Inmunolec 5 Desarrollo Linf T

El Desarrollo de Linfocitos T
Harry Alices-Villanueva, Ph.D

Universidad Interamericana de Puerto Rico
Recinto de Aguadilla
Departamento de Ciencias & Tecnología
Inmunología Harry Alices-Villanueva, Ph.D. 1

¡Recuerden!
• La ruta de desarrollo de los
linfocitos B y T tienen
mucho en común: ambos
tipos de células se derivan de
células madre en la médula
ósea, y durante el desarrollo
deben tambien sufrir
rearreglo de genes para
producir sus receptores a
antígeno; . . .
¡Recuerden!
• …pero, las células B
rearreglan sus genes de
inmunoglobulinas mientras
permanecen en la médula
ósea, cuando los precursores
de las células T deben
abandonar la médula ósea y
entrar a otro organo linfático
primario – el timo – antes de
que puedan rearreglar sus
genes de receptores T.
Desarrollo de linfocitos T
• El sistema inmune debe responder a:
– Self-MHC
• El sistema inmune no debe reaccionar a:
– Self-peptides
• El sistema inmune no debe reaccionar a:
– Complejos self-peptides:self-MHC

• Este tema se divide en dos:
– Rearreglo genético que produce el repertorio
principal de receptores T.
– El proceso de selección positiva y negativa para
poducir la población de células T maduras
circulantes.

Desarrollo de Células T en el timo
• En el timo se desarrollan dos lineajes de

células T:
– α:β (la mayoría)
– γ:δ (la minoría)
– También en el timo se expresan las
glicoproteínas CD4 y CD8 que son esenciales
para la interacción efectiva con células que
porten antígeno.

El Timo
• Un órgano linfático en la parte antero-
superior del torax justo sobre el corazón.
• Contiene células inmaduras llamadas
timocitos embebidas en una red de células
epiteliales conocidas como el estroma.

Síndrome de DiGeorge
• En este síndrome el timo no se desarrolla.
• La condición semeja SCID (Severe
Combined Immunodeficiency).
• El paciente está susceptible a una gran gama
de infecciones oportunísticas.
• No se establece un repertorio funcional de
células T.

El Timo
• Está más activo en los jovenes.
• Se atrofia marcadamente con la edad.
• Está plenamente desarrollado al momento del
nacimiento y aumenta en tamaño hasta la
pubertad.
• Entonces, progresivamente se va encogiendo y
grasas van ocupando el espacio previamente
ocupado por los timocitos.
• Tal degeneración, completa a la edad de 30 años,
recibe el nombre de involución del timo.
Degeneración del timo
• La producción reducida de nuevas células T
por el timo con la edad, así como
timoctomía en adultos, no afecta
perceptiblemente la inmunidad mediada por
células T.

Degeneración del timo
• Una vez establecido el repertorio de células
T maduras periferales o circulantes parecen
ser de la larga vida o auto-renovables y en
esto difieren del repertorio de células
maduras B que está compuesto por células
de corta vida que son continuamente
regeneradas por la médula ósea.

Los dos linajes de
células T surgen de
un progenitor
timocito común.

