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Los biomarcadores de sepsis en pacientes politraumatizados Charles A. Adams Jr., MD una , b , c , *

El trauma es la causa principal de muerte durante las primeras cuatro dcadas de la vida y mata a ms estadounidenses durante este lapso de tiempo que las enfermedades como el cncer, enfermedades del corazn y enfermedad pulmonar combinados 1 Cada ao, ms de 2 millones de personas encuentran lesiones traumticas y de estas personas, ms de 150.000 mueren como consecuencia de sus lesiones. Aunque esta cifra es alarmante, si se considera la prdida de productividad econmica de los pacientes de trauma, junto con los gastos del cuidado de ellos, las cifras se vuelven verdaderamente sorprendente y superior a ms de $ 130 millones de dlares anuales. 1 Clsicamente, la muerte causada por el trauma sigue una distribucin trimodal: inmediato, temprano y tarde. 2,3 Las muertes inmediatas se producen en el campo y son causadas por lesiones letales, como el trauma masivo en la cabeza, o sangrado devastador de las heridas, como la diseccion de la aorta o avulsiones heptica. En temprano las muertes por traumatismo se producen en las primeras horas despus de una lesin y son causadas por una lesin cerebral traumtica y una hernia o una hemorragia en curso. El ltimo grupo de las muertes, el grupo de tarde, se produce normalmente en la unidad de cuidados intensivos varios das despus de un trauma a causa de complicaciones spticas y fallo multiorgnico. En este ltimo grupo de pacientes, la deteccin precoz de las complicaciones infecciosas a travs de la aplicacin de biomarcadores adecuados puede tener, quizs, su mayor efecto sobre la mejora de los resultados despus de un traumatismo grave. Un biomarcador se puede definir como un indicador clnico que se puede medir directamente y ser evaluado como una seal fisiolgica, patognica o ser parte de respuestas farmacolgicas. 4 Para que el biomarcador tenga relevancia clnica real, tiene que ser sensible y especfico, o de lo contrario slo servir para aadir una nueva pieza de informacin clnica en conflicto con un mdico y el confuso panorama complejo. En trminos ms simples, un biomarcador puede ser considerado como una prueba de laboratorio que se encuentra disponible y puede apuntar con precisin a un cuadro clnico de inters, tales como una infeccin o sepsis. 5 A diferencia de la sepsis ordinaria, que anualmente afecta a unos 750.000 estadounidenses y que tienen ms probabilidades de ser adultos mayores o tienen mas predisposicin a comorbilidades mdicas, despus de un traumatismo se produce en la sepsis una cohorte de jvenes que suelen tener menos comorbilidades ahora. Exteriormente, esta observacin sugiere que el diagnstico de sepsis en pacientes con trauma debe ser ms fcil y que un biomarcador sera fcilmente disponible, sin embargo, las respuestas fisiolgicas a las lesiones son a menudo indistinguibles de la sepsis y por lo tanto hacen esta suposicin no vlida. Las Lesiones traumticas se extienden por un continuo que va desde lesiones menores localizadas a politraumatizados graves que afectan a casi todos los rganos y tejidos en el cuerpo. El shock Hemorrgico y la reanimacin posterior exponen al individuo a la isquemia y a la lesin por reperfusion ,el cuerpo entero puede incitar a la activacin de mltiples lneas celulares y la generacin de numerosas citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias, que pueden producir una respuesta fisiolgica exagerada. 6,7 Incluso una lesin relativamente moderada, como una fractura de fmur cerrada normalmente da como resultado la respuesta al sndrome inflamatorio sistmico (SIRS).

