Epidemiologia, Agrotxicos e Cncer

Impactos sade devido a exposio aos agrotxicos

Neice Muller Xavier Faria INCA - ANVISA/ 2012

O Mercado dos Agrotxicos

Em 2008, o Brasil assumiu o posto de maior
consumidor de agrotxicos em todo mundo,

Nos ltimos 10 anos o consumo brasileiro de

agrotxicos cresceu duas vezes mais que a mdia mundial (190% no Brasil e 93% no mundo).

O mercado mundial de agrotxicos movimentou

cerca de 52 US$ bilhes em 2010. E no Brasil movimentou 7,3 US$ bilhes (fonte: ANVISA/2012)

Os herbicidas tem sido os mais comercializados

(45% do total, sendo 29% representado por um nico produto, o glifosato) e os que tiveram maior aumento percentual de importaes

Agrotxicos um problema ocupacional importante

Dimenso da Exposio Ocupacional
Populao trabalhadora rural representa 18% das pessoas ocupadas (10 anos e +) 77% das pessoas ocupadas no trabalho rural esto na agricultura familiar

Na agricultura familiar da Serra Gacha, no mnimo 95% das propriedades usam agrotxicos 75% dos trabalhadores rurais costumam trabalhar com agrotxicos (Faria et al, 2000)

Agrotxicos um problema ocupacional importante

Outros grupos de trabalhadores com exposio ocupacional aos agrotxicos: Trabalhadores de lojas agrcolas Empresas de desinsetizao Trabalhadores da Indstria de pesticidas Funcionrios pblicos controle de vetores Pet- shops/clnicas veterinrias
Alm disso: muitas pessoas so expostas em desinsetizaes no ambiente de trabalho

EPI - problemas
Na fruticultura, BG/2006: pelo menos 94% dos aplicadores de agrotxicos relataram usar sempre os EPIS. Em visita posterior ACS/ESF: alguns removiam o forro interno da roupa de proteo, ou nunca lavavam as roupas, uso de equipamentos improvisados. Mesmo usando a roupa correta, ao final do dia, a roupa de baixo ficava molhada com agrotxicos (fico com a bunda toda molhada) Na fumicultura, no mximo 39% usavam os EPIs mais especficos (luvas, mscaras e roupas) Mesmo com assistncia agrcola frequente

EPI x Segurana no trabalho

Conforto + Custo Segurana na exposio qumica: qual a real proteo em condies normais de aplicao? E todos os demais aspectos da segurana qumica? Quem deve avaliar as condies de risco no contexto agrcola e definir as medidas necessrias de proteo do trabalhador Quem deve assumir o treinamento e superviso da adeso a estas medidas?

Impactos sade
Intoxicao aguda: a ponta do iceberg?
Mais facilmente identificveis Qual a proporo de casos? Leves, moderados? Graves, fatais?

identificados? registrados?

Intoxicaes agudas: qual a frequncia?

Antnio Prado e Ip (1996): 1479 trabalhadores rurais. Entre os expostos:

2% relataram intoxicaes em um ano

12% em alguma vez na vida

Bento Gonalves (2006): 290 agricultores com exposio frequente aos agrotxicos

3,8% relataram intoxicaes em um ano 19% em algum momento da vida.

pelo novo critrio OMS seriam 11% de casos agudos provveis (sintomas recentes)

E os efeitos crnicos?
Neurotoxidade (OF: independe do grau de inibio da Colinesterase) Desequilbrio endcrino Hepatoxidade Problemas respiratrios Sade mental Sistema reprodutivo Dermatoses

Cncer
Imunotoxicidade Danos genticos

Leandro (cantor que fazia

dupla com Leonardo)
Leandro, aos 36 anos teve um cncer raro e agressivo no trax (Tumor de Askin, que tem origem em clulas do sistema nervoso perifrico). Tumor Neuroectodrmico Primitivo Perifrico Trabalhou em Gois desde a infncia com agrotxicos em plantaes de tomates (incluindo organofosforados neurotxicos ) e era fumante.
Qual foi a contribuio dos agrotxicos no

