Rev Venez Endocrinol Metab 2009; 7 (1): 35-40

PANHIPOPITUITARISMO SECUNDARIO A MACROADENOMA HIPOFISARIO NO FUNCIONANTE EN LA ADOLESCENCIA. Caso Clnico

Yajaira Briceo, Jorge Chirinos, Mariela Paoli, Yajaira Zerpa
Unidad de Endocrinologa, Instituto Autnomo Hospital Universitario de Los Andes, Mrida, Venezuela.

RESUMEN Objetivo: Presentar el caso poco frecuente de una adolescente con un macroadenoma hipofisario no funcionante que le produjo un hipopituitarismo. Se hace una revisin de la literatura. Caso Clnico: Adolescente femenina de 16 aos 2 meses de edad quien presenta poco progreso en talla y ausencia de caracteres sexuales secundarios; refiere concomitantemente cefaleas ocasionales. Al examen fsico presenta talla y peso por debajo del pc 3, velocidad de crecimiento 2,8 cm/ao, cubitus valgus, paladar ojival, cuarto metacarpiano corto, no tiromegalia. Genitales, mamas, vello axilar y pbico Tanner I. Se hace diagnstico de talla baja patolgica y retraso puberal y se indican exmenes de paraclnicos. Los resultados de laboratorio muestran un dficit de hormona de crecimiento (GH) y un hipocortisolismo, con funcin tiroidea conservada. Edad sea de 11 aos para una edad cronolgica de 15 aos. Cariotipo 46,XX. Rx lateral de crneo muestra silla turca amplia y excavada. Us plvico: tero en anteversion, central, con longitud de 20 mm; no se visualizan lnea endometrial ni ovarios. La RMN muestra el piso de la regin selar deformado, excavado, con imagen compatible con LOE de contornos ms o menos definidos con seal intermedia baja y dishomognea en T1, con realce hipertenso dishomogneo tras la administracin del medio de contraste, de aproximadamente 2,9 x 1,36 cm. de dimetro, con compromiso de los elementos supraselares, ejerciendo efecto compresivo sobre el infundbulo el cual deforma el quiasma ptico. Se hace diagnstico de Panhipopituitarismo secundario a Macroadenoma Hipofisario no Secretante, con Dficit de GH, Hipogonadismo Hipogonadotropo e Insuficiencia Suprarrenal Secundaria (Dficit de ACTH). Se indica tratamiento con hidrocortisona por va oral. Se refiere para resolucin quirrgica por va transesfenoidal ya que en nuestro centro no se realiza. Se desconoce el reporte histolgico del tumor y la evolucin de la paciente. Conclusiones: Los adenomas hipofisarios representan menos del 2-3% de todos los tumores intracraneales y sus manifestaciones clnicas dependen de la suma de un efecto masa, que causa alteraciones neurolgicas, y la afectacin de la secrecin hormonal, ya sea por exceso o por defecto. Es importante realizar un diagnstico temprano, as como un tratamiento efectivo y seguimiento a largo plazo. Palabras clave: Tumores Hipofisarios, Macroadenoma Hipofisario, Panhipopituitarismo. ABSTRACT Objective: To present the uncommon case of a teenager with a non-functioning pituitary macroadenoma that resulted in a hypopituitarism. A literature review is done. Case Report: Female adolescent of 16 years 2 months of age who presents little progress in stature and absence of secondary sexual characters; concomitantly refers occasional headaches. Physical examination: height and weight below the 3 pc, growth velocity 2.8 cm/year, cubitus valgus, ojival palate, short fourth metacarpal, no thyroid enlargement. Genitals, breasts, axillary and pubic hair, Tanner I. The diagnosis of pathological short stature and delayed puberty is done and paraclinical examinations are indicated. Laboratory results show a deficit of growth hormone (GH) and a hypocortisolism with preserved thyroid function. Bone age of 11 years for a chronological age of 15 years. Karyotype 46, XX. Rx of the skull shows a wide and excavated sella turcica. Pelvic Us: central uterus, in anteversion, 20 mm in length and the endometrium and ovaries were no visible. NMR shows the floor of the sellar region warped, carved, with a image compatible with tumour of defined contours, with low-intermediate and dishomogenea signal on T1, with hypertensive and heterogeneou enhancement after administration of contrast medium, approximately 2.9 x 1.36 cm. in diameter, with involvement of the supraselares elements exerting compressive effect on the infundibulum, which deforms the optic chiasm. The diagnosis of panhypopituitarism secondary to pituitary non functioning macroadenoma is done, with GH deficiency, hypogonadotropic hypogonadism and secondary adrenal insufficiency (ACTH deficiency). Treatment with oral hydrocortisone is indicated. The patient is referred for resolution by transsphenoidal surgery. The histological report of the tumor and the evolution of the patient are unknown. Conclusions: Pituitary adenomas account for less than 2-3% of all intracranial tumours, and their clinical manifestations depend on the sum of a mass effect, which causes neurological disorders, and the disruption of hormonal secretion, either up or down. It is important to make an early diagnosis, an effective treatment and long-term monitoring. Key words: Pituitary tumours, pituitary macroadenoma, panhypopituitarism.
Artculo recibido en: Noviembre 2008. Aceptado para publicacin en: Diciembre 2008. Dirigir correspondencia a: Yajaira Briceo. jmendoya@hotmail.com