Maduración de linfocitos
a células T maduras.
• Ocurre en etapas distintivas definidas por
cambios en:
– Status de los genes de los receptores de
células T.
– Expresión de la proteína receptora de la
célula T.
– Producción de las glicoproteínas CD4, CD8 y
el complejo CD3.
Tipos de Células T
• Linfocitos T citotóxicos o CD8+ encargados de las funciones efectoras
de la inmunidad celular . Responden a antígenos presentados por las
moléculas MHC clase I.
• Linfocitos T cooperadores, Helper T Cells o CD4+ se encargan de
iniciar la cascada de la respuesta inmune coordinada mediante la
interacción con un MHC de clase II. Los linfocitos CD4+ se
subdividen a su vez en linfocitos de la subpoblación TH 1 (ayuda a
macrofagos) y TH 2 (ayuda a las células B).
• Linfocitos T de memoria
• Linfocitos T reguladores (células Treg), anteriormente conocidos como
célula T supresora
• Célula T Natural Killers (NKT)
• Células T Gamma/Delta
Desarrollo de Linfocitos T
• Células progenitoras entran al timo en la
región subcapsular de la corteza externa sin
que las glicoproteíinas se expresen en la
superficie celular y sus genes para los
receptores están en la configuración germinal.
• Por interacción con las células estromales del
timo, las células progenitoras reciben una señal
para proliferar.
• En una semana se expresan ciertas
glicoproteínas especificas a las células T como
la molécula de adhesión CD2.
Desarrollo de Linfocitos T
• En una semana se expresan ciertas glicoproteínas
especificas a las células T como la molécula de
adhesión CD2.
• No expresan los co-receptores CD4 y CD8. Estos
reciben el nombre de double-negative thymocytes.
• Mientras maduran los timocitos double negative
primero expresan la molécula de adhesión CD44 y
luego la CD25 que es un componente del receptor
para la citoquina o interleuquina-2 (IL-2).
• Según transcurre el tiempo, la expresión de CD44
baja y comienza el rearreglo de genes del receptor
de células T.
• Hay dos lineajes de células T que se
distinguen por la expresión de sus
receptores: : y : .
• El lineaje resultante es producto de una
comptenecia entre los diferentes loci para
producir un rearreglo productivo.
• Los timocitos rearreglan sus genes , y
más o menos al mismo tiempo.

• Los timocitos rearreglan sus genes , y
más o menos al mismo tiempo.
• Si se produce un re-arreglo productivo de
los genes de las cadena y antes de un
rearreglo productivo , la aparición del
receptor : en la superficie celular envia un
signal para que la célula detenga el
rearreglo .
• La mayoría de las veces el rearreglo gana
la competencia.
• La mayoría de las veces el rearreglo gana
la competencia.
• Si es así, la cadena se ensambla con una
cadena surrogada llamada pT y la
expresión de este pre receptor-T en la
superficie celular envía una señal para
detener el rearreglo de los genes de las
cadenas , y y pasan a un estado de
proliferación.
• Células que fallen en hacer un rearreglo

productivo mueren por apoptosis y son
fagocitadas por macrófagos en la corteza
del timo.
• Los macrofagos en el timo están
continuámente removiendo células muertas
y agonizantes sin interferir con el desarrollo
de los timocitos.

Los linfocitos T
inmaduros que
sufren apoptosis
son ingeridos por
los macrofagos en
la corteza del timo.
Macrofagos
Célula apoptósica
Corteza del timo Médula del timo
Doble positivo
• La producción de la cadena del receptor T
conduce a la terminación del rearreglo de la
cadena y a la expresión de las
glicoproteínas CD4 y CD8.

Estados del reordenamiento del
gen del receptor de las células T
durante el desarrollo de los
linfocitos T α:β.

Los genes de la cadena β del receptor de las células T se
reordenan primero en los timocitos CD4- CD8- que
expresan la proteína de superficie CD25 y niveles bajos
de CD44.
Como sucede con los genes de las cadenas pesadas de las
inmunoglobulinas, el reordenamiento D a J ocurre primero y luego
un segmento génico V se reordena con DJ. Las flechas rojas
representan pequeñas cantidades de TXN de los segmentos génicos
a ser reordenados, que abren la cormatina.
La flecha negra representa la TXN para producir un mRNA
funcional. El pliegue de la flecha representa las secuencias del
transcrito primario que se cortan y empalman. La cadena β se
expresa dentro de la célula y después aparece en niveles bajos
en la superficie celular en un complejo con una cadena α-
susittuta, pTα, y las cadenas CD3.
La xpresión del recpetor de las células pre-T (pTα:β) envía señales
a la célula para que detenga el reordenamiento de la cadena β y
desarrolle ciclos de división. Al final de la proliferación . . .