Polmica: Reiss, 2012 Estimation of cancer

risks and benefits associated with a potential increased consumption of fruits and vegetables Estimativas de frequncia de CA, a partir de metanlises de estudos epidemiolgicos nutricionais. Riscos de CA usando bioensaios com roedores (mtodos EPA) e resduos de pesticidas conforme Depto de Agricultura (EUA) Se metade da pop dos EUA aumentasse uma poro/dia de vegetais e frutas qual seria o impacto nas taxas de Cncer? ~ 20.000 casos/ano seria prevenidos por esta dieta enquanto at 10 casos/ano poderia surgir devido aos resduos de agrotxicos nos vegetais/frutas de cultivo tradicional reconhece incertezas das estimativas

Mecanismos da carcinognese:
Alteraes genticas: iniciao, promoo, progresso proto-oncogenes genes supressores de tumores Produtos qumicos podem ser carcingenos de ao direta ou pr-carcingenos Danos ao genes e especificamente sequncia do DNA Stress oxidativo Danos epigenticos

Epidemiologia
Exposio Efeitos sobre a sade
Metodologia Epidemiolgica Delineamento Amostragem/ populao alvo Frequncia e variabilidade do problema em grupos populacionais Como obter as informaes/ Que informaes Plano de anlise Controle de fatores de confuso

Problemas/Vis (informao, seleo, erros de classificao, sobrevivncia, acesso a diagnsticos, etc)

Cncer: Desafios epidemiolgicos

Doena rara (ocorrncia medida por 100 000 hab)

Tempo de latncia longo. Quanto? (de 4-10 anos p/ CA hematolgico; p/ tumores slidos 20-50 anos)
Qual o melhor delineamento? Coorte? Caso controle? Dados secundrios (RIP ou RMP)? Problemas nos registros de cncer: Diagnstico de cncer e de leses pr-malignas (preciso).

Registro de Cncer de base populacional

Dados sobre ocupao nos sistemas de informao (SIM, SINAN)

Agrotxicos e Cncer
Fatores Carcinognicos x padres culturais (benzopireno no churrasco gacho; fumaa de fogo a lenha/lareira; aflatoxinas (B1) do amendoim/ cereais; nitrosaminas no salame/copa; chimarro quente; consumo de broto de samambaia; querosene; gasolina; alcoolismo; tabagismo).

Outros: Vrus cancergenos, obesidade, sol, contaminantes naturais (arsnico no solo),

Questes epidemiolgicas
Dificuldade na avaliao de exposio

Como medir a exposio aos agrotxicos? Como era a exposio 20 a 50 anos atrs?
Falta/ no disponibilidade de indicadores biolgicos mesmo para os persistentes (POPs)

Problemas da informao referida: subestimativa (intencional, memria, desconhecimento)

IARC / International Agency for Research on Cancer

Grupo 1: Reconhecidamente cancergeno para humanos. Dos 95 agentes e misturas, 29 esto relacionadas ao trabalho e ambiente e 12 so circunstncias de exposio (Boffeta, 2004). Grupo 2A: Provavelmente cancergeno para humanos. Grau de evidncias de carcinogenicidade em humanos limitado, sendo no entanto suficiente em experimentos com animais.

IARC / International Agency for Research on Cancer

Grupo 2B: Possivelmente cancergeno para humanos.Limitada evidncia de carcinogenicidade em humanos e menos que suficiente evidncia em animais. Grupo 3: condies no classificveis quanto carcinogenicidade em humanos. Categoria usada quando a evidncia inadequada em humanos e com animais. Grupo 4: o agente, mistura ou circunstncia de exposio provavelmente no carcinognico para humanos

Lista IARC/
Aldicarb 3 Aldrin-3 Arsenico-1 Atrazine-3 Captafol-2A Captan-3 Carbaril-3 Clorofenoxi herbic-2B Clorotalonil-2B DDT-2B Deltametrina-3; Diclorvos-2B; Dicofol-3 Dieldrin-3

agosto 2012

Endrin-3 Etilenotioureia-3 Inseticidas no-arsenicais-2A em pulverizao ocupacional) Malathion-3 Maneb-3 Paration-3 Picloram-3 TCDD -1 (contaminante do 2,4,5-T) Triclorfom-3 Trifluralina-3 Zineb-3

IARC Ethylenethiourea (ETU)

IARC Evaluation There is inadequate evidence in humans for the carcinogenicity of ethylenethiourea. There is sufficient evidence in experimental animals for the carcinogenicity of ethylenethiourea. Overall evaluation Ethylenethiourea is not classifiable as to its carcinogenicity to humans (Group 3). (Overall evaluation downgraded from 2B Group to Group 3)