35

Briceo Y

INTRODUCCIN La mayora de los tumores hipofisarios son benignos, de crecimiento lento y se originan de uno de los cinco tipos celulares de la hipfisis anterior. Son raros en nios y adolescentes, representan menos del 2-3% de todos los tumores intracraneales1-4. No se reporta en la literatura la prevalencia de macroadenomas hipofisarios en la adolescencia. El hipopituitarismo puede presentarse con una deficiencia hormonal aislada o con deficiencia de mltiples hormonas (panhipopituitarismo). La etiologa es variada, abarca desde deficiencias primarias a las secundarias tales como los tumores hipofisarios o supraselares, lesiones infiltrativas o destructivas que siguen a la lesin cerebral o a la radioterapia. Las manifestaciones clnicas se deben al efecto local de ocupacin de espacio y a los sndromes de hiposecrecin o hipersecrecin hormonal producidos directamente por el adenoma o surgidos como consecuencia del tratamiento. Estos pacientes necesitan tratamiento y seguimiento durante el resto de su vida. Los tumores hipofisarios se clasifican de acuerdo al tamao, as menores de 10 mm (1 cm.) corresponde a los microadenomas y mayores de 1 cm. a los macroadenomas, esto tiene valor pronstico, puesto que los tumores ms grandes suelen tener ms dificultades a la hora del tratamiento y un mayor ndice de recidivas posterapias. La clasificacin ms usada por la O.M.S. tiene en cuenta cinco caractersticas de los adenomas: actividad endocrina, imagen radiolgica e intraoperatoria, histologa, inmunohistoqumica y ultraestructura2,3. Los tumores hipofisarios pueden presentarse clnicamente como un cuadro de hiperfuncin, condicionado por un exceso de secrecin de una hormona determinada, o por un cuadro de hipofuncin, generalmente debido a la destruccin glandular por la compresin que provoca el crecimiento tumoral. La hipofuncin hormonal tambin puede ser motivada por el efecto fisiolgico inhibidor que algunas hormonas tienen sobre la secrecin de otras2-4. CASO CLNICO Se trata de adolescente femenina de 16 aos 2 meses de edad quien inicia enfermedad actual a los 8 aos de edad caracterizada por poco progreso en talla y ausencia de caracteres sexuales secundarios: refiere concomitan36