Al final de la proliferación, CD4 y CD8 se expresane n la superficie
celular y ahora se reordena la cadena α. Cuando se produce una
cadena α funcional se aparea con la cadena β para formar el
receptor de las células T α:β. Este aparece en la superficie con
el complejo CD3. Estos timocitos dobrelemente positivos
expresan CD4, CD8, y el receptor α:β en asociación con CD3.
¿Qué viene ahora?
¡La selección..!

¡Leer…!
• Leer excelente
resumen de esta parte
de la presentación en
las páginas 116-117
del texto.

RESUMEN
• El timo proporciona un medio resguardado y
organizado dedicado al desarrollo de las células T.
• Las células progenitoras de la médula ósea migran
al timo y allí atraviesan estados de división y de
diferenciación asociados con el reordenamiento de
los genes del receptor de las células T y con la
expresión de otras glucoproteínas de la superficie
celular que intevienen en las funciones de
reconocimiento y efectoras de otras células.
RESUMEN
• La diferenciación delos timocitos en los
linajes γ:δ ó α:β ocurre como
consecuencia de reordenamientos
génicos.
• Los genes de las cadenas β, γ, y δ se
reordenan simúltaneamente.
• Si se fabrica primero un receptor γ:δ, la
diferenciación tiene lugar hacia el linaje
γ:δ.
RESUMEN
• Si un gen de la cadena β se reordena
productivamente antes, la cadena β
forma un receptor pre-T con una cadena
α sustituta.
• Esto detiene la recombinación, inicia la
división celular e induce la expresión de
los coreceptores CD4 y CD8.

RESUMEN
• Mas del 90% de las células que
completan un reordenamiento génico
exitoso son del linaje α:β.
• Si las células no producen
reordenamiento génico exitoso y por
ende no expresan un receptor de células
T, son marcadas para morir dentro del
timo.
Selección positiva y negativa
del repertorio de células T
• El rol del timo (primera fase) ha sido producir
receptores de células T irrespectivamente de la
especificidad antigénica.
• Segunda fase: examinación crítica de los
receptores producidos y selección de aquellos que
puedan funcionar efectivamente con las moléculas
MHC propias y en reconocimiento de péptidos
derivados de patógenos.
• Esta fase de selección solo envuelve las células T
y solamente.
Selección positiva y negativa
del repertorio de células T
• La población de timocitos doble-positivos
sufre dos tipos de filtros:
– Selección positiva selecciona células T que
puedan reconocer péptidos presentados por
moléculas MHC propias.
– Selección negativa elimina células auto-
reactivas que puedan ser activadas por péptidos
normalmente presentados por moléculas MHC
en la superificie de células saludables.
Selección Positiva
• El proceso por el cual una subpoblación
(1% ó 2% del total) de los timocitos doble-
positivos que puedan reaccionar a una u otra
molécula self-MHC de las miles de
conformación en existencia en la población
humana, son dirigidos a madurar más aún
permitiendo que la gran mayoría de çelulas
doble-positivas mueran por apoptosis.
Selección Positiva
• Toma lugar en el timo.
• Está mediada por
complejos moleculares
self-peptides:self-MHC
presentes en la superficie
de células epiteliales
corticales.

Selección Positiva
• En ausencia de infección, las moléculas MHC se
ensamblan con auto-péptidos derivados de la
degradación normal de las proteínas corporales.
• Las células cortico-epiteliales comienzan una red
de procesos celulares que envuelven y hacen
contacto con los timocitos doble-positivos CD4-
CD8.
• El epitelio cortical del timo expresa moléculas
MHC tipo I y tipo II.
Selección Positiva
• El epitelio cortical del timo expresa moléculas
MHC tipo I y tipo II.
• En la región de contacto, potenciales interacciones
del receptor : del timocito con el complejo self-
peptide:self MHC de ls células epiteliales se
valida.
• Si el complejo péptido:MHC está enlazado por 3-4
dias desde que el timocito expresa un receptor
funcional, entonces se envia una señal positiva al
timocito para que proceda a maduración.
• Células que no reciben tal señal durante este
periódo mueren por apoptosis y son removidos por
macrófagos.
Selección Positiva
• Proceso que tiene lugar en el timo y que
selecciona las células T inmaduras con
receptores que reconocen los antígenos
peptídicos presentados por moléculas MHC
propias.
• Solo las células seleccionadas
positivamente pueden coninuar con su
maduración.
Transplante Médula Ósea

Selección positiva
• Selecciona un repertorio de células que
puede interaccionar con las moléculas auto-
MHC del individuo.
• Determina si una célula T doble-positiva
madurará a células que expresarán uno u
otro de los dos coreceptores (single-positive
thymocytes).

