic!ie cu fondul social #i cultural al pacientului. Se pot observa adeseori idei de referin!, control sau persecu!ie. HalucinatiileA percep!ii senzoriale $n absen!a unor stimuli e&teriori. Halucina!iile auditive ($n special vocile) #i senza!iile fizice bizare sunt cele mai frecvente. ,fectul anormalA reducere a intensit!ii sau variabilit!ii emo!ionale rspunsuri afective inadecvate sau incongruente din punctul de vedere al conte&tului comunicrii. erturbrile comportamentului motorA adoptarea pentru un timp $ndelungat a unor pozi!ii bizareC scheme de mi#cri repetate, lipsite de scopC activitate intens #i dezorganizat sau reducerea mi#crilor spontane, cu o aparent ignorare a mediului. 4istinc!ia dintre cele dou categorii largi ale simptomelor pozitive #i negative a c'#tigat o larg acceptare. Simptomele pozitive sunt acelea care par s reflecte un e&ces sau o distorsionare a func!iilor normale, simptomele negative sunt acelea care par s reflecte diminuarea sau pierderea func!iilor normale. >onceptul de schizofrenie se bazeaz pe patru clustereA simptome pozitive, negative, afective (depresive) #i cognitive. 4e#i nu e&ist simptome patognomonice, se men!ioneaz anumite grupuri de importan! special pentru diagnostic, cum ar fiA ecoul, rsp'ndirea, inser!ia sau furtul g'ndiriiC

idei delirante de control #i influen!C halucina!ii auditive comentative sau venind dintr(o anumit parte a corpuluiC idei delirante bizareC comportament catatonicC simptome negative (apatie, srcirea limba%ului, aplatizarea afectiv, retragerea social, avoli!ie, lips de interes).

>riteriul de timp impus de clasificarea interna!ional, mult mai pu!in restrictiv dec't cel al manualului ,socia!iei ,mericane de sihiatrie ? 4S+ 9G 5*, este de 1 lun de prezen! continu a cel pu!in unuia (ideal dou) din simptomele enumerate mai sus. T 5el VI Corel 0&& $ntre "or%ele cl&n&ce 'e #c2&zo"ren&e DSM IV- ICD :< .& cl #&"&c/r&le p#&2o" r% colo3&ce
Cl #&"&c re p#&2o" r% colo3&c/ DSM IV 5ipul paranoid 5ip dezorganizat 5ip catatonic 5ip rezidual 5ip nediferen!iat 5ulburare schizoafectiv ICD :< Schizofrenie paranoid Schizofrenie hebefrenic Schizofrenie simpl Schizofrenie catatonic Schizofrenie rezidual 4epresie post(schizofrenic Schizofrenie nediferen!iat ,lte forme de schizofrenie Schizofrenie cenestopat Schizofrenie fr alt precizare 5ip 999 Schizofrenie cu simptome mi&te 5ip 99 Schizofrenia cu simptome negative CroF A An're #en 5ip 9 Schizofrenia cu simptome pozitive

Pe 5 z

ele%entelor 'e '& 3no#t&c c!pr&n#e $n ICD :< .&

pr&nc&p&&lor p#&2& tr&e& 5&olo3&ce-

&'ent&"&c t ? cl!#tere 'e p c&en0&- rele* nte $n 5or' re ter pe!t&c/ '&"eren0& t/- c! pl&c re pr&nc&p&& 'e 5!n/ pr ct&c/ %e'&c l/(

'o!/

I. Principiul neuroproteciei i conservrii cognitive care trebuie s fie primordial n urmtoarele circumstane! 1. Per&o ' 'e 'e5!t ? include manifestrile prodromale, primul episod de boal #i 1(. ani de la debutul clinicC .. For% c! #&%pto%e ne3 t&*e .& 'e"&c&t co3n&t&* semnificativ, cu risc suicidar important #i cu elemente de lezionalitate eviden!iabile anamnestic, clinic sau paraclinicC II. Principiul limitrii consecinelor evoluiei de tip defectual adresat n special! =. For%e& c! #&%pto% tolo3&e pre'o%&n nt poz&t&*/ , fr deficit cognitiv semnificativ #i simptome afective sau elemente lezionaleC 0. For%e& cron&ce, reziduale.

1/

EVOLU6IE +I PRO9NOSTIC Evolu!ia $n timp a schizofreniei variaz considerabil de la o persoan la alta. >ei mai mul!i pacien!i au perioade de e&acerbare #i de remisiune a simptomelor, $n timp ce al!ii pstreaz un nivel stabil al simptomelor #i al dizabilit!ii, nivel care poate s se $ntind de la moderat la sever. +a%oritatea pacien!ilor au cel pu!in unul, adesea mai multe episoade, dup primul lor episod psihotic. Evolu!ia schizofreniei mai este influen!at #i de orientarea #i motivarea personal precum #i de spri%inul primit, sub forma asisten!ei pentru refacerea capacit!ilor #i pentru recuperare. N mic parte ($n %ur de 1/<) din pacien!i rm'n sever bolnavi pe perioade $ndelungate de timp. (Eleuer, 13"F) +ul!i pacien!i nu revin la starea lor anterioar de func!ionare mintal. >u toate acestea, $ntre o %umtate #i dou treimi din oamenii cu schizofrenie se amelioreaz semnificativ sau recupereaz, unii dintre ei aproape complet. rintre factorii importanti care influenteaza aceasta evolutie diferentiata se numara includerea in cadrul unui program comple& care implica diverse abordri terapeutice, de obicei inseparabil legate $ntre ele, care trebuie s fie utilizate simultan. (Eleuer, 13"F). >ercetarea clinica a aratat ca intirzierea accesului la servicii de sanatate mintala (4D ( 6duration of untreated psPchosis6 ; durata psihozei netratate) este frecvent asociata cu raspuns incetinit sau incomplet (-oebel et al, 133.) si cu risc crescut de recaderi in urmatorii . ani (Sohnstone et al, 133@). e scurt, schizofrenia nu urmeaz o singur cale. >a #i $n cazul altor boli, mintale #i somatice, evolu!ia bolii #i recuperarea sunt determinate de o constela!ie de factori biologici, psihologiei #i socio(culturali. 4at fiind c ace#ti factori pot fi influen!a!i #i c $n prezent au devenit disponibile noi mi%loace farmacologice, e&ist #anse considerabile ca pacien!ii s duc o via! independent, s $#i poarte singuri de gri% #i s $#i reia activitatea $n familie #i la locul de munc. STRATE9IILE TERAPEUTICE MEDICAMENTOASE N SCHIZOFRENIE O5&ect&*e ter pe!t&ce 3ener le( *educerea simptomatologiei pozitive, negative, cognitive #i afectiveC Nb!inerea remisiuniiC revenirea recderilorC Siguran!a #i tolerabilitatea cu evitarea efectelor adverse #i a riscurilor terapeuticeC ,sigurarea neuroprotec!iei cu conservarea eficien!ei sinaptice #i evitarea modificrilor structurale cerebrale) A) Tr t %ent!l pr&%!l!& ep&#o' p#&2ot&c Se recomand utilizarea antipsihoticelor din a doua genera!ie datorit eficien!ei pe simptome pozitive, negative #i cognitive, $n condi!ii de toleran! #i siguran! semnificativ superioare antipsihoticelor conven!ionale. rincipalele antipsihotice atipice validate suntA amisulprid, olanzapin, risperidon, Tuetiapin, ziprasidon, aripiprazol, paliperidon. E&isten!a formelor in%ectabile permite abordarea cu aceste antipsihotice a condi!iilor de urgen! (agita!ie psihomotorie ma%or, comportament disruptiv, agresivitate)A olanzapin, aripiprazol, ziprasidon.

11

Dtilizarea neurolepticelor de tipul haloperidol #i zuclopenti&ol este limitat, datorit apari!iei efectelor e&trapiramidale severe #i a efectelor anticolinergice evidente, cu agresivitate asupra creierului, ceea ce impune trecerea la un antipsihotic atipic. B) F r% coter p& $n ep&#o'!l c!t 'e #c2&zo"ren&e 4ecizia de a institui orice tratament trebuie s fie precedat de o evaluare amnun!it a pacientului. E&aminarea trebuie s includ evaluarea riscului de comportament hetero( sau autoagresiv #i consecin!ele previzibile ale $nt'rzierii tratamentului. 4at fiind c nu e&ist teste definitive pentru tulburrile psihotice acute, diagnosticul trebuie s se bazeze pe evaluarea comprehensiv a istoricului, simptomelor #i semnelor clinice. 5impul dintre debutul simptomelor psihotice #i primul tratament (durata psihozei netratate) este invers propor!ional cu rapiditatea instalarii rspunsului terapeutic, dar si cu calitatea acestuia #i cu severitatea simptomelor negative. Este %ustificat ca $n unele cazuri s se $nceap tratamentul farmacologic chiar dac nu a fost fcut o categorializare diagnostic specific. ,ceast decizie a%ut de obicei, de asemenea, s se fac fa! #i simptomelor asociate care se $nt'lnesc $n psihoza acut, cum ar fi an&ietatea. 5ratamentul precoce este %ustificat, de asemenea, de necesitatea de a reduce riscul de sinucidere sau de violen!, de a evita consecin!ele sociale devastatoare ale schizofreniei $n termenii re%ec!iei de ctre comunitate #i reintegrarea dificil ulterioar $n comunitate. *ecent, a aprut o controvers ma%or $nso!it de dileme etice $n legtur cu propunerile de a introduce tratamentul atunci c'nd sunt prezente semne ale strilor prodromale ale tulburrilor psihotice (1/), cu alte cuvinte ( $nainte de debutul diagnosticabil al bolii. Suportul #tiin!ific $n favoarea acestei proceduri rmne echivocC $n consecin!, $n opinia noastr, tratamentul antipsihotic nu trebuie ini!iat dec't $n prezen!a simptomelor psihotice. ,legerea cadrului de tratament (plasarea $n sec!ii de spital, $ntr(un spital de zi, un centru de criz, o locuin! comunitar sau managementul $n facilit!i ambulatorii) depinde de severitatea simptomelor, de impactul acestora asupra situa!iei #i suportului social al pacientului, de nevoia de terapie specific, de disponibilitatea diferitelor op!iuni terapeutice $n diferite medii, de cooperarea #i preferin!ele pacientului #i de caracteristicile sistemului de asisten! a snt!ii. 1n timp ce suportul comunitar poate s a%ute pacientul s stea $n afara spitalului, unele proceduri terapeutice necesit spitalizarea. 4e regul, cadrul de tratament trebuie s fie sigur pentru pacient #i pentru cei din %ur #i cel mai pu!in restrictiv cu putin!. 1n managementul pacien!ilor agita!i sau violen!i, securitatea pacientului #i a personalului trebuie s fie asigurat $n primul r'nd. acientul violent trebuie abordat cu suficiente a%utoare pentru a evita orice confruntare. 1n astfel de situa!ii pacientul trebuie plasat $ntr(un cadru sigur, folosind restr'ngeri fizice sau secluzia (izolarea) atunci c'nd este necesar. Se folosesc preferabil antipsihotice cu administrare intramusculara. +edica!ia antipsihotica trebuie folosit cu pruden! la pacien!ii care au suferit un traumatism cranian. Nri de c'te ori este posibil, administrarea per os trebuie preferat. 1n faza acut, interven!ia psihoterapeutic trebuie s !inteasc reducerea situa!iilor, mediului, sau evenimentelor de via! suprastimulante #i stresante. sihiatrul #i ceilal!i membri ai echipei trebuie s furnizeze suport. >omunicarea cu pacientul #i precizarea e&pecta!iilor trebuie s fie simple, clare #i coerente.

1.

articiparea familiei trebuie s includ psihoeduca!ie, ameliorarea strategiilor de a tace fa! #i de a rezolva probleme, $mbunt!irea comunicarii, reducerea stresului #i suportul familial. rogramele de interven!ie precoce sunt concepute pentru a educa pacien!ii #i familiile $n legtur cu simptomele prodromale #i a(i $ncura%a s solicite interven!ia precoce, $n special $n cazul recderii iminente. acien!ilor #i membrilor de familie trebuie s li furnizeze informa!ii cu privire la natura #i managementul bolii #i trebuie s fie $ncura%a!i s colaboreze la planificarea #i implementarea tratamentului. rincipalele scopuri ale interven!iilor psihosociale $n managementul tulburrilor psihotice sunt cre#terea, men!inerea sau introducerea func!ionrii mai bune $n sfera interpersonal #i $n cea social #i promovarea vie!ii independente. ,bordrile psihosociale de baz, care au fcut obiectul a numeroase studii, includ managementul de caz, reabilitarea social, reabilitarea voca!ional, interven!ia familial, antrenarea abilit!ilor #i managementul propriei boli, reabilitarea cognitiv, precum #i tratamentul integrat al dublelor diagnostice. Ale3ere nt&p#&2ot&c!l!& Ndat ce a fost stabilit nevoia de tratament medicamentos al unei tulburri psihotice acute, selec!ionarea medica!iei potrivite este o sarcin de importan! esen!ial. 1n prezent este disponibil o gam larga de antipsihotice. e l'ng agen!ii conven!ionali, antidopaminergici, au aprut $n ultimii c'!iva ani numeroase antipsihotice noi, de genera!ia a doua. 7hidurile pentru tratamentul schizofreniei pozitioneaza antipsihoticele noi drept optiuni pentru urmatoarele circumstanteA pacient nou diagnosticat cu schizofrenieC rspuns inadecvat ; absent fa! de antipsihoticele tipiceC raspuns terapeutic la antipsihotice conventionale, dar cu efecte secundare importante.

+edicul trebuie s aleaga medicamentul optim care s determine remisiunea rapid fr stigmatizarea pacientului, s fie u#or de administrat #i bine tolerat. -a alegerea cii de administrare trebuie luate $n considerare dorin!a #i abilitatea de a coopera ale pacientului, precum #i nevoia de tranchilizare rapid. Siguran!a in administrare #i posibilele efecte secundare trebuie luate $n considera!ie, pentru c afecteaz calitatea vie!ii pacien!ilor, cooperarea #i atitudinea acestora fa! de terapie. 1n prezen!a complian!ei par!iale pot fi luate $n considerare tabletele cu dizolvare rapid sau formulrile lichide. E&perien!a subiectiv #i rspunsul la tratamentele anterioare, eviden!iate printr(o analiz atent a istoricului medical al pacientului, pot s contribuie semnificativ la procesul de selec!ie #i pot s rezulte $ntr(o acceptare mai bun a medica!iei. Dn alt element important al procesului de elaborare a deciziei sunt regulile sistemelelor specifice de asisten! a snt!ii #i de asigurri, pentru c ele determin disponibilitatea medicamentelor la diferitele niveluri ale asisten!ei de sntate. 1n op!iunea terapeutic, pe baza principiilor psihiatriei biologice se recomand urmtorii pa#iA P #!l I( D& 3no#t&c!l #!5t&p!l!& 'e #c2&zo"ren&e (>ro8, 133/C ,ndreasen, 133@)A 5ip 9 ? cu simptome predominent pozitiveC 5ip 99 ? cu simptome predominent negativeC 5ip 999 ? cu simptome mi&te.

1=

P #!l II( Corel re #!5t&p!l!& 'e #c2&zo"ren&e c! #!r# 'e *!lner 5&l&t te preciz'ndu(se dac provine din spectrul #c2&zo"ren&e& "/r/ %o'&"&c/r& #tr!ct!r le cere5r le c! conect&*&t te con#er* t/ sau al #c2&zo"ren&e& c! %o'&"&c/r& #tr!ct!r le cere5r le c! '&#conect&*&t te pr&% r/ . P #!l III( Op0&!ne ter pe!t&c/ corel1n' p .&& I .& II) 1n schizofrenia cu simptome pozitive, antipsihoticele atipice au eficacitate $naltA amisulprid, risperidon, ziprasidon, olanzapin, Tuetiapin, aripiprazol, paliperidon. >'nd situa!ia clinic impune se pot folosi formele in%ectabile ale olanzapinei, ziprasidonei #i aripiprazolului. Not: 3a pacienii cu simptome pozitive, utilizarea antipsi4oticelor convenionale (4aloperidol, clopi5ol, fluan5ol) este oportun numai la cei cu toleran bun i absena cvasicomplet a elementelor deficitare cognitive, fr antecedente sau elemente care ar sugera un substrat lezional cerebral, provenind din r6ndul sc4izofreniei fr modificri structurale cerebrale i conectivitate conservat. ,4iar 2n aceste condiii, apariia 789 impune trecerea la un antipsi4otic atipic, de preferin olanzapina, :uetiapina aripiprazol sau paliperidon. 1n schizofrenia cu simptome predominent negative, utilizarea antipsihoticele atipice este indica!ie ma%or, fiind recunoscut lipsa de eficacitate a antipsihoticelor conven!ionale (neuroleptice). ineficacitatea neurolepticelor pentru acest tip de simptome. 1n schizofrenia cu simptome mi&te, antipsihoticele atipice constituie de asemenea prima linie. Not: "pariia efectelor adverse, c4iar 2n condiiile medicaiei atipice impune sc4imbarea terapeutic, suger6ndu$se urmtoarele variante: 789 * trecere la :uetiapin, olanzapin, aripiprazol) 8rolactinemie * trecere la :uetiapin (aripiprazol ')) 9indrom metabolic * trecere la ziprasidon, aripiprazol, amisulprid, risperidon, paliperidon) 8relungirea intervalului ;T * trecere la aripiprazol, amisulprid) 9edarea e5cesiv * trecerea la ziprasidon, aripiprazol, risperidon, paliperidon) ,omportament disruptiv, agresiv * trecere la :uetiapin sau la pacienii non$ compliani pe risperidon cu aciune prelungit <0 mg= - sptm6ni (8ecena>, -00?) 8eus>ens, -00?)) ,omportament autolitic recurent * trecere la clozapin. 7fecte adverse la tratamentul cu risperidon, trecerea la paliperidon (metabolitul activ) reduce semnificativ riscul acestora. C) TRATAMENTUL DE STABILIZARE A NTRE6INERE 5ratamentul antipsihotic continu natural dincolo de faza acut, $n fazele de stabilizare #i de men!inere ($ntre!inere). Se recomand utilizarea antipsihoticului la care pacientul a avut responsivitatea cea mai bun $n episodul acut, $n condi!ii de toleran! #i lips de efecte adverse, cu men!inerea eficacit!ii pe toat gama de simptome, inclusiv cele negative, depresive #i cognitive. Scopurile tratamentului prelungit sunt de a asigura