temente cefaleas ocasionales. Antecedentes de importancia: Madre sana, Menarquia 13 aos, Talla 156 cms. Padre sano, Talla 160 cms. Potencial Gentico: 156,5 9 cms. Al examen fsico de ingreso se reporta Talla 129,9 cm. (por debajo del pc 3), edad talla de 8,9 aos, peso de 29,4 kg. (por debajo del pc 3) con peso ideal para la talla de 28 kg. Velocidad de crecimiento entre mayo de 2006 y mayo de 2007 de 2,8 cm/ ao (por debajo del pc 3). Brazada 127 cms, segmento superior 62 cms, segmento inferior 65 cms, relacin segmento sup/inf: 0,9. Se observa cubitus valgus, paladar ojival, cuarto metacarpiano corto. No tiromegalia. Genitales: Mamas y vello axilar y pbico Tanner I. Se hace diagnstico de talla baja patolgica y retraso puberal y se indican exmenes paraclnicos. Los resultados de laboratorio muestran un dficit de hormona de crecimiento (GH) y un hipocortisolismo, con funcin tiroidea conservada (Tabla I). La edad sea segn el atlas de maduracin sea del venezolano fue de 11 aos, para una edad cronolgica de 15 aos (Figura 1). El cariotipo en sangre perifrica 30 metafases reporta 46 XX. Rayos X lateral de crneo demuestra una silla turca amplia y excavada (Figura 2). El ultrasonido plvico de fecha 18-05-05, muestra tero en AV, central, con longitud de 20 mm; no se visualizan lnea endometrial ni ovarios. La Resonancia Magntica Cerebral (19-10-06) demuestra el piso de la regin selar deformado, excavado, con imagen compatible con LOE de contornos ms o menos definidos con seal intermedia baja y dishomognea en T1, con realce hipertenso dishomogneo tras la administracin del medio de contraste, de aproximadamente 2,9 x 1,36 cm. de dimetro, con compromiso de los elementos supraselares, ejerciendo efecto compresivo sobre el infundbulo el cual deforma el quiasma ptico (Figura 3). Se hace diagnstico de Panhipopituitarismo secundario a Macroadenoma Hipofisario no Secretante, con Dficit de GH, Hipogonadismo Hipogonadotropo e Insuficiencia Suprarrenal Secundaria (Dficit de ACTH). Se indic tratamiento con Hidrocortisona por va oral. En Mayo del 2007 se decide referencia de la paciente al Hospital Universitario de Caracas para resolucin quirrgica por va transesfenoidal ya que en nuestro centro no se cuenta con los equipos necesarios para la realizacin de dicha ciruga. La paciente no ha asistido ms a consulta posterior a la ciruga por lo que se desconoce el

Panhipopituitarismo secundario a macro-adenoma hipofisiario no funcionante en la adolescencia

reporte histolgico del tumor y la evolucin de la paciente. DISCUSIN Los adenomas hipofisarios son generalmente neoplasias benignas originadas en uno de los cinco tipos celulares de la hipfisis anterior y son de crecimiento lento. El fenotipo clnico y bioqumico de estos tumores depende del tipo celular del que proceden, pueden originarse a partir de un solo tipo celular o estar formados por clulas con funciones distintas dentro del mismo tumor. Los tumores con actividad hormonal se caracterizan por tener secrecin autnoma, con escasa repuesta a las vas fisiolgicas normales de inhibicin1. El hipopituitarismo puede presentarse como una deficiencia hormonal aislada o como de mltiples hormonas (panhipopituitarismo), este ltimo fue el cuadro clnico que se present el caso en estudio. La etiologa es variada y abarca desde deficiencias primarias y secundarias; en los hipopituitarismos primarios se mencionan la ausencia o destruccin de las clulas hipofisarias por tumores hipofisarios (lo ms frecuente) y otras causas (aneurismas, necrosis isqumica de la hipfisis, traumatismos craneales, infecciones, granulomas, autoinmune, hemocromatosis, metstasis, iatrgenos por ciruga o radioterapia); en los secundarios se describen alteraciones del tallo hipofisario (traumatismos y ciruga, tumores extrahipofisarios o extraselares y aneurismas) o alteraciones hipotalmicas (tumores, granulomas, traumatismos, malnutricin, anorexia nerviosa) o causas iatrognicas (tratamientos prolongados con glucocorticoides, anticonceptivos, citostticos o irradiacin)2. Los adenomas hipofisarios constituyen una patologa poco frecuente, con una incidencia anual de 0,1/100.000 nios. En la edad peditrica, representan menos del 2-3% de todos los tumores intracraneales, menos del 3% de los tumores supratentoriales y el 2 a 6% de los adenomas hipofisarios intervenidos3. Ms de dos tercios de los tumores se presentan en la pubertad, quizs por ser ste un perodo caracterizado por la aceleracin del crecimiento en todos los tejidos del organismo, lo que hace ms susceptibles a las clulas hipofisarias de sufrir los cambios que inician la gnesis tumoral4. Actualmente se acepta como mecanismo etiopatognico de la gnesis tumoral la