Estudos epidemiolgicos sobre Glifosato e Cncer: uma Reviso

P J Mink; J S Mandel et al, 2012: Em animais no foram encontraram evidncias de CA. Reviso de estudos epidemiolgicos e de biomonitorizao em humanos: sete estudos de coorte e 14 casos controles Nenhuma associao causal consistente com qualquer tipo de cncer, em adultos ou crianas Recomenda para definir corretamente a exposio, usando no apenas a durao e frequncia de uso mas tambm com biomonitorizao e especificao do tipo de formulao

Epidemiologic studies of glyphosate and cancer: A review. Mink, PJ et al, 2012

De Roos, 2003 OR: 2,1; IC 1,1- 4,0 Hardell, 2002 OR 3,04; IC 1,08- 5,32 (8 casos) Eriksson, 2008 OR 2,02 IC 1,10-3,71

Conflict of interest statement The authors have disclosed the funding source for this research. JSM has served has a paid consultant to Monsanto Company.

Cncer de crebro e agrotxicos - RJ

Miranda-Filho, 2011 Estudo de caso controle 2040 casos de bitos por CA de crebro e 4140 controles emparelhados por grupo etrio e regio de residncia Trabalhadores agrcolas apresentam maior taxa de cncer de crebro OR ajust 1,82, IC 1,212,71 Efeito de maior magnitude entre trabalhadores que moravam em regies com intensa atividade agrcola Exposio aos Agrotxicos pode ser a principal razo destes resultados

Mortalidade por cncer e agrotxicos no MT

Cunha e Pignati; 2010: Uso de agrotxicos amplo e heterogneo no MT em 1998. Estratificou por sexo e idade e analisou por regio (agrupando por nvel de uso de agrotxicos). Associao entre nveis altos/mdios de uso de pesticidas em 1998 e mortalidade por neoplasias malignas de esfago, estmago, pncreas, encfalo, prstata e leucemias e linfomas apenas nas faixas etrias de 60 a 69 anos e 70 anos ou mais. Associao de cncer de mama com o uso alto/mdio de pesticidas para as faixas etrias de 40 a 49 anos e de 50 a 59 anos.

Estudo a partir de registros oficiais na Gr-Bretanha

Brown & Harding/2011: Estudo britnico acompanhou, durante 16 anos, a mortalidade e a incidncia de CA entre agricultores com exposio a agrotxicos. No geral os agricultores expostos tinham menos problemas de sade mas tinham mais Cncer de testculos e, para ambos sexos, mais Cncer de pele (no melanoma) e mieloma mltiplo.

Cncer entre aplicadores de agrotxicos na fumicultura

Estudo transversal Na 2a. etapa 492 foram avaliados pos mdicos treinados, com anamnese e exame fsico detalhado Foco do estudo: intoxicaes agudas por agrotxicos 10 casos tiveram diagnstico mdico de Cncer ou leses suspeitas de CA de pele ou de lbios (2,0%)

Cncer e agrotxicos Reviso de 83 estudos

Bassil, KL et al /2007 (Canad): 83 includos por critrio de qualidade e tipo de delineamento (coorte e caso controle) Apesar das controvrsias, vrios estudos mostraram associao positiva entre exposio a agrotxicos e cncer, especialmente entre crianas Associaes foram mais consistentes para exposies mais prolongadas e intensas

Como na maioria dos estudos existiam exposio mltipla aos agrotxicos os autores recomendam a reduo total destes produtos

Cncer e agrotxicos Reviso de 83 estudos

Bassil, KL et al /2007 ( Canad): A maioria dos estudos sobre linfoma noHodgkin e leucemia mostraram associaes com exposio aos pesticidas. Exposio infantil e das mulheres grvidas aos agrotxicos mostrou associao com os alguns dos cnceres estudados As associaes mais consistentes foram para Cncer do crebro e de prstata. Cncer de rim foi encontrado em crianas cujos pais trabalhavam com agrotxicos.