10

c nivelul de func!ionare #i calitatea vie!ii pacientului se men!in #i se amelioreaz, $n timp ce simptomele sunt controlate, iar efectele secundare sunt evitate. 1n cazul apari!iei unor simptome noi, de e&emplu, simptome negative sau depresive, poate fi luat $n considerare schimbarea medicamentului sau o strategie de augmentare. 4up primul episod de boal, de obicei se recomand o perioad de 1.(.0 de luni de tratament de men!inere. -a pacien!ii cu episoade multiple, perioada de $ntre!inere este mai lungC $n astfel de cazuri se recomand s se continue utilizarea tratamentului antipsihotic pentru cinci ani dup dispari!ia simptomelor psihotice. ,deren!a #i complian!a la tratament poate fi semnificativ $mbunt!it prin utilizarea antipsihoticelor atipice cu ac!iune prelungit in%ectabile (risperidon, olanzapin) sau cu administrare oral (Tuetiapin). ,ntipsihoticele atipice in%ectabile cu ac!iune prelungit conserv eficacitatea produsului oral cu scderea semnificativ a riscului apari!iei efectelor adverse. Not: @tilizarea neurolepticelor depozit (4aloperidol, flupenti5ol, clopenti5ol, flufenazin) este limitat cazurilor cu evoluie prelungit, episoade multiple, comportament disruptiv 2n care intele terapeutice sunt predominent simptomatice, fiind considerat depit etapa etiopatogenic. D) RSPUNSUL TERAPEUTIC INSUFICIENT G REZISTEN6A LA TRATAMENT Dna din problemele managementului tulburrilor psihotice este numrul mare de pacien!i a cror boal nu rspunde complet la tratamentul antipsihotic (rezisten!a la tratament). *ecomandrile cu privire la durata administrrii unui anumit tratament se $ntind de la .(0 sptm'ni la c'teva luni. Dnii autori sugereaz c absen!a oricrei descre#teri a severit!ii simptomelor $n primele dou sptm'ni de tratament indic faptul c pacientul nu se va ameliora. Dn rspuns $nt'rziat se poate astepta $n recderile bolii la pacien!ii cu evolu!ie cronic a schizofreniei sau atunci c'nd e&ist un istoric de rspuns nesatisfctor la tratament $n trecut. ,ntipsihoticele de genera!ia a doua trebuie luate $n considerare $n cazurile de rezisten! terapeutic la alte medicamente, dar si pentru pacien!ii care nu tolereaz efectele secundare ale unui anumit medicament. rincipalele antipsihotice atipice recomandate $n schizofrenia rezistent sunt clozapina #i sertindolul. Ieurolepticele $n formele rezistente cresc riscul de apari!ie a efectelor adverse severe, de tipul sindromului neuroleptic malign, dis)ineziei tardive #i mor!ii subite. Ter p&&le ero&ce sus!inute de unii autori (Stahl, .//:) pot fi folosite $n situa!ii e&cep!ionale, fiind insituite $n condi!ii de spital (5aPlor, 1333) $nso!ite de msuri de monitorizare specialA asociere antipsihotice de genera!ia a doua cu SS*9 sau nefazodon (riscuri crescute de sindrom serotoninergic)C asociere clozapin K sulpirid (cu cele mai eficiente rezultate)C asocieri $ntre dou sau mai multe antipsihotice atipice (risc ma%or de poten!are #i sumare a efectelor adverse)C asocieri $ntre antipsihotice conven!ionale #i atipice ce nu #i(au dovedit eficacitatea, cresc'nd e&ponen!ial riscul de dis)inezie tardiv #i moarte subit. E) TERAPIA PRINCIPALELOR EFECTE ADVERSE INDUSE DE MEDICA6IA ANTIPSIHOTIC 5ratamentul par)insonismului indus de neuroleptice, mult mai rar de antipsihoticele atipice nu se va face cu antipar)insoniene, fenomenele e&trapiramidale constituind un important indicator de scdere a

1:

neuroprotec!iei. ,v'nd $n vedere #i riscul aamplificrii deteriorrii cognitive prin medicamente antipar)insoniene anticolinergice, apari!ia E S la un pacient cu schizofrenie trebuie s determine trecerea la un antipsihotic atipic cu risc minim de E S (olanzapin, aripiprazol, Tuetiapin) (Stanniland #i 5aPlor, .///C >aroff, .//.). ,pari!ia a)atisiei poate fi tratat pe termen scurt prin asocierea de propranolol, benzodiazepine #i;sau ciproheptadin, dar indica!ia ma%or este cea de schimbare. 1n caz de hiperprolactinemie, se trece la un antipsihotic atipic, cu risc minim de cre#tere a prolactinemiei ? Tuetiapin, olanzapin (5urone, .//.), sau tratament cu agoni#ti dopaminergici. -a apari!ia dis)ineziei tardive, se va sista corectorul antipar)insonian #i gradat antipsihoticul, asociindu(se vitamina E #i >lonazepam, apoi tratament de elec!ie cu clozapin (4aniel, .//.). Sindromul neuroleptic malign impune sistarea oricrui tratament antipsihotic, monitorizare $ntr(o sec!ie de terapie intensiv #i reluarea ulterioar a tratamentului cu un agent cu capacitate mic de blocare a receptorilor 4. (clozapin, olanzapin, Tuetiapin) (-emmens, 1333). 1n cazul $n care pacientul nu(#i poate controla cre#terea $n greutate sau prezint intoleran! la glucoz, se poate trece la amisulprid, aripiprazol sau ziprasidon (medicamente cu risc nesemnificativ de inducere a simptomelor metabolice #i a diabetului zaharat). Not: apariia manifestrilor convulsive poate aprea la o treime din cazurile tratate cu clozapin, iar discrazia sanguin la 0,- * 0,AB din pacienii sub tratament cu clozapin. reven!ia efectelor adverse va fi realizat prin selec!ia corect a cazurilor, individualizarea tratamentului, monitorizare specific #i schimbarea terapiei $n condi!iile apari!iei, men!inerii #i riscului determinat de efectul advers.

MEDICA6IA ANTIPSIHOTIC
I) ANTIPSIHOTICELE CONVEN6IONALE A NEUROLEPTICELE( AC6IUNE TERAPEUTIC ,ntipsihoticele antidopaminergice au reprezentat alegerea tradi!ional $n tratamentul schizofreniei #i tulburrilor psihotice. -a mul!i pacien!i boala manifest un rspuns $n general bun la administrarea acestor medicamente. Se produce o reducere a simptomelor pozitive $n faza acut a bolii, durata episoadelor se reduce. ,ntipsihoticele cu poten! ridicat #i cu poten! sczut nu sunt numai blocante stereo(neselective ale dopaminei 4., ci pot avea afinitate #i pentru receptorii muscarinici, histarninici, alfa adrenergici #i alte sisteme de receptori.

1@

Se consider c efectele antipsihotice ale antipsihoticelor conven!ionale se datoreaz blocadei sistemului dopaminic, $n special a receptorilor 4 .. 4ovezile cu privire la eficacitatea lor asupra simptomelor pozitive (deliruri, halucina!ii, tulburri de g'ndire, perturbri comportamentale) deriv din studiile controlate $ncepute $n anii 2:/ #i din e&perien!a clinic e&tensiv de p'n acum. ,ntipsihoticele conven!ionale scurteaz episoadele psihoticeC totu#i, eficacitatea lor poate fi mai mic $n prevenirea recderilor, din cauza problemelor de complian!. >hiar dac administrarea lor reduce cert simptomele pozitive, antipsihoticele conven!ionale sunt unanim considerate mai pu!in eficiente $n tratamentul simptomelor negative #i afective #i al afectrilor cognitive. 1n fapt, ele pot chiar s induc sau s $nrut!easc simptomele negative. ,pro&imativ =/(:/< din pacien!i sufer de simptome rezidualeC conform altor studii, aceasta cifra ar putea fi mult mai mare. revalen!a ridicat a efectelor secundare poate, de asemenea, s limiteze utilizarea lor #i, s rezulte, $n cele din urm, $n noncomplian!. Iumrul pacien!ilor care nu rspund la tratamentul farmacologic este mareC date mai vechi au sugerat c apro&imativ =/< din pacien!i nu manifest un rspuns terapeutic suficient la antipsihoticele conven!ionale. T 5el VII ,ntipsihotice conven!ionale
DCI >hlorpromazinum -evomepromazinum Haloperidolum Mo' prezent re Sol. 9n%. : mg;ml, fiola : ml >pr. .: mg Jiole .: mg;ml >pr. : mg Sol. 9n%. : mg;ml (1 ml) Ouclopenthi&olum Sol. Nral /,. <, fl. 1/ ml >pr. Jilm. 1/, .: mg ic. Nrale, sol. ./ mg;ml 5hioridazinum Sol. 9n%. :/ mg;ml, fiola 1 ml 4ra%. :, :/ mg Doze !z! le ":(1:/ mg;zi, cre#tere gradat .:(1// mg;zi 'n la =/ mg;zi (cazuri severe) 4oza de $ntre!inereA :(1/ mg;zi ./(1:/ mg;zi 1ntre!inere ./(:/ mg;zi 4oza ini!iala ./(0/ mg;zi, p'n la ://(@// mg;zi 4oza de $ntre!inere 1//(.// mg;zi

T 5el VIII oten!a antipsihoticelor conven!ionale #i profilul reac!iilor adverse rodus >lorpromazina Jlufenazina Haloperidol 5ioridazina 5rifluoperazina otenta Efect sedativ Efect hipotensor Efect anticolinergic Efect e&trapiramidal %oasa inalta inalta %oasa inalta crescut moderat scazut crescut moderat crescut scazut scazut crescut scazut moderat scazut scazut crescut scazut scazut crescut crescut scazut crescut

"daptare dupa C/man 97, "rana !D, Eosenbaum FG. Candboo> of 8s/c4iatric Drug T4erap/, editia a H$a.

*ata $nalt a recidivelor, consecutiv tratamentelor cu neuroleptice subliniaz poten!ialul disconectiv, neurostructural cu cre#terea important a costurilor prin internri repetate #i rezisten! terapeutic.

T 5el IB R t rec/'er&lor '!p/ pr&%!l ep&#o' p#&2ot&c tr t t c! nt&p#&2ot&ce con*en0&on le

1"

,utori Uane et all. (13F.) *abiner et al. (13F@) >ro8 et al. (13F@) rudo and Elum (13F") +c>readie et al. (13FF, 133.) *a%)umar and 5hara (13F3) *obinson et al. (1333) E"ecte '*er#e

4urata follo8(up (ani) =.: 1 . : : = :

rocenta% recderi @3 .3 :: F/ "/ :3 F.

-imiteaz drastic op!iunea terapeutic, scad semnificativ complian!a #i aderen!a la tratament, amplific riscul pentru complica!ii neurologice, somatice #i psihoendocrine ceea ce sugereaz poten!ialul disconectiv al acestor substan!e. manifestri e&trapiramidale direct propor!ionale cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor de tip 4.A o o o precoce (reac!iile distonice) timpurii (par)insonismul medicamentos, a)athisie, sindromul a)athisie ; disforie) tardive (dis)inezia tardiv) Not: apariia manifestrilor e5trapiramidale 2n orice moment al tratamentului cu o substan antipsi4otic poate constitui unb important mar>er spre evoluia de tip neurodegenerativ i rezisten terapeutic. manifestri anticolinergice direct propor!ionale cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor de tip +1 (efect antimuscarinic)A o o centrale (accentuarea deficitului cognitiv, risc de rebound hipercolinergic cu manifestri confuzionale $n condi!ii de discontinuitate) periferice (grea!, constipa!ie, disurie, glob vezical, cre#terea tensiunii intraoculare ( pseudoglaucom) hipotensiunea ortostatic direct propor!ional cu capacitatea neurolepticului de blocare a receptorilor de tip noradrenergic alpha.A o o hipotensiune ortostatic, sincop, modificri de ritm cardiacC hipotensiune intracerebral cu hipoperfuzie la nivelul corte&ului frontal (sindromul de hipofrontalietate indus prin scderea perfuziei arteriale) cu accentuarea simptomatologiei negative #i a riscului lezional la nivelul corte&ului frontal. Not: 4ipotensiunea ortostatic acompaniat de sincop poate determina accidente traumatice prin cdere, predominent cranio$cerebrale, cu consecine maIore. cardioto&icitateA o cre#terea intervalului L5 #i tendin!a la aritmie cardiac, moartea subitC (,bdelma8la V +itchell, .//@)

1F

Not: riscul cardioto5ic, evaluarea factorilor de risc i atitudinea de bun practic medical 2n prevenia i tratamentul acestora va fi discutat i comparativ dup trecerea 2n revist a antipsi4oticelor atipice. T 5el B R&#c!l 'e r&t%&& c r'& ce l ne!rolept&ce (,bdelma8la V +itchell, .//@)
S!5#t n0/ >lorpromazin imozid 5ioridazin 5rifluoperazin Haloperidol Sulpirid Str!ct!r/ c2&%&c/ Jenotiazin alifatic 4ifenibutilpiperidin iperidin iperazin Eutiloferon Eenzamid substituit R&#c 'e r&t%&& c r'& ce 1nalt 1nalt 1nalt Sczut Sczut Sczut

hiperprolactinemie determinat de blocarea e&cesiv a receptorilor 4. de la nivelul zonei tubero( infundibulare poate avea urmtoarele consecin!e somaticeA galactoree, risc pentru cancerul de s'n, amenoree, disfunc!ie se&ual, diminuarea fertilit!ii, osteoporoz, prolactinom, risc cardio(vascular. Not: nivelul 2nalt al prolactinei dup neuroleptice, meninut pe o durat 2ndelungat de timp a putut fi corelat cu lrgirea ventricular (indicator ,T) i creterea agresivitii.

*isc crescut pentru crize comi!iale #i trasee EE7 de tip iritativ (>entorrino, .//.)A o trifluoperazina ? risc $nalt, clorpromazina ? risc mediu, haloperidol ? risc sczut. Not: riscul pentru acest efect advers poate fi amplificat de e5istena 2n antecedente a terapiei electroconvulsivante sau a tratamentului cu clozapin.

sedare e&cesiv, corelat cu blocarea e&cesiv a receptorilor histaminici H1, poate scdea semnificativ complian!a #i aderen!a la tratament #i poate masca comorbidit!i somatice #i agravarea simptomelor de tip negativ #i cognitiv.

cre#tere $n greutate sindrom metabolic diabet zaharat de tip 99 sindrom neuroleptic malign alte efecte adverse mai pu!in prezenteA oftalmologice (retinita pigmentar), dermatologice (rashul #i fotodermatoza).

,dministrarea neurolepticelor va fi individualizat #i diferen!iat $n func!ie de ac!iunea acestora, toleran!a #i reactivitatea bolnavului !in'nd cont de faptul c nu este lipsit de riscuri (sindromul neuroleptic malign, agranulocitoz, psihoze colinergice) sau de inconveniente dominate de efectele adverse, e&trapiramidale sau cardiovasculare. 5oleran!a la neuroleptice este foarte diferit, dependent de factori farmaco)inetici, farmacodinamici #i de metabolismul proteic, neurolepticele circul'nd legate de proteine (nivelul plasmatic fiind corelat cu eficacitatea terapeutic). T 5el BI Ne!rolept&ce c! c0&!ne prel!n3&t/

13

DENUMIRE INTERNA6IONAL ipotiazina palmitat Jlufenazina enantat sau decanoat

DENUMIRE COMERCIAL iportil -0 iportil -. +oditen +odecat -Pogen roli&in Jluan&ol >lopi&ol Haldol 9map Semap Nrap Sordinol

MOD PREZENTARE fiole 1// mg fiole .: mg fiole 1/ #i .: mg

DE

DOZA TERAPEUTIC 1//(.// mg ; 0 spt. .:(": mg ; . spt. .:(:/ mg ; lun

Jlupenti&ol Ouclopenti&ol Haloperidol decanoat Jluspirilen enfluridol imozid >lopenti&ol

fiole . <, 0/ mg fiole 1/ <, 1// mg fiole .// #i :// mg fiole :/ mg fiole . mg cp. ./ mg cp. 1 #i 0 mg fiole .// mg

./(0/ mg ; .(= spt. 1// mg ; =(0 spt. .// mg ; spt. :/ mg ; 0 spt. 0(1/ mg ; spt. ./(0/ mg ; spt. .(1. mg ; spt. .//(0// mg ; .(0 spt.

II) ANTIPSIHOTICELE DE 9ENERA6IA A DOUA CANTIPSIHOTICE ATIPICE- NOVEL- SDAD ,ntipsihoticele de a doua genera!ie constituie un grup eterogen de medicamente. N defini!ie scurt, a%ustat le descrie ca antipsihotice cel pu!in la fel de eficiente #i mult mai bine tolerate dec't antipsihoticele conven!ionale, $n msura $n care este vorba despre E S. >lozapina a fost primul antipsihotic atipic, introdus $n anii 2@/ #i 2"/ urmata apoi de risperidona, olanzapina, amisulprid, Tuetiapina, ziprasidona. ropriet!ile clinice unice, at't $n termenii eficacit!ii c't #i $n cei ai tolerabilit!ii, au distins clar acest grup de antipsihoticele conven!ionale, 6tipice6. >hiar dac toate aceste medicamente blocheaz receptorii 4 . post(sinaptici, ele difer $n capacitatea de a !inti o multitudine de sisteme de neurotransmi!tori, fa! de care au afinit!i foarte diferite (="). ,u fost subliniateA afinitatea lor fa! de receptorii serotoninici (:(Hf), ocuparea selectiv din punct de vedere anatomic a receptorilor dopaminici 4 . #i 4= $n aria mezolimbic (blocada e&trastriatal) #i activit!ile multiple #i simultane de legare de neurotransmi!tori. Dna din caracteristicile cele mai semnificative ale multora din aceste medicamente este raportul relativ mare de blocare a receptorilor <$CT- D-. ,ntipsihoticele de genera!ia a doua se clasific $n func!ie de mecanismul lor de ac!iune asupra diferitelor sisteme de receptoriA antagoni#ti selectivi ai dopaminei (4.94=) (de e&., amisulprid)C

./

agoni#ti de serotonin;dopamin;alfa(l (S4,) (de e&., risperidon, ziprasidon, paliperidon, sertindol)C antipsihotice cu ac!iune multireceptoral (multi$acting receptor targeting antips/c4otics, +,*5,) (de e&., clozapin, olanzapin, Tuetiapin, zotepin)C agoni#ti par!iali dopaminergici #i serotoninergici (de e&., aripiprazol).

,misulpridul $n doz mai mic blocheaz receptorii dopaminici D- DH presinaptici #i accentueaz sinteza #i eliberarea de dopamin, reduc'nd astfel simptomele negative. afective #i. par!ial, pe cele cognitive. 4ozele mai mari de amisulprid, la fel ca #i cele ale altor antipsihotice din genera!ia a doua, inhib specific receptorii dopaminici postsinaptici e&trastriatali #i, astfel. amelioreaz simptomele pozitive. +edicamentele S4, blocheaz nu numai receptorii dopaminici 4., >9, pnn inhibarea receptorilor :(H5 ., cresc, de asemenea #i eliberarea de dopamin $n corte&ul prefrontal #i, astfel, reduc simptomele negative, afective #i E S. ropriet!ile grupului +,*5, sunt identice cu cele ale S4,C adi!ional, afmitatea lor pentru receptorii muscarinici cre#te eliberarea presinaptic de acetilcolin (efect procognitiv) iar blocarea receptorului histaminic H1 induce sedare #i posibil cre#tere $n greutate. ropriet!ile farmacologice ale antipsihoticelor de genera!ia a doua defmesc, de asemenea, profilul lor clinic de siguran!. >u e&cep!ia amisulpridului, risperidonei #i zotepinei, nu conduc la cre#teri sus!inute ale nivelurilor prolactinei. Evenimentele adverse cele mai frecvente sunt sedarea (blocarea receptorilor histaminici H1 #i a receptorilor noradrenergici alfa 1), hipotensiunea ortostatic (blocarea receptorilor noradrenergici alfa 1), cre#terea $n greutate (blocarea receptorilor histarninici Hl), efectele secundare anticolinergice (blocarea receptorilor muscarinici) #i prelungirea intervalului L5 pe electrocardiogram. >lozapina #i zotepina au fost asociate cu un poten!ial proconvulsivant dependent de doz, iar amisulpridul #i risperidona pot produce hiperprolactinemie #i, mai rar, semne e&trapiramidale. +ai recent, au devenit disponibile forme cu administrare oral lichide (risperidon solu!ie oral), tablete cu dizolvare rapid (olanzapin) precum #i preparate pentru administrarea acut intramuscular (olanzapin, ziprasidona) #i formulri ca microsfere cu eliberare prelungit (risperidon). Eficacitatea terapeutic $mpotriva simptomelor pozitive, negative, afective #i cognitive, precum #i $n managementul pe termen lung #i la pacien!ii rezisten!i la tratament sunt trecute $n revist $n capitolele urmtoare. Not: 8rivirea noastr general asupra antipsi4oticelor de a doua generaie se bazeaz numai pe rezultatele studiilor clinice randomizate, dublu$orb, controlate, publicate ca articole integrale. 9tudiile desc4ise nu au fost incluse. Jn privina efectelor secundare, sunt listate e5emple relevante clinic ale evenimentelor adverse citate 2n literatur. Trecerea 2n revist, in ordine alfabetica, nu include o list complet a tuturor efectelor adverse raportate.

"#I$%&P'I( ,misulpridul este un antagonist specific al dopaminei, bloc'nd receptorii dopaminici 4 .;4= pre( #i postsinaptici $n mod dependent de doz. Eficacitatea sa $n agita!ia acut nu a fost studiat.