Selección positiva
• CD4 interacciona con las moléculas MHC tipo II.
• CD8 interacciona con las moléculas MHC tipo I.
• Células T CD4 que posean receptores T que
reconozcan antígeno presentados por moleculas
MHC tipo I o células CD8 que reocnozcan
antígeno presentado por MHC tipo II no podrán
estabilizar la interacción receptor:ligando por el
enlazamiento adicional del co-receptor.

Selección positiva
• El pareo necesario entre la especificidad de
el receptor de la célula T por una molecula
MHC en particular y la expresión del co-
receptor apropiado se logra durante el
proceso de selección positiva.

Selección positiva
• Durante el proceso de selección positiva, la célula
T doble-positiva CD4 CD8 interacciona mediante
su receptor : con un complejo particulas
péptido:MHC.
• Cuando la molécula MHC interaccionante es tipo
I, moléculas CD8 son reclutadas a la interacción y
a la misma vez se excluyen las moleculas CD4.
• Cuando la molécula MHC interaccionante es tipo
II, moléculas CD4 son reclutadas a la interacción
y a la misma vez se excluyen las moléculas CD8.
Selección positiva
• El mecanismo por el cual tal interacción
conduce a single-positive thymocytes se
desconoce. Sin embargo, hay varios
modelos propuestos . . .
– Se apaga especificamente la expresión del co-
receptor no enlazante.
– Los co-receptores se apagan aleatoriamente.

Bare Lymphocytes Syndrome
• En estos pacientes sus linfocitos y células
timales epiteliales no producen moléculas
MHC tipo I o moléculas MHC tipo II.
• Los que no expresan MHC I tienen células
CD4 pero no CD8
• Los que no expresan MHC II tiene células
CD8 pero pocas o defectuosas CD4.

Selección negativa
• Proceso que tiene lugar en el timo y por el
cual los linfocitos T en desarrollo que
reconocen los antígenos propios son
inducidos a morir por apoptósis.

Selección negativa
• Elimina células T cuyos receptores a antígeno se
enlazan fuertemente a complejos self-antigen:self-
peptides presentados por células en el timo.
• Selección positiva está mediada por células
epiteliales en la corteza dle timo.
• Selección negativa está mediada por varios tipos
de células: células dendríticas y macrofágos.
• Células T que reaccionan a péptidos únicamente
presentes en tejidos fuera del timo se vuelven
anergicas al pasar a la circulación peroferal.
Células T sufren diferenciación a
células T efectoras en tejidos
linfáticos secundarios
luego de enfrentar antígeno.

Células T efectoras
• CD8  células citotóxicas activadas.
• CD4  TH1 y TH2.
• El tipo de célula efectora CD4 que
predomina depende de la naturaleza del
patógeno y el tipo de respuesta inmune
necesaria para erradicarlo.

Las células T están envueltas
en una gran variedad de
enfermedades malignas

Acute Lymphoblastic Leukemias
(All)
• La mayoría semejan células B inmaduras y
reciben el nombre de B-ALL y C-ALL (C =
forma común).
• Minoría T-ALL.
• Esta enfermedad suple información de las
etapas tempranas en el desarrollo de los
linfocitos.

Cutaneous T-cell Lymphoma
(mycosis fungoide)
• Surge de una célula T que cuándo es

activada por algún antígeno normalmente
migra a la piel.