Metanlises sobre Agrotxicos x Cncer (Blair, 1992 e Acquavella, 1998)

*Aumento significativo de Cncer
Estmago: Pele: Prstata: Crebro: Hogdkin: Mieloma: Leucemia:

Blair, 1992 RR=1,12* RR=1,05 RR=1,08* RR=1,05 RR=1,16* RR=1,12* RR=1,07*

Acquavella, 1998 RR=1,05 RR=1,15* RR=1,07* RR=1,06* RR=1,09 RR= 1,09 RR=1,10*

na Infncia e exposio dos pais aos agrotxicos

Reviso sistemtica e meta-anlise de 25 estudos: Atividades agrcolas foi inadequado como indicador de exposio a agrotxicos: no houve associao No houve associao com exposio paterna avaliando todos os estudos juntos, mas houve associao quando examinados s os estudos com dados especficos de exposio aos biocidas Associao foi mais forte com exposio materna aos agrotxicos e leucemia na infncia. Estudos com amostras pequenas no significativas, quando combinados revelaram aumento do risco, reforado pela baixa heterogeneidade das estimativas de risco

Maele-Fabry, 2010: Leucemia

Cncer de prstata entre trabalhadores da indstria de agrotxicos

Maele-Fabry/ 2006: Reviso e metanlise

de 18 estudos. A meta-estimativa mostrou aumento de risco RR 1,28 (IC 1,05-1,58). Aumento de riscos no significativo para todos vrios grupos qumicos Aumento especfico significativo (em exposio acidental e no acidental) para fenoxiacticos, possivelmente relacionado com dioxinas e furanos.

Pahwa, 2011-2/Canad: Caso

controle sobre Agrotxicos e Cncer

Investigaram 1528 casos incidentes de cncer em homens 19 anos: mieloma mltiplo (342), Linfomas Hodgkin (316) e No-Hodgkin (513), Sarcoma de partes moles (357). 1506 Controles masculinos emparelhados por idade e por provncia.
Exposio aos agrotxicos: 10 hs ou mais/ano a qualquer agrotxicos ou mistura. Anlise multivariada ajustando vrios fatores incluindo tabagismo, exposies qumicas e histria familiar de CA

Pahwa, 2012/Estudo canadense: Agrotxicos e Mieloma mltiplo

Herb. fenoxiactico/MCPP (OR aj=1,89; IC:1,15-3,12) Inset. Lindane (OR aj=2,43; IC:1,37-4,49) Inset. Carbaril (OR aj=1,90; IC:1,11-3,27)

Fung. Captan (OR aj=3,11; IC: 1,45-6,69)

Carbaril e Captan: associaes independentes mais fortes e consistentes,

em diferentes modelos

Pior para exposies superiores a 2 dias/ano

Hohenadel, 2011/Estudo canadense:

Linfoma Hogdkin e agrotxicos

Tendncia linear p/ o conjunto dos agrotxicos (p<0,01) e p/ agrotxicos potencialmente carcinognicos (IARC grupo 1, 2A ou 2B) p=0,01 Tendncia linear para Herbicidas (p=0,02 ); Inseticidas (p< 0,01) e Fungicidas (p=0,04) Agrotxicos com risco significativo para LNH: tendncia linear para fenoxiacticos (p=0,01) e para organofosforados (p<0,01) Mistura de agrotxicos : todas as misturas com malation mostraram associao Interao: Efeito aditivo entre malation e carbaril

Agricultural Health Study

Grande coorte de aplicadores de agrotxicos em Iowa e Carolina do Norte/EUA. Envolve quase 90 mil pessoas (cerca de 52 mil aplicadores de agrotxicos agricultores + 32 mil esposas + 5 mil aplicadores comerciais de agrotxicos). Participantes recrutados entre 1993-1997. Perfil: 95% homens, brancos. Dentre os elegveis participaram: 80% dos aplicadores e 74 das esposas. Apenas 40% completaram o 2 questionrio (em casa)

AHS Reviso dos estudos sobre cncer (Weichenthal, 2012)

Foram includos 28 estudos (at maro 2009) Exposio a agrotxicos: informao referida, ndice de exposio cumulativa (Dosemeci, 2002): A) dias de exposio/ano x anos de uso); ou B) intensidade ponderada por condies de aplicao/preparo de calda + uso de EPI). Casos incidentes conforme registros de cncer (por estado) ou registro de mortalidade Tempo de follow up 4-9 anos

Cncer no AHS (Weichenthal, 2012)