8 Por lo tanto, la taquicardia,taquipnea, leucocitosis y fiebre de bajo grado tras este tipo de lesiones son parte de la respuesta fisiolgica normal a una lesin en vez de signos de infeccin. Por lo tanto,la aceptacin biomarcadores clsicamente como la temperatura, recuento de glbulos blancos,frecuencia cardaca, o frecuencia respiratoria como consecuencia de un traumatismo son muy disminuido en su capacidad para indicar una infeccin. En este escenario confuso de ambos signos normales y anormales y de datos clnicos conflictivos, un biomarcador de trauma debe destacarse como un marcador sensible pero tambien especfico de infeccin. Debido a la inflamacin despus de un trauma es la norma, algunos investigadores han intentado cuantificar el grado de inflamacin, el tiempo que tarda en volver a lnea de base, o los puntos finales en los marcadores inflamatorios como predictores de insuficiencia orgnica o la muerte. Gran parte de este trabajo se ha centrado en los principios de esteroides (de clulas T-helper [Th 1, citoquinas como IL (interleucina) 1, IL-6, IL-8, y factor de necrosis tumoral (TNF), 9-14pero la preponderancia de la literatura apoya la IL-6 como biomarcador de eleccin en trauma. 15 IL-6 es una citoquina multifuncional reguladora y omnipresente que es importante de iniciar la respuesta de fase aguda en un organismo. niveles plasmticos de IL-6 se han de correlacionar con la gravedad de la lesin y pueden predecir complicaciones tales como la neumona e incluso la muerte como consecuencia de traumatismos graves. A pesar de algunos de los resultados prometedores con la IL-6 como marcador biolgico, esta citoquina no cumple muchos de los principios que requiere de un biomarcador ideal, ya que es relativamente poco sensible, carece de especificidad, y no est fcilmente disponible para la mayora de los mdicos de cabecera. Las mismas limitaciones se cumplen con citoquinas inflamatorias de la que forman parte de la TH. 22Inicialmente, la mayora de los investigadores se centr en la respuesta proinflamatorias tempranas al trauma y trat de utilizar estos marcadores para predecir el resultado con poco xito. Con el tiempo, se ha hecho evidente que despus de una lesin traumtica, el sistema inmunolgico pasa de un estado hiperinflamatoria inicial a una compensacin con un Estado antiinflamatorios, lo que resulta en la supresin inmunitaria profunda. 23No es coincidencia que la mayora de las muertes por trauma se producen durante este perodo post-traumtico de disfuncin inmune, lo que demuestra una vez ms la necesidad de un biomarcador exacto en este estado. Algunos de los mediadores ms comunes del estado inmune postraumtico se suprimen como il-4, IL-10, la prostaglandina E2(PGE2), Y el factor de crecimiento transformante b (TGF-b). 24 Entre estos mediadores, la IL-10 es tal vez el ms importante ,regula las citoquinas y tiene un efecto importante en los linfocitos T, provocando su extincin. 24 PGE 2 es otro importante mediador de reglamentacin y es responsable de la regulacin en baja de macrfagos y para suprimir la produccin de TNF y citoquinas inflamatorias como IL-12. 25 A pesar de que todos estos mediadores son componentes importantes de la supresin del estado inmunitario, ninguno de ellos es capaz de funcionar como un eficaz biomarcador, ni son lo suficientemente sensibles como para discernir la infeccin en el contexto de la disfuncin inmunolgica generalizada. A pesar de los enormes avances realizados en la comprensin de las complejas interacciones entre los sistemas inmune humoral e innato, en particular en lo que se refieren a las respuestas a la enfermedad o lesin aguda, el biomarcador definitivo de la infeccin en el medio o al menos de la inflamacin post-traumtico no se ha encontrado todava. Con cada nuevo descubrimiento de un mediador del trauma inducido por hiperinflamacin o hipoinflamacion, se espera que el biomarcador predilecto sea encontrado. La bsqueda de biomarcadores ha dado un interesante definicin en los ltimos tiempos, con el concepto de crecimiento de la "seal de peligro" en el modelo de inmunologa. 26 Segn este modelo, la activacin del sistema inmune depende

de las seales derivadas de las clulas daadas o moribundas, tanto exogenas como endgenas, y el trauma (y otros estmulos similares) puede dar lugar a SIRS, adems de la esperada respuesta inmunolgica a la infeccin. Como se seal anteriormente, SIRS es la esperada respuesta al trauma y hace la distincin entre la infeccin y sepsis estrilextremadamente difcil. 27,28 Ningun biomarcador claro ha surgido como resultado de este cambio de paradigma en la inmunologa, pero hay varios candidatos prometedores que se han apropiado del nombre de alarmins. 29,30 El alarmins y otras seales de peligro son una gran promesa como biomarcadores potenciales, pero los datos del grupo experimental y la clnica para apoyar este optimismo son limitadas. Muchos son las llamadas molculas endgenas que se liberan como resultado de una lesin de tejidos, incluyendo las chaperonas intracelulares o protenas de choque trmico, defensinas, anexinas, protena S-100, catelicidina, neurotoxina derivada de eosinfilos, y grupo de protenas nucleares de alta movilidad (HMGB1). 29-31 Entre estas molculas, HMGB1 se est convirtiendo en un marcador biolgico importante de lesin de los tejidos y por defecto, un aparente biomarcador de trauma. HMGB1 es una protena intracelular que se puede trasladar al ncleo donde se une al ADN y regula la expresin gnetica, sin embargo, en virtud de ciertas condiciones patolgicas, como las que causan necrosis celular, se puede encontrar en el torrente sanguneo donde tiene diferentes propiedades inmunomoduladoras. 