presencia de dos estados diferentes, inicio y promocin. En un primer momento, las clulas hipofisarias normales sufriran mutaciones, espontneas y adquiridas, que llevaran a la expresin de anomalas celulares, y en un segundo momento las hormonas hipotalmicas y los factores de crecimiento actuaran como factores permisivos, potenciando el desarrollo de un clon celular, y con ello, la produccin de uno o ms tipos hormonales5. El hipopituitarismo puede presentarse en adenomas hipofisarios secretores y no secretores. Los macroadenomas invaden estructuras vecinas; si la silla turca est intacta son de clase II, cuando producen ensanchamiento de la silla turca son de clase III y los que presentan invasin y destruccin son clase IV. Los macroadenomas tienen tendencia a producir sntomas por su tamao. Ambos micro y macroadenomas pueden ser activos hormonalmente. Los tumores hipofisarios tambin son clasificados como funcionales (60%), es decir que producen en exceso una o ms hormonas, o no funcionales (40%), que no producen hormonas y constituyen solo masas de clulas. Los funcionantes se clasifican y nombran segn la hormona que producen, prolactinomas (prolactina) que son el subtipo mas frecuente, seguidos por los somatotropos o productores de GH y corticotropos o productores de ACTH (Enfermedad de Cushing)6,7. El caso que se presenta se trata de una macroadenoma no funcionante. Las manifestaciones clnicas dependen de la suma de un efecto masa, que causa alteraciones neurolgicas, predominando en los tumores hipotalmicos y en los macroadenomas, y la afectacin de la secrecin hormonal, ya sea por exceso o por defecto. Los tumores hipofisarios pueden presentarse clnicamente como un cuadro de hiperfuncin, condicionado por un exceso de secrecin de una hormona determinada, o por un cuadro de hipofuncin, generalmente debido a la destruccin glandular por la compresin que provoca el crecimiento tumoral (hipopituitarismo)8. Los sntomas de hipofuncin ms frecuentes son el retraso del crecimiento, por el dficit de GH y la afectacin del desarrollo puberal por el hipogonadismo. En el caso que se presenta, es evidente una detencin del crecimiento y talla baja, adems de retraso puberal completo, sin caracteres sexuales secundarios a los 16 aos de edad. Las determinaciones hormonales 37

Briceo Y

Tabla 1. Exmenes de laboratorio

Fecha 27-11-06 28- 02-07 25-05-07 LH (mUI/ml) 2.01 FSH (mUI/ml) 1,93 Estradiol (pg/ml) <5 Prolactina (ng/ml) 0,868 12,27 Fecha 29-04-06 (Postclonidina) 06-06-06 (Post- Propanolol) Fecha 15-01-07 Colesterol Total (mg/dl) 222 GH (ng/dl) Basal 0,09 0,14 Triglicridos (mg/dl) 211 HDL-C (mg/dl) 46,7 GH (ng/dl) T 60 0,08 0,14 LDL (mg/dl) 133 Creatinina (mg/dl) 0,54 Cortisol (ug/dl) 3,65 5,17 TSH (mUI/ml) 1,29 1,46 0,10 0,18 Calcio (mg/dl) 9,2 T4l (ng/dl) 1,05 1,02

GH (ng/dl) T 90

demostraron deficiencias mltiples, de GH, de gonadotropinas y de cortisol, con preservacin de la funcin tiroidea. Adems, aunque esta paciente solo refera cefalea, en los macroadenomas es posible que el compromiso de las estructuras vecinas provoque sntomas caractersticos como la diabetes inspida. La vecindad del quiasma ptico determina su posible compresin por la extensin suprasellar del tumor. La presin selectiva sobre un nervio ptico podra provocar prdida de visin del ojo afectado y la compresin sobre el quiasma podra causar cuadrantanopsia bitemporal, que si sigue progresando, puede transformarse en hemianopsia bitemporal, por esta razn la campimetria, ya sea por confrontacin o asistida, es una prueba necesaria, teniendo como inconveniente la necesidad de colaboracin por parte del paciente. La expansin lateral del adenoma puede causar afectacin de los pares craneales III, IV y VI, cursando con ptosis palpebral, midriasis, oftalmoplejia y diplopa. Tambin se ha descrito la presencia de hidrocefalia si se bloquea el agujero de Monroe y de licuorrea si se perfora el suelo de la silla turca; un cuadro ms raro en nios es la apopleja hipofisaria, causado por una expansin aguda del adenoma por un infarto hemorrgico intratumoral9,10. El diagnstico del adenoma se hace a travs de pruebas bioqumicas, de modo que mediante la determinacin de los niveles basales de las hormonas se puede establecer una situacin de hipofuncin o de hiperfuncin. El desarrollo de la radiologa intervencionista permite tomar muestras hormonales de la sangre venosa que abandona cada hemihipfisis, mediante la colocacin de catteres en el seno petroso infe38

