INMUNODEFICIENCIAS INTRODUCCION Las inmunodeficiencias pueden comprometer a la inmunidad innata o adaptativa.

El resultado es que el individuo es susceptible a cualquier proceso infeccioso o neoplsico. Pueden clasificarse como primarias o congnitas y secundarias o adquiridas. INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS: Pueden comprometer a la inmunidad innata (inespecfica) o adquirida (especifica). En el caso de la primera, pueden afectar a los fagocitos o a las protenas del complemento. Si afecta al sistema inmune adaptativo, puede ser a los LT, LB o ser inmunodeficiencia combinada grave (LB y LT). 1. INMUNIDAD INNATA a. DEFICIENCIAS EN LOS FAGOCITOS: i. ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRNICA: - Deficiencia de la enzima NADPH oxidasa - El sujeto se vuelve susceptible a infecciones por grmenes intra o extracelulares. Hay formacin de granulomas. ii. DEFICIENCIA DE ADHESION DE LEUCOCITOS: - Las molculas relacionadas con la adhesin de leucocitos estn ausentes o son muy escasas - Infecciones bacterianas y fngicas recurrentes iii. SINDROME DE CHEDIAK-HIGASHI - Deficiencia en la funcin lisosmica - Formacin de granulomas, susceptibilidad a bacterias extracelulares e intracelulares. b. DEFICIENCIAS EN EL SISTEMA DE COMPLEMENTO A) ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRONICA Obedece a un defecto gentico en la enzima NADPH oxidasa. La enzima esta constituida por 5 proteinas, cada una codificada por el gen PHOX. Cuando el fagocito esta en reposo, sus constituyentes se encuentran separados. Al activarse, los componentes se unen y conforman la NADPH oxidasa funcional. Esta enzima se encuentra en la membrana del fagocito y su funcin es generar intermediarios de oxigeno para destruir componentes bacterianos, etc. Si hay una mutacin de algn gen que codifique para la NADPH oxidasa, no habra intermediarios y el fagocito no logra eliminar al patgeno. La mutacin suele suceder a nivel del cromosoma X (65% casos) o ser autosmico recesivo (35% casos). Los patgenos que suelen afectar a individuos con enfermedad granulomatosa crnica son catalasa positivos.

B) DEFICIENCIA DE ADHESION DE LEUCOCITOS (TIPO 1) Esta deficiencia trae consigo infecciones por K. pneumoniae, S. aureus, y causar una onfalitis o adenitis cervical. Los leucocitos necesitan pasar del ambiente vascular a donde se produce el foco infeccioso. Para eso, necesitan rodar y luego unirse a algunas de las molculas del endotelio vascular y quedar adherido para poder pasar al lugar de inflamacin. El leucocito va a expresar una integrina y en el endotelio se expresa molculas de adhesin de la familia de las inmunoglobulinas (ICAM o LCAM). La base de esta deficiencia de adhesin leucocitaria tipo 1 es que hay una mutacin del gen que codifica para la cadena Beta de esta protena (GEN CD18). Al mutar, la integrina ya no es funcional, por tanto no interacta con la inmunoglobulina y no hay fijacin del leucocito. No va a poder pasar del espacio vascular. C) DAL (TIPO 2) Los fagocitos necesitan pasar del vaso sanguneo. Normalmente, los leucocitos empiezan a rodar, se fijan y luego atraviesan el endotelio vascular. En este proceso de rodamiento esta implicada una molcula conocida como Sialil Lewis que en su parte terminal tiene un tetrasacrido. El tetrasacrido interacciona con las selectinas P y E, permitiendo asi que el leucocito pueda rodar. La mutacin de un gen que codifica una molcula transportadora que es componente del tetrasacrido. El transportador que no logra ser funcional tiene que ver con la ubicacin de la fucosa en el sialil Lewis. El SL esta incompleto (no tiene la fucosa) y no puede interaccionar con las selectinas P o E. La clula no puede rodar y no hay resolucin de los procesos infecciosos. D) SINDROME DE CHEDIAK HIGASHI Albinismo parcial a nivel ocular, caracterstica fenotpica de esta enfermedad. Adems, hay una presencia de lisosomas gigantes en neutrfilos o monocitos. Es debido a la mutacin en una protena que tiene que ver con el transporte de estos lisosomas. Este gen mutado es el LYST. Por tanto, no se va a poder producir la incorporacin correcta de los elementos del lisosoma en el fagosoma. Por mas que el fagocito haya formado el fagosoma (y posteriormente se forme el fagolisosoma), no se va a producir la lisis del patgeno porque el lisosoma no tiene los componentes para poder destruir lo que se ha fagocitado. Se producen infecciones pigenas a repeticin y, como este proceso esta relacionado con la produccin de melanina, se produce el albinismo. E) DEFICIENCIAS EN EL SISTEMA DE COMPLEMENTO Puede ocurrir a varios niveles, y dependiente de cada va. VA CLSICA: C1qrs, C2, C4. Esta relacionado con la formacin de complejos inmunes. Esta formacin tiene consecuencia patolgica (HS Tipo III)