.1

1n studiile controlate la pacien!i cu schizofrenie acuta, amisulpridul a avut o eficacitate antipsihotic similar cu cea a antipsihoticelor conven!ionale ( haloperidolul, flupenti&olul, flufenazina sau risperidonul. ,misulpridul a fost mai eficient $n reducerea simptomelor negative #i depresive, incluz'nd tendin!ele suicidare, dec't haloperidolul #i dec't flufenazina, sau a fost comparabil cu haloperidolul #i risperidona. 1n indica!iile din afara schizofreniei, s(a constatat c amisulpridul este eficient $n studiile controlate ale distimiei #i depresiei #i $ntr(un studiu controlat, dar lot mic de pacienti, $n autismul infantil. Eficacitatea sa $n agita!ia acut nu a fost studiat. ,misulpridul induce eliberarea de prolactinC inciden!a E S este mai mic dec't $n cazul antipsihoticelor conven!ionale. >u administrareaamisulpridului s(au asociat disfunc!ie se&ual, insomnie, an&ietate, cre#tere $n greutate #i, rar, cre#terea hormonului stimulator al tiroidei (5SH).

"'IPIP'")*& Eficacitatea aripiprazolului $n schizofrenie este mediat prin intermediul unei combina!ii de efect agonist par!ial la nivelul receptorilor dopaminergici 4. #i serotoninergici :H51a #i de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici :H5.a. ,ripiprazolul a demonstrat propriet!i antagoniste pe modele animale de hiperactivitate dopaminergic #i propriet!i agoniste pe modele animale de hipoactivitate dopaminergic. n vitro, aripiprazolul a demonstrat afinitate mare de legare pentru receptorii dopaminergici 4. #i 4=, serotoninergici :H51a #i :H5.a #i afinitate moderat pentru receptorii dopaminergici 40, serotoninergici :H5.c #i :H5", alfa(1 adrenergici #i histaminergici H1. 4e asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderat de legare pentru situsul de recaptare al serotoninei #i afinitate nesemnificativ pentru receptorii muscarinici. 9nterac!iunea cu al!i receptori $n afara subtipurilor de receptori dopaminergici #i serotoninergici poate e&plica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului. rofilul de efecte adverse arat o tendin! sczut ctre producerea efectelor e&trapriamidale #i hiperprolactinemie. +edicamentul nu induce cre#tere $n greutate #i sindrom metabolic, $n unele studii semnal'ndu(se chiar o scdere a greut!ii #i o ameliorare semnificativ a profilului dislipidemic. Iu cre#te nivelul glucozei libere, av'nd un risc practice nul de induc!ie a diabetului zaharat. 4atorit propriete!ilor agonistice prodopaminergice (agonist par!ial), $mbunt!e#te semnificativ simptomele negative, are risc sczut pentru hipotensiune ortostatic #i nu produce sedare. Este un agent antipsihotic cu puternic ac!iune pe simptomatologia pozitiv #i negativ. ,ripiprazolul este disponibil #i sub form de solu!ie in%ectabil intramuscular, ceea ce permite utilizarea $n situa!ii de urgen! (studiu >I1=F/1=). >ele mai frecvente efecte adverse dup administrarea intramuscular au fostA insomnia, cefaleea, an&ietatea.

+&*)"PI,>lozapina este un prototip al antipsihoticelor de a doua genera!ie, cu eficacitate #i efecte secundare bine documentate. >lozapina este o dibenzazepin triciclic, are specific $n profilul su farmacologic un raport

..

foarte ridicat de afinitate, :H5.(4., caracteristicp ce a demnostrat pe modelul e&perimental c, serotonina #i dopamina particip la filtrarea mesa%elor aferente spre corte&ul prefrontal, prin intermediul receptorilor :H5.(4. (+atz, 133/, 7odhout, 1331), e&plic'nd ameliorarea tulburrilor cognitive la schizofrenii trata!i cu clozapin. 4e altfel, caracteristic clozapinei este spectrul larg al ac!iunii blocante e&ercitat aspura receptorilor 4. varian!i, (receptorii 4=;40) corespunztori proiec!iilor la nivel mezolimbic #i mezocortical a ariei ,1/, $nalta afinitate pentru receptorii 40 #i e&trem de slab ac!iune blocant fa! de receptorii 4. clasici ai zonei negrostriatale ,3. Efectele adverse redutabile sunt generate de puternica ac!iune anticolinergic determinat de blocada receptorilor +1(+:. 4ovezile asupra eficacit!ii antipsihotice a clozapinei provin din numeroase studii. >lozapina #i(a manifestat superioritatea fa! de medicamentele conven!ionale la pacien!ii rezisten!i la tratament, iar eficacitatea ei la non(responden!ii par!iali a fost comparabil cu aceea a altor antipsihotice de a doua genera!ie ( risperidona #i olanzapina. S(a constatat, de asemenea, c clozapina este eficient $n reducerea simptomelor negative, afective #i cognitive, #i $n general superioar sau egal fa! de alte alte antipsihotice. Jormularea in%ectabil a medicamentului, pentru administrarea intramuscular, este $nc disponibil $n c'teva !ri. 1n indica!ii $n afara schizofreniei, eficacitatea clozapinei a fost confirmat $n studiile controlate ale psihozelor dopaminomimetice din bolile ar)inson #i Huntington. ,dministrarea clozapinei se asociaz cu riscul de apari!ie al agranulocitozei poten!ial letale. Iecesitatea de a lua precau!ii de siguran!, de a monitoriza regulat numrul de leucocite #i poten!ialul epileptogen (clozapina induce scderea dependent de doz a pragului convulsivant) limiteaz utilizarea acestui medicament ca medicament de prima linie. rintre alte efecte secundare se numr sedarea, tahicardia, hipersaliva!ia, constipa!ia, hipotensiunea, cre#terea $n greutate #i anormalit!ile glucozei #i ale lipidelor la pacien!ii predispu#i (risc $nalt pentru sindrom metabolic). ,nalizele bazelor de date de siguran! post(mar)eting sugereaz c clozapina se asociaz rar cu risc crescut de miocardit letal, $n special $n cursul primelor luni de tratament, dar fr s se limiteze la acest interval. -a pacien!ii la care se suspecteaz miocardit, tratamentul cu clozapin trebuie $ntrerupt imediat.

*&",)"PI,,ntipsihotic cu ac!iune multireceptoral, asupra receptorilor de tip 4, :H5., :H5@, :H5", H1, +1, ,lpha.. ,re o capacitate $nalt de blocare a receptorilor de tip 4., e&ercit'nd un puternic efect antipsihotic asupra simptomatologiei pozitive, riscul de efecte e&trapiramidale fiind minimalizat datorit selectivit!ii $nalte de blocare a receptorilor :H5. de la nivelul rapheului dorsal. >alitatea specific de blocare a receptorilor de tip :H5@, :H5" $i confer o ac!iune procognitiv. uternica ac!iune antihistaminic determin sedarea e&cesiv, cre#terea $n greutate #i riscul pentru sindromul metabolic, $n timp ce blocarea receptorilor noradrenergici determin efect hipotensor. Eficacitatea olanzapinei $n tulburrile psihotice acute a fost demonstrat $n studii controlate, at't fa! de placebo c't #i cu un comparator activ. e l'ng superioritatea fa! de placebo, olanzapina a fost la fel de eficient ca haloperidolul $n tratamentul e&acerbrilor acute ale schizofrenieiC a fost superioar

.=

haloperidolului #i risperidonei. Dn alt studiu a aratat eficacitate similara cu risperidonei. Nlanzapina a fost, de asemenea, mai eficient ca haloperidolul $n $ndeprtarea simptomelor negative #i afective (an&ietate;depresie) #i cognitive la pacien!ii cu e&acerbare acut a schizofreniei. -a pacien!ii par!ial rezisten!i, olanzapina a fost la fel de eficient ca #i clozapina #i mai bun dec't haloperidolul. Nlanzapina nu induce simptome e&trapiramidale $n rate mai mari dec't placebo, cu e&cep!ia a)atisiei. 5ratamentul cu olanzapin se asociaz cu cre#tere $n greutate, sindrom metabolic, risc pentru diabet zaharat #i posibil cu cre#terea tranzitorie, reversibila a enzimelor hepatice, motiv pentru care necesit monitorizare conform standardelor de bun practic medical. Nlanzapina este disponibil, de asemenea, ca tablete cu dizolvare rapidC recent, a devenit disponibil o formulare in%ectabil a olanzapinei. 1n studiu dublu(orb controlat placebo $n managementul agita!iei acute din schizofrenie, olanzapina parenteral a fost superioar fa! de placebo precum #i la fel de eficient ca haloperidolul, dar cu debut mai rapid al ac!iunii. acien!ii trata!i cu olanzapin au semnificativ mai pu!ine E S #i nu au distonie acut. -a pacien!ii cu agita!ie acut cu manie bipolar, olanzapina a fost superioar fa! de placebo, si cu instalare mai rapida a actiunii fata de lorazepam. Nlanzapina prezint forma de administrare in%ectabil intramuscular (*,9+ ? rapid intramuscular), permi!'nd controlul semnificativ al urgen!elor din tratamentul schizofreniei #i forma in%ectabil cu ac!iune prelungit (zPp(adhera) administrat la . sau 0 sptm'ni. Schema dozelor recomandate la trecerea de pe tratamentul cu olanzapin per(os la tratamentul cu forma in%ectabil cu ac!iunea prelungit (5abel W99)A

T 5el BII Sc2e% 'ozelor reco% n' te l trecere 'e pe tr t %ent!l c! ol nz p&n/ perGo# l tr t %ent!l c! "or% &n7ect 5&l/ c! c0&!ne prel!n3&t/
4oza !int de olanzapin administrat oral 1/ mg;zi 1: mg;zi ./ mg;zi 4oza ini!ial recomandat de OPpadhera .1/ mg;. sptm'ni sau 0/: mg;0 sptm'ni =// mg ; . sptm'ni =// mg ; . sptm'ni 4oza de $ntre!inere dup . luni de tratament cu OPpadhera 1:/ mg ; . sptm'ni sau =// mg ; 0 sptm'ni .1/ mg ; . sptm'ni sau 0/: mg ; 0 sptm'ni =// mg ; . sptm'ni

P"&IP.'I(*,aliperidona este un blocant selectiv al efectelor monoaminelor, ale crui propriet!i farmacologice sunt diferite de cele ale neurolepticelor tradi!ionale. aliperidona se leag puternic de receptorii serotoninergici :( H5. #i dopaminergici 4.. aliperidona blocheaz de asemenea receptorii adrenergici alfa1 #i, $ntr(o msur mai mic, receptorii histaminergici H1 #i adrenergici alfa.. ,ctivitatea farmacologic a enantiomerilor (K) #i (() de paliperidon este calitativ #i cantitativ similar. aliperidona nu se leag de receptorii colinergici. >hiar dac paliperidona este un antagonist 4. puternic, despre care se crede c amelioreaz simptomele pozitive ale schizofreniei, aceasta provoac mai pu!in catalepsie #i scade $ntr(o msur mai mic func!iile motorii dec't neurolepticele tradi!ionale. ,ntagonismul serotoninergic central dominant poate reduce tendin!a paliperidonei de a determina reac!ii adverse e&trapiramidale. streaz profilul de eficacitate al risperidonei $n condi!ii de toleran! #i siguran!

.0

superioare. 9ndica!ia ma%or a produsului este reprezentat de episodul acut de schizofrenie #i tratamentul de $ntre!inere al acesteia. Eficacitatea produsului este sus!inut de numeroase studii multicentrice, dublu orb, controlate placebo, conduse de echipe redutabile (Uane et al, .//@, 4avidson et al, .//@, Uramer et al. .//", 5zimos et al, .//@), principalele indica!ii find $n tulburare psihotic acut, schizofrenie, tulburare schizoafectiv, iar ca particularit!i are un debut de ac!iune mai rapid comparativ cu al!i agen!i antipsihotici, cre#tere limitat $n greutate (apro& @<), inciden! sczut a E S, efect benefic asupra arhitecturii #i calitatii somnului. /%.0I"PI,,ntipsihotic din a doua genera!ie cu ac!iune antagonist pe receptorii din spectrul dopaminic, 4. #i 4. varian!i (4=, 40) #i 41, spectrul serotoninic (:H51,, :H5.,, :H5.>, :H5") #i spectrul noradrenergic (alpha1 #i alpha.). ,c!iunea antagonist semnificativ pentru receptorii histaminici H1#i relativ slab antagonismul pentru receptorii anticolinergici muscarinici determin sedarea, dar #i o efectele secundare defavorabile. N calitate farmacologic particular a Tuetiapinei este relativ slaba capacitate de blocare a receptorilor de tip 4., comparativ cu toate celelalte antipsihotice #i capacitatea mare de disociere de pe acest tip de receptori, calitate farmacologic ce determin riscul minim pentru fenomene e&trapiramidale #i lipsa de induc!ie a cre#terii prolactinei, fapt confirmat de studii E5. (Uapur, .//1) 1n tratamentul pacien!ilor cu e&acerbare acut a schizofreniei, Tuetiapina a fost mai eficient dec't placebo #i la fel de eficient ca medicamentele antidopaminergice, cum ar fi haloperidolul #i clorpromazina. Luetiapina nu a fost superioar haloperidolului #i clorpromazinei $n privin!a influen!rii simptomelor negative dar a fost mai eficient dec't haloperidolul #i risperidonul $n reducerea simptomatologiei depresive. 1n dou studii controlate Tuetiapina a fost apreciat ca mai eficient dec't haloperidolul $n tratamentul disfunc!iei cognitive. 'n acum nu sunt studii controlate publicate ale eficacit!ii Tuetiapinei $n alte. indica!ii. *iscul de inducere a simptomelor e&trapiramidale nu a fost mai mare dec't la placebo. Efectele secundare ale Tuetiapinei includ ame!eala #i hipotensiunea, tahicardie, cre#terea $n greutate cu risc poten!ial de sindrom metabolic #i diabet, cre#terea tranzitorie a enzimelor hepatice. >ataracta a fost raportat $n studiile la animale, dar nu a fost confirmat $n utilizarea clinic. 4ate recente au subliniat faptul c administrarea Tuetiapinei sub forma oral orodispersabil cu ac!iune prelungit poate fi fcut $ntr(o manier rapid cu trecerea progresiv de la =// mg spre doza ma&im de 3// mg. 9ndica!ia ma%or a preparatului este pentru schizofrenie #i tulburarea bipolar ? depresia bipolar. >alit!ile sedative pot constitui indica!ie $n controlul comportamentului disruptiv, agresiv, iar profilul efectelor adverse o indic ca #i solu!ie de schimb $n situa!iile prezen!ei nivelelor $nalte de prolactin #i a manifestrilor e&trapiramidale. reparatul are #i forma de prezentare cu eliberare prelungit, comprimate filmate ce permit administrarea cu complian! crescut. 'I$P.'I(*,-

.:

*isperidona este un antagonist monoaminergic selectiv cu propriet!i unice. ,re o afinitate ridicat pentru receptorii serotoninergici :(H5. #i dopaminergici 4.. *isperidona se leag de asemenea de receptorii alfa1( adrenergici #i, cu o afinitate mai sczut, de receptorii H1(histaminergici #i alfa.(adrenergici. *isperidone nu are afinitate pentru receptorii colinergici. 4e#i risperidone este un potent antagonist 4., considerat a $mbunt!i simptomele pozitive ale schizofreniei, spre deosebire de neurolepticele clasice produce mai pu!in depresia activit!ii motorii #i inducerea catalepsiei. ,ntagonismul central echilibrat al serotoninei #i al dopaminei poate reduce inciden!a efectelor secundare e&trapiramidale #i e&tinde activitatea terapeutic asupra simptomelor negative #i afective ale schizofreniei. *isperidona a fost testat $n studii multicentru, la pacien!i diagnostica!i cu schizofrenie acut #i cronic. -a pacien!ii cu e&acerbare acuta a schizofreniei, risperidona a manifestat o eficacitaate similar cu aceea a haloperidolului, perfenazinei, zuclopenti&o1ului, levomepromazinei, olanzapinei, clozapinei #i amisulpridului. 1n dou studii, risperidona a fost mai pu!in eficient dec't clozapina #i $ntr(un trial a fost inferioar amisulpridului $n privin!a anumitor variabile. +ai mult, $n ceea ce prive#te reducerea simptomelor negative, afective #i cognitive, risperidona a fost superioar antipsihoticelor conven!ionale cum ar fi haloperidolul, levomepromazina, tioridazinul #i zuclopenti&olul #i $n cele mai multe compara!ii a fost egal cu alte antipsihotice de genera!ia a doua ( clozapina, olanzapina #i amisulpridul. 9ni!ial, dintr(un total de .@ de studii, numai 0 studii au demonstrat risperidona mai pu!in eficient dec't olanzapina, clozapina #i haloperidolul $n reducerea simptomelor negative, afective #i cognitiveC meta(analiza 4avis (.//=) #i studiul >,59E (-iebermann, .//:) au subliniat eficacitatea superioar pe cogni!ie #i simptome negative a antipsihoticelor din a doua genera!ie comparativ cu cele din prima genera!ie. 1n studiile controlate $n alte tulburri psihotice, risperidona a fost eficient terapeutic $n tulburarea schizoafectiv #i $n tulburarea bipolar (maniacal). ,dministrarea risperidonei a fost, de asemenea, benefic $n studii controlate $n simptomele comportamentale #i psihologice ale demen!ei (E S4), comportamentul disruptiv la copiii cu retardare mintal #i cu tulburri pervazive ale dezvoltrii, $n tulburarea 5ourette, $ns pe un lot foarte mic de subiecti, #i ca augmentare a inhibitorilor selectivi ai recaptrii serotoninei (SS*9) $n tulburarea obsesiv compulsiv refractar. ,u fost raportate rezultate negative ale tratamentului cu doze mai mari de risperidon $n tulburarea ar)inson ($nrut!irea simptomelor motorii) #i $n tulburarea depresiv #i dependen!a de cocain. E&ist un risc dependent de doz de apari!ie a E S #i de cre#tere a nivelurilor plasmatice ale prolactinei la pacien!ii trata!i cu risperidon cu toate c E S au fost constatate ca fiind comparabile cu placebo la o doz sub cea de @ mg pe zi. *isperidon induce, de asemenea, insomnie, cre#tere moderat $n greutate #i hipotensiune. 1n prezent e&ist o formula cu durat lung de ac!iune a risperidonei (in%ec!ii cu risperidon microsfere), pentru tratamentul de $ntre!inere al pacien!ilor cu schizofrenie. 4e asemeni e&ist #i forma de solu!ie cu administrare oral ce permite o mai bun fle&ibilitate a dozelor, fiind medica!ia de elec!ie pentru acoperirea cu risperidon $n primele trei sptm'ni, concomitent cu administrarea formei cu ac!iune prelungit.