32 HMGB1 es una seal de verdadero peligro en la que sus efectos ms poderosos en el sistema inmunolgico se producen cuando se libera en respuesta a la necrosis celular y no en respuesta a la apoptosis. 32 Por lo tanto, la muerte celular no regulada es una medida ms potente para el papel de HMGB1 en el sistema inmunolgico que el disparo del sistema de clulas apoptticas o muerte programada.Los niveles plasmticos de HMGB1 han mostrado correlacin con la mortalidad, tanto en la sepsis y el trauma. 34 Aunque los datos son limitados, los niveles de HMGB1 parecen correlacionarse con la gravedad de la lesin, con hipoperfusin tisular y con los niveles de otras citoquinas inflamatorias, tales como IL-6, as como con la probabilidad de desarrollar-el sndrome de disfuncin orgnica mltiple y la muerte despus de un traumatismo. 34 En este sentido,HMGB1 muestra un gran potencial como indicador pronstico despus de un trauma, pero su capacidad para predecir las complicaciones infecciosas del trauma sigue sin determinarse, en la actualidad. El papel de HMGB1 en la estratificacin de la mortalidad en pacientes spticos no est claro, con algunos Estudios contradictorios de seres humanos y animales que muestran que se puede o no correlacionar bien con la probabilidad de morir de septicemia. 35,36 HMGB1 puede ser hasta la fecha un mejor candidato como biomarcador de trauma que como un biomarcador de enfermedad grave o sepsis porque su expresin parece estar en el punto ms alto despus del shock hemorrgico. 37 En efecto, datos experimentales con animales indican adems la importancia de HMGB1 en el shock hemorrgico. 38,39 Si HMGB1 juega un papel en la susceptibilidad a la infeccin bacteriana y sepsis del shock hemorrgico queda todava por demostrar en humanos, pero los datos en animales sugieren que est estrechamente asociada con inflamacin. Dentro de la gran cantidad de posibles biomarcadores de sepsis posttraumtico, uno de los principales candidatos actuales tendra que ser la procalcitonina (PCT). PCT es el pptido

precursor de la calcitonina, una hormona que se produce normalmente en las clulas parafoliculares o clulas C de la tiroides y es importante para la homeostasis del calcio. 41 Sin embargo, en respuesta a la infeccin bacteriana, el PCT se libera de varios tipos de clulas fuera de la tiroides. Se ha demostrado que es un indicador fiable de la infeccin bacteriana y sepsis. 42,43 Se han demostrado niveles altos de PCT en pacientes spticos que se han sometido a una tiroidectoma total, y los niveles elevados de PCT posteriormente dan lugar a la elevacin de los niveles de calcio srico. 44 PCT parece ser un marcador intermediario de las enfermedades infecciosas y de la inflamacin debido a que sus niveles mximos se alcanzan de 3 a 4 horas despus del episodio infeccioso, mientras que la citoquina IL-6 y TNF se producen en la primera hora. 45 Por lo tanto, la secrecin del PCT es dependiente de IL-6 y TNF, pero las citocinas no parecen ser sensiblemente afectadas por la liberacin del PCT. 45 La importancia del PCT en la respuesta sptica se ve corroborada por la evidencia que demuestra que es un temprano indicador confiable de graves complicaciones postoperatorias y que sus niveles se correlacionan con la incidencia y severidad de la insuficiencia multiorgnica. 49,50 La PCT puede aumentar ms de 1000 veces en respuesta a la endotoxina o la exposicin de citoquinas inflamatorias. Debido a que la vida media de la PCT es ms o menos 22 horas, una disminucin de su nivel tambin puede ser visto como un biomarcador de la infeccin por resolver. El muestreo en serie del PCT despus de un trauma, ha revelado que los niveles de PCT son normalmente elevadas poco despus de la lesin traumtica, pero esta elevacin generalmente desaparece a menos que se produzca una posterior infeccion bacteriana. 51 Las elevaciones en los niveles de PCT inmediatamente despus de la lesin traumtica parecen predecir que el paciente est en mayor riesgo de sepsis durante la hospitalizacin y debe impulsar un enfoque de anticipacin a la infeccin en ese paciente. 51 Debido a que los niveles de PCT estn ntimamente relacionados con la presencia (o ausencia) de las bacterias y endotoxinas en la circulacin, es un biomarcador ms sensible a la hora de la infeccin que marcadores no especficos, tales como la protena C-reactiva (PCR). 52,53 PCR pertenece a la familia de proteinas de fase aguda, se sintetiza principalmente en el hgado y el pulmn, y es importante en la funcin del complemento y para la opsonizacin y la fagocitosis de bacterias. 54 IL-6, que es predominantemente liberada por los macrfagos, promueve la liberacin de PCR en respuesta a prcticamente todas las fuentes de inflamacin sistmica, incluyendo infecciones o traumatismos. 55 Antes de la llegada de biomarcadores mas sensibles, como los biomarcadores PCT, la PCR fue el biomarcador ms ampliamente investigado en pacientes crticamente enfermos. PCR se utiliz para establecer un diagnstico de la sepsis, debido a su capacidad de pronstico en los pacientes spticos, y como un indicador de la gravedad de la sepsis. 5 Los niveles de PCR son fcilmente determinados y hay ensayos disponibles comercialmente que pueden rpidamente determinar el nivel srico de la PCR. Sin embargo, en comparacin con los del PCT, la PCR es mucho menos sensible, limitando as su papel como un biomarcador til para la infeccin despus de una lesin traumtica.

