Ferro e neurodegenerao

ARTIGO DE REVISO

Fernandez LL et al.

Ferro e neurodegenerao
Iron and neurodegeneration
LIANA LISBOA FERNANDEZ1 LUIS HENRIQUE TIEPPO FORNARI2 MALU VITER BARBOSA2 NADJA SCHRODER3

RESUMO Objetivos: crescentes evidncias vm indicando que o ferro tem um papel importante na patognese dos mecanismos da neurodegenerao. Esta reviso tem por objetivo abordar aspectos de sua absoro, transporte e estoque no corpo humano. Adicionalmente, abordada a participao do ferro no estresse oxidativo do sistema nervoso central e suas implicaes nas doenas neurodegenerativas, com especial destaque para Demncia de Alzheimer e Doena de Parkinson. Fonte de dados: foi realizada uma reviso sistemtica de toda a literatura publicada em ingls atravs das bases de dados Medline, Ovid e Scopus, de janeiro de 2000 a setembro de 2007, assim como livros-texto. Foram excludos os artigos em que os principais enfoques eram uso de drogas e mutaes genticas relacionadas com metais. Sntese dos dados: este artigo revisa aspectos do metabolismo do ferro como absoro, transporte e estoque; e sua influncia no estresse oxidativo e nas principais doenas neurodegenerativas, como Demncia de Alzheimer e Doena de Parkinson. Concluses: a reviso da literatura sugere que o estresse oxidativo, associado ao desequilbrio na homeostase do ferro, seja uma via importante em relao patognese da neurodegenerao. Esses dados requerem novas investigaes para esclarecer se este desequilbrio causa ou conseqncia do processo neurodegenerativo.
DESCRITORES: FERRO/metabolism; DEGENERAO NEURAL; ESTRESSE OXIDATIVO; DOENA DE ALZHEIMER; DOENA DE PARKINSON.
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ABSTRACT Aims: Increasing evidence has indicated that iron plays an important role in the pathogenesis of neurodegenerative disorders. The aim of this article is to review aspects related to iron absortion, transport and storage in the human body. Additionally, the role of iron in oxidative stress in the central nervous system, and its implications to prevalent neurodegenerative disorders, with special reference to Alzheimers dementia and Parkinsons disease are discussed. Data source: A systematic review of all published English literature was conducted on Medline, Ovid, and Scopus, from January 2000 through September 2007. Textbooks were used as well. Studies focusing mainly on pharmacological therapies and metal-related genetic mutations were not included. Summary of the findings: This article review the iron metabolism like absorption, transport and storage, and its influence in oxidative stress and in the most important neurodegenerative disorders, Alzheimers dementia and Parkinson disease. Conclusions: The reviewed literature strongly suggests that iron-induced oxidative stress is a central pathway in the pathogenesis of neurodegenerative disorders. These data warrant further investigation in order to clarify whether disruption in iron homeostasis plays a causative role or is a consequence of the neurodegenerative process.
KEYWORDS: IRON/metabolism; NERVE DEGENERATION; OXIDATIVE STRESS; ALZHEIMER DISEASE; PARKINSON DISEASE.

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Neurologista. Mestre em Gerontologia Biomdica. Doutoranda em Biologia Molecular e Celular da PUCRS. Professora do Departamento de Cincias Morfolgicas da FFCMPA. Coordenadora do Ambulatrio de Demncia da Irmandade Santa Casa de Porto Alegre, do Departamento de Neurologia da FFCMPA. Graduandos da FFCMPA. Doutora. Professora do Ps-Graduao em Biologia Molecular e Celular da PUCRS. Scientia Medica, Porto Alegre, v. 17, n. 4, p. 218-224, out./dez. 2007