.@

Not: 8reparatul inIectabil cu eliberare prelungit 2i atinge nivelul farmacologic de aciune 2ncep6nd din ziua -0$-- de la administrare (,4ue -00H), motiv pentru care acest interval va fi acoperit de administrarea per$os. $.'0I,(*& rofilul neurofarmacologic al sertindolului ca medicament antipsihotic, provine din efectul su inhibitor selectiv asupra neuronilor dopaminergici din zona mezolimbic #i din efectele de echilibrare e&ercitate prin inhibarea receptorilor centrali dopaminergici 4 . #i serotoninergici :H5. ca #i a receptorilor X1( adrenergici. 1n studiile farmacologice efectuate la animale, sertindol a inhibat spontan neuronii dopaminergici activi la nivelul zonei mezolimbice ventrale din aria tegmental (,5G) cu o selectivitate mai mare de apro&imativ 1// de ori comparativ cu neuronii dopaminergici din nigrostriat. Se crede c inhibarea neuronilor din nigrostriat este implicat $n reac!iile adverse motorii de tip e&trapiramidal asociate cu multe medicamente antipsihotice. +edicamentele antipsihotice sunt cunoscute pentru cre#terea concentra!iei de prolactin seric prin blocarea dopaminei. >oncentra!iile de prolactin la pacien!ii $n tratament cu sertindol rm'n $n limite normale, at't $n studiile pe termen scurt c't #i $n tratamentul de lung durat (un an). Sertindolul nu afecteaz receptorii muscarinici #i histaminici H 1. ,ceasta este confirmat de absen!a efectelor anticolinergice #i sedative $n rela!ie cu ace#ti receptori. Sertindolul prezint un profil de siguran! cu risc sczut pentru efecte e&trapiramidale #i sindrom metabolic. ,re ac!iune procognitiv recunoscut #i nu produce sedare e&cesiv. 4e asemeni, nu determin sindrom metabolic, diabet zaharat #i dislipdemie. ,c!ioneaz comple& pe simptome pozitive, negative, discognitive, amelior'nd defectualitatea de tip rezidual, motiv pentru care constituie un antipsihotic de elec!ie $n schizophrenia cu rezisten! terapeutic. rincipalul efect advers semnalat $n ma%oritatea studiilor observa!ionale este riscul de prelungire a intervalului L5. )IP'"$I(*,,ntipsihotic atipic cu efect antagonist pe receptorii dopaminici 4. #i 4= #i receptorii serotoninergici de tip :H5. #i :H5.>. >apacitatea de blocare #i inhibi!ie a recaptrii sinaptice pentru serotonin #i noradrenalin este datorat efectului preparatului asupra receptorilor :H51,, :H514 #i noradrenergici alpha1, propriet!i particulare ce pot conferi preparatului efect antidepresiv. Oiprasidona nu are ac!iune antimuscarinic (efect procognitiv) #i ac!iune minim pe receptorii histaminici, responsabil $n unele cazuri de sedarea e&cesiv. +ecanismele farmacologice confer preparatului eficacitate $n schizofrenie #i tulburarea bipolar. rofilul de efecte secundare lipsit de induc!ia cre#terii $n greutate, sindrom metabolic #i riscul minim pentru diabet zaharat $l indic ca #i antipsihotic de elec!ie $n schimbarea terapeutic de pe alt antipsihotic atipic cu ce a indus efectele secundare men!ionate. 1n e&acerbrile din schizofrenia acuta, ziprasidona a fost superioar fa! de placebo #i a manifestat eficacitate similar cu cea a haloperidolului. Oiprasidona nu a fost mai eficient dec't haloperidolul $n reducerea simptomelor negative, pozitive #i afective ale schizofreniei. Oiprasidona este disponibil, de asemenea, $ntr(o

."

formulare ca in%ec!ie intramuscular pentru controlul agita!iei acuteC $ntr(o compara!ie dublu(orb cu haloperidol i.m., ziprasidona a fost mai eficient #i mai bine tolerat. Oiprasidona a manifestat, de asemenea, o bun eficacitate $n studiile controlate la pacien!ii cu tulburare schizoafectiva #i la copiii #i adolescen!ii cu sindrom 5ourette. >a #i celelalte antipsihotice din genera!ia a doua, ziprasidona este bine tolerat, $n special datorit inciden!ei %oase a E S. Spre deosebire de cele mai multe antipsihotice noi, nu s(a constatat cre#tere $n greutate. Dn efect secundar care trebuie evaluat este prelungirea intervalului L5c si posibila relevan! clinic a acestei modificri electrofiziologice. somnolen! #i ame!eal. Oiprasidona prezint #i forma in%ectabil intramuscular cu control semnificativ al urgen!elor din schizofrenie. Not: "dministrarea oral 2n timpul alimentaiei crete semnificativ nivelele plasmatice ale preparatului. T 5el BIII Ant&p#&2ot&cele t&p&ce
DCI ,misulpridum ,ripiprazolum >lozapinum Prezent re >p. .// mg >p. :, 1/, 1:, =/ mg Jl. sol. 1.= ml (",: mg;ml) (9+) 5b. .:, 1// mg >p. :, 1/ mg, Nlanzapinum Jl. 1/ mg pulbere (9+) >p. :, 1/, 1:, ./ mg. (orodisp.) aliperidonum >p. elib. prelung., 1, :, =, @, 3, 1. mg. 5b. .:, 1//, .// mg Luetiapinum >p. W* :/, .//, =//, 0// mg (elib. prelung.) 5b. 1, ., =, 0 mg Jl. sol. oral =/ ml, 1// ml (1mg;1ml) >p. film. 0, 1., 1@, ./ mg. >ps. ./, 0/, @/, F/ mg Jl. ./ mg;ml liofilizat (9+) =//(F// 4.;:(H5. moderat X. antagonist =(1. 1/(./ Doz/ C%3D =//(F// ./(=/ .//(@// Ac0&!ne 4.;4= :(H5. antagonist #i modulator al transmisiei dopaminergice 41;40 antagonist 4., :(H5., :(H5", :(H50, :(H51 #i +0 ,ntagonist H5.>;+=;+0 +etabolit activ al risperidonum cu acelea#i propriet!i farmacologice 41;4.;40;:(

rintre celelalte efecte secundare, au fost raportate grea!, constipa!ie,

*isperidonum

=(@

uternic antagonist :(H5.;4. (par!ial) Elocant al receptorilor 4., :H5.

Sertindolum

0(./

mezencefalici, ac!iune pe receptorii X1, fr ac!iune anticolinergic

Oiprasidonum

F/(1@/

:(H5.;4. antagonist

T 5el BIV Ant&p#&2ot&ce t&p&ce &n7ect 5&le c! el&5er re prel!n3&t/ DCIACo%erc& l Nlanzapinum (OPp(,dhera) Prezent re Doz/ C%3D Ac0&!ne ,ntagonist 41;4.;40;:(H5.>;+=;+0

.1/ mg pulbere .1/mg;. spt. #i solvent 0/: mg 0 spt.

.F

*isperidonum (*ispolept >onsta)

Jl. .: mg, =".: .:(:/ mg #i :/ mg. spt.

mg;.

uternic antagonist :(H5.;4. (par!ial)

,ntipsihoticele atipice constituie medica!ia de elec!ie pentru primele episoade din schizofrenie cu sau fr disconectivitate, fiind superioare ca eficacitate antipsihoticelor din prima genera!ie pe toat gama de simptome #i sindroame cu risc minim de induc!ie a efectelor secundare ce pot fi mar)eri ai evolu!iei defavorabile (simptome e&trapiramidale, hiperprolactinemie, modificri cardiovasculare). CONCLUZII rogresele realizate $n tratamentul farmacologic #i non.biologic al psihozelor impun ca in momentul actual schizofrenia sa fie considerata o afectiune care raspunde la tratament si de aceea necesita un mangement corespunzator. Sunt disponibile programe care a%uta pacientii sa isi dezvolte abilitatile sociale, sa se reintegreze in viata sociala, sa inteleaga boala si impactul acesteia, sa realizeze o recuperare functionala. *ezultatele studiilor dublu(orb, controlate, arat c eficacitatea antipsihoticelor de a doua genera!ie $n tratamentul simptomelor pozitive este similara sau $n unele cazuri superioar celei a medicamentelor conven!ionale antidopaminergice. Eficacitatea medicamentelor antipsihotice de a doua genera!ie $n prevenirea recderilor pe termen mediu este mai mare sau egala cu aceea a medicamentelor conven!ionale. +edica!ia antipsihotic de a doua genera!ie poate s amelioreze simptomele negative #i pe cele afective #i cognitive. Superioritatea unora dintre ace#ti agen!i fa! de antipsihoticele conven!ionale a fost demonstrat. ,ntipsihoticele de a doua genera!ie sunt $n general mai bine tolerate, cu efecte secundare mai pu!in frecvente #i mai pu!in severe #i cu o complian! mai bun decat neurolepticele tradi!ionale. 4isponibilitatea formulrilor i.m. cu ac!iune rapid ale olanzapinei #i ziprasidonului va face posibil utilizarea lor eficient $n tratamentul tulburarilor psihiatrice acute. E&ista de%a suficiente dovezi pentru a recomanda utilizarea antipsihoticelor de a doua genera!ie ca o op!iune ferma $n tratamentul de prima linie al tulburrilor psihotice acute. 4e#i costurile lor de achizi!ie sunt mai ridicate, antipsihoticele de a doua genera!ie a%ut la reducerea ratelor de recdere #i de respitalizare. Ele sunt, de asemenea, bine tolerate de pacien!i, care au raportat ameliorarea calit!ii vie!ii. 1n acest fel, antipsihoticele de genera!ia a doua au poten!ialul de a fi cost(eficiente $n perspectiva pe termen mediu #i lung. ,ceast afirma!ie este spri%init de constatrile diferitelor studii farmacoeconomice. 4atorit eficacitatii, profilului lor de siguran! favorabil, compliantei pacientului, utilizarea noilor antipsihotice este op!iunea de prima linie preferabil $n tratamentul pacien!ilor cu prim episod psihotic #i $n primii : ani de evolu!ie. 1n acela#i timp, este important s notm c e&ist un mare grad de variabilitate interindividual $n termenii rspunsului la un medicament. asul crucial pentru clinician rm'ne s selecteze medicamentul potrivit pentru pacientul potrivit, pstr'nd $n minte $ntotdeauna necesitatea managementului individual.

.3

PROTOCOL DE FARMACOTERAPIE N TULBURAREA DEPRESIV

Se propune un protocol de farmacoterapie pentru tulburarea depresiv, care s respecte principiile generale ale medicinei bazate pe dovezi (Evidence based medicine). rotocolul se aplic pacien!ilor peste 1" ani #i are scopul s $ndrume #i nu s limiteze %udecata #i e&perien!a clinicianului. DATE EPIDEMIOLO9ICE 4epresia este fr $ndoial una dintre cele mai frecvente tulburari $nt'lnit $n popula!ieC riscul de a dezvolta o tulburare depresiv de(a lungul vie!ii este de 1:<. (-am *aPmond Y., +o) Hiram, .//F) >onform N+S (Nrganiza!ia +ondial a Snt!ii), $n prezent, tulburarea depresiv este a patra cauz de dizabilitate iar $n anul ././ se preconizeaz c va a%unge pe locul doi, dup bolile cardiovasculare. (Sadoc), .//") revalen!a e&act a acestei tulburari nu este $nc stabilit datorit variet!ii criteriilor de diagnostic utilizate $n studiile epidemiologice, fiind estimat a fi de :(1.< la brba!i #i 1.(./< la femei. (Uanner, .//:) 5ermenul BdepresieB este inadecvat deoarece acesta se refer la o singur boal, pe c'nd depresia are o serie de manifestri clinice, fiind mai potrivit sintagma Btulburri depresiveB. 1n datele ,merican sPchiatric ,ssociation (.///), inciden!a tulburrii depresive ma%ore ar fi de 1 < la brba!i #i = < la femei, v'rsta medie este de 0/ ani pentru ambele se&e, :/ < din cazuri debut'nd $nainte de

=/

0/ ani, iar 1/ < dup @/ ani. *iscul genetic este de apro&imativ 1/(1= < pentru rudele de gradul 9, cu o rat de concordan! mai mare pentru monozigo!i dec't pentru dizigo!i, dar raportul nu este at't de mare ca cel constatat $n tulburarea bipolar. sihiatria biologic $ncearc s aduc date obiective, indicatori de tip neurobiochimic sau structural cerebral, care s confirme diagnosticul tulburrii depresive pe baza eviden!elor biologice. rima $ncercare de evaluare epidemiologic pe baze biologice $i apar!ine lui -opez 9bor (13FF), care a corelat factorii de vulnerabilitate pentru deficitul de serotonin cu riscul de dezvoltare a depresiei. 4atele obiective ale psihiatriei biologice sugereaz c neurobiochimia #i neurobiologia tulburrii depresive ac!ioneaz pe mai multe sisteme de neuromedia!ie, serotonina #i disfunc!ionalitatea sa fiind numai una din modalit!ile etiopatogenice ale depresiei ce evolueaz $n func!ie de v'rsta pacientului pe modelul de vulnerabilitate multifactorial.

Jig. 1 Gulnerabilitatea multipl implicat $n etiopatogenia depresiei. NEUROBIOLO9IA DEPRESIEI N PERSPECTIVA PSIHOFARMACOLO9IEI CLINICE 5ulburrile depresive au fost corelate cu modificri ale structurilor cerebrale implicate $n circuitele afectiv( emo!ionale. Jorni&ul, girusul cingulat #i structurile parahipocampale sunt responsabile de stabilitatea emo!ional;dispozi!ional. ,lterarea sau func!ionarea defectuoas a acestor regiuni are drept consecin! perturbarea transmiterii informa!iei la nivelul corte&ului frontal #i lobului temporal, modificri obiectivate de unele studii +*9 $n sindroamele depresive. ,migdala cerebral reprezint structura subcortical ce se interpune ca un veritabil releu $ntre talamus (amplificatorul semnalelor senzoriale) #i eta%ul cortical. -a acest nivel se stabilesc %onc!iuni $ntre diferitele ci de neurotransmisie :(H5, I,, 4,. Hipocampul stabile#te legturi str'nse cu structurile amigdaliene, e&ercit'nd un control direct asupra eficien!ei neurotransmisiei. erturbrile echilibrului $ntre diversele subsisteme de neurotransmisie prezente $n depresie, $n special ale balan!ei :(H5;I,, conduc la alterarea semnalului de transduc!ie a mesagerilor secunzi (c,+ ). +en!inerea deficitului de semnal la nivel hipocampal, amplificat de factori stresori, poate declan#a mecanismele apoptotice care au drept !int zona hipocampic >,1;>,=, cu consecin!e distructuve ireversibile. ,ceste mecanisme apoptotice pot fi declan#ate #i prin inadecvan! terapeutic datorit modificrilor la nivelul mesagerilor secunzi induse de medica!ia antidepresiv pe termen lung.

=1

rincipalele modificri structurale cerebrale prezente $n depresia primarA ventriculomegalie (lrgirea ventriculilor laterali #i a ventriculului =)C lrgirea #an!urilor cerebrale, $n special a celor interemisferic #i silvian, fenomen caracteristic pentru vechii depresivi (5ana)a, 133.)C atrofia vermisului cerebelos (Yeinberg, 133.)C cre#terea rediodensit!ii la nivelul nucleului caudat bilateral, eviden!iat $n imagini >5 efectuate la vechi pacien!i depresivi (Eeats, 1331)C diminuarea volumului nucleilor cauda!i #i a putamenului, relevat prin studii +*9 (Husain, 1331C Urishman, 133.)C alterarea structurilor subcorticale, remarcat $n studii +*9 la depresivii ce au efectuat 5E> (*abins, 1331). 5ulburri func!ionale cerebrale relevate de studii E5 #i S E>5A descre#terea flu&ului cerebral sanguin (>EJ Z cerebral blood flo8) #i a metabolismului cerebral (>+* Z cerebral metabolic rate) $n depresia ma%or (Eench, 1331)C descre#terea global a utilizrii metabolice a glucozei #i lipsa diferen!ierii de utilizare $ntre polul anterior #i cel posterior cerebral (Euchsbaum, 13F@)C reducerea activit!ii metabolice la nivelul corte&ului prefrontal dorso(lateral (4- J>), mai ales $n emisferul st'ng, fenomen corelat semnificativ cu scorul pe scala H,+(4 (Ea&ter, 1331)C cre#terea activit!ii lobului temporal drept (,msterdam, 133.)C densitate $nalt a receptorilor :(H5. $n emisferul drept la nivel frontal, parietal #i temporal (,gren, 1331). 4ate biochimice de psihofarmacologie clinic 5eoriile biochimice $n etiopatogenia depresiei se refer preponderent la modelul depresiei endogene (depresia primar ma%or), prezent'ndu(se mai multe ipoteze, dup cum urmeaz. 0eoriile monoaminergice *elev e&isten!a unei deficien!e de transmitere pe linia unuia dintre neurotransmi!torii cerebrali, referindu( se fie la noradrenalin (I,), fie la serotonin (:(H5). ,ceste teorii privesc deficitul de transmi!tori numai $n sens cantitativ, duc'nd la $mpr!irea $n dou subgrupe biochimice a depresiilor endogeneA prin deficit de serotonin, respectiv de noradrenalin, dozarea metaboli!ilor pentru fiecare din ace#ti neurotransmi!tori eviden!iind nivele sczute la bolnavii depresivi. 4opamina (4,) a fost #i ea incriminat $n unele tipuri de depresie, din cauza frecven!ei crescute a episoadelor depresive aprute $n cursul evolu!iei bolii ar)inson. >u toate acestea, deficien!a dopaminic poate fi evocat ca mecanism etiopatogenic numai la o categorie limitat de depresii ( depresiile dopamin( dependente (444). 0eoria dezechilibrului ntre cile de transmitere

=.

, fost elaborat de 5issot ? 13":, #i const $n ipoteza unui dezechilibru $ntre I, #i :(H5, $n sensul unei hiponoradrenalinergii cu hiperserotoninergie, provenit din ac!iunea competitiv la nivelul barierei hematoencefalice a precursorilor fiecreia dintre cile monoaminergiceA tirozina pentru I,, respectiv triptofanul pentru :(H5. 9mplica!iile pe care le au $n etiopatogenia depresiei diferitele sisteme de neurotransmi!tori cerebrali sunt argumentele principale ale modelelor psihofarmacologice. Depre#& .& #&#te%!l nor 'rener3&c Y. E. EunneP, S. +. 4avis #i S. S. Schil)raut ( 13@:, consider deficitul noradrenergic la nivel limbic ca mecanism de baz $n declan#area depresiei, lans'nd astfel ipoteza catecolaminergic a bolii depresive. E&ist unele diferen!e semnificative ale mar)erilor biologici pentru depresia prin deficit I, $ntre forma uni( #i ; sau bipolar. Galorile indicatorilor biochimici ai deficitului I, au rol $n predic!ia rspunsului la terapia medicamentoas. Oarifian #i -oo ( 13F3, apreciaz c intervalul de 1/(1: zile necesar apari!iei efectului terapeutic la antidepresivele triciclice determin scderea semnificativ a numrului receptorilor adrenergici #i constituie un argument $n favoarea teoriei hipersensibilit!ii receptorilor noradrenergici $n depresie. 1n depresie se eviden!iaz urmtoarele anomalii ale sistemului I,A diminuare a eliberrii presinaptice a I, #i hipersensibilitate postsianptic adaptativC hiposensibilitate a receptorilor alpha. postsinapticiC hiposensibilitate presinaptic cu diminuarea modalit!ilor presinaptice de eliberare a I,, determin'nd hiper(I, #i hiposensibilitate postsinaptic.

Depre#& .& #&#te%!l #eroton&ner3&c Evaluarea activit!ii serotoninice $nt'mpin dificult!i metodologice, fiind influen!at de factori de varia!ie nelega!i de boala depresiv (talie, v'rst, alimenta!ie, ritm circadian #i sezonier). >u toate acestea, deficitul neurotransmisiei serotoninergice reprezinr modelul biologico(biochimic cel mai evident pentru depresie. Serotonina este implicat $n etiologia depresiei pe baza urmtoarelor argumente (,sberg #i van raag ( 13F0)A numr crescut de receptori :(H5. $n corte&ul frontal la sinuciga#iC curb :(H9,, mult sczut la sinuciga#iC curb sczut de :(H9,, $n ->* la cei cu tentative de suicid violenteC dozarea triptofanului liber arat valori sczute la depresivi.

4in punct de vedere biochimic, depresivii pot fi $mpr!i!i $n dou categorii, av'nd $n vedere nivelul serotonineiA

==

nivel sczut ( subiec!i predispu#i la sinucidere violent (mar)er obiectiv de apreciere a riscului suicidar)C nivel normal.