Fig. 1: Rx de mano izquierda (03/11/04), edad cronolgica de 15 aos 9 meses y edad sea de 11 aos.

rior, con el fin de localizar con ms exactitud un microadenoma. El diagnstico tambin se realiza mediante pruebas de imagen; la radiografa lateral de crneo todava tiene alguna vigencia en tumores grandes, aunque actualmente la TAC y de preferencia la RMN son las tcnicas ms sensibles, ya que permiten obtener imgenes claras y directas de la hipfisis, del hipotlamo y de las regiones vecinas. Su eficacia llega a la deteccin de lesiones de 3-4 mm, con cifras de sensibilidad superiores al 90%, sobre todo al realzar las imgenes con gadolinio. Se estn desarrollando nuevas tcnicas para completar la eficacia diagnstica, como la ecografa intraoperatoria, la tomografa de emisin de positrones (PET) que utiliza como trazador 18F-desoxiglucosa, un elemento que es captado, casi en exclusiva, por el tejido tumoral; por ltimo el octreoscan,

Panhipopituitarismo secundario a macro-adenoma hipofisiario no funcionante en la adolescencia

Fig. 2: Rx craneo (04/05/06), silla turca amplia y excavada.

modalidad de gammagrafa que utiliza como trazador un anlogo de la somastotastina marcado, aprovecha la propiedad de expresar receptores de somastotastina que tienen algunas clulas tumorales para aportar una imagen morfofuncional 11 . En nuestra paciente fue evidente la presencia de la tumoracin con la Rx lateral de crneo, donde se demostr una silla turca amplia y excavada (grado III); esto es infrecuente de hallar, principalmente porque la mayora de los adenomas hipofisarios en nios y adolescentes, que de por s son raros, son pequeos, son microadenomas, los cuales no son capaces de alterar la morfologa de la silla turca.

El diagnstico de adenoma obliga a un tratamiento dirigido a eliminar la masa tumoral, preservar el tejido glandular sano, corregir el funcionamiento y prevenir las recurrencias; para ello se cuenta con tres tcnicas: ciruga, farmacologa y radioterapia. Estos pacientes necesitan tratamiento y seguimiento durante el resto de su vida. Los nuevos adelantos de la ciruga transesfenoidal que se realiza en ms del 95% de los casos y los agentes teraputicos ms modernos, han mejorado el tratamiento de los tumores hipofisarios. La ciruga es eficaz en el 70-91% de los microadenomas, en el caso de los macroadenomas las cifras bajan a un 4056% de remisiones10. Un estudio reciente refiere que la funcin hormonal puede mejorar en el 50% de los pacientes despus de la adenomectoma transesfenoidal 12 . Se ha realizado tambin abordaje endoscpico transesfenoidal con buenos resultados y la ventaja de ser un mtodo menos invasivo y con menores complicaciones 13.La radioterapia estereotctica (incluida la radioterapia con bistur gamma) constituye en la actualidad una segunda lnea teraputica en aquellos pacientes que sufren una recidiva o en los que la evaluacin postquirrgica revela la existencia de restos tumorales. El objetivo de dicho tratamiento es la normalizacin del exceso de secrecin hipofisaria, la mejora de los sntomas y signos de los sndromes de hipersecrecin hormonal y la reduccin o ablacin de las grandes masa tumorales con el consiguiente alivio de la compresin de las estructuras adyacentes 14,15. Lamentablemente no se ha podido realizar el seguimiento apropiado de la paciente. CONCLUSIN Se presenta el caso poco frecuente de una adolescente con talla baja y retraso puberal debido a la presencia de un macroadenoma hipofisario no secretante, con mltiples dficits hormonales corroborados. Se indic tratamiento mdico para suplir el dficit de ACTH, y tratamiento quirrgico (ciruga transesfenoidal) para extirpacin del tumor. De acuerdo al reporte histolgico e inmunohistoqumico del tumor, se debe planificar el tratamiento mdico para la correccin del dficit de GH con miras a mejorar su talla final, y del hipogonadismo. Se debe realizar siguiendo los lineamientos para

Fig. 3: RMN cerebral (19-10-06), Macroadenoma Hipofisario.