Hodgkin’s Diseace
• El más complejo de los tumores linfaticos.
• Aparece en diversas formas.
• La célula maligna parece ser una célula
presentadora de antígeno.
• En algunos pacientes la enfermedad está dominada
por celulas T no malignas que son estimuladas por
celulas tumorales: Linfoma Hodgkin.
• Otros pacientes presentan una proliferación de
celulas reticulares: esclerosis nodular.

Electroforesis
• Los rearreglos de
genes de los receptores
T que caracterizan
clones individuales de
células T pueden
utilizarse para
identificar tumores de
células T.

El desarrollo de células T
en el timo puede ser considerado
en una serie de fases . . .

Resumen Desarrollo Células T

Las células progenitoras del timocito entran en el timo desde la sangre y migran a la
región supcapsular. En ese estado no expresan el receptor de antígeno, el complejo
CD3 ni los coreceptores CD4 y CD8 y se conocen como timocitos doblemente
negativos. Estas células proliferan y empiezan a reordenar los genes β, γ, y δ del
receptor de las células T lo que conduce a la producción de células γ:δ y
células que expresan el receptor pre-T. La estimulación a través de este
último receptor determina la proliferación celular y la expresión de los
coreceptores CD4 y CD8, con la producción de células doblemente positivas.
A medida que las células maduran se desplazan hacia la profundidad del timo. En la
segunda fase de desarrollo los timocitos doblemente positivos reordenan sus genes
de cadena α, expresan un receptor de las células T α:β, y el complejo CD3, y
se vuelven sensibles a la interacción con complejos péptido propio: MHC
propio. Las células doblemente positivas son sometidas a selección positiva
en la corteza del timo a través de contacto intimo con las células epiteliales
corticales. Durante la selección positiva comienza a producirse la
compatibilización entre la especificdad del recpetor CMH y las moléculas
coreceptoras lo que finalmente produce células T CD4 o CD8.
Las células doblemente positivas son sometidas a selección negativa
para autoreactividad. Se cree que la selección negativa es más
intensa en la unión corticomedular donde los timocitos casi maduros
encuentran una densidad alta de células dendríticas.

Los timocitos que sobreviven a las selecciones positivas y negativas
abandonan el timo por la sangre como linfocitos T monopositivos
CD4 o CD8 y entran en la circulación.

¡Leer…!
• Leer excelente
resumen de la segunda
parte de la conferencia
o presentación en las
páginas 126-128 del
texto.

RESUMEN
• Una vez que un timocito expresa un
receptor α:β en su superficie sufre dos
tipos de selección, y ambos tipos
consisten en probar las interacciones
del receptor con los complejos de
péptidos propios ligados a las moléculas
del CHM propio en la superficie de las
células tímicas.
RESUMEN
• La selección positiva es llevada a cabo por las
células epiteliales en la corteza del timo.
• Los timocitos doblemente positivos cuyos
receptores captan los complejos péptido
propio:CMH en la superficie de estas células,
continúan su maduración.
• La mayoría de los timocitos doblemente positivos
no superan la selección positiva y mueren por
apoptósis.
• La clase de molécula de CMH que maneja la
selección positiva determinará que co-receptor,
CD4 o CD8, se mantendrá en la célula T.
RESUMEN
• La selección negativa está a cargo de otras células
del timo, las más importantes de las cuales son las
dendríticas y los macrofagos que derivan de
células progenitoras de la médula ósea.
• La selección negativa elimina las céulas
autoreactivas cuyos receptores se unen con
demasiada fuerza a un complejo péptido propio:
CMH propio lo que conduce a crear un repertorio
de células T maduras que no reaccioan contras los
complejos péptido:CMH de las células nromales.

RESUMEN
• Los linfocitos T ya maduros que sobreviven
a la selección, abandonan el timo en la
sangre y circulan a través de los órganos
linfoides secundarios, donde encuentran el
antígeno extraño.
• Al ser activados por el antígeno prosiguen
su diferenciación hasta convertirse en
linfocitos T efectores de varios tipos.
Próximo tema . . .

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