+odelul deficitului serotoninicB este sus!inut de argumente psihofarmacologice clinice #i e&perimentaleA unele antidepresive triciclice inhib recaptarea monoaminlor #i, deci, #i a :(H5 (ac!iune nespecific)C antidepresivele din genera!ia a doua ( zimelidina, fluo&etina ( inhib specific recaptarea :(H5C administrarea pe termen lung a antidepresivelor, fie de tip triciclic, fie din a doua genera!ie, antreneaz o desenibilizare a receptorilor :(H5 . la proba cu iprindol ( erout)a, SnPder ( 13F@). 4esensibilizarea receptorilor constituie un punct comun de ac!iune pentru toate tratamentele cu antidepresive. *ezult din aceste observa!ii faptul c, fr a !ine cont de receptori, administrarea precursorilor monoaminelor nu are eficacitate terapeutic. Se impune totodat recunoa#terea rolului receptorilor pre( #i postsinaptici ca element central al modelelor psihofarmacologice. 5impul necesar desensibilizrii receptorilor :(H5 1, este relativ lung (1/(.1 zile) #i poate fi diminuat prin utilizarea unor substan!e agoniste ale receptorilor de acest tip situate la nivel steato(dendritic (e&. indolol). 4eficitul transmisiei serotoninergice (:H5) este prima anomalie neurobiochimic descoperit $n etiopatogenia depresiei (,sberg #i Gan raag, 13":). ,lterarea eficien!ei transmisiei serotoninergice a fost confirmat de studii psihofarmacologice, neuroimagistice #i post(mortem. Studiile genetice au obiectivat riscul de boal prin indicatori de sintez presinaptic (valorile triptofanului liber, transporterii serotoninici) sau postsinaptic (receptorii :H5) ? vulnerabilitatea genetic. (Ohang, .//:) Not: 8utem sugera c anomaliile transporterilor serotoninergici cu determinism genetic pot favoriza, fie trsturi de personalitate (trsturi depresive), fie manifestri depresive (simptome depresive), confirm6nd c 2ntre predispoziia genetic i manifestarea clinic intervin i ali factori biologici, psi4ologici sau sociali (ipoteza stressului).

Depre#& .& #&#te%!l 'op %&ner3&c *olul dopaminei (4,) $n depresii este sugerat de argumente farmacologice #i terapeuticeA starea depresiv ce apare la trei zile dup na#tere, anterior lacta!iei, a#a(numitul third(daP blueBC deficitul de dopamin din boala ar)inson asociat cvasiconstant cu depresii melancoliforme. -(dopa sau bromcriptina utilizate $n tratamentul par)insonismului amelioreaz depresia odat cu sindromul neurologicC administrarea amfetaminelor produce catecolaminergie #i, totodat, o eliberare de dopamin.

Eficacitatea unor medicamente antidepresive cu propriet!i preponderent dopaminergice ( amineptina, bupropionul #i nomifensina. Depre#& .& #&#te%!l 9ABAGer3&c

=0

+ecanismele 7,E,(ergice au fost $n general ignorate $n studiul tulburrilor depresive #i $n cele privind mecanismele de ac!iune ale medicamentelor antidepresive. >u toate acestea, date recente au eviden!iat c aceste mecanisme pot fi implicate $n etiopatogenia depresiei (-loPd ( 13F3). 1n tulburrile depresive, nivelele 7,E, $n ->* #i plasm sunt sczute, prezent'nd varia!ii concordante cu modificrile dispozi!ionale. +edicamentele 7,E,(ergice (progabid, furgabid) e&ercit efecte terapeutice la pacien!ii depresivi. 4eci, mecanismele 7,E,(ergice %oac un rol evident $n modularea dispozi!iei, cre#terea tonusului 7,E,( ergic, e&ercit'nd efect antidepresiv probabil prin mediere adrenergic. Alte %ec n&#%e 5&oc2&%&ce implicarea a&ei hipofizo(hipotalamo(corticosuprarenale cu reevaluare rolului receptorilor pentru glucocorticoiziC implicarea factorilor neurotrofici (E4IJ ? Erain 4erived Ieurotrophic Jactor)C teoria neuroplasticit!ii.

+odele psi4ofarmacologice ce pot orienta atitudinea terapeutic 4atele recente de neurobiologie #i psihofarmacologie au permis diversificarea claselor de medicamente antidepresive $n func!ie de modelul biochimic al depresieiA Depre#& pr&n 'e"&c&t 'e nor 'ren l&n/) Se caracterizeaz prinA o o o o o o aspectul clinic dominat de inhibi!ia psihomotorie, $nso!it de slbire $n greutate, deshidratare, uree crescut, bradicardie #i tendin! la colapsC hipersomnie diurn, asociat cu insomnie matinalC deficit cognitivC EE7 computerizat tip 999 ? +atuse)C rspuns terapeutic rapid la amfetamine, cre#terea 7H la testul cu clonidinC limfocitele 5 #i >40 normale sau u#or sczute.

*spunde la antidepresivele cu ac!iune noradrenergic nespecific (amo&apin, lofepramin, maprotilin, vilo&azin etc.) sau la cele specifice (inhibitori selectivi ai recaptrii noradrenalinei). Depre#& pr&n 'e"&c&t 'e #eroton&n/ $mbrac dou forme cliniceA o depresia an5ioas cuA nelini#te psihomotorie marcat, pacientul pstreaz foarte pu!in patulC insomnie de adormireC hiperfagie ( bulimieC EE7 computerizat tip 99 ( +atuse)C testul 4S5 negativC testul 5SH #i 5*H pozitiveC limfocitele 5 #i >40 sczute semnificativC celulele IU sczute.

=:

depresia ostil, cu tendin! la acte antisociale, comportament suicidar recurent, interferen!e alcoolice #i to&icomanice cu debut precoce anterior diagnosticului de depresie. -a acestea se asociazA ,H> pozitive pentru boala afectiv, suicid, alcoolism, comportament antisocialC EE7 computerizat tip 9 ( +atuse)C testul 4S5 negativC limfopenie cu celule polinucleare mult crescuteC limfocite 5 #i >40 cu tendin! la scdere.

,ceast form poate rspunde la ,4 serotoninergice de tip clomipramin, trazodon, inhibitori selectivi ai recaptrii :(H5 (SS*9), 9+,N, antidepresive dualeB (mirtazapina, venlafa&ina). Depre#& pr&n 'e"&c&t 'e 'op %&n/ se manifest prinA o o o o o o depresie inhibat, cu somn agitat #i treziri multiple pe timpul nop!iiC albirea precoce a pruluiC semne e&trapiramidale discreteC testul 4S5 [C ameliorarea la substan!e dopaminergice (bromcriptina, piribendil)C limfocitele 5 normale.

5erapeutic, rspunde numai la antidepresivele dopaminergice (amineptina #i nomifensina), sau la cele alternative (bromcriptina), precum #i la cele specifice (bupropion). Depre#& pr&n 'e"&c&t 'e cet&lcol&n/ $mbrac un aspect polimorf, instabil #i variabil de la un moment la altul, dar $nso!it $ntotdeauna de deficit cognitiv, obiectivabil la teste psihometrice. 5erapeutic, se vor evita antidepresivele cu ac!iune anticolinergic $n favoarea SS*9, 9+,N #i a antidepresivelor lipsite de efect colinergic de tip trazodon, tianeptin, antidepresive dualeB, la care se pot asocia precursori de ,ch. Depre#& pr&n 'e"&c&t 9ABA (-loPd ( 1331), pare a fi forma ce se coreleaz cu modificri ale structurilor cerebrale eviden!iabile la investiga!iile neuroradiologice, lezionalitatea cerebral dator'ndu(se activit!ii crescute compensatorii a acizilor amina!i e&citatori (,,E) cu rol citoto&ic. ,ceast form de depresie se caracterizeaz prin rezisten! terapeutic la ,4 clasice, rspunz'nd la substan!e 7,E,(ergice asociate cu antidepresivele din noua genera!ie #i moleculele antipsihotice atipice, iar $n ultim instan! la 5E>. Depre#&&le %&8teA o depresia prin deficit <$CT = N", caracterizat clinic printr(un polimorfism simptomatologic, cu predominen!a elementelor ostile #i a comportamentului suicidar recurent, la care se asociazA testul 4S5 pozitivC testele 5SH #i 5*H pozitiveC limfocitele 5 normale sau crescute

=@

rspuns terapeutic la ,4 dualeB (mirtazapin, venlafa&in, nefazodon) sau inhibitori selectivi ai recaptrii :(H5 ; I,.

depresie prin deficit <$CT i = sau N" asociat cu 4iperactivitatea D" prezint aspectul unei depresii cu simptome productive;delirante, care se amplific la testul cu bromcriptin. *spund selectiv la antipsihotice atipice de tip >-NO(li)eA Nlanzapina, >lozapina, sau benzamide de tip discriminantB ( Sulpirid, ,misulprid asociat cu antidepresive.

CLINICA TULBURRILOR DEPRESIVE Stare mintal caracterizat prin sim!minte de triste!e, singurtate, disperare, scderea stimei de sine #i autorepro#uriC semnele asociate includ inhibi!ia psihomotorie sau, uneori, agita!ia, scderea contactelor interpersonale #i simptome vegetative cum ar fi insomnia #i anore&ia (Uaplan, .//1). Cl #&"&c re >lasificrile recente 9>4(1/ (133.) #i 4S+(9G (1330) cuprind o serie de criterii specifice (de includere #i e&cludere) pentru toate $ncadrrile nosologice, precum #i un sistem multia&ial de $nregistrare. ,stfel, $n 9>4( 1/ s(a renun!at la dihotomia clasic endogenB #i psihogenB, delimit'nd tulburarea depresiv $n func!ie de trei grade de severitate ? u#oar, medie #i sever, cu sau fr simptome somatice #i;sau psihotice congruente sau incongruente cu dispozi!ia. 1ncep'nd cu 4S+(999*, s(a renun!at la termenul de affective disorderB, care a fost $nlocuit cu cel de mood disorderB, introdus de 7illespie $n 13.@. 5ermenul de tulburare de dispozi!ieB din 4S+ abordeaz aceea#i tematic ca #i cel de tulburare afectivB, dar prin el se face o delimitare mai precis a diferitelor forme de depresie. T 5el!l I Cl #&"&c re no#o3r "&c/ ICDG:< F)H;)< ? episod depresiv u#or F)H;): ? episod depresiv mediu F)H;); ? episod depresiv sever fr simptome psihotice F)H;)H ? episod depresiv sever cu simptome psihotice congruente sau incongruente cu dispozi!ia F)H;)@ ? alte episoade depresive (atipice, mascate) F)H;)I ? episod depresiv fr precizare F)HH)< ? tulburare depresiv recurent, episod actual u#or (caracterizat prin apari!ia repetat de episoade depresive $n absen!a episoadelor maniacale) F)HH): ? tulburare depresiv recurent, episod mediu F)HH); ? tulburare depresiv recurent, episod actual sever fr simptome psihotice F)HH)H ? tulburare depresiv recurent, episod actual sever cu ( ( ( ( ( ( DSMGIV Episod depresiv ma%or ;IJ);8 ? tulburare depresiv ma%or, episod unic ;IJ)H8 ? tulburare depresiv ma%or recurent $pecificaniA ( u#or, moderat, sever cu;fr elemente psihotice cronic cu elemente catatonice cu elemente melancoliforme cu elemente atipice cu debut post(partum $n remisiune par!ial;total

="

simptome psihotice congruente sau incongruente cu dispozi!ia F)HH)? ? tulburare depresiv recurent actualmente $n remisiune F)HH)@ ? alte tulburri depresive recurente F)HH)I ? tulburare depresiv recurent fr precizare

( (

cu;fr remisiune total interepisodic cu pattern sezonier

1n cadrul 4S+(9G, sec!iunea tulburrilor de dispozi!ie este divizat $n = pr!i. 1n prima parte sunt descrise episoadele dispozi!ionale. ,cestea nu posed propriul lor cod diagnostic #i nu pot fi diagnosticate ca entit!i separateC totu#i ele servesc ca puncte de spri%in pentru diagnosticul de tulburare. artea a doua cuprinde seturile de criterii pentru tulburrile de dispozi!ie (tulburrile depresive, tulburrile bipolare, tulburrile dispozi!ionale datorate unei afec!iuni medicale generale, tulburrile dispozi!ionale induse de substan!e psihoactive). Seturile de criterii pentru ma%oritatea tulburrilor dispozi!ionale necesit prezen!a sau absen!a episoadelor dispozi!ionale din prima sec!iune. 1n partea a treia se fac precizri referitoare fie la cel mai recent episod dispozi!ional, fie la evolu!ia episoadelor recurente. S&%pto% tolo3&e Simptomele tipice ale tulburrii depresive suntA dispozi!ie deprimata pentru cea mai mare parte a zilei, aproape $n fiecare zi, neinfluen!at de circumstan!e, prezent continuu cel pu!in $n ultimele dou sptm'ni. pierderea interesului sau a plcerii $n activit!i care $n mod normal erau plcute. astenie, fatigabilitate.

Simptome adi!ionale $nt'lnite frecvent $n tulburarea depresiv suntA pierderea $ncrederii $n sineC sentimente de vinov!ie, de culpabilitate, de autorepro#C g'nduri recurente de moarte sau sinucidere sau orice comportament de tip suicidarC diminuarea capacit!ii de concentrare (indecizie, #ovial)C modificarea activit!ii psihomotorii $n sensul agita!iei sau inhibi!iei psihomotorii tulburri de somn, de e&emplu insomnie, hipersomnie, somn superficial, neodihnitorC modificri ale apetitului $n sensul scderii sau cre#terii poftei de m'ncare, cu modificri corespunztoare de greutate (cel pu!in :< fa! de greutatea din luna precedent) ,lte simptome $nt'lnite $n tulburarea depresiv suntA constipa!ia care este o consecin! a sedentarismului, inhibi!iei psihomotorii sau este un efect secundar al antidepresivelor cefalee accentuat matinal sau $n urma unor situa!ii stresante dureri osteoarticulare, mai ales la nivelul membrelor inferioare sau la nivelul coloanei dorso(lombare modificri de instinct se&ual cu scderea marcat a libidoului.

Simptomele somatice (5abelul nr. 99) ale sindromului depresiv suntA pierderea interesului sau a plcerii $n activit!i $n mod normal plcuteC lipsa reac!iei emo!ionale la circumstan!e #i evenimente e&terne plcuteC

=F

trezirea matinal cu . ore mai devreme dec't de obiceiC agravarea matinalC dovezi evidente #i obiective de lentoare sau agita!ie psihomotorieC scderea marcat a apetitului, pierdere $n greutate (frecvent definite ca :< din greutatea corporal sau mai mult, $n ultima lun), scderea marcat a libidoului. 4e obicei, acest sindrom somatic este luat $n considerare dac sunt prezente cel pu!in 0 simptome de acest tip. S&n'ro%!l #o% t&c con"or% ICDG:< pierderea interesului sau a plcerii $n activit!i $n mod normal plcuteC lipsa reac!iei emo!ionale la circumstan!e #i evenimente e&terne plcuteC trezirea matinal (cu . ore mai devreme dec't de obicei)C e&acerbare matinalC dovezi evidente #i obiective de lentoare sau agita!ie psihomotorieC scderea marcat a apetituluiC pierderi $n greutate (frecvent definite ca :< din greutatea corporal sau mai mult, $n ultima lun)C scderea marcat a libidoului.

Simptomele considerate somaticeB pot fi numite #i melancoliceB, vitaleB, biologiceB sau endogenomorfeB. ,cest sindrom somatic poate fi inregistrat #i codificat (utiliz'nd cel de(al : lea caracter) de cei care doresc s o fac, $ns totodat poate fi ignorat $n stabilirea diagnosticului. D&#poz&0& $ntr(un episod depresiv sever este descris de ctre persoana respectiv ca fiind o dispozi!ie deprimat, trist, disperat sau ca fr chefB. Dneori este descris ca dispozi!ie iritabil sau an&ioas. 1n episoadele deosebit de severe aceast dispozi!ie depresiv capt conota!ii somatice, fiind descris ca dureroas, mai sever dec't cea mai intens durere fizic. 4ispozi!ia deprimat din cadrul unui episod depresiv este relatat ca fiind diferit calitativ de triste!e sau de doliu. E&ist cazuri $n care dispozitia depresiv este negat, dar poate fi eviden!iat prin interviu. Dnii pacien!i au un prag sczut pentru pl'ns, al!ii $n schimb prezint o scdere a reactivit!ii emo!ionale iar al!ii pun accentul mai cur'nd pe acuzele somatice (cefalee, dureri epigastrice, dureri precordiale care nu au substrat organic) dec't pe descrierea sentimentelor de triste!e. P&er'ere &ntere#!l!& # ! pl/cer&& .& n2e'on& sunt aproape $ntotdeauna prezente, chiar #i $n absen!a dispozi!iei depresive. Subiec!ii relateaz restr'ngerea sferei de interese, se simt mai pu!in interesa!i de hobbP(uri, nu mai simt nici o plcere pentru activit!ile care anterior $mbolnvirii erau considerate rela&ante, distractive. acien!ii $#i pierd interesul at't pentru ambian! c't #i pentru propria persoan, inclusiv igien, !inuta fiind $n consecin! ne'ngri%it. acien!ii depresivi sunt indiferen!i fa! de orice, chiar #i fa! de activitatea se&ual, $#i pierd interesul erotic, ceea ce duce la mari disfunc!ionalit!i #i $n final la conflicte maritale. 1n cazuri e&trem de severe, pacien!ii $#i pierd sentimentele fa! de partener, fa! de copii, a#a numita anestezie psihic dureroas. Eolnavul se pl'nge c nu se mai poate bucura, $nduio#a, $ntrista, c nu(#i mai poate manifesta sentimentele fa! de persoane apropiate, pacientul suferind, chiar de o manier dureroas, deoarece nu mai poate rezona afectiv. ,cestei stri de paralizie emo!ional i se pot asocia depersonalizarea, derealizarea.

=3

F t&3 5&l&t te - energia sczut, e&tenuarea, scderea randamentului, dificult!i $n ini!ierea unor ac!iuni, sunt simptome relatate de ctre pacientul depresiv cu toate c activit!ile pe care le efectueaz nu necesit mult energie. 1n episoadele depresive severe, chiar #i sarcinile zilnice, cum ar fi splatul, $mbrcatul diminea!a sau m'ncatul sunt epuizante #i par a necesita un efort considerabil. 1n formele severe pacientul descrie un sentiment de greutate $n membre, ca #i cum ar fi de plumb sau ca #i cum s(ar deplasa prin ap. Apet&t!l este de obicei redus, ma%oritatea subiec!ilor afirm c se straduiesc s mn'nce sau, $n formele severe ace#tia descriu m'ncarea ca fiind fr gust. 1n formele de depresie atipic apetitul este uneori crescutC pacien!ii pot dori compulsiv anumite alimente cum sunt dulciurile sau al!i hidra!i de carbon. >'nd modificrile de apetit sunt severe poate fi observat fie o pierdere a greut!ii, fie o cre#tere a acesteia. Hiperfagia, alturi de bradi)inezie pot duce la obezitate #i sindrom metabolic. ,mbele tipuri de modificare a greut!ii pot avea impact asupra imaginii #i stimei de sine. R&t%!l #o%nG*e32e este perturbatA cea mai comun tulburare de somn fiind insomnia. 4epresivii au de regul insomnie median (se trezesc $n cursul nop!ii #i apoi au dificult!i $n a readormi) sau insomnie terminal, (se trezesc cu c'teva ore mai devreme dec't este ora obi#nuit #i nu mai pot readormi) . ,tunci c'nd este prezent #i an&ietatea, poate s apar insomnia ini!ial, de adormire, (pacientul adoarme abea dup o %umtate de or, o or dup ce se a#eaz $n pat). 1n formele de depresie atipic, indivizii pot prezenta hipersomnie nocturna sau diurn. Mo'&"&c/r&le p#&2o%otor&& includ agita!ia sau lentoarea. ,gita!ia este rar $nt'lnit $n depresie #i se manifest prin incapacitatea de a sta lini#tit, mersul de colo(colo, fr'ntul m'inilor, frecarea tegumentelor, a hainelor sau a altor obiecte, tricotilomanie. N stare de agita!ie e&trem numit raptus melancolic poate s apar brusc, la pacien!ii aparent lini#ti!i. -entoarea este considerat unul dintre simptomele principale ale depresiei, manifest'ndu(se $n vorbire, $n g'ndire sau $n mi#crile corpului. ,stfel este prezent bradilalia, bradipsihia #i bradi)inezia. -entoarea psihomotorie poate a%unge la intensitate e&trem $n cazul episoadelor depresive severe, manifest'ndu(se prin stupor sau catatonie ($n cazul episoadelor depresive cu elemente catatone). 1n acest caz pacientul este incapabil s indeplineasca p'n #i necesit!ile primare. -entoarea psihomotorie poate fi evaluat cu precizie de ctre o scala dezvoltat de 4aniel Yidlocher #i colaboratorii si, scal numit Salp\tri]re *etardation Scale. Sent&%ent!l 'e &n!t&l&t te # ! 'e c!lp/ include aprecieri negative asupra propriei valori care nu corespund realit!ii sau rumina!ii $n legtur cu erori minore din trecut. Sentimentul de inutilitate sau de culp poate fi de intensitate delirant (c'nd un individ este convins c este rspunztor de nenorocirileB lumii). acientul poate prezenta hiperprose&ie pentru evenimentele negative ale vie!ii cu hipoprose&ie pentru evenimentele pozitive, aliment'ndu(si astfel ideile prevalente negative. I'e&le #!&c&' re) 7'ndurile de moarte se refer at't la ideile prevalente de inutilitate, c'nd pacientul nu(#i mai gse#te rostul, gsind moartea o solu!ie posibil #i o alternativ rezonabil (fr planuri specifice sau inten!ionale), c't #i la planurile suicidare bine construite (modalitate, loc, timp) cu pregtirea activ a suicidului. 1n depresiile de intensitate sever, chiar dac g'ndurile de suicid sunt permanente, adesea pacientul nu dispune de energia necesar pentru a le duce la bun sf'r#it. erioada cu risc ma&im de suicid