Resultados: menor taxa de mortalidade que a populao geral. Menores taxas de cncer de pulmo, esfago, bexiga e intestino. Outros fatores : tabagismo mais baixo, estilo de vida com mais atividade fsica e estilo de alimentao Taxas maiores de leucemia, linfoma no Hodgkin, mieloma mltiplo, sarcoma de partes moles, pele, lbios, crebro e prstata

Cncer no AHS; Weichenthal, 2012

12 agrotxicos associados com aumento de Cncer, mas as associaes foram imprecisas devido a pequeno numero de casos e incertezas quanto s medidas de exposio. Principais agrotxicos identificados como de risco: diazinon e EPTC. O seguimento do estudo poder clarear algumas associaes inconsistentes

Alavanja & Bonner, 2012:

Exposio ocupacional aos Agrotxicos e Cncer

Nos ltimos 10 anos vrios estudos documentaram associaes entre exposio a agrotxicos e vrios tipos de cncer. Evidncias crescentes que exposio crnica em baixas doses produzem stress oxidativo (Abdollahi, 2004; Akghari, 2003; Soltaninejad, 2009), imunotoxicidade (Galloway and Handy, 2003) ou mudanas epigenticas (mudanas nos genes devido a outros aspectos alm da sequncia de DNA)

Reviso: Agrotxicos e cncer Alavanja & Bonner, 2012

Reviso de 103 estudos envolvendo adultos Considerou pesticidas com evidncias de carcinognese aqueles identificados por estudos: com dados de exposio bem documentados, com gradiente de exposio-resposta (tendncia linear), com ajuste de potenciais fatores de confuso

Alavanja/Bonner:

Tipo de Cncer e agrotxicos envolvidos

Prstata: p de tendncia Herb. Butilate (tiocarbamato) 0,04 Inset. Clordecone (ciclodieno) <0,001 Inset. DDT (O.Clorados) 0,03 Inset. Fonofs (O.fosforados) 0,02 Inset. Lindane (O.Clorados) 0,03 Inset. Simazina (triazinas) 0,01 Pulmo: Inset. Clorpirifs (O.fosforados) 0,002 Inset. Diazinon (O.fosforados) 0,005 Inset. Dieldrin (O.clorados) 0,02

Alavanja/Bonner:

Tipo de Cncer e agrotxicos envolvidos

p de tendncia

Cncer colo-retal

Inset. Aldicarb (carbamato) 0,001 Herb. Dicamba (acido benzoico) 0,02 Herb.EPTC (tiocarbamato) <0,01 Herb. Imazetapir (imidazolinona) 0,02 Herb. Trifluralin (dinitroanilina) 0,036 Inset. Clordane (ciclodieno) 0,02 Inset. Clorpirifs (o.fosforado) 0,008 Herb. Pendimetralina (dinitroanilina) 0,06 Inset. DDT (o.clorado) 0,02

Alavanja/Bonner:

Tipo de Cncer e agrotxicos envolvidos

Pncreas: p de tendncia Inset. DDT (o.clorado) 0,02 Herb.EPTC (tiocarbamato) 0,01 Herb. Pendimetralina (dinitroanilina) 0,01 Melanoma: Inset. Carbaryl (carbamato) 0,01 Fung. Mancozeb (ditiocarbamato) 0,006 Inset. Paration (o.fosforado) 0,003 Inset. Toxafene (o.clorado) 0,03

Alavanja/Bonner:

Tipo de Cncer e agrotxicos envolvidos

Leucemia: p de tendncia Inset. Clordane (ciclodieno) 0,02 Inset. Diazinon (O.fosforados) 0,026 Linfoma No-Hodgkin Inset. Clordane (ciclodieno) 0,02 Inset. Lindane (O.Clorados) 0,04 Cncer de bexiga Herb. Imazetapir (imidazolinona) 0,01
Aponta 21 agrotxicos associados com CA, com dose-resposta, aps controle de fatores de confuso. Recomenda atualizao da lista do IARC

Toxidade gentica
Silva, J: Estudo em Caxias/2008 (UCS/UFRGS) comparou 108 agricultores, que usavam com agrotxicos h cerca de 30 anos, com 65 controles: danos citogenticos avaliados por teste de microncleos em leuccitos binucleados e ensaio cometa em linfcitos perifricos
Encontrou 5,7 vezes mais defeitos no DNA pelo ensaio cometa e aumento de 70% de genotoxidade (teste de microncleo) entre os agricultores expostos do que no grupo sem contato com agrotxicos.