39

Briceo Y

el uso de GH en casos de tumoraciones. Igualmente, es necesario el seguimiento a largo plazo tanto del hipopituitarismo como de una posible recidiva de la lesin tumoral. REFERENCIAS BIBLIOGRAFCAS
1. Prez-Higueras H. Exploracin Neuroradiolgica de la regin hipotlamo-hipofisaria. En: Argente A, Carrascosa A, Gracia R, Rodrguez F. Tratado de Endocrinologa Peditrica y de la Adolescencia. Segunda Edicin. Ediciones Doyma. Barcelona. 2000: 599-619. 2. Aron D, Finding J, Tyrrel J. Hipotlamo e hipfisis. En: Greenspan F, Strewler G. Endocrinologa bsica y clnica. Editorial Manual Moderno Cuarta Edicin. Mxico 2000: 107-179. 3. Melmed S, Larry J. Trastornos de la adenohipfisis y del hipotlamo. En: Larry J. Harrisons Endocrinology. Primera Edicin. Editorial McGraw-Hill, USA 2006:19-56. 4. Fernndez J, Casanueva F. Tumores Hipofisarios. En: Pombo, Tratado de Endocrinologa Peditrica. Tercera Edicin. Editorial McGraw-Hill. Interamericana, Espaa 2002:516-528. 5. Rosenfeld R, Cohen P. Disorders of growth hormone/insulin like growth factor secretion and action. In: Sperling M. Pediatric Endocrinology. Second Edition. Saunders Editorial, USA 2002: 211-288. 6. Money J. Hormones, hormonal anomalies, and psychological health care. In: Wilkins. The Diagnosis and Treatment of Endocrine Disorders in Childhood and Adolescence. Fourth Edition. Charles C Thomas. Publisher. USA 1994:11411178. 7. Nuez de la Vega JM, Ramos R. Patognesis de los adenomas hipofisiarios. Reporte de un caso y revisin de la literatura. Revista Mexicana Neurociruga. 2006; 7:6971. 8. Asa Sl, Ezzat S. The pathogenesis of pituitary tumor. Nature Neuroscience 2002; 2: 836- 49. 9. Escobar A. Tumores de la hipfisis. Revista Mexicana Neurociruga. 2006; 7: 586591. 10. Naoko S, Akira T, Yoshiyuki O, Eva H, Kalman K, Lloyd R, Scheithauer B. Pathology of pituitary tumors. Neurosurgery Clinics of North America 2003; 14: 2539 11. Neoplasias Intracraneales y trastornos paraneoplsicos. En: Raymond A, Maurice V, Allan R. Principios de Neurologa. Sptima Edicin McGraw-Hill Mxico.2006:559-604. 12. Fatemi N, Dusick JR, Mattozo C, McArthur DL, Cohan P, Boscardin J, Wang C,Swerdloff RS,

Nelly DF. Pituitary hormonal loss and recovery alter transsphenoidal adenoma renoval. Neurosurgery 2008; 63: 709-718. 13. Rudnik A, Zawadzki T, Wojtacha M, Bazowski P, Zubgaluszka-Ignasiak B, Duda I. Endoscopio transsesphenoidal treatment of pituitary adenomas. Neurol Neurochir Pol 2005; 39: 17-23. 14. Depper M, Hart L. Tumores enceflicos peditricos. En: Orrison W Jr. Neuroradiologa. 1 Edicin. Madrid-Espaa. 2001:1550-1542. 15. Navarro C, Uribe C. Tumores del Sistema Nervioso Central. Sindrome de Hipertensin Endocraneana. En: Vlez H, Rojas W, Borrero J, Restrepo J. Fundamentos de Medicina. Neurologa. 5 Edicin. Medelln Colombia.1996: 420-455.

40