Los metales en los sistemas biolgicos

Qumica Qumica General General (QFB) (QFB)

A.S.P.

Qumica Bioinorgnica
1828, Sntesis de Wohler Cianuro de sodio inorgnico urea orgnica

Qumica orgnica Bioqumica clsica Qumica Bio-inorgnica?

R. J. P. Williams, Bio-inorganic chemistry: its conceptual evolution, in Coordination Chemistry Reviews, 100, 573 (1990); S. J. Lippard, Bioinorganic chemistry: a maturing frontier, Science, 261, 699 (1993).
A.S.P. 2

Metales presentes en sistemas biolgicos

A.S.P.

Metales presentes en sistemas biolgicos

The Nobel Prize in Chemistry 2003
The Royal Swedish Academy of Sciences has decided to award the Nobel Prize in Chemistry for 2003 "for discoveries concerning channels in cell membranes", with one half of the prize to Peter Agre "for the discovery of water channels" and one half of the prize to Roderick MacKinnon "for structural and mechanistic studies of ion channels".

http://www.nobel.se/chemistry/laureates/2003/index.html
A.S.P. 4

Metales en sistemas biolgicos

Papel del metal en los sistemas biolgicos; Soporte estructural de un ambiente orgnico Catlisis, redox o cido- base, de ligantes Transportadores de carga Fotorreceptores Transporte de ligantes,

Para que el metal realice su funcin en el sitio adecuado se necesitan tambin protenas que lleven a cabo el transporte y almacenamiento de metales
A.S.P. 5

La qumica bioinorgnica hoy en da

bioqumica

Qu ino mic rg a n ica

ic a f s

Farmacologa

o iol s i f

g a

Qumica bioinorgnica to

xi co l

og a

A.S.P.

Qumica Bioinorgnica
Qumica bio-inorgnica, en su sentido ms amplio, es el estudio de la participacin de cualquier elemento inorgnico (diferente a C, H, N, O, S y P) en los procesos biolgicos. Qumica bioinorgnica; estudio del elemento inorgnico (freq. Metal) en la macromolcula biolgica Biomimesis; modelaje de sistemas y procesos biolgicos

Diseo sinttico de molculas (estructural) Desarrollo de procesos qumicos (funcional)

A.S.P.

Mtodos instrumentales utilizados en qumica bioinorgnica

Radiacin Electromagntica

A.S.P.

Mtodos instrumentales utilizados en qumica bioinorgnica

Tcnicas Espectroscpicas
Gamma
eV 14000 8000

X-Ray
2000

UV/vis
4-1

Infrare d0.1-0.01

Microwave
10-4 -10-5

Radiowave
10-6 -10-7

IR
ABS

EPR
1800 1900 2000 1400 2100 1500
-1

ENDOR

Mssbauer
0

XAS
1600 1700

EXAFS
edge EXAFS

Wavenumber (cm )

MCD

Raman
x1/3 351 407
2500 3000 3500
11 12 13 14 15 16 17

mm/s

Q
near-edge

Magnetic field (G)

Frequency (MHz)

pre-edge

476
9000 9020 Energy (eV) 9040 9060

EQ

8960

8980

CD
30000 25000 20000 15000

NMR
-1

530 568 676

400 500 700 800

A.S.P. 10000
-1

Wavenumber (cm )

Raman Shift (cm )

Informacin obtenida de diversas tcnicas espectroscpicas

Nicolai Lehnert, Serena DeBeer George and Edward I Solomon, Recent advances in bioinorganic spectroscopy, Current Opinion in Chemical Biology 5, 176, 2001, E. I. Solomon, et al, Chemical Reviews, 104 (2), 2004.
A.S.P.

10

Estructura de Cobre A

Cu-Cu; Cu-S; Cu-N distances; metal coordination numbers

A.S.P.

11

Qumica Bioinorgnica
Qumica Bio-inorgnica de: a) Metales alcalinos y alcalinoterreos (Na, K, Ca y Mg) b) Complejos con hierro (hemo y no hemo) c) Complejos con cobalto (cobalaminas) d) Complejos con magnesio (clorofila) e) Complejos de zinc (dedos de zinc) f) Proteinas con cobre g) Otros metales de nteres biolgico h) biomineralizacin

A.S.P.

12

Tipos de metalo-enzimas
Tipo I II Oxido reductasa Transferasa Reaccin catalizada Amplia variedad de reacciones de oxido - reduccin Transferencia de grupos funcionales de un sustrato a otro, pe. Kinasa, las cuales ayudan en la transferencia de un grupo fsforil entre ADP y ATP Hidrlisis, p.e enlace peptdico (peptdasas y proteasas), esteres fosfato (fosftasas) Adicin o remocin de un grupo, pe. H2O (Hidrotasas) nter conversin de ismeros, p.e formas pticas (racemasas) Formacin de enlace asociado a ruptura de ATP

III IV V VI

Hidrolasa Liasa Isomerasa Ligasa

P. C. Wilkins, ref. 8, pag 27.

A.S.P. 13

Qu es qumica de coordinacin?
Metal o Catin Metlico

+
Ligante (neutro o anin)

Complejo o Compuesto de Coordinacin

A.S.P.

14

Z + n :L
Electroaceptor
(cido de Lewis)

ZLn

Electrodonador
(Base de Lewis)

Enlazamiento:

Z:L o Z

Enlace covalente coordinado

A.S.P. 15

Enlace covalente coordinado

Numero de coordinacin (NC); nmero de tomos donadores (ligantes) directamente enlazados al tomo central cido Mn+ Mn+ + + + :Base 6 :L-x 5 :L -x Aducto (Lewis) [M(L)6](n-x)+ [M(L)5](n-x)+ [M(L)4](n-x)+

Mn+

4 :L -x

A.S.P.

16

Enlace covalente coordinado

Arreglo geomtrico de los ligantes alrededor del tomo central L .. :L L Mn+ + 6 :L LL : LL : M .. L :L L

Arreglo octadrico
A.S.P. 17

Otras geometras presentes

L
Mn+ + 4 :L
tetradrico

M L
L M L L L

L L
L

cuadrado plano

Mn+

5 :L

M L

L bipirmide
trigonal

L L L
A.S.P.

L L

pirmide con base cuadrada

18

Teora cido base duros y blandos (ABDB) de Pearson

Basada en la definicin cido -Base de Lewis
cido Duro; especies de carga (positiva) alta y tamao pequeo Blando; especie de carga (positiva) pequea y/ tamao grande Base Dura; especies de carga (negativa) pequea y tamao pequeo Blanda; especie de carga (negativa) alta y/ tamao grande

Interaccin cido- base favorable Duro duro

Blando - blando
A.S.P.

Inica covalente
19

Radio atmico y inico (propiedades peridicas)

Dentro de un mismo periodo, el radio atmico disminuye conforme el numero atmico aumenta. Los radios atmicos de los elementos del segundo periodo siguen la siguiente tendencia: Li > Be > B > C > N > O > F

A.S.P.

20

Radio inico (propiedades peridicas)

El radio de un in positivo es menor que el del tomo neutro, el cual a su vez es mas chico que el de la especie con carga negativa (anin). As, el tamao de los tomos tienen el siguiente orden : S2- > Cl- > Ar > K+ > Ca2+ > Al3+ > Ti4+

Blandos Duros bases de Lewis

Blandos Duros cidos de Lewis

A.S.P. 21

Clasificacin de cidos y bases duros y blandos

tipo Duro

cido H+, Na+, K+, Ca+2, Mg+2, Fe+3, Mn+3 Fe+2, Co+2, Ni+2, Cu+2, Zn+2 Cu+, Ag+, Pt+2, Cd+2, Hg+, Hg+2

base
O en H2O, OH-, OR-, O-2, NO3-, CO3-, PO4-3, RCO2-, etc.

Intermedio

Donadores tipo N CN-, CO, S-2, RSH y R2S (incluye cis y met), IInica covalente
22

Blando

Interaccin cido- base favorable

Duro duro Blando - blando

A.S.P.

Ligantes naturales; aminocidos (protenas)

O N N
[Ala]

N N N
[Arg]

O O N
[Asn]

O O N O N
[Asp]

S N
[Cys]

O O O N
[Asp]

O O N
[Glu]

O N N
[Gly]

N
[His]

N
[Ile]

S N
[Met]

O N
[Pro]

N
[Leu] [Lys]

N
[Phe]

O O N
[Ser]

O N
23
[Val]

N
[Thr]

A.S.P. N
[Trp]

O
[Tyr]

Ligantes naturales; purinas y pirimidinas, bases nitrogenadas (DNA)

N N N N N
Adenina (A)

O N N N
Tiamina (T)

O N O P O O O

N N N O O O N

O N N O N O
Uracilo (U)

O P enlace fosfodiester O O

O N N N
Guanina (G)

O N N O O P O O O

N N N

N N

N N N O

Citosina (C)

A.S.P.

24

Ligantes naturales; otras bases

O O O P O P O P O O O O O

-4

O O N O N

N O N N
Guanosina

N O N O N N N O

Adenosintrifosfato [ATP]

A.S.P.

25

Ligantes naturales; macrociclos

N NH N H N N

N
2.04 A

M N

porfina

complejo metal - porfina

El anillo de porfina puede ajustar su cavidad para que entren ines desde 1.92 a 2.07
A.S.P. 26

Modos de enlace metal cadena lateral

Los ligantes se pueden coordinar al metal de diversas formas, es decir pueden actuar como ligantes monodentado, bidentado o grupos puente.
M

O - donador
M M O O CH2 O H2N C H asp-M
A.S.P.

O CH2 O

O CH2 O CH2 O H2N C H tyr-M

27

H2N C H asp-M

H2N C H asp-M2

Modos de enlace metal cadena lateral

M O M O P O O O N N

O N N N

O M

O
M

p.e Pt (II) y Cu(II)

A.S.P. 28

Complejos con hierro

No obstante la gran cantidad de hierro que presente en el organismo, la mayor parte de l se recicla requiriendo de 0.5 1.5 mg de hierro en la ingesta diaria y su contenido es variable, p.e. En la medula sea se estima una concentracin de 20 25 mg / da para la sntesis de Hb.

Es Esel elmetal metalde detransicin transicinmas mas abundante en el abundante en elorganismo organismo(4-2 (4-2 6.1 g por 70 Kg de peso corporal). 6.1 g por 70 Kg de peso corporal).

El hierro en el organismo esta distribuido de la siguiente manera: Hemoglobina (transporte de oxigeno) Ferritina (almacenamiento de hierro) Mioglobina (almacenamiento de oxigeno) Transferrina (transporte de hierro) Diversas protenas hemo y no hemo
A.S.P.

65% 30% 4% 0.12 % < 1%

29

Complejos con hierro

El hierro presenta estados de oxidacin desde I hasta +VI, sin embargo los estados de oxidacin relevantes en medios biolgicos son el Fe (II) y el Fe(III).

En solucin acuosa, el hierro (II) es oxidado fcilmente por el oxigeno disuelto [Fe(H2O)6]3+ + e [Fe(H2O)6]2+ H2O

E Fe (III) / Fe(II) = 771 mV E (ac) = 1229 mV

1/2 O2 + 2 H+ + 2 e-

A.S.P.

30

Complejos con hierro

L .. El hierro (II) presenta las siguientes caractersticas: Es un sistema d6 L: M Es un cido de Lewis intermedio Es paramagntico, 4 e- desapareados (4.9 5.5 MB) L: Sus sales son mas solubles que las de Fe(III) .. Se oxida fcilmente en presencia de oxgeno L Forma complejos, normalmente octadricos y de alto espn La hidrlisis del acuo- complejo prcticamente no se realiza [Fe(H2O)6]2+ + H2O [Fe(OH)(H2O)5]+ + H3O+ :L :L

K h = 3.16 x 10-9

Cabe destacar que los complejos formados con Fe(II) son menos estables que los de Fe(III) as como su alta afinidad por ligantes nitrogenados (cidos intermedios)
A.S.P. 31

Complejos con hierro

L .. El hierro (III) presenta las siguientes caractersticas: Es un sistema d5 L: M Es un cido de Lewis duro Es paramagntico, 5 e- desapareados (5.92 MB) L : .. Sus sales son menos solubles que las de Fe(III) L Forma complejos, normalmente octadricos y de alto espn Su acuo- complejo sufre reacciones de hidrlisis [Fe(H2O)6]3+ + H2O [Fe(OH)3] + H3O+ :L :L

K ps = 2 x 10-39

En general, Fe(III) forma complejos ms estables que Fe(II) as tambin es ms afn a ligantes oxigenados (cidos duros) que a ligantes N-donadores
A.S.P. 32

Complejos con hierro

Las funciones biologicas mas conocidas de las proteinas con hierro son: Transporte y almacenamiento de oxgeno Procesos de transferencia de electrones Activacin de di-oxgeno y di-nitrgeno
Grupos de protenas con hierro: 1. Tipo hemo; Protenas con un complejo hierro-porfirina 2. Tipo no hemo a) Cmulos Fe-S b) Protenas con ligantes simples (carboxilato)
A.S.P. 33

Transporte y almacenamiento de hierro

Para que el hierro contribuya a las propiedades biolgicas de la protenas debe haber mecanismos que lo lleven a sus diversos sitios de accin. Protenas que permitan el fcil acceso y transportacin de hierro. Adems eviten la reaccin con oxgeno que generara especies peligrosas para el organismo (perxidos y radicales sper-oxido).
Sideroforos (microorganismos aerobios);

Hidroxixamatos Catecolatos
Transferrinas (mamferos);

ferritinas hemosiderina
A.S.P. 34

Transporte de di-oxgeno
Para que el di-oxigeno reaccione con la glucosa para generar energa que los organismos utilizaran en su funcionamiento debe haber un mecanismo que transporte el di-oxgeno a los lugares donde se lleva a cabo la siguiente reaccin. 6 O2 + glucosa (C6H12O6) 6 CO2 + 6 H2O +
Hemoglobina Hemocianina (artrpodos y moluscos, Cu) Hemeritrina (algunos invertebrados marinos)

A.S.P.

35

Metaloporfirinas

2-

N N H pirrol porfina (por) N H H

N N

N M N

N N

metaloporfina

Porfirina = porfina con sustituyentes

A.S.P. 36

Hemoproteinas
1. Hemoglobina transporte de O2 (animal) 2. Mioglobina almacenamiento de O2 (animal) 3. Citocromos transferencia de electrones (animal, bacterias, plantas) 4. Oxigenasas reacciones de oxigenacin con O2 5. Oxidasas reduccin de O2 a O2-, O22-, O26. Peroxdasas reacciones de oxidacin con H2O2 7. Catalasas desproporcin de H2O2 en H2O y O2

A.S.P.

37

Hemoglobina
1. Transporte de O2 del pulmn a la mioglobina en los msculos 2. Transporte del CO2 producido por la oxidacin metablica de la glucosa en el msculo al pulmn
CH=CH2 Me N Fe N Me HO2CCH2CH2 N Me CH2CH2CO2H grupo hemo
A.S.P. 38

Me CH=CH2 N

Desoxihemoglobina + O2 Oxihemoglobina
H N N N N Fe N N + O2 - O2 N N protena

H N

protena
Hys-93

N Fe N N

desoxihemoglobina

O O oxihemoglobina

PDB: 4HHB La facilidad de oxigenacin se ve afectada por el pH (efecto Bohr, pH opt = 6.2), CO2, 2, 3-D-difosfoglocerato (DGP) y ClA.S.P. 39

Estructura de la hemoglobina

PM= 64.5 Kda Formada por 4 sub-unidades (1,2, 1 y 2) , c/u conteniene un grupo hemo, de 141() y 146 () residuos de aa.

Hemoglobina = Fe2+ + protoporfirina + globina

A.S.P. 40

Funciones de la Globina (protena)

1. Protege al Fe2+ de la oxidacin a Fe3+ (rodea el grupo hemo). Hemo sin protena se oxida a la hematina (Fe3+) 2. Es hidroflica en su parte exterior solubilidad en H2O. 3. Apoya a la coordinacin de las molculas de O2 a los 4 grupos hemo se distorsiona cuando se adiciona al primer grupo hemo y abre las bolsas con los dems grupos hemo. 4. Algo similar sucede en el msculo alta concentracin de CO2 estimula la separacin de O2 de los grupos hemo.
A.S.P. 41

Toxicidad de CN-, CO, PF3:

Se coordinan ms fuertemente al grupo hemo que O2.
H N N N N Fe N N protena

CO
A.S.P. 42

Hemeroritrina

Proteina binuclear de hierro

H O Fe II + O2 - O2 O H III Fe O II Fe O O O O CH2 CH2 O III Fe O O O O CH2 CH2

Desoxihemeritrina (PDB; 1HMD)

PM= 13.5 Kda Formada por 8 sub-unidades identicas, c/u contiene 2 tomos de hierro rodeados por cuatro cadenas proteicas.

A.S.P.

43

Almacenamiento de di-oxgeno
Mioglobina: es una metalo-protena que sirve para almacenar el di-oxgeno en los tejidos musculares de los vertebrados pero tambin facilita la difusin del oxgeno a las mitocondrias con el objeto de alimentar la cadena respiratoria oximioglobina desoximioglobina Miohemeritrina (algunos invertebrados marinos)

Las Lasformas formasoxioxi-y ydesoxi-Mb desoxi-Mbcontienen contienenFe Fe(II) (II)en entanto tantola laforma forma metameta-contiene contieneFe(III) Fe(III)y yno noes escapaz capazde deliberar liberardi di-oxgeno. -oxgeno.

A.S.P.

44

Procesos de transferencia de electrones

El sitio activo de la enzima. a, Tyr-217 y His-282 se unen a sulfato, un inhibidor de la actividad enzimtica. b, A esquema de reaccin mnima. La estructura I representa el hemo cataltico 1 en el estado oxidado, con nitrito enlazado. En la estructura II el hierro es reducido y se forma NO. La estructura III muestra la intermediario de hidroxilamina, y en el paso final el amonio es formado (estructura IV) y entonces es desalojado como un cation amonio

P. H. Kroneck, et al, Nature, 400(6743), 476-80 (1999)

A.S.P. 45

protenas con hierro tipo no hemo:

Protenas Fe-S 1. Rubridoxinas transferencia de electrones (bacterias) 2. Ferredoxinas transferencia de electrones (animal, bacteria, planta) 3. Nitrogenasas reduccin de N2 a NH3 (planta y bacterias) Protenas con hierro sin otros ligantes Transferrinas transporte de Fe (animal) Ferritinas almacenamiento de Fe (animal, planta, bacteria)
A.S.P. 46

Funciones de las nitrogenasas, Cmulos Fe-S

La fotosntesis (asimilacin de CO2) y la fijacin de N2 son los procesos biolgicos ms elementales para la vida en la tierra.
h + NH3 + H2O + CO2 azucares + aminocidos + c. Nucleicos + O2 (fitoesqueleto) (protenas) (DNA)

Los cmulos Fe-S participan en la reduccin de N2 del aire a NH3, fijacin de N2 o asimilacin de N2, con formacin adicional de H2.
Este proceso se realiza por bacterias, las cuales viven en las raices de las leguminosas, p.e. frijol, etc.
A.S.P. 47

Proceso energtico en las nitrogenasas

metalo-enzimas que catalizan la siguiente reaccin: La molcula N2 es una de los mas estables en la naturaleza. Las Nitrogenasas rompe este enlace bajo condiciones ambientales lo cual es de gran inters en la industria, agricultura y en estudios de ciencia bsica.

N2 (g) + 3 H2 (g)

>400oC, >100 bar Cat MOx

2NH3(g)

Industrial

16 ATP4- + 16 H2O

N2 + 8 H+ + 8 e-

2 NH3 + H2
16 ADP3- + 16 H2PO4-

Biolgico

Probables intermediarios: N2 N2H2 N2H4 2 NH3

A.S.P. 48

Ferredoxinas
Protenas solubles hierro- azufre cidas, de bajo peso molecular, transportadoras de cmulos hierro azufre en la cual el hierro esta parcialmente coordinado por azufre (NC 4, td). Los cmulos hierro azufre; facilitan la transferencia electrnica (oxido reduccin) contribuyen a funciones catalticas. En muchas sistemas, el hierro esta enlazado a azufre (s) de residuos de cisteina de la cadena polipeptdica y tambin a azufre inorgnico en los cmulos de hierro.
cmulos cmulos [2Fe-2S] [2Fe-2S] los los dos dos tomos tomos de de hierro hierro estn estn puenteados puenteados por por dos dos tomos tomos de de azufre azufre inorgnico inorgnico y y ligado ligado a a cuatro cuatro cisteinas cisteinas del del la la cadena cadena poli poli pptica pptica cmulos cmulos [4Fe-4S] [4Fe-4S] los los cuatros cuatros tomos tomos de de hierro hierro estn estn unidos unidos a a cuatro cuatro cisteinas cisteinas y y forman forman una una estructura estructura cbica cbica con con los los cuatro cuatro tomos tomos de de azufre azufre inorgnico. inorgnico.
A.S.P.

Cmulos Cmulos [3Fe-4S] [3Fe-4S] un un tomo tomo de de hierro hierro del del cmulo cmulo [4Fe-4S] [4Fe-4S] esta esta ausente. ausente.

49

Funcin de las nitrogenasas

Fe-Mo nitrogenasa = fierroprotena + fierromolibdenoprotena
cis cis Ser S O cis Fe S S Fe Fe S cis S S S Fe Fe S S S S Fe Fe S S Fe S cis

cis

hierroprotena = responsable para la transferencia de un electrn haca la fierromolibdenoprotena.

A.S.P.

50

Funcin de las nitrogenasas

Fe-Mo nitrogenasa = fierroprotena + fierromolibdenoprotena
S S Cys S Fe S S Fe Fe Fe S S Fe S O Mo O N Fe S His CH2COOCH2CH2COOO

Fe S

(R) homocitrate

hierromolibdenoprotena = responsable de la reduccin del N2 (tambin conocida como cofactor FeMo o FeMo-co)
J.B. Howard, D.C. Rees, Chem. Rev. 96 (1996) 2965; S.M. Mayer, D.M. Lawson, C.A. Gormal, S.M. Roe, B.E. Smith, J. Mol. Biol. 292 (1999) 871; F. Barriere, Coordination Chemistry Reviews, 236, 71 (2003).
A.S.P. 51

Ferritinas
Sistemas hierro -carboxilato

A.S.P.

52

Complejos con cobalto

El cobalto presente en el organismo esta presente principalmente como cobalaminas

A.S.P.

53

Complejos con cobalto (cobalamina)

R'' R' N H N N R' Me corina adenosilo N N Me N

Me

Me

R' R''

Co N Me Me Me R''

III

R' = CH2ONH2 R'' = CH2CH2CONH2

adenosilcobalamina

Adenosilcobalamina = corina + grupo adenosilo

A.S.P.

54

Complejos con cobalto (cobalamina)

1. El grupo R se puede sustituir por otros R' grupos orgnicos, p.e. Me, o molculas Me inorgnicas, p.e. H2O (aguacobalamina), R' 2. Acuocobalamina ayuda en el caso de Me intoxicaciones con CN HN C C H H 3. Con grupos R orgnicos cobalaminas se CH O CH pueden reducir: CoIII CoII CoI O Me O P agente reductor fuerte O O H 4. Catlisis de rearreglos, p.e. Isomerizacin del cido glutmico
2 2

R'' N N Me

R Me Co N N

Me R'

R''

R'' N N

Me Me Me

Me

HO R = CNO

HOCH2

vitamina B12

A.S.P.

55

Complejos con cobalto (cobalamina)

1. Participa en la formacin de los eritrocitos en la mdula. 2. Participa en la conduccin de impulsos nerviosos. 3. Influencia en el proceso de crecimiento Cobalaminas no se pueden sintetizar por el hombre parte de la alimentacin ( 0.1 g diarios, p.e. vitamina B12). Problema para vegetarianos: no hay cobalaminas en plantas Deficiencia de cobalaminas se expresa por nerviosismo, disturbio de sentimientos y parlisis
A.S.P.

R' Me R' HN CH2 O CH Me O P O H

R'' N N Me

R Me Co N N

Me R'

R''

Me C C H2 H2 O O HO

R'' N N

Me Me Me

Me

R = CNO

HOCH2

vitamina B12

56

Complejos con magnesio

A.S.P.

57

Complejos con magnesio