Las comparaciones y los anlisis llevados a cabo, han dado ms apoyo a la PCT en lugar de PCR como biomarcador lder en la infeccin despus de una lesin traumtica. 56 PCT tiene otro papel importante en el cuidado de los pacientes traumatizados, adems de su capacidad para indicar una infeccin bacteriana. Varios investigadores han demostrado que los niveles de PCT llegan a un pico poco despus de la lesin traumtica y que la magnitud de este nivel se correlaciona con la propensin al desarrollo de fallo multiorgnico. 57-59 Los niveles elevados de PCT despus de un traumatismo han demostrado que coinciden ms con trauma abdominal cerrado que con un traumatismo en otras regiones del organismo 60,61 Una posible explicacin para la relacin observada entre trauma abdominal y la elevacin de los niveles de PCT es un efecto directo en el propio intestino, la violacin de la integridad de la barrera intestinal que permite que las bacterias luminales puedan acceder al torrente sanguneo. 62-64 Sea cual sea el estmulo la asociacin del PCT con trauma abdominal da mayor credibilidad a su papel como un biomarcador de trauma especfico y un predictor de fracaso de rganos. Otros derivados de sustancias intestinales con muchas similitudes con PCT se han identificado tanto en trminos de la capacidad de prediccin como de biomarcador y en el patrn de liberacin despus de una lesin traumtica, Peptido piedra delPncreas / pptido regeneracin (PSP / REG) fue descubierto inicialmente en el pncreas, pero fue posteriormente detectado en el torrente sanguneo de los pacientes con pancreatitis severa. 65 PSP / reg es una protena de fase aguda, cuya liberacin es promovida por la IL-6. La protena ha sido aislada en varios tejidos extrapancreticos. 66 PSP / reg es increblemente similar a la PCT en que su nivel de expresin es muy aumentada en respuesta a las citoquinas inflamatorias de la respuesta sptica, y esta expresin inducida se produce en los tejidos fuera del lugar de su expresin constitutiva. Una vez en la corriente sangunea PSP / reg provoca la activacin de los leucocitos y se ha demostrado que es un sensitivo indicador de sepsis. 67 En un estudio comparando PCT con PSP / reg en pacientes traumaticos gravemente heridos , PSP / reg pareceria ser un signo ms de las complicaciones despus de la lesin hiperinflamatoria en enfermedades infecciosas. Adems, PSP /reg muestra cierta capacidad para distinguir entre infeccin localizada y sistmica. 67 La relacin entre la alta capacidad de seal de la PSP / reg para la sepsis, junto con su capacidad para discernir una infeccin local de una infeccin sistmica, hacen de este peptido un biomarcador de trauma alentador, pero como todos los biomarcadores, se requieren ms datos para determinar con exactitud su papel que le corresponde. Los datos emergentes acerca de biomarcadores celulares como las celulas progenitoras endoteliales perifricas(EPC), tambin son una gran promesa para el papel de estos marcadores biolgicos en el esclarecimiento del estado inmune despus de un traumatismo grave. EPC han demostrado cierta capacidad para hacer la distincin clara entre SIRS, sepsis y sepsis grave debido a que sus niveles parecen estar estrechamente relacionados con la infeccion. EPC son liberados de la mdula sea en respuesta a la infeccin y han mostrado correlacin con la gravedad de la sepsis, por lo que deben desempear una funcin til como biomarcador de trauma, aunque el momento de la aparicin de EPC en respuesta a la infeccin queda por dilucidar. 68 Ciertamente, los EPC ameritan mayor investigacin como un biomarcador de sepsis en pacientes con traumatismos, pero no est claro cul es su verdadera utilidad , ser en respuesta a la luz de los negativos efectos de un trauma profundo sobre la funcin y los componentes celulares de la mdula sea.

7Un biomarcador celular secundario son las celulas t CD41CD251 reguladoras (T reg), las cuales son responsable de controlar la respuesta inmune a la infeccin. En condiciones normales hay entre 5% a 10% de las clulas T circulantesCD41, pero sus niveles son muy elevados en los pacientes spticos, pero no en aquellos con SIRS. Al igual que EPC, las clulas Treg pueden ser biomarcadores tiles en el complejo y cambiante estado inmunologico postraumatico. Sin embargo, debido a que la actividad de clulas T reg depende en particular de las interacciones celulares que parecen ser parcialmente mediadas por el TGF-b, es mucho ms probable que las clulas T reg sean efectores de la poderosa respuesta despus de la lesin en inmunocomprometidos. Parece que las clulas T reg son en parte responsable de la parlisis inmune que sigue a muchos estados de choque y, probablemente contribuyen a la anergia de clulas T .722 Recientemente, se ha identificado un nuevo biomarcador prometedor que comparte muchos de los rasgos positivos de la PCT y de la PSP / reg. Este nuevo biomarcador es el fragmento N-terminal del precursor del pptido natriurtico tipo-C (CNP), o NT proCNP. El grupo de pptidos natriurticos es un grupo diverso de protenas que son liberadas por el corazn y por el sistema nervioso central y tienen diferentes propiedades fisiolgicas importantes. El pptido natriuretico auricular (ANP) es producido por los miocitos auriculares, y el pptido natriuretico cerebral o tipo B (BNP) es producido principalmente por los miocitos ventriculares y el cerebro. 73 Ambos ANP y BNP se libera en respuesta a la distensin de la pared cardaca para fomentar la natriuresis y diuresis, y se oponen a la accin de muchos mediadores inflamatorios simpticos y neuroendocrinos. El pptido natriuretico endotelial CNP fue inicialmente identificado en el sistema nervioso central, pero ha sido posteriormente localizado en el endotelio del sistema vascular. 74 la liberacin de CNP del endotelio es impulsado por la mayor parte de las citoquinas inflamatorias Una respuesta a citoquinas como la IL-1 y el TNF, da como resultado la ejecucin de las funciones del CNP para preservar el flujo a travs de la vasculatura, oponindose a la accin de la endotelina 1 y del potente vasoconstrictor angiotensina II. 75 Tanto la ANP y BNP pueden servir como potentes estimuladores de la liberacin de CNP, pero a diferencia de ANP y BNP, CNP no tiene prcticamente ningn efecto sobre la natriuresis, diuresis, o el sistema renina-angiotensina. Debido a que las citoquinas inflamatorias spticas pueden promover la liberacin del CNP endotelial, el precursor de CNP NT-proCNP debe ser un potencial biomarcador de infeccin. De hecho, el muestreo continuo de NT-proCNP en pacientes traumatizados gravemente heridos mostr un dramtico incremento en su nivel de casi dos das antes del desarrollo de un evento sptico. 76 El entusiasmo por el uso de NT-proCNP postraumtico como un marcador de infeccin debe ser atenuado por el hecho de que la lesin cerebral traumtica, que comnmente se produce despus de un traumatismo cerrado, puede afectar dramticamente los niveles de CNP y NT-proCNP lo que afecta su capacidad de prediccin de sepsis. 76 La bsqueda del biomarcador ideal en pacientes en trauma est comenzando a ser xitoso en la medida que indicadores especficos y sensibles del estado inmunolgico despus del traumatismo emergen. La Confusin en esta bsqueda es el hecho de que la respuesta fisiolgica normal a la lesin grave, es la activacin inmune seguida de la supresin inmune. Un biomarcador confiable es desesperadamente necesario para el paciente gravemente herido debido a que tienen un mayor riesgo de sepsis y mortalidad relacionada con sepsis. De hecho, en algunos estudios, estos pacientes tienen una tasa de mortalidad cercana al 40%.

77 El trabajo clnico en relacin a los biomarcadores de sepsis sigue estando en las primeras etapas, pero incluso en este momento temprano, el nmero de posibles biomarcadores es asombroso. Hasta la fecha, han sido ms de 3300 publicaciones en la que hay cerca de 180 diferentes biomarcadores de sepsis, pero los candidatos principales a biomarcadores de trauma se pueden reducir a la PCT, PSP / reg, y NT proCNP. 78 De estos tres biomarcadores, PSP / reg y NT-proCNP parecen ser los mas prometedores candidatos ya que parecen ser ms sensibles que PCT para despus de la infeccin traumatrica.