0/

este perioada ini!ial a terapiei antidepresiveA energia amelior'ndu(se mai rapid comparativ cu dispozi!ia depresiv #i ideile prevalente de inutilitate, pacientul este capabil s duc la bun sf'r#it planul su suicidar. +ul!i subiec!i acuz 'eter&or re c p c&t/0&& 'e 31n'&- 'e #e concentr # ! 'e l! 'ec&z&&) Secundar scderii capacit!ii de concentrare a aten!iei apare hipomnezia, drept urmare cei care desfasoara activit!i intelectuale sunt adesea incapabili s realizeze performan!ele anterioare. -a elevi, scderea notelor poate demonstra concentrarea redus a atentiei. -a v'rstnicii cu episod depresiv ma%or, dificult!ile mnezice pot fi acuza principal, ceea ce face posibil stabilirea dignosticului eronat de demen!. ,ceste tulburri cognitive se remit dup tratamentul antidepresiv. T!l5!r/r& le &n#t&nct!l!& #e8! l) Scderea dorin!ei se&uale apare at't la femei c't #i la brba!i, sub form de frigiditate, respectiv impoten!C tulburrile pot avea consecin!e maritale. ,di!ional, femeile pot prezenta amenoree. Jrecvent, depresia este gre#it considerat o consecin! a tulburrilor se&uale, pacien!ii urm'nd tratamente hormonale, temporiz'ndu(se astfel tratamentul antidepresiv. Dn numr mic de pacien!i diagnostica!i cu depresie atipica, prezint cre#terea dorintei se&uale, chiar comportament de tip compulsiv. S&%pto%ele p#&2ot&ce apar $n cadrul episoadelor depresive severe #i sunt reprezentate $ndeosebi de ideile delirante #i mai pu!in de halucina!ii. 9deile delirante pot fi congruente cu dispozi!ia (idei delirante care sunt in concordan! cu tema depresiv) sau noncongruente cu dispozi!ia (idei delirante care nu sunt $n concordan! cu tema depresiv), iar halucina!iile pot fi de orice natur. S&%pto%ele #o% t&ce de tipul cefalee, dureri abdominale, dureri lombare, plapita!ii, dureri genito(urinare, parestezii, etc, apar $n cadrul depresiei mascate, domin'nd tabloul clinic. D& 3no#t&c!l con"or% ICDG:< .& DSMGIV .lemente de diagnostic pozitivA DispoziieA depresiv, iritabil sau an&ioas. +anifestri psi4ologice asociateA lips de $ncredere $n sine, stim de sine sczut, deficit de concentrare, pierderea interesului fa! de activit!ile obi#nuite, e&pecta!ii negative, idei legate de moarte #i sinucidere. +anifestri somaticeA inhibi!ie psihomotorie (sau agita!ie), anore&ie cu pierdere $n greutate (sau cre#tere $n greutate), oboseal, insomnie (sau hipersomnie), anhedonie, pierderea dorin!ei se&uale. 9imptome psi4oticeA deliruri de devalorizare #i pcat, de referin! #i persecu!ie, de modificare negativ a snt!ii, de srcie, halucina!ii depresive. ,riterii de e5cludereA absen!a unei condi!ii somatice #i;sau cerebrale, precum #i posibilitatea inducerii simptomatologiei de ctre o substan! psihoactiv. .valuare entru evaluarea standard a depresiei se utilizeaz urmtoarele scaleA Hamilton 4epression Scale (H,+(4)C +ontgomerP(,sberg 4epression *ating Scale (+,4*S)C 7lobal ,ssessment Scale (7,S)C >linical 7lobal 9mpressions (>79). Se mai utilizeaz evaluarea cognitiv.

01

7valuare clinic istoria familial #i antecedente heredocolateraleC istoria psihiatric, istoricul tratamentului (probleme de complian!, responsivitate la tratament, durata tratamentuluiC factori de rezisten! somatici (anemie feripriv, hipoproteinemie, disfunc!ie tiroidian), adic!ie #i consum de alcool, lipsa suportului socio(familial. Probleme de diagnostic diferenial tulburare depresiv datorat unei condi!ii medicale generaleC tulburare depresiv indus de substan!eC doliuC tulburare schizoafectivC schizofrenieC tulburri de personalitateC tulburare de adaptare cu dispozi!ie depresivC tulburri primare ale somnuluiC tulburri an&ioase cu depresie.

E*ol!0&e 4urata minim naturalp a unui episod depresiv este evaluat la =(3 luni. Se recunoscA episod depresiv unicC 1(= episoade depresive pe parcursul vie!iiC episoade multipleC episoade depresive $n cadrul tulburrii bipolare tip 9, 99 #i 999. 1n acest conte&t, remarcm tendin!a de vira% dispozi!ional de tip hipomaniacal sau maniacal sub medica!ie antidepresiv, $n special antidepresive triciclice #i antidepresive din noua genera!ie, cu ac!iune dual (tulburare bipolar tip 9G). 1n cadrul evolu!iei episodului depresiv sub tratament se recunosc urmtoarele fazeA acut, de rspuns terapeutic, remisiune, recdere #i recuren!.

0.

Jig. . Evolu!ia episodului depresiv (dup +alhi #i Eridges, 133F) erspectiva biologic demonstreaz diferen!e semnificative $ntre primul episod de depresie #i depresia cu episoade multiple. rimul episod depresiv este asociat unui deficit predominent presinaptic al unui singur neuromediator, responsivitatea terapeutic fiind dependent de adecvan!a terapeutic. rin adecvan! terapeutic se $n!elege alegerea unui antidepresiv c't mai apropiat de modelul etiopatogenic al bolii. 9nadecvan!a terapetuic este o surs important de remisiuni incomplete cu recidive #i complica!ii somatice poten!iale sau cu rezisten! terapeutic. Dn aspect de risc particular este reprezentat de tendin!a la vira% dispozi!ional. rimul episod depresiv are urmtoarele caracteristici biologiceA Sinaps cu plasticitate conservatC ,lterri ale unei singure linii biochimiceC >onservarea structurilor hipocampiceC *isc cardiovascular minimC Iivel cortizolic $n limite normale.

4epresia cu episoade multiple implicA Sinaps displasticC ,lterri structurale hipocampiceC *isc cardiovascular $naltC Hiperactivitate cortizolic ce amplific comorbidit!ile somatice. Not: ,ondiiile de stres de tip 8T9D modific integrarea i adaptarea la condiii noi (coping modificat prin brutalitatea sc4imbrii statutului) amplific 4ipercortizolemia, perturb imunitatea, crete riscul cardiovascular i de alteri neurostructurale, 2n special asupra sistemelor cerebrale implicate 2n cogniie. Nrganizarea simptomatic comple& a depresiei cu raporturile de comorbiditate este influen!at semnificativ de numrul de episoade #i calitatea remisiunii (fig. =)

0=

Jig. = 4iagrama simptomatic $n func!ie de numrul de episoade COMORBIDIT6I SOMATICE +I PSIHIATRICE (epresia i "1+ S(a eviden!iat o prevalen! a tulburrii depresive de .=< (1F(.F<) la patru luni dup accident vascular cerebral (5he erth >ommunitP Stro)e StudP ( >SS9)A 1:< (11(13<) depresie ma%or #i F< (:(11<) depresie minor. Iu s(a gasit o diferen! semnificativ pe se&e si nici $ntre pacien!ii la primul ,G> sau cu ,G> recurent. -a instalarea accidentului 3< dintre brba!i #i 1=< dintre femei aveau depresie diagnosticat. 4up un an, :@< dintre brba!i (0/< depresie ma%or #i 1@< minor) #i =/< dintre femei (1.< ma%or #i 1F< minor) erau $nc depresivi. (-eff, 133/) (epresia i bolile cardiovasculare >omorbiditatea depresiei cu bolile cardiovasculare nu este $nt'mpltoare, ci este foarte probabil ca ele sa aib $n comun o vulnerabilitate genetic. ,u fost raportate valori ale prevalen!ei depresiei ma%ore $ntre 1"< #i ."< la pacien!ii spitaliza!i cu afec!iuni ale coronarelor, depresia fiind considerat un factor de risc pentru boli coronariene #i stro)e, prin mecanisme ce implic factori de psihostress, dismetabolici, dar #i neurobiochimici, stress o&idativ #i scderea nivelului de dopamin ce favorizeaz spasmele vaselor mici (+eltzer, 133:) (epresia n schizofrenie 1n contrast cu progresele terapeutice, rata comportamentului suicidar $n schizofrenie rm'ne $nalt, cu o tendin! de cre#tere permanent, suicidul finalizat fiind estimat ini!ial la "< (Sohnston, 13F@), apoi la 1=< (>ald8ell, 133/) #i actualmente la 1F< (Sinclair, Eald8in, .//0), $n timp ce tentativele suicidare sunt estimate la ./(0/< (+eltzer, N)aili, 133:). rezen!a suicidului $n evolu!ia pacientului cu schizofrenie a determinat #i reconsiderarea simptomatologiei depresive $n cadrul acestei entit!i nosologice, depresia devenind o !int important a strategiilor terapeutice. >atamneza efectuat de Siris (133:), pe =/ de studii, estimeaz rata depresiei ca fiind variabil $ntre "< #i

00

@:<, cu o medie de .:<. -eff (133/) a considerat depresia din schizofrenie ca fiind o depresie de tip secundar cu 0 submodele de tip psihopatologicA depresia ca #i simptom reactiv la ameliorarea simptomelor psihotice pozitive (con#tientizarea bolii #i implicit a gravit!ii acesteia)C depresia secundar pierderii capacit!ii de comunicare, direct propor!ional cu retrac!ia autist #i pierderea independen!ei euluiC depresia ca #i simptom psihotic acut #i independent, evolu'nd dup episodul acut. simptomatologia prodromal de tip depresie atipic.

Dtiliz'nd >algarP 4epression Scale for Schizophrenia #i LualitP of -ife Scale ? Erasil a fost investigat prevalen!a depresiei $n schizofrenie #i factorii de risc asocia!i, inclusiv calitatea vie!ii. 4epresia ma%or a fost prezent la :@< dintre pacien!ii cu schizofrenie. 1n cazul pacien!ilor cu o calitate a vie!ii sczut, e&ista trei factori asocia!i depresieiA prezen!a simptomelor de schizofrenie, numrul de medicamente administrate #i lipsa activit!ilor casnice. (>ardoso, .//") (epresia n 2oala "lzheimer +odelul neurobiologic al bolii ,lzheimer este comple&, av'nd o puternic fundamentare e&plicativ de tip neurodegenerativ. 4ac simptomatologia clinic a bolii a fost evaluat corect $nc de la prima descriere, stadializarea #i evolu!ia bolii au fost $n permanen! o !int a cercetrilor clinice, neurobiologice, neuropsihologice #i neuroimagistice, reu#indu(se o stadializare $n func!ie de intensitatea elementelor deteriorative, $n concordan! cu modificrile anatomo(patologice (Eraa), 1333). *ecunoa#terea unei faze prodromale a bolii, descrierea sindromului +ild >ognitive 9mpairment (+>9) #i confirmarea faptului c :/< din pacien!ii cu +>9, $n urmtoarele 1@ luni $ntrunesc criteriile de diagnostic pentru boala ,lzheimer, reactualizeaz importan!a diagnosticului precoce, e&ist'nd suficiente date care s sugereze posibilitatea unor evaluri obiective, corecte, bazate pe mar)eri neurobiologici, neuroradiologici #i neurobiochimici. 9mportan!a evalurii depresiei $n prodromul #i evolu!ia bolii ,lzheimer a fost determinat de recunoa#terea faptului c tulburarea depresiv reprezint un important factor de risc pentru dezvoltarea maladiei, atunci c'nd este situat prodromal #i un factor ce precipit deteriorarea cognitiv c'nd apare pe parcursul evolu!iei bolii. Semnifica!ia tulburrii depresive $n boala ,lzheimer poate fi asociat #i riscului cardiac #i vascular( cerebral, intensitatea depresiei fiind direct propor!ional cu riscul de stro)e. 4epresia este cea cea mai frecvent tulburare psihopatologic non(cognitiv, at't $n fazele prodromale c't #i pe parcursul bolii ,lzheimer. revalen!a tulburrii este estimat $n general $ntre =/(:/< (Nlin, .//.), iar pentru perioadele incipiente #i stadiul mediu de evolu!ie $ntre 1:(.0< ( o8lishta, .//0).

0:

PROBLEME DE DIA9NOSTIC D&"eren0&ere 3r 'elor 'e #e*er&t te ep&#o 'elor 'epre#&*e 4ispozi!ia depresiv variaz de la o zi la alta, este adesea neinfluen!at de circumstan!e, dar poate totu#i prezenta o varia!ie diurn caracteristic. 1n unele cazuri, an&ietatea, suferin!a #i agita!ia psihomotorie pot domina depresia, iar schimbarea dispozi!iei poate fi mascat de tulburri adi!ionale cum ar fiA iritabilitatea, consumul e&cesiv de alcool, comportamentul histrionic, e&acerbarea simptomelor fobice sau obsesionale pree&istente sau a preocuprilor hipocondriace. entru stabilirea diagnosticului de episod depresiv, indiferent de gradul de severitate, este necesar o perioad de minimum . sptm'ni, put'nd fi acceptate #i perioade mai scurte de timp, dac debutul este rapid iar simptomele neobisnuit de severe. 4iferen!ierea gradelor de severitate a episoadelor depresive (u#or, moderat, sever) a fost impus de necesit!ile terapeutice. Ep&#o'!l 'epre#&* !.or se caracterizeaz prin simptome depresive de intensitate redus, tabloul psihopatologic fiind dominat de anhedonie. ,stfel, pacientul prezint o dispozi!ie depresiv de intensitate redus, (accentuat matinal), fatigabilitate, lentoare psihomotorie, scderea capacit!ii de concentrare a aten!iei care au drept consecin! scderea randamentului profesional. ,pare o inhibi!ie a instinctelor, respectiv scderea apetitului #i libidoului #i insomniile de trezire. Episodul depresiv u#or poate trece frecvent neobservat at't de ctre pacient c't #i de ctre antura%ul acestuia, de cele mai multe ori fiind pus pe seama oboselii. ,cest tip de episod depresiv nu necesit internare, subiec!ii cu episoade depresive u#oare sunt $ntalni!i mai frecvent $n asisten!a primar. ,riterii de diagnostic pentru 7pisodul depresiv uor (GH-.0) 4ispozi!ia depresiv, pierderea interesului #i a plcerii, fatigabilitatea crescut sunt simptomele tipice ale depresiei. entru un diagnostic cert sunt necesare cel pu!in . din cele = simptome tipice #i cel pu!in $nc . din simptomele comune. Iici unul din simptome nu trebuie s aiba o intensitate deosebit. 4urata minim a $ntregului episod este de apro&imativ . sptm'ni. Subiec!ii diagnostica!i cu episod depresiv au unele dificult!i $n a(#i $ndeplini activit!ile profesionale #i sociale obi#nuite. >odificarea episodului depresiv usor presupune si un al :(lea caracter care se refer la prezen!a sau absen!a simptomelor somaticeA Episod depresiv u#or fr simptome somatice (J=..//) c'nd criteriile pentru episodul depresiv u#or sunt $ntrunite #i nu este prezent nici unul din simptomele somatice sau sunt prezente doar c'teva din ele. Episod depresiv u#or cu simptome somatice (J=../1) c'nd criteriile pentru episodul depresiv u#or sunt $ntrunite si 0 sau mai multe simptome somatice sunt deasemenea prezente (dac sunt prezente numai . sau =, dar ele sunt neobi#nuit de severe, poate fi %ustificat utilizarea acestei categorii). Ep&#o'!l 'epre#&* %o'er t se caracterizeaz printr(o dispozi!ie depresiv mai intens dec't cea a episodului depresiv u#or, $ntreaga simptomatologie fiind sesizabil at't de ctre pacient c't #i de ctre antura%. acientul relateaz singur, fr a fi $ntrebat, dispozi!ia trist #i restr'ngerea sferei de interese at't fa! de prea%m c't #i fa! de propria persoanC se asociaz bradilalia, bradipsihia, bradi)inezia, fatigabilitatea, trezirea matinal. 9nhibi!ia instinctelor este mai accentuat comparativ cu episodul depresiv u#orA apare

0@

inapeten!a cu scderea $n greutate,( pacientul fiind $ndemnat s se alimenteze), scderea libidoului cu frigiditate #i impoten!. 9dea!ia este centrat de ideile prevalente cu con!inut depresiv (de autodevalorizare, autodepreciere, incurabilitate) care $ns nu sunt de intensitate delirant. Sindromul somatic este $n general prezent, simptomele somatice fiind mai intense dec't $n cazul episodului depresiv u#or. 4epresia moderat asociaz frecvent cu an&ietatea, simptomele celor dou entit!i fiind de obicei intricate. 4epresia mascat a aprut ca #i concept $n urm cu aproape ./ de ani, fiind descris de ctre Uielholtz $n cadrul episodului depresiv moderat. ,ceast entitate include acele forme ale depresiei care se manifest prin simptome $n#eltoare, care camufleaz simptomele depresive #i care se remit $n urma tratamentului antidepresiv. 5abloul clinic al acestui tip de depresie este dominat de simptome somatice, cele mai frecvente fiind durerile abdominale intense cu caracter colicativ saltant, constipa!ie, inapeten!, scdere ponderal. ,lte simptome asociate suntA cefaleea, durerile lombare, palpita!iile, durerile genito(urinare, crampele #i furnicturile. ,cest tip de pacien!i sunt mari consumatori de servicii medicale, prezent'ndu(se la medici de diverse specialit!i, $n urgen!, a%ung'nd doar $n final la psihiatru, substratul organic fiind absent. ,riterii de diagnostic pentru 7pisodul depresiv moderat (GH-.K) entru un diagnostic cert sunt necesare cel pu!in . din cele = simptome tipice, mentionate anterior, #i cel pu!in = (preferabil 0) din simptomele comune. +ulte simptome pot prezenta un grad mai mare de severitate, fapt neesen!ial, daca este prezent in general o gam larg de simptome. 4urata minim a $ntregului episod este de . sptm'ni. Dn subiect cu un episod depresiv moderat va avea de obicei dificult!i importante $n a(#i continua activit!ile sociale, profesionale sau domestice. ,l :(lea caracter poate fi utilizat #i $n acest caz pentru a specifica prezen!a simptomelor somaticeA Episod depresiv moderat fr simptome somatice (J=..1/) c'nd criteriile pentru episodul depresiv moderat sunt $ndeplinite, iar simptomele somatice lipsesc sau sunt de mic intensitate. Episod depresiv moderat cu simptome somatice (J=..11) c'nd criteriile pentru episodul depresiv de severitate moderat sunt $ndeplinite, #i 0 sau mai multe simptome somatice sunt prezente (dac sunt prezente numai . sau = simptome #i sunt neobi#nuit de severe, poate fi %ustificat folosirea acestei categorii). Ep&#o'!l 'epre#&* #e*er- "/r/ #&%pto%e p#&2ot&ce se caracterizeaz prin dispozi!ie depresiv intens acompaniat $n special de tulburri ale activit!ii motorii. ,ctivitatea motorie poate fi modificat fie $n sens pozitiv (agita!ia psihomotorie), fie $n sens negativ (lentoarea psihomotorie care poate evolua p'na la stupor). Stuporul depresiv se caracterizeaz prin imobilitate complet sau aproape complet $n care subiectul pare $n!epenit, este lipsit de reac!ie la antura%, #i are o mimic $mpietrit care e&prim durere sau an&ietate. Se $nso!e#te frecvent de refuzul pacientului de a comunica #i de a se alimenta (greutatea corporala scade dramatic). ,gita!ia psihomotorie din strile depresive se mai nume#te Lraptus melancolicM, apare brusc, fr motiv, la bolnavi aparent lini#ti!i anterior. Este o stare de nelini#te e&trem care poate include violen!, uneori loviri, omucideri sau impulsiuni de autoliz. 9nstinctele sunt e&trem de perturbate, libidoul, instinctul alimentar #i cel de conservare fiind inhibate. *itmul somn(veghe este grav modificat, pacientul prezent'nd insomnii mi&te severe (de adormire, de trezire #i ale