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INTRODUO
O ferro tem sido descrito como um elemento importante na patognese dos mecanismos da neurodegenerao. O entendimento do seu metabolismo e das disfunes relacionadas ao estresse oxidativo fundamental para desvendar a fisiopatologia de doenas neurodegenerativas, como Doena de Parkinson (DP) e Demncia de Alzheimer (DA), cada vez mais prevalentes no nosso meio devido ao aumento da expectativa de vida. A reviso foi feita utilizando-se livros textos, artigos de reviso e originais retirados do Pubmed e Scopus sobre o assunto, publicados nos ltimos sete anos, tendo utilizado as seguintes palavras-chave: iron, neurodegeneration process, Alzheimer, Parkinson. Excluram-se artigos que enfocavam principalmente drogas, como quelantes de metais, e mutaes genticas relacionadas com acmulo de ferro. Utilizaram-se livros textos com enfoque no metabolismo do ferro e estresse oxidativo. A reviso concentrou-se na fisiologia do metabolismo do ferro, estresse oxidativo e possveis alteraes relacionadas s patologias neurodegenerativas: DP e DA.

reguladores do ferro (IRE) presentes no mRNA que codifica protenas envolvidas com o metabolismo do ferro, controlando suas tradues. O TfR e a Fr so dois alvos importantes das IRP e so responsveis, respectivamente, pela captao e estoque do ferro celular2 (Figura 1).

ABSORO, TRANSPORTE, ESTOQUE E ACESSO DO FERRO AO SISTEMA NERVOSO CENTRAL

So trs as protenas que medeiam a distribuio e o transporte de ferro: Transferrina (Tf), Receptor de Transferrina (TfR) e Ferritina (Fr). A Tf conduz ferro para os tecidos que possuem TfR. A maior parte dos ons frricos ligados Tf provm da degradao da hemoglobina de eritrcitos velhos; este processo realizado pelos macrfagos do sistema reticuloendotelial (bao, fgado, medula ssea) e proporciona uma reciclagem de ferro. Pouco ferro ligado Tf proveniente da alimentao (1%). Fr e hemossiderina (Hs) so exemplos de protenas com funo de armazenamento de ferro intracelular. A Fr composta por uma concha protica externa (apoferritina - a qual contm de 4000 a 5000 ons frricos) e por um ncleo hidroxifosfato de ferro; a Hs provm da digesto lisossomal de agregados de molculas de Fr.1 As protenas reguladoras do ferro (IRP) percebem as concentraes de ferro intracelular e participam da manuteno da sua homeostase. As IRP (IRP1 e IRP2) ligam-se a elementos
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Figura 1 Quando o ferro celular est deficiente, a IRP(1) liga-se a estruturas em alas IREs localizadas nos mRNAs da Fr e de TfRs. A ligao da IRP ao IRE localizado a montante (dentro da regio 5 no traduzida) no mRNA da Fr provoca um bloqueio de sua traduo, reduzindo a concentrao de Fr intracelular. A ligao da IRP ao IRE localizado a jusante (dentro da regio 3 no-traduzida) no mRNA do TfR provoca a sua estabilizao e, portanto, aumento de traduo, elevando a expresso de TfR. Contrariamente, quando h sobrecarga de ferro intracelular, a IRP diminui a sua capacidade de se ligar aos IREs. Conseqentemente, h um aumento na expresso de Fr e uma diminuio na expresso de TfR1. Figura baseada em Hoffbrand.1 O excesso de ferro direciona a IRP2 ao proteossoma para ser degradada.

A absoro do ferro ocorre no duodeno, preferencialmente a partir do ferro reduzido. A quantidade de ferro absorvida regulada conforme as necessidades do organismo atravs de mudanas na expresso do transportador divalente de metal 1 (DMT-1), envolvido na captao de ferro da luz intestinal atravs das microvilosidades, e de ferroportina (transportador de ferro que controla a sada de ferro da clula para o plasma portal), conforme a concentrao de ferro nos entercitos vilosos das criptas intestinais. Tais entercitos possuem TfR associados protena da hemocromatose hereditria (Hfe) na sua superfcie basal.1 A Hfe normal interage com o TfR, atenuando sua capacidade de mediar a entrega do ferro para o interior da clula.2 A expresso do DMT-1 controlada da mesma forma que o TfR (Figura 1). Na deficincia de ferro, a Tr, que apresenta baixo ndice de saturao, fornece pouco ferro aos entercitos vilosos das criptas intestinais. Aumenta a sntese de DMT-1 e a sua conseqente expresso nas microvilosidades intestinais. Embora no haja
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evidncias experimentais de que os nveis de ferroportina aumentem durante a deficincia de ferro, supe-se que um mecanismo anlogo envolvendo IRP/IRE ocorra e culmine no aumento da expresso de ferroportina. Os aumentos nas concentraes de DMT-1 e ferroportina resultam num aumento da transferncia de ferro do entercito para o sangue portal1 (Figura 2).