VA ALTERNATIVA: Factor D y Factor P. Hay infecciones a repeticin por organismos pigenos. Tambin concursan microorganismos como Neisseria. C3: Puede estar ausente o disminuido. Las implicancias son infecciones a repeticin por pigenas y Neisseria. Algunas veces, se puede formar enfermedad por complejos inmunes. MAC: Compromete en infecciones por Neisseria. No solamente los componentes pueden ser deficientes, sino tambin las molculas reguladoras. La C1 INH y su dficit conlleva a un angioedema hereditario. 2. INMUNIDAD ADQUIRIDA a. DEFICIENCIAS HUMORALES (defectos de LB) i. Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X - El paciente no tiene cantidades detectables de Ig, y si tiene son minimas. - Necesita un tratamiento a repeticin con sueros, anticuerpos. - Hay reduccin de LB ii. Deficiencia selectiva de IgA - No esta en cantidades adecuadas iii. Inmunodeficiencia variable combinada - Hipogammaglobulinemia. - LB reducidos o normales iv. Inmunodeficiencia con hiper-IgM - Predominio de IgM, no se produce IgG o IgA b. DEFICIENCIAS CELULARES (defectos de LT) i. Defectos de la expresin de MHC-I ii. Sindrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X c. INMUNODEFICIENCIA COMBINADA GRAVE (SCID) i. Deficiencia de ADA - Compromiso de varios tipos celulares - Reduccion de Ig sricas ii. Defectos de RAG-1 o RAG-2 - Compromiso de LB y LT iii. Sindrome de DiGeorge - El timo se encuentra comprometido - Disminucion de LT, causante de una reduccin de linfocitos B A) AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA AL CROMOSOMA X Los pacientes tienen infecciones bacterias recurrentes a los 6 meses o al ao de edad. La explicacin es que al nacer, se tiene los anticuerpos maternos por cierto tiempo (6 meses 1 ao). En este periodo no se puede determinar la inmunodeficiencia. Al desaparecer los Ac., se

inician las infecciones. Algunos virus y G. lamblia son patgenos comunes en estos nios. La inmunidad celular esta normal. Existe una serie linfoide que va a dar origen a las clulas B y clulas T a partir de clulas totipotenciales. Estas clulas B pasan por un proceso de desarrollo y cuando esta en el periodo Pre-B, ocurre la mutacin del gen Btk (Tirosina quinasa de Bruton). Cuando el gen muta, entonces la molcula encargada de la sealizacin no va a funcionar. No hay maduracin de la clula. B) DEFICIENCIA SELECTIVA DE IgA: Probablemente sea la inmunodeficiencia humoral mas prevalente. Hay un bloqueo en la diferenciacin de la clula madura B para formar IgA. Puede producir otras Ig normalmente y esto conlleva a infecciones respiratorias y diarreicas (mucosas). C) INMUNODEFICIENCIA VARIABLE COMBINADA Estan comprometidas varias Ig en esta deficiencia. La prevalencia es mucho menor que el caso anterior. Los linfocitos pueden madurar, pero no hay presencia significativa de clulas plasmticas y por eso hay una hipogammaglobulinemia. Se atribuye a la alteracin de factores que regulan y controlan el proceso de conversin de linfocito B a clula plasmtica (TACI -activador transmembranario y modulador del calcio y ligando de la ciclofulina- e ICOS -coestimulador inducible de los linfocitos B-). El paciente puede tener infeccione recurrentes por microorganismos extracelulares. D) INMUNODEFICIENCIA CON HIPER-IgM Infecciones a repeticin por bacterias y por el organismo intracelular Pneumocystis jirovecii. En esta ID esta comprometida el CD40L. No hay interaccin entre CD40-CD40L y no hay diferenciacin para poder producir IgG, IgA y otros anticuerpos. E) DEFECTOS DE LA EXPRESION DE MHC-I A nivel de las clulas T. Hay una mutacin del gen que codifica para las protenas TAP1 y TAP2. En el procesamiento de antgenos, se necesitaba el concurso de estas protenas para pasar del ambiente citosolico al ambiente de membrana del Reticulo endoplasmatico para que se asocie el Ag. al MHC-I. Luego, este MHC unido al antgeno es reconocido por el CD8. La ausencia de MHC compromete la infeccin por patgenos. F) SINDROME LINFOPROLIFERATIVO ASOCIADO A CROMOSOMA X Al ingresar el VEB se produce una mononucleosis exagerada. Puede que no haya un proceso neoplsico, pero los LB aumentan en poblacin. La mutacin del gen SAP es responsable de no poder controlar la proliferacin de estas clulas.