0"

mi%locului nop!ii). 4ispozi!ia depresiv este ma&im diminea!a, la trezire, c'nd poate s apar tentativa de autoliz $n manier de raptus suicidar. ,semenea episodului depresiv moderat, #i episodul depresiv sever se poate asocia cu an&ietate de intensitate sever, riscul suicidar fiind ridicat. acientul cu episod depresiv sever este incapabil s fac fa! cerin!elor sociale, profesionale #i familiale, prezentnd o scdere marcat a calit!ii vie!ii. ,riterii de diagnostic pentru episodul depresiv sever, fr simptome psi4otice (GH-.-) entru stabilirea unui diagnostic de certitudine, toate cele = simptome caracteristice episodului depresiv moderat vor fi prezente #i $n plus, 0 sau mai multe simptome comune, unele av'nd intensitate sever. 4ac simptomele importante, cum ar fi agita!ia sau lentoarea sunt marcate, pacientul poate fi refractar sau incapabil s descrie alte simptome $n detaliu. Episodul depresiv dureaz de obicei cel pu!in . sptm'ni, dar dac simptomele sunt deosebit de severe, cu debut foarte rapid, diagnosticul poate fi stabilit #i la o durat a episodului sub . sptm'ni. 1n timpul episodului depresiv sever este foarte pu!in probabil ca pacientul s(#i continue activit!ile sociale, profesionale sau domestice. Sindromul somatic, este $ntotdeauna prezent $n episodul depresiv sever #i $n consecin! nu va e&ista cel de(al :(lea caracter pentru codificarea acestuia. Ep&#o'!l 'epre#&* #e*er- c! #&%pto%e p#&2ot&ce se mai nume#te depresie delirant deoarece simptomul dominant este delirul care se asociaz cu halucina!iile #i $mpreun domin tabloul clinic. 4elirul este congruent dispozi!ional atunci c'nd sunt prezente idei delirante micromanice cu con!inut depresivA de culpabilitate;vinov!ie, autodevalorizare, autodepreciere, incurabilitate, inutilitate #i delirul hipocondriac. 4elirul incongruent dispozi!ional, include idei delirante cu con!inut paranoid (de rela!ie, persecu!ie, pre%udiciu, urmrire). 9deile delirante de persecu!ie sunt considerate congruente dispozi!ional doar atunci c'nd tema acestora porne#te de la o premiz depresiv. *iscul suicidar este prezent #i $n acest caz, tentativa suicidar fiind realizat sub imperiul tririlor delirant halucinatorii. ,riterii de diagnostic pentru 7pisodul depresiv sever, cu simptome psi4otice (GH-.H) Dn episod este depresiv sever c'nd $ntrune#te criteriile mentionate anterior, pentru J=..., #i delirurile, halucina!iile sau stuporul depresiv sunt prezente. 4elirurile implic de obicei ideea de pcat, srcie sau dezastre iminente, a cror responsabilitate poate fi asumat de pacient. Halucina!iile auditive apar de obicei sub forma unor voci defimtoare sau acuzatoare iar cele olfactive sub form de mirosuri de murdrie, putrefac!ie sau de carne $n descompunere. -entoarea psihomotorie sever poate evolua spre stupor. 4ac e necesar, delirurile sau halucina!iile pot fi specificate ca fiind congruente sau incongruente cu dispozi!ia. 9ncongruentB se refer la delirurile #i halucina!iile neutre afectivA de e&. deliruri de referin! fr nici un con!inut de culpabilitate sau acuzare, sau voci vorbind pacientului despre evenimente ce nu au semnifica!ie emo!ional deosebit. De"&c&t!l co3n&t&* $n 'epre#&e , #pect ep&'e%&olo3&ce( revalen!a deficitului cognitiv mediu $n depresie are valori cuprinse $ntre .:< #i :/<, cu mult mai mare dec't prevalen!a deficitului cognitiv mediu la pacien!i fr depresie (=< ( @<).

0F

N implica!ie clinic important este aceea c deficitul cognitiv mediu sau un alt tip de deficit cognitiv prezent pe durata unui episod depresiv poate persista #i dup ameliorarea simptomatologiei depresive. ( otter, .//") Depre#& !n&pol r/ .& 5&pol r/ 4ivizarea depresiei $n cele dou categorii pare a fi dependent de factori de vulnerabilitate genetic #i biologic. 4atele studiilor epidemiologice au varia!ii importante, fiind influen!ate #i de componente etnice, culturale, sociale. Studiile de psihofarmacogenetic au confirmat riscul de vira% dispozi!ional la administrarea de medicamente psihotrope. >u at't mai dificil este aceast dihotomie tradi!ional nozografic, cu c't influen!a factorului biologic cerebral este dependent de unele comorbidit!i ce pot fi asociate tulburrii depresive ini!ialeA factorul vascular, metabolic, traumati #i to&ic. 4epresia este estimat $n practica curent la nivelul asisten!ei primare, la ./< din totalul pacien!ilor cu suferin!e psihiatrice. E&perien!a noastr sugereaz c =/< din pacien!ii depresivi fac la un moment dat al evolu!iei un vira% dispozi!ional, devenind depresii bipolare. Garia!iile etnice pot fi corelate semnificativ cu diferen!e genetice $n diferite popula!ii, e&plic'nd valori epidemiologice diferite #i confirm'nd indirect fundalul neurobiologic. ,stfel, studii efectuate asupra popula!iei chineze au estimat valori ale prevalen!ei de /.0< pentru tulburarea bipolar #i 1.0< pentru depresia unipolar ma%or. ma%or. (Uessler, 1330) entru estimarea ratelor $n tulburarea bipolar #i depresia ma%or s(au folosit sonda%e epidemiologice pe zece triA Statele Dnite, >anada, uerto *ico, Jran!a, 7ermania de vest, 9talia, -iban, 5ai8an, >oreea, #i Ioua Oeeland. E&ist o varia!ie larg a ratelor pentru depresia ma%or pe toat durata vie!iiA 1,:< $n 5ai8an, p'n la 13< $n -iban. *atele anuale pornesc de la /,F< $n 5ai8an p'n la :,F< $n Ioua Oeeland. 133@) T 5el!l II Cl #&"&c re ep&#o 'elor 'epre#&*e '!p/ #e*er&t te Episod depresiv >riterii 9>4(1/ D#or 4ou simptome tipice 4ou simptome comune +oderat 4ou simptome tipice 5rei sau mai multe simptome comune Sever 5rei simptome tipice atru sau mai multe >riterii 4S+(9G(5* 4ispozi!ie depresiv sau pierderea interesului #i plceriiK0 simptome adi!ionale (1)((3) 4eteriorare social #i profesional minor 4ispozi!ie depresiv sau pierderea interesului #i plceriiK0 simptome adi!ionale (1)((3) 4eteriorare social #i profesional moderat 4ispozi!ie depresiv sau pierderea interesului #i plceriiK0 simptome adi!ionale (1)((3) entru tulburarea bipolar, ratele lifetime variaz $ntre /,=< $n 5ai8an #i 1,:< $n Ioua Oeeland. (Yeissman, entru prevalen! au fost sugerate rate de ..=< pe un an pentru depresia unipolar, comparativ cu ratele inciden!ei anuale de ..:< pentru episodul maniacal #i 1/.=< pentru depresia

simptome comune 4eteriorare social #i profesional ma%or Dup 3am E.D., +o> C., Depression, &5ford @niversit/ 8ress, -00?, p. -N

03

Not: Jn aprecierea intensitii episoadelor depresive, psi4iatria biologic atrage atenia asupra imprevizibilitii amplificrii simptomatologiei 2n condiiile evoluiei perturbate, fie de factori de stres, fie de vulnerabilitate biologic i bioc4imic. &pinia noastr este de a trata depresia cu aceeai seriozitate, indiferent de aparena intensitii. STRATE9IILE TERAPEUTICE MEDICAMENTOASE N TULBURAREA DEPRESIV 1n cadrul evolu!iei depresiei se recunosc urmtoarele etapeA Et p pre%or5&'/, caracterizat prin prezen!a simptomelor izolate de tip depresiv sau a trsturilor de personalitate de tip depresiv. ersisten!a acestor modificri asociate cu spectrul tulburrii depresive $n antecedentele heredocolaterale poate constitui un moment de evaluare #i instituire a tratamentului precoce cu caracter profilactic. Et p pro'ro% l/, caracterizat prin amplificarea unor simptome izolate, $n special persisten!a tulburrii de somn, pierderea capacit!ilor de coping #i reac!ie emo!ional, cu cantonarea $n atitudine defensiv. Jrecvent $n aceast etap pot aprea simptome somatice (masca somatic a tulburrii depresive). Pr&%!l ep&#o' 'epre#&*, diagnostic bazat pe criteriile 9>4 sau 4S+, poate periclita e&isten!a cotidian sau fizic a pacientului #i impune msuri terapeutice. recocitatea tratamentului constituie o condi!ie important a conservrii plasticit!ii sinaptice. Not: Tratamentul cu substane antidepresive efectuat pe baza opiunii simptomatice i nu etiopatogenice, nerespect6nd criteriile adecvanei terapeutice determin remisiunea complet numai a -<B din cazuri. Re%&#&!ne , definit prin ameliorarea simptomatologiei depresive evaluat pe scala Hamilton (scor H4S R") Not: Eemisiunea incomplet la primul episod este prezent la .<B din cazurile tratate 2n condiiile de nonadecvare terapeutic, riscurile remisiunii incomplete fiind: Eecidive frecvente $ episoade multiple) +odificarea raportului neurobiologic i neurobioc4imic) 9cderea neuroproteciei i neurolezionalitate) ,omplicaii somatice) Eezisten terapeutic.

Rec/'ere reprezentat de reapari!ia simptomelor depresive al cror scor H4S^1" $n primele @ sptm'ni dup prima diminuare a simptomelor sub scor H4SR", dar cel mai frecvent este semnalizat de remisiunea incomplet H4S^" sau de persisten!a unor simptome izolate cum ar fi insomnia, fatigabilitatea, dificult!ile cognitive.

Rec!ren0 - reprezentat de un nou episod depresiv reaprut dup cel pu!in @ luni de la remisiune, $n timp ce men!inerea unei simptomatologii de tip remisiune incomplet pe o durat de peste @ luni determin persisten!.

:/

F ctor&& 'e r&#c pentr! ep&#o' 'epre#&*- rec/'ere- rec!ren0/ se grupeaz $nA Jactori socio(demograficiA mediu social defavorabil, handicapul social #i discriminarea social #i nivel socio(cultural redus, statutul marital (persoanele necstorite prezint o frecven! de 0 ori mai mare dec't cele cstorite)C Jactori predispozan!i somaticiA apari!ia sau persisten!a unor tulburri somatice sau a unor condi!ii somatice ce pot limita eficacitatea terapeuticC Jactori precipitan!iA psihostresul social, consumul de substan!e psihoactive sau psihodisleptice.

O5&ect&*e ter pe!t&ce 3ener le( *educerea simptomelor depresive, a an&iet!ii #i a disfunc!iei cognitiveC Nb!inerea remisiunii completeC revenirea recderilor, recidivelor, recuren!ei #i persisten!eiC Siguran!a #i tolerabilitatea cu evitarea efectelor adverse #i a riscurilor terapeutice, inclusiv a inde&ului terapeuticC Not: Escul maIor al evoluiei depresiei este determinat de componenta suicidar, cel mai frecvent suicidul fiind efectuat cu medicaia prescris. ,sigurarea neuroprotec!iei cu conservarea eficien!ei sinaptice #i evitarea modificrilor structurale cerebrale) MEDICA6IA ANTIDEPRESIV 9ener l&t/0& >riteriile necesare unui antidepresiv ideal ar trebui, dup Jran) ? 1331, s permit controlul Responsivit!ii, Remisiunii, Recderii, Recuren!ei. 4up Eald8in ? .//=, antidepresivul ideal ar trebui s $ndeplineasc urmtoarele criteriiA eficacitateA o o o o o o $n toate tipurile clinice de tulburare depresivC $n depresia u#oar, moderat #i sever, ob!inerea remisiunii $n episodul acutC la toate grupele de v'rstC instalare rapid a efectuluiC raport optim cost ; eficien!.

acceptabilitate (complian!)A o o o o doz unic zilnic (monodoz)C efecte adverse minimeC influen! minim asupra activit!ii profesionale ; habitualeC bun toleran! $n afec!iuni organice #i somaticeC

:1

o o

lipsa de interac!iuni medicamentoaseC siguran! vital la over(dose.

Pr&nc&p lele cl #e 'e %e'&c %ente nt&'epre#&*e "ntidepresive din prima generaie ? triciclice #i tetraciclice (imipramin, clomipramin, amitriptilin, do&epin, nortriptilin, maprotilin, mianserin). Efecte psihofarmacologice ? inhibitori ai recaptrii presinaptice pentru :(H5 #i I,, capacitate de blocare puternic a receptorilor postsinaptici :(H5 (amine ter!iare) #i a receptorilor I, (amine secundare). Efecte adverseA efecte anticolinergice (reten!ie urinar, constipa!ie, cre#terea tensiunii intraoculare, producerea #i accentuarea deficitului cognitiv)C efecte antihistaminergice (sedare, cre#tere $n greutate)C efecte secundare blocadei receptorilor (I, (sedare, hipotensiune ortostatic)C efecte cardioto&ice (prelungirea intervalului L(5, bloc atrio(ventricular, saturarea membranei cu elevarea segmentului S5, aritmii, moarte subit)C efecte neuroto&ice (stri confuzionale, delirium, mi#cri dezordonate, convulsii)C efecte secundare speciale, riscul decesului la over(dose, av'nd un inde& terapeutic e&trem de sczut, riscul vira%ului hipomaniacal sau maniacal. >ontraindica!iiA tulburri cardiace, infarct miocardic recent, antecedente cu EU7 modificat #i;sau tulburri de ritm cardiacC glaucomC adenom de prostatC antecedente care sugereaz bipolaritateaC ,ntecedente de comportament suicidar, indicele to&ic al medica!iei din prima genera!ie fiind foarte apropiat de indicele terapeutic. 4atorit non(specificit!ii psihofarmacologice a efectelor secundare #i a riscurilor de administrare, aceste medicamente antidepresive se recomand a fi utilizate numai la persoane tinere, perfect sntoase, care s dispun anterior instituirii tratamentului de o evaluare cardiologic (clinic #i EU7), neurologic (clinic #i EE7), hematologic, oftalmologic #i urologic. 4up instituirea tratamentului, pacien!ii necesit reevaluri la interval de =(@ luni. T 5el III Propr&et/0& p#&2o" r% colo3&ce &n *&tro pentr! nt&'epre#&*ele con*en0&on le
Iivel presinaptic I, K K KK K KK KK 9nhibi!ia recaptrii :(H5 4, KK / KKK / K / K / / / KK / ,lpha1 KKK KK KK KK K K ,lpha . K / / / / K Iivel postsinaptic ,finitate pentru receptori H1 +DS> KKKK KKKK K KK KKK KK K KK KK K K K :H5. KKK KK KKK KK K KKK 4. / / / / / /

,mitriptilina >lomipramina 4o&epin 9mipramina +aprotilina +ianserina

:.

Iortriptilina

KK

KK

Ant&'epre#&*e '&n

'o! 3ener 0&e

Inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei 3 $$'I (fluo&etin, fluvo&amin, paro&etin, sertralin, citalopram, escitalopram). Efecte psihofarmacologice 4ispun de propriet!i relativ selective pentru inhibarea recaptrii la nivel presinaptic pentru sertotonin. Efecte secundareA digestive (grea!, vom) datorate activrii serotoninergice a receptorilor :(H5 = presinapticiC agita!ie psihomotorie #i cre#terea semnificativ a an&iet!ii $n depresiile non(serotoniniceC a)atisie, par)insonismC sedare, ame!eli (1/(./ <), disfunc!ie se&ual la brba!i #i femeiC sindrom de discontinuitateC sindrom serotoninergicC fenomene e&trapiramidale la persoanele cu vulnerabilitateC convulsii.

>ontraindica!iiA depresiile non(serotoniniceC antecedente convulsivanteC par)insonism.

In2&5&tor&& 'e rec pt re nor 'ren l&ne& , NRI Cre5o8et&n D ,c!iune psihofarmacologic propriet!i relativ selective pentru inhibarea recaptrii la nivel presinaptic pentru noradrenalin.

Efecte secundareA activarea I, poate determina cre#terea an&iet!ii #i insomnie.

>ontraindica!iiA depresiile non(adrenergiceC an&ietate marcat.

Inhibitori ai recaptrii noradrenalinei i dopaminei 4 ,('I 5bupropionul6 ,c!iune psihofarmacologic propriet!i relativ selective pentru inhibarea recaptrii la nivel presinaptic pentru I, #i 4, $n doze terapeutice, aduc'nd un beneficiu $n depresia dopamino(dependent (1/(1.< din totalul depresiilor). Efecte secundareA poten!eaz riscul proconvulsivantC rare tulburri digestiveC insomnie.

:=

>ontraindica!iiA pacien!ii cu antecedente de hipertensiune arterial, convulsii #i comportament suicidar.

Inhibitori ai recaptrii serotoninei7 noradrenalinei 4 ,$'I 5venlafa8ina7 dulo8etin7 minalcipran6 ,c!iune psihofarmacologic dispun de propriet!i relativ selective pentru inhibarea recaptrii la nivel presinaptic pentru :(H5, I, $n func!ie de doz (venlafa&ina). Not: Oenlafa5ina 2n doze mari (peste --< mg) influeneaz nivelul de dopamin fiind din acest punct de vedere un model de fle5ibilitate terapeutic. Jn plus, toate antidepresivele din aceast categorie par a avea cea mai rapid aciune 2n tulburrile depresive severe. 4ulo&etina #i minalcipranul influen!eaz semnificativ fibromialgia, dulo&etina av'nd indica!ie pentru durerea neuropatic diabetic periferic asociat depresiei sau altor tulburri psihice, ca #i $n controlul tulburrii de an&ietate generalizat. Efecte secundareA cre#terea tensiunii arterialeC interferen! cu citocromul (0:/C rare tulburri digestive.

>ontraindica!iiA pacien!ii cu antecedente de hipertensiune arterial ce necesit strict monitorizareC pacien!i cu algii persistente $n care suferin!a organic de risc nu a fost precizat.