Figura 2 Controle da absoro do ferro pelos entercitos. Baseada em Hoffbrand.1

A principal causa da deficincia de ferro, caracterizada pela perda progressiva dos estoques de Fr e Hs, a perda crnica de sangue. O baixo padro de saturao da Tr est relacionado deficincia na sntese de hemoglobina e conseqente anemia ferropnica (hipocrmica e microctica).1 A deficincia de ferro tambm tem sido descrita como tendo papel na fisiopatologia da sndrome das pernas inquietas.3 Uma das principais causas da sobrecarga de ferro o aumento da absoro intestinal, o que predispe a uma deposio nociva de ferro tissular. Na Hemocromatose Hereditria h absoro exacerbada de ferro, em funo da mutao na protena Hfe. As concentraes intracelulares de ferro nos entercitos permanecem baixas, o que determina a absoro contnua de ferro.1 Em relao aos tecidos (especialmente fgado, corao, glndula pituitria e crebro) ocorre um excesso de seqestro de ferro. A Hemocromatose tem sido descrita como fator de risco para DP e DA.2 Concentraes de ferro cerebral no so estticas, mas aumentam com a idade e em vrias doenas e diminuem quando o ferro deficiente
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na dieta.4 O aumento do ferro cerebral com a idade ocorre em concentraes diferentes conforme a regio do sistema nervoso central (SNC). As maiores concentraes de ferro no encfalo humano adulto so encontradas nos ncleos da base, especificamente no globo plido, no ncleo rubro e na substncia negra.5-7 O ferro tambm est presente na substncia branca, especialmente durante o desenvolvimento cerebral, onde encontrado em altos nveis nos oligodendrcitos para formao de mielina.5,8 A barreira hemato-enceflica (BHE) e a barreira hemato-liqurica (BHL) controlam a captao do ferro para dentro de crebro pela regulao da expresso de receptores de protenas de transporte, tais como TfT, no endotlio e em clulas do plexo coride.5, 9-11 Para manter a homeostase do ferro no SNC, o sistema IRP/IRE regula a expresso de Fr e TfR.2,9 O ferro ligado Tf da circulao sistmica endocitado pelas clulas endoteliais cerebrais na sua forma frrica (Fe+3).10 No endossoma convertido forma ferrosa (Fe+2) na presena de pH cido. transportado ao citosol atravs da DMT-1, aumentando sua concentrao no reservatrio de Fe+2 lbil.2,7 Da, o ferro pode ativar o sistema IRP/ IRE; ser seqestrado por chaperonas ou protenas de estoque (Fr, neuromelanina, Hs, metalotioninas, frataxina); ser reoxidado a Fe+3 e ser exportado da clula via ceruloplasmina/IRG ou ferroportina; ou participar de reaes catalizadas por ferro gerando espcies reativas de oxignio (ROS).2,7,9,10 Ferro no ligado a Tf encontrado dentro do crebro, no fludo extracelular, sugerindo que neurnios e outras clulas do crebro podem potencialmente capturar ferro de uma forma livre de Tf, como por exemplo DMT1, receptor de lactoferrina (neurnios) e ceruloplasmina.7,11 Em crebros normais o ferro no txico, apesar de seus altos nveis, provavelmente devido a mecanismos homeostticos eficientes.5,9 Um tero a trs quartos de todo o ferro cerebral est estocado dentro das clulas gliais, ligado Fr (Fe+3) na sua forma solvel, protegendo as clulas do dano oxidativo causado pelo ferro livre (Fe+2).6,7 A Hs armazena ferro na sua forma insolvel.7 Excesso de ferro intracelular pode ser encontrado no reservatrio de ferro lbil, forma muito mais transitria.7 Os oligodendrcitos so as clulas cerebrais que mais contm ferro.12 Na pars compacta da substncia negra (SN) a neuromelanina conhecida como principal armazenador de ferro. Ela no detectvel
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durante o primeiro ano de vida e aumenta a partir da segunda dcada, continuamente, at os 80 anos.9,13 J a Fr na SN muito baixa no primeiro ano de vida, aumenta at os 20 anos e permanece constante at os 90 anos.13 Os nveis de ferro aumentam at a quarta dcada de vida e permanecem constantes at os 90 anos na SN de indivduos normais.13 No caso de uma BHE alterada, o ferro passa a ser continuamente capturado pelo crebro, levando a um acmulo excessivo deste metal.14