Em mdia 11% das clulas dos agricultores tinham algum problema gentico.
Alm disso 18% tinham tambm problemas nas clulas reprodutivas Neice M. X. Faria

Epigentica
Investiga a modificaes do genoma, a qual herdvel na diviso celular, mas que no envolve mudana na seqncia do DNA. Nutrientes individuais, toxinas ou exposies ambientais de qualquer tipo, podem silenciar ou ativar um gene sem alterar o seu cdigo gentico. A metilao do DNA e a modificao nas histonas so os indicadores mais usados. As diferenas epigenticas levam a mudanas na susceptibilidade a doenas como o cncer, obesidade, artrites e desordens psquicas e outros E estas diferenas vo ocorrer ao longo da vida e podem ser transmitidas gerao seguinte.

Epigentica e cncer
A metilao do DNA pode bloquear/alterar a funo de determinado gene. Alteraes na metilao do DNA em promotores de genes (sequencia do DNA que inicia a replicao acelerada anormal) tem sido encontrada consistentemente em tecidos malignos e aps exposies ambientais a vrios produtos qumicos incluindo pesticidas.

Epigentica, agrotxicos e cncer

Metilao de DNA reflete stress oxidativo cumulativo Alguns pesticidas imunotxicos so associados com elevao dos nveis das citocinas que por sua vez esto associadas a hipermetilao dos genes supressores de tumores em linfcitos perifricos afetando sua funo. Pesticidas podem induzir carcinognese atravs da metilao do DNA (considerado marcador de CA)

Epigentica e agrotxicos
Reichard, 2010 Arsnico causa cncer de pele, bexiga, fgado e pulmo. Exposies ocorridas durante a gestao esto associadas a cncer de bexiga e pulmo, aps dcadas. Mecanismo? Mecanismos da disrupo epigentica de arsnico: associado a metilao do DNA; trans-sulfurao da cistena; indutor de stress oxidativo bem caracterizado. Manikkam, 2012: (estudos em ratos) mistura de pesticidas (permetrina e DEET) promoveram doenas em testculos e ovrios nas geraes seguintes (at 3 gerao). Anlise dos pesticidas no epigenoma do esperma identificou epimutao vinculadas a exposies ambientais ancestrais.

Zhang, 2012:

Alteraes da metilao do DNA e agrotxicos (in vitro)

Clulas humanas K562 (leucemia eritroblstica).

Testaram 7 tipos de o.fosforados (apresentaram resultados de : fonofs, paration e terbufs)

Os 3 OF tm sido associados a vrios tipos de CA: colo-retal, mama, pulmo e pele

Exposio a doses de 0,1 M dos trs OF durante 12 hs produziam significantes mudanas na metilao do DNA (712 promotores de genes, sendo alguns carcinognicos).

Cncer pode ser induzido por agrotxicos atravs de mecanismos epigenticos

Consideraes finais
Estudos epidemiolgicos bem delineados permitem revelar de forma clara e inequvoca os riscos dos agrotxicos para a sade, em especial riscos de cncer. Amostras pequenas, avaliaes imprecisas ou incompletas da exposio, bem como falhas de anlises ou ausncia de controle dos fatores de confuso tem prejudicado os estudos epidemiolgicos deixando de evidenciar riscos.

Consideraes finais
Evidncias crescentes indicam diferenas genticas na suscetibilidade aos efeitos carcinognicos dos agrotxicos Alm disso, recentes estudos na rea da epigentica sugerem que alguns agrotxicos (quais?) poderiam modificar os genes promotores de cncer induzindo a carcinognese e alterando o padro gentico para futuras geraes

Concluso
Melhorar a abordagem epidemiolgica pode trazer muitas informaes adicionais sobre os efeitos dos agrotxicos sobre a sade, subsidiando aes de proteo. Mas, no so necessrias mais vtimas antes de iniciar aes de proteo sade. J existem evidncias mais que suficientes para sustentar polticas pblicas que busquem a imediata reduo global do consumo de agrotxicos visando melhorar sade de todos.

 Muito obrigada!
neice@clinicagianisella.com.br