"ntidepresive ,a$$" 5mirtazapina7 trazodona6 ,c!iune psihofarmacologic mecanism dual, inhibitor presinaptic de recaptare a serotoninei #i ac!iune postsinaptic asupra receptorilor :(H5. #i :(H5=, cu efecte digestive minime, amelior'nd disfunc!ia se&ual. Efecte secundareA risc de vira% hipomaniacal #i maniacal. Not: Trazodona dispune de efecte asemntoare mirtazapinei, fiind antidepresivul din noua generaie cu modelul psi4ofarmacologic cel mai apropiat de antidepresivele triciclice, dar este lipsit 2n totalitate de efecte anticolinergice. Jn plus, amelioreaz calitatea somnului i 2mbuntete semnificativ 77! de somn. 7fectele sale digestive 2i limiteaz utilizarea la pacienii cu sensibilitate gastro$intestinal. "ntidepresive cu aciune modulatoare serotoninergic 5tianeptina6 i serotoninergic9melatoninic 5agomelatina6 Tianeptina este un antidepresiv de tip serotoninergic cu mecanism special, realiz'nd o ranforsare global a transmisiei :(H5. >a #i calit!i speciale, este singurul antidepresiv ce nu prezint interferen!e cu citocromul (0:/, put'nd fi utilizat $n asociere cu alte clase de medicamente $n situa!ia depresiilor ce $nso!esc tulburri

:0

somatice. ,re ac!iune neuroplastic, ma%oritatea studiilor confirm'nd ameliorarea semnificativ a volumului hipocampal. "gomelatina este un agonist melatoninergic (receptorii +5 1 #i +5.) #i un antagonist al receptorilor :H5 .>. Studiile de afinitate indic faptul c agomelatina nu are niciun efect asupra recaptrii de monoamine #i nici o afinitate fa! de receptorii alfa #i beta adrenergici, histaminergici, colinergici, dopaminergici #i ai benzodiazepinelor. ,gomelatina intensific eliberarea dopaminei #i noradrenalinei $n corte&ul frontal #i nu influen!eaz concentra!iile e&tracelulare de serotonin. ,gomelatina este metabolizat $n principal de ctre citocromul 0:/ 1,. (>_ 1,.) (3/<) #i de ctre >_ .>3;13 (1/<). ,ontraindicaii: Hipersensibilitate la substan!a activ sau la oricare dintre e&cipien!iC insuficien! hepatic (ciroz sau boal hepatic activ)C utilizarea concomitent a inhibitorilor puternici de >_ 1,. 7fecte adverse:cefalee, ame!eli, grea!, diaree, dureri la nivelul abdomenului superior , hiperhidroz, fatigabilitate, an&ietate Not: "u fost semnalate creteri PH ori limita superioar a valorilor normale ale "3"T i=sau "9"T Cl #&"&c re p#&2o" r% colo3&c/ nt&'epre#&*elor Ant&'epre#&*e c! c0&!ne pre'o%&n nt pre#&n pt&c/ C!n&%o' leD( ac!iune asupra unui singur neurotransmi!tor (single target)A o o SS*9A fluo&etina, fluvo&amina, sertralina, paro&etina, citalopram, escitalopramC I*9A rebo&etina.

ac!iune multipl (multiple target)A o o SI*9A venlafa&ina, dulo&etina, minalcipran I4*9A bupropion

Ant&'epre#&*e c! c0&!ne preG .& po#t#&n pt&c/ C'! leD nor 'rener3&c/ .& #eroton&ner3&c/( tricicliceA o o o o o o imipraminaC clomipraminaC trimipraminaC nortriptilinaC amitriptilinaC do&epina.

tetracicliceA o o mianserinaC maprotilina.

Ant&'epre#&*e c! #tr!ct!r/ c&cl&c/ K t&p&c/L CnonGtr&c&cl&ce- nonGtetr c&cl&ce- nonGIMAOD( o o buspironaC trazodonaC

::

o o

tianeptinaC agomelatina.

Ant&'epre#&*e N SSA o mirtazapina.

Not: prescurtrile utilizate 2n clasificarea antidepresivelor, ce reprezint LacronimulQ aciunii farmacologie sunt utilizate i la prezentarea algoritmului terapeutic. T 5el!l IV Ac0&!ne p#&2o" r% colo3&c/ #elect&*/ nt&'epre#&*elor '&n 'o! 3ener 0&e

Seroton&n/ MGHT Nor 'ren l&n/ NA Dop %&n/ DA Eupropion /;K K KK Jluo&etin KKKK / /;K Jluvo&amin KKKK / /;K +irtazapin KKK KK / aro&etin KKKK / /;K *ebo&etin / KKKK / Sertralin KKKK / /;K 5razodon KK / / Genlafa&in KKKK KKK /;K Le3en'/A KKKK ( $naltC KKK ( moderatC KK ( slabC K ( foarte slabC / ( nul Not: "ciunea farmacologic selectiv a milnacipranului este etalonat de +oret, KN?< i 9ta4l, -00< * rezult6nd o aciune ec4ilibrat <CT=N" i fr a influena D". In'&c 0&&le !t&l&z/r&& %e'&c %entelor nt&'epre#&*e ,naliza semiologic a depresiei #i a modificrii simptomatologiei depresive de ctre medica!ia antidepresiv a permis precizarea impactului terapeutic al acesteia, asupra con!inutului #i formelor clinice de depresieA dispozi!ia sau timia depresiv, e&primat prin triste!e vital, durere moral, autoacuzare, comportament suicidar, proiec!ie negativ a viitorului, rumina!ii morbide cu idei recurente de moarte. Este vorba despre ac!iunea timoanaleptic, antidepresivele fiind capabile de a cre#te tonusul dispozi!ional #i chiar de a realiza vira%ul spre euforie sau manieC inhibi!ia psihomotorie, cuprinz'nd dezinteresul pentru efectuarea oricror activit!i. Este vorba despre ac!iunea dezinhibitorie sau stimulant, psihotonicC an&ietatea, asupra creia ac!ioneaz antidepresivele cu efect an&iolitic sau sedativ.

n "!nc0&e 'e #e%&olo3& 'epre#&e&A depresia astenic, rspunz'nd la antidepresive psihotone, predominent noradrenergice sau duale (mirtazapina, venlafa&ina, milnacipran)C depresia inhibat (a)inetic), asociind disfunc!ie cognitiv, are drept cauz disfunc!ia noradrenergic sau dopaminergic, sensibil la antidepresive noradrenergice #i dopaminergiceC depresia an&ioas, cu risc suicidar crescut, deseori corelat cu deficitul serotoninergic, ce beneficiaz de tratament cu antidepresive serotoniniceC depresia ostil, asociat cu factori de comorbiditate (adic!ie, agresivitate, impulsivitate, suicid violent), datorat unui deficit :(H5.

:@

Ant&'epre#&*ele #!nt !t&le $n "or%e p rt&c!l re 'e 'epre#&e( depresia mascat #i echivalen!ele somatice depresiveC depresia copilului, unde administrarea antidepresivelor trebuie fcut cu pruden! #i controlul atent al efectelor secundareC tulburarea depresiv #i an&ioas a v'rstniculuiC depresia alcoolicului, $n care se recomand folosirea cu precdere a noilor antidepresive (fluo&etin, rozac), cu rezultate promi!toare #i mai ales a tianeptinei (>oa&il, Stablon), singurul antidepresiv ce nu interfereaz cu citocromul Ac0&!ne ter pe!t&c/ 0:/. Studii privind farmaco)inetica #i lipsa de interferen! pentru citocromul 0:/ sunt favorabile #i milnacipranului (Stahl, .//:)C nt&'epre#&*elor 'ep/.e.te- $n#/- * #t!l c 'r! l 'epre#&&lor( este de semnalat $n primul r'nd eficien!a lor $n tulburrile an&ioase #i, $n particular, $n cazul atacului de panic, cu bune rezultate $n "/(3/ < dintre cazuri $n cursul unui tratament de @(F sptm'ni, $n doze mai mici dec't cele prescrise $n tratamentul depresiei pure. *ezultatele sunt mai pu!in convingtoare $n ceea ce prive#te an&ietatea de anticipare #i conduitele de evitare obsesivo( compulsiveC efectele dezinhibitorii sunt utile $n tratamentul schizofreniei cu simptome negative #i al sindromului postneuroleptic, $n tulburarea obsesivo(compulsiv #i dezvoltrile hipocondriace, eficacitatea lor fiind $ns inferioar utilizrii antipsihoticelor atipice $n schizofrenia cu fenomene negativeC efectul sedativ reduce tensiunea an&ioas #i ac!ioneaz asupra tulburrilor somnuluiC ac!iunea la nivel central este implicat $n tratamentul sindroamelor neurologice de tipul narcolepsiei, maladiei ar)inson, cefaleei #i migrenei, sindroamelor dureroase de origine central, indica!ie preponderent pentru aminele ter!iare, SS*9, antidepresivele dualeB, tianeptin. Dn rol deosebit $l ocup depresia post stro)eC $n domeniul patologiei psihosomatice antidepresivele #i(au dovedit ac!iunea benefic $n boli digestive, enurezis, e%aculare precoce, sindroamele dureroase de natur canceroasC anumite antidepresive de tipul vilo&azinei #i minaprinei e&ercit un efect dezinhibitor asupra activit!ii se&ualeC depresiile secundare, mai ales cele asociate cu comorbiditate somaticC sindromul de stres posttraumatic.

O5#er* 0&& &%port nte( A) +edicamentele triciclice #i tetraciclice nu au specificitate psihofarmacologic de ac!iune, rspunz'nd par!ial criteriului adecvan!ei terapeuticeC au un puternic efect anticolinergic, eficacitatea terapeutic fiind ob!inut la doze $nalte cu un inde& terapeutic redus. 4etermin efecte secundare severe #i riscuri ma%ore $n administrarea $n ambulatoriu (into&ica!ie voluntar cu risc letal $nalt prin cardioto&icitatea remarcabil #i inde&ul terapeutic foarte sczut).

:"

+edicamentele tri( #i tetraciclice nu pot fi, $n general, administrate $n monoterapie #i monodoz, necesit'nd asocieri (de cel pu!in dou medicamente) cu an&iolitice #i tranchilizante sau antipsihotice, asocieri ce cresc semnificativ riscul autolitic. 1n episodul acut de boal terapia trebuie ini!iat obligatoriu $n spital #i supravegheat $n condi!ii de spitalizare =/(0: zile (costuri foarte ridicate). 5erapia de $ntre!inere (minim @(3 luni) amplific riscul pentru efecte secundare ale medica!iei antidepresive triciclice #i tetraciclice, necesit'nd pe durata administrrii monitorizare cardiologic (clinic K EU7), oftalmologic, urologic, neurologic. +edica!ia nu poate fi administrat la persoane $n v'rst, cu disfunc!ii sau riscuri cardiovasculare, hepatice #i renale, epilepsie, depresie post(stro)e, depresie $n boala ar)inson sau alte afec!iuni organice cerebrale, cu disfunc!ie se&ual (cu e&cep!ia clomipraminei), cu risc pentru glaucom, $n sarcin #i perioada de alptare. ,ntidepresivele tri( #i tetraciclice pot fi administrate la pacien!i de v'rst t'nr, fr riscuri somatice sau organice cerebrale, pacien!i ce prezint siguran!a supravegherii #i monitorizrii terapiei. 1n sf'r#it, prezint risc $nalt de vira% maniacal, ceea ce impune asocierea unui timostabilizator (acid valproic, carbamazepin, litiu etc.). B) Ioua genera!ie de antidepresive cu ac!iune predominent presinaptic sau dual (mirtazapina) are mecanisme de ac!iune specific #i rspunde criteriului adecvan!ei terapeutice $n totalitate, precum #i modelului antidepresivului ideal (dup Jran) #i Eald8in)A pot fi administrate $n monodoz #i monoterapie asigur'nd un control eficient at't al depresiei, c't #i al asocierilor comorbide ? an&ietatea #i tulburrile de somnC inde& terapeutic $naltC nu au efecte secundare cu risc vitalC complian! net superioar.

,stfel, pot fi administrate la pacien!i $n v'rst cu suferin!e somatice precum #i $n $n depresia post(stro)e #i $n forma an&ioas.

:F

MANA9EMENTUL MEDICAMENTOS AL TULBURRII DEPRESIVE TRATAMENTUL PRIMULUI EPISODA evaluare diagnostic corectC aprecierea modelului de adecvan! psihofarmacologicC evaluarea riscurilor de administrare #i a complian!eiC preven!ia recderilor #i a recuren!eiC evitarea vira%ului maniacal.

1n alegerea substan!ei antidepresive se va !ine cont de predic!ia responsivit!ii, toleran!, complian! #i eficacitate $n profila&ia pe termen mediu #i lung, v'rsta #i starea fizic a pacientului, riscul suicidar. "lgoritm terapeutic) Se reco% n'/ !r%/to rele et pe( L&n& I Op0&!ne A) SS*9 I*9 I4*9 IS*9 IaSS, 5ianeptina ,gomelatina L&n& IIG 1. >re#terea dozelor (ma&imizare) cu monitorizarea atent a eventualelor riscuri ; efecte adverseC .. Schimbarea antidepresivului (s8itch)A Se recomand trecerea de la op!iunea E la op!iunea , (de evitat trecerea , E). 1n locul SS*9 (fluo&etin, fluvo&amin, paro&etin, sertralin, citalopram, escitalopram) #i I*9 (rebo&etina) se recomand trecerea la antidepresive cu ac!iune dual ? venlafa&ina, dulo&etina, minalcipran, mirtazapina, tianeptina, agomelatina. 1n locul mirtazapinei, antidepresiv cu ac!iune noradrenergic #i serotoninergic se poate trece la venlafa&in $n doze mari, dulo&etin, agomelatin. Op0&!ne B) 5razodona sau ,45c ; ,45

:3

L&n& L&n&

IIIG poten!area efectelor antideprtesive poate fi realizat prin asociere de precursori hormonali tiroidieni 5= sau buspironC asocierea a dou medicamente antidepresive (augmentare) din grupul , pentru poten!area #i complementaritatea efectelor pe cele trei linii biochimice, :(H5, I, sau 4,, pre( !i postsinaptic. IVG antipsihotice atipice, doze mici de olanzapin (: mg), Tuetiapin (1//(.// mg), aripiprazol (:(1/ mg) sau amisulprid (:/(1// mg) asociate sau nu unui antidepresiv din grupul ,, pot amplifica efectul antidepresiv, corecta elementele psihotice #i riscul vira%ului dispozi!ional.

Prec&z/r&( L&n& I *piunea " ? se folose#te c'nd criteriile de adecvan! terapeutic psihofarmacologic sunt $ndeplinite pentru tulburarea depresiv, iar aceasta se afl la primul sau la primele episoade. 5oate antidepresivele din aceast op!iune prezint siguran! #i tolerabilitate $n administrare, complian! semnificativ crescut comparativ cu op!iunea E, put'nd fi utilizate $n terapia ambulatorie pe termen lung, evit'ndu(se discontinuit!ile voluntare. *piunea 2 ? atunci c'nd criteriile de adecvan! terapeutic nu sunt sigure sau tulburarea depresiv are multiple episoade evolutive #i;sau rspuns terapeutic incomplet la $ncercrile terapeutice anterioare. ,ntidepresivele triciclice #i cele tetraciclice vor fi utilizate numai la pacien!i de v'rst t'nr, fr probleme somatice, neurologice #i cognitive, sau riscuri de administrare, $n special cardiovasculare. Iu se recomand utilizarea $n tratamentul ambulator #i se interzic la persoanele cu risc suicidar crescut. 5razodona nu are efecte anticolinergice, are bun complian!, recomand'ndu(se $n tratamentul ambulator de $ntre!inere #i la persoanele cu modificri evidente ale citoarhitecturii de somn sau la persoanele cu disfunc!ie cognitiv. Not: Jn depresia bipolar sau la constatarea spectrului genetic al bipolaritii vor fi evitate antidepresivele ce pot induce viraIul dispoziional sau vor fi asociate timostabilizatoare.@tilizarea benzodiazepinelor va fi limitat = evitat, e5ist6nd at6t riscul dependenei, c6t i al potenrii disfunciei cognitive i riscul sindromului de sevraI benzodiazepinic. L&n& IIG ,re drept !int optimizarea dozelor terapeutice, schimbarea antidepresivului pentru realizarea $n totalitate a criteriilor de adecvan!. Iu se recomand trecerea de la trazodon la antidepresive tri( #i tetraciclice #i se contraindic trecerea de la grupul , la grupul E. Schimbarea unui antidepresiv din grupul , se va face $n cadrul aceluia#i grup (s8itch) de la un antidepresiv cu ac!iune unimodal (presinaptic) single target spre unul cu ac!iune multiple target, sau la un antidepresiv dual, din noua genera!ie (mirtazapina, milnacipram). Not: 9e va ine cont de faptul c 2n primele episoade depresive este implicat o singur linie de neurotransmisie predominent presinaptic, 2n timp ce la episoadele multiple sunt

@/

deficiene bioc4imice 2n mai multe linii de neurotransmisie, implic6nd at6t polul pre$, c6t i polul postsinaptic. L&n& IIIG oten!area efectelor poate fi ob!inut prin amplificarea semnalului presinaptic (terapie hormonal, 5=, buspiron) sau prin cre#terea receptivit!ii #i capacit!ii de transduc!ie postsinaptic prin asocierea a dou antidepresive din clase farmacologice cu ac!iune complementar pre( #i postsinaptic. L&n& IVG poate fi deveni -inia 9, $n cazurile severe, cu simptome psihotice #i risc suicidar $nalt sau comportament autolitic recurent. MEN6INEREA TRATAMENTULUI 1n cazul responsivit!ii, men!inerea tratamentului cu antidepresivul ales pe o perioad de minimum 3 luni. -a pacien!ii la care se estimeaz un risc poten!ial de vira% hipomaniacal se vor asocia timostabilizatoarele. ,pari!ia insomniei #i a nelini#tii an&ioase impune eventuala schimbare a antidepresivului. 4ozele utilizate vor fi sczute progresiv, evit'ndu(se sindromul de discontinuitate. TRATAMENTUL EPISODULUI RECURENT se va evita reluarea tratamentului cu antidepresive triciclice sau tetracicliceC utilizarea antidepresivului administrat la primul episod $n doze crescute sau trecerea la un alt antidepresiv cu ac!iune farmacologic apropiatC schimbarea datorit fenomenului de displasticizare sinaptic de la un antidepresiv cu ac!iune presinaptic la unul din noua genera!ie, cu ac!iune dualC $n cazul rspunsului favorabil, tratamentul va fi men!inut minimum 1.;.0 luni.

TRATAMENTUL EPISOADELOR DEPRESIVE MULTIPLE Jenomenul de plasticitate sinaptic indic utilizarea antidepresivelor din a doua genera!ie, cu ac!iune bimodal sau multipl, $n asociere cu timostabilizatoare #i;sau antipsihotice atipice (olanzapina, Tuetiapina, amisulprid $n doze minime) $n condi!iile asocierii elementelor psihotice. TRATAMENTUL DEPRESIEI REZISTENTE reconsiderarea diagnosticuluiC reconsiderarea criteriilor de concordan! psihofarmacologicC reevaluarea statusului cerebral #i somaticC utilizarea schemelor de terapii eroiceB prin asocieri a dou antidepresive din noua genera!ie, cu mecanisme psihofarmacologice diferite (SS*9 K mirtazapinC venlafa&in K mirtazapinC rebo&etin K mirtazapin;venlafa&in). ,ceste strategii terapeutice urmresc reechilibrarea transmisiei sinaptice prin amplificarea transmisiei I, #i;sau :(H5.

@1

Jundalul deficitului dopaminic ce se amplific direct propor!ional cu $naintarea $n v'rst impune utilizarea antidepresivelor cu ac!iune dopaminergic (venlafa&ina $n doze mari, bupropion) sau asocierea unor activatori 4, prin stimularea autoreceptorilor 41 (amisulprid $n doze minime). -a pacien!ii cu depresie rezistent #i risc suicidar se recomand utilizarea princeps a antipsihoticelor atipice. Not: niierea tratamentului cu substane antidepresive asociaz riscuri specifice fiecrei clase de substane antidepresive folosite, impun6nd o selecie strict pe criterii medicale, evalu6ndu$se riscurile poteniale. 8e parcursul tratamentului pacientul va fi strict monitorizat pentru riscurile de sindrom serotoninergic, modificri cardiovasculare (4ipo$ i 4ipertensiune, prelungirea intervalului ;Tc, modificri discrazice sanguine sau modificri ale enzimelor 4epatice). 9tudii recente semnaleaz prezena sindromului metabolic la pacienii cu depresie aflai sub tratament antidepresiv. Jn aceast direcie, recomandm ca i o msur suplimentar aplicarea algoritmului de monitorizare asemntor cu cel folosit pentru substanele antipsi4otice.

@.