perpetuando a reao de Fenton e formando mais radicais hidroxila9 (Figura 3). Os nveis dos ROS, no entanto, so minimizados pela ligao dos ons a protenas de armazenamento e de transporte (p. ex., Tr, Fr, lactoferrina e ceruloplasmina), que agem como quelantes, e assim minimizam a formao de OH.16

FERRO E ESTRESSE OXIDATIVO

O oxignio apresenta um papel essencial em nosso organismo, mas tambm um papel txico.15 Durante a respirao mitocondrial, o oxignio molecular reduzido em gua pelas clulas, para a formao de energia, produzindo concomitantemente pequenas quantidades de radicais livres16. Atravs de processos enzimticos e noenzimticos que ocorrem normalmente na clula, o oxignio aceita eltrons livres e se transforma em radicais de oxignio altamente reativos (ROS): H2O2, O2-. A gerao de radicais livres (RL:OH) atua fazendo parte do mecanismo de defesa antimicrobiana humana que se destina a destruir microorganismos invasores, clulas tumorais e outras clulas alvos de remoo. Por outro lado, podem ser extremamente txicos, danificando lipdios, protenas, DNA e RNA celulares, levando a vrias formas de leso celular. Porm, as clulas possuem sistemas de defesa (protenas quelantes de metais, enzimas de defesa, antioxidantes) para prevenir leses causadas por ROS. Um desequilbrio entre a taxa de gerao e a capacidade de remoo celular de radicais livres causa um estresse oxidativo, que pode ser causa direta de uma patologia ou estar associado a uma forma de perpetuar o dano celular causado por outro processo patolgico.15 Metais de transio, como ferro ou cobre, podem doar ou aceitar eltrons livres durante reaes intracelulares, catalisando a formao de radicais livres, como na reao de Fenton: H2O2 (ROS) + Fe2+ = Fe3+ + OH (RL) + OH-. Visto que a maior parte do ferro intracelular est na forma frrica (Fe3+) ele primeiro precisa ser reduzido para a forma ferrosa (Fe2+) para participar da reao de Fenton.16 No estado metablico normal, o superxido favorece a oxidao de Fe2+ a Fe3+. No entanto, se a concentrao intracelular de superxido elevada, a reao favorece a reduo de Fe3+ a Fe2+
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Figura 3 Perpetuao da formao de radicais hidroxila pela reao de Fenton na presena de excesso de superxido. Baseada em Robbins15 e Marks.16

De todos os rgos, o crebro deve ser considerado o mais sensvel ao estresse oxidativo devido s seguintes caractersticas: alto consumo de oxignio (20% de todo organismo); altos nveis de ferro e ascorbato (cruciais para peroxidao lipdica da membrana, atravs da Reao de Fenton); nveis relativamente baixos de agentes protetores antioxidantes; tendncia a acumular metais; capacidade da micrglia (macrfagos do SNC) de produzir ROS sob ativao e secretar citocinas inflamatrias; altas concentraes de neurotransmissores auto-oxidveis (dopamina, noradrenalina) que reagem com O2 produzindo ROS; presena de aminocidos excitotxicos (glutamato); presena de enzimas (monoamino oxidase, tirosina, etc) que produzem H2O2 como produtos finais de suas atividades; e alto trfego de Ca+2 atravs da membrana neuronal, seguindo interferncia com transporte de ons, pela ruptura de metabolismo energtico.17-19
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Ocorrendo um excesso ou desregulao na homeostase do ferro em reas cerebrais relevantes, aumenta o dano oxidativo induzido por ferro, levando a processos neurodegenerativos com conseqente morte neuronal.5,20,21

PAPEL DO FERRO NA DEMNCIA DE ALZHEIMER

Existe duas vezes mais ferro na neurpila de pacientes com DA do que em pacientes no demenciados.5 A Fr aumenta com a idade, sendo seu acmulo considerado fator de risco para DA.6 Sabe-se que a protena A tem stios de ligao com ons metais e que a interao entre A e ferro um dos fatores responsveis por agregao e depsito do A.5,26 Existem evidncias de que ao ligar-se com o ferro, o A est agindo como quelante para diminuir o dano oxidativo das altas concentraes de ferro livre; porm, o acmulo deste complexo parece contribuir tambm para aumentar o estresse oxidativo, apresentando assim, paradoxalmente, um efeito neuroprotetor e um efeito neurotxico.5,9,22,27,28 Acredita-se que oligmeros de A solveis sejam txicos, e que seus nveis correspondam ao grau de neurodegenerao na DA.18,19 O envolvimento direto do ferro na formao da placa senil tambm induz a ativao da micrglia e de astrcitos reativos, levando sntese de vrias citocinas (IL-1, IL-6, IL-8) que ativam os macrfagos a produzir grande quantidade de ROS. A ativao da micrglia tambm libera ferro da ferritina de uma maneira dependente de superxido, resultando em oxidao lipdica.9 Os emaranhados neurofibrilares so outros stios de acmulo de ferro.9 O Fe+3 essencial para induzir agregao da protena tau hiperfosforilada, levando formao de emaranhados neurofibrilares.29 Alm disso, o A induz a desregulao de cinases/fosfatases associadas com a hiperfosforilao da tau, constituindo uma via crtica para neurodegenerao.30 Em relao a modelos animais, Schroder e colaboradores31 demonstraram em ratos adultos que receberam excesso de Fe+2, 10-12 dias aps o nascimento, dficits de memria espacial, emocional e de reconhecimento, comprovando um efeito danoso tardio do ferro em comportamentos aprendidos.

NEURODEGENERAO
Uma classificao clara de neurodegenerao pode basear-se nas principais alteraes neuropatolgicas, ou seja, presena de componentes proticos anormais que se acumulam no crebro, levando perda neuronal, dependentes da idade. Acmulo de -amilide (A) nas placas senis (PS) e de protena tau hiperfosforilada nos emaranhados neurofibrilares (ENF) da DA; acmulo da -sinuclena nos corpos de Lewy na DP; agregados da protena huntingtina na Doena de Huntington; corpos de Pick na demncia de Pick, so alguns exemplos. Um mecanismo comum no desenvolvimento de processos neurodegenerativos a presena de alterao na conformao de protenas (por oxidao protica ou dano oxidativo de RNA), gerando estruturas intermedirias, que formam oligmeros solveis (considerados os mais txicos), que posteriormente agregam-se, formando protofibrilas e por fim fibrilas que so consideradas marcadores de neurodegenerao. Tanto a agregao protica como o estresse oxidativo, presentes nessas patologias, esto associados com a presena de metais.9,22-24 Durante o envelhecimento normal h uma tentativa de manter a reciclagem dessas protenas anmalas, via sistemas de degradao proteoltica proteossomal e lisossomal, levando formao e ao acmulo do pigmento lipofuscina dentro de clulas de vida longa, como os neurnios. A lipofuscina um agregado proteico, composto por protena, lipdio, traos de carbohidratos e metais, oriunda da degradao lisossomal. Ainda no se sabe o papel da lipofuscina no envelhecimento ou nas doenas relacionadas idade, porm parece que ela pode induzir neurotoxicidade pela gerao de ROS. Alm disso, a degradao lisossomal de mitocndrias possivelmente uma das fontes metablicas de ferro dentro de uma clula danificada, levando ao aumento do estresse oxidativo. O aumento da quantidade de protenas oxidadas ou a diminuio de sua degradao leva formao dos agregados relacionados com a neurodegenerao.25
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PAPEL DO FERRO NA DOENA DE PARKINSON

A neuromelanina da SN armazena grande quantidade de ferro que pode migrar progressivamente para o citosol durante a patognese da DP, aumentando os ROS, fazendo
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com que os neurnios dopaminrgicos nigrais sejam peculiarmente suscetveis ao estresse oxidativo. Evidncias histolgicas demonstram que neurnios mais pigmentados so os primeiros a degenerarem na DP.32 Qualquer evento que concorra para aumentar o potencial oxidativo desses neurnios (mobilizao de Fe, aumento da concentrao de dopamina intracelular, estabilizao de protofibrilas proticas como a-sinuclena) poderiam constituir o evento inicial desencadeante da cascata de degradao oxidativa.33 Alm de contribuir para o estresse oxidativo, o ferro induz a agregao de sinuclena, contribuindo para a formao de corpos de Lewy.34,35 Zhang e colaboradores35 demonstraram o papel neuroprotetor de um quelante de ferro em um modelo de degenerao nigral induzido por inibidor de proteossomo. Houve menos perda de neurnios dopaminrgicos e diminuiu a presena de -sinuclena em corpos de Lewy, o que confirma o papel importante do ferro como causa das alteraes neuropatolgicas da DP.

CONCLUSES
O ferro um metal fundamental para a homeostase do organismo; porm, quando em excesso, passa a desencadear reaes oxidativas, aumentando o estresse oxidativo. Um desequilbrio entre a formao de radicais livres e as enzimas que defendem o organismo dos seus danos leva oxidao de elementos celulares que so fundamentais para um funcionamento normal, levando a alteraes na conformao de protenas e aumento de sua agregabilidade, formao de fibrilas e, por fim, neurodegenerao. necessrio desenvolver um modelo animal que comprove este processo e possibilite o entendimento da fisiopatologia das doenas neurodegenerativas e o desenvolvimento de novas drogas.

REFERNCIAS
1. Hoffbrand AV, Pettit JE, Moss PAH. Essential haematology. 4th ed. Philadelphia: Blackwell Science; 2001. 2. Lee DW, Andersen JK, Kaur D. Iron dysregulation and neurodegeneration:the molecular connection. Mol Interv. 2006;6:89-97. 3. Sadrzadeh SM, Saffari Y. Iron and brain disorders. Am J Clin Pathol. 2004; 121:S64-70.
Scientia Medica , Porto Alegre, v. 17, n. 4, p. 218-224, out./dez. 2007

4. Pinero DJ, Connor JR. Iron in the brain: an important contributor in normal and diseased states. Neuroscientist. 2000;6:435-53. 5. Falangola MF, Lee SP, Nixon RA, et al. Histological coLocalization of iron in Ab plaques of PS/APP trangenic mice. Neurochem Res. 2005;30:201-5. 6. Quintana C, Bellefqih S, Laval JY, et al. Study of localization of iron, ferritin, and hemossiderin in Alzheimers disease hippocampus by analytical microscopy at the subcellular level. J Struct Biol. 2006;153:42-54. 7. Gaasch JA, Lockman PR, Geldenhuys WJ, et al. Brain iron toxicity: differential responses of astrocytes, neurons, and endothelial cells. Neurochem Res. 2007; 32:1196-208. 8. Zhang X, Haaf M, Todorich B, et al. Cytokine toxicity to oligodendrocyte precursors is mediated by iron. Glia. 2005;52:199-208. 9. Castellani RJ, Moreira PI, Liu G, et al. Iron: the redoxactive center of oxidative stress in Alzheimer disease. Neurochem Res. 2007;32:1640-5. 10. Rouault TA, Cooperman S. Brain iron metabolism. Semin Pediatr Neurol. 2007;13:142-8. 11. Yokel RA. Blood-brain flux of aluminum, manganese, iron and other metals suspected to contribute to metalinduced neurodegeneration. J Alzheimers Dis. 2006;10: 223-53. 12. Bartzokis G, Lu HP, Tishler TA, et al. Myelin breakdown and iron changes in Huntingtons disease: pathogenesis and treatment Implications. Neurochem Res. 2007;32: 1655-64. 13. Zecca L, Gallorini M, Schunemann V, et al. Iron, neuromelanin and ferritin content in the substantia nigra of normal subjects at different ages: consequences for iron storage and neurodegenerative processes. Nat Rev Neurosci. 2004;5863-73. 14. Riederer PF. Views on neurodegeneration as a basis for neuroprotective strategies. Med Sci Monit. 2004;10: RA287-90. 15. Marks DB. Basic medical biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Williams&Williams; 2006.. 16. Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Robbins e Contran: bases patolgicas das doenas. 7a ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2006. 17. Passi S, Gianni G, Cocchi M. Oxidative stress in brain: neurodegenerative disease and possible treatment. Prog Nutr. 2006;8:241-56. 18. Gaeta A, Hider RC. The crucial role of metal ions in neurodegeneration: the basis for a promising therapeutic strategy. Br J Pharmacol. 2005;146:1041-59. 19. Smith DG, Cappai R, Barnham KJ. The redox chemistry of the Alzheimers disease amyloid beta peptide. Biochim Biophys Acta. 2007;1768:1976-90. 20. Berg D, Yodim MBH. Role of iron neurodegenerative disorders. Top Magn Reson Imaging. 2006;17;5-17. 21. Sayre LM, Moreira PI, Smith MA, et al. Metal ions and oxidative protein modification in neurological disease. Ann Ist Super Sanita. 2005;41:143-64. 22. Molina-Holgado F, Hider RC, Gaeta A, et al. Metals ons and neurodegeneration. Biometals. 2007;20:639-54. 23. Mancuso C, Scapagini G, Curr D, et al. Mitochondrial dysfunction generation and cellular stress response in neurodegenerative disorders. Front Biosci. 2007;12: 1107-23.

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Fernandez LL et al.

24. Mattson MP. Metal-catalyzed disruption of membrane protein and lipid signaling in the pathogenesis of neurodegenerative disorders. Ann N Y Acad Sci. 2004; 1012:37-50. 25. Keller JN, Dimayuga E, Chen Q, et al. Autophagy, proteasomes, lipofuscin, and oxidative stress in aging brain. Int J Biochem Cell Biol. 2004;36:2376-91. 26. Huang X, Atwood CS, Moir RD, et al. Trace metal contamination initiates the apparent auto-aggregation, amyloidosis, and oligomerization of Alzheimers A peptides. J Biol Inorg Chem. 2004;9:954-60 27. Kontush A. Apolipoprotein Ab: black sheep in a good family. Brain Pathol. 2004;14:433-47. 28. Bishop GM, Robinson SR. The amyloid aaradox: amyloid--metal complexes can be neurotoxic and neuroproctetive. Brain Pathol. 2004;14:448-52. 29. Yamamoto A, Shin RW, Hasegawa K, et al. Iron (III) induces aggregation of hyperphosphorylated tau and its reduction to iron (II) reverses the aggregation: implications in the formation of neurofibrillary tangles of Alzheimers disease. J Neurochem. 2002;82:1137-47. 30. Egaa JT, Zambrano C, Nuez MT, et al. Iron-induced oxidative stress modify tau phosphorylation patterns in hippocampal cell cultures. BioMetals. 2003;16:215-23.

31. Schroder N, Fredriksson A, Vianna MRM, et al. Memory deficits in adult rats following postnatal iron administration. Behav Brain Res. 2001;124;77-85. 32. Fasano M, Giraudo S, Coha S, et al. Residual substantia nigra neuromelanin in Parkinsons disease is cross-linked to a-synuclein. Neurochem Int. 2003;42; 603-6. 33. Fasano M, Bergamasco B, Lopiano L. Is neuromelanin changed in Parkinsons disease? Investigations by magnetic spectroscopies. J Neural Transm. 2006;113: 769-74. 34. Cole NB, Murphy DD, Lebowitz J, et al. Metal-catalyzed oxidation of a-synuclein. J Biol Chemistry. 2004;280: 9678-90. 35. Zhang X, Xie W, Qu S, et al. Neuroprotection by iron chelator against proteasome inhibitor-induced nigral degeneration. Biochem Biophys Res Commun. 2005; 333:544-9.
Endereo para correspondncia: LIANA LISBOA FERNANDEZ Rua Cel. Bordini, 675/204 90440-001, Porto Alegre, RS, Brasil Fone: (51) 3332-5983 E-mail: llfernandez@plugin.com.br

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