*SCID (INMUNODEFICIENCIA COMBINADA GRAVE) En la dcada de los 70, se hizo famoso David Vetter. Era un nio de 12 aos muy susceptible a las infecciones y fue ubicado en un ambiente totalmente estril. Se intent hacer un trasplante de medula sea pero no fue exitoso. Si este tipo de personas no son tratadas, terminan en defuncin. G) DEFICIENCIA DE ADA Cuando ingresan a la clula los derivados de adenosina (LT o LB), estos derivados sirven para producir inosina o desoxinosina. Luego van a entrar en la ruta de las purinas para constituir finalmente RNA o DNA. Cuando existe la deficiencia de la enzima ADA, se acumulan los productos y la clula se destruye (son muy sensibles a la disminucin de ADA). H) DEFICIENCIA DE RECOMBINACION VDJ La hipermutacion somatica es un proceso necesario en los receptores de LB y LT. En el ncleo de estas clulas se encuentran los segmentos genmicos responsables de codificar para la formacin de componentes de los receptores. El receptor B esta constituido por una cadena ligera (V-J-C) y otra pesada (V-D-J-C). Cada uno de estos segmentos es codificado por un gen. Para que se puedan producir los arreglos necesarios, se necesita las enzimas RAG (recombinasas). Estas enzimas cumplen su rol y los segmentos conformantes viajan a la superficie para formar los receptores. Cuando existe una mutacin en las RAG no se va a producir esta recombinacin y la clula no es inmunocompetente, no reconoce antgenos extraos y su receptor no es til. Las RAG suelen actuar en las etapas de DN1 a DN3 y en el paso de doble-positivo a simple-positivo para constituir los receptores funcionales. I) SINDROME DE DiGeorge

No hay desarrollo de las bolsas farngeas III y IV. El cromosoma que codifica para la formacin sufre una delecin y el correlato fenotpico es la ausencia del timo (puede ser residual). Entonces, las clulas T del individuo son escasas y como la mayora de Ag. son T dependientes, la respuesta celular esta muy comprometida. INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS INFECCION POR VIH

La estructura del virus que tiene una envoltura y nucleocapside. Las gp 120 y 41 estan envueltas en el proceso de ingreso del virus a su clula blanco. Los genes gag, pol y env juegan un rol importante. ENV codifica para gp 120 y gp41, GAG para las protenas de la nucleocpside (p17, p24 y p7) y POL codifica enzimas como las proteasas, la transcriptasa reversa, integrasa, etc.

Cmo ingresa el virus a la clula? La clula diana puede ser un linfocito T CD4 o monocito. Para poder ingresar, se tiene que reconocer la presencia de CD4 en la clula y en el virin, a gp120 y gp41. Primero, hay una unin del virus con el receptor CD4 (gp120-CD4). Esta interaccion determina un cambio conformacional en la gp120 para que sta pueda unirse a un receptor de quimiocinas (CXCR4/CCR5). Una vez unidos, la gp41 tambin cambia y se inserta en la membrana blanco. Se fusionan las membranas y el virus inocula su material gentico ARN. Una vez dentro del virus, el proceso es conocido. La transcriptasa reversa genera una molcula de ADN (provirus) que es integrada al genoma husped y se replica formando las protenas vricas. Sale con las molculas que caracterizan su envoltura. El curso clnico esta caracterizado por una etapa inicial con sintomatologa inespecfica (resfrio, etc) con una cantidad elevada de partculas virales. Disminuyen al paso de las semanas pero no desaparecen y permanecen por largo tiempo. En la latencia clnica, el virus se replica muy discretamente y los niveles de linfocitos van disminuyendo con el paso del tiempo. Las infecciones oportunistas empiezan a presentarse tiempo despus y causan el deceso. El tratamiento antiretroviral es eficaz, pero a la larga el individuo fallece. El proceso de reconocimiento del virus es similar al resto de virus. Es capturado por clulas dendrticas. Son llevados al ganglio linftico y son reconocidos. Se producen anticuerpos contra el virus y LT citotoxicos contra el virus. El mecanismo de evasin que tiene el VIH es el constante cambio y mutacin de sus antgenos. La poblacin de LT disminuye gradualmente y lo mismo con CD8. Los Ac. pueden permanecer por un tiempo largo pero son poco eficaces. Las manifestaciones clnicas no necesariamente son cuando los LT estn por debajo de 200 La respuesta inmune respecto a los anticuerpos dura un largo tiempo. Existe un periodo de ventana, en el cual no se puede determinar si el individuo esta infectado porque no hay presencia de anticuerpos. Una forma para determinar la infeccin por VIH es el hallazgo de anticuerpos Antip24. En la actualidad, se busca detectar los antgenos producidos por el virus para no tener que esperar a que aparezcan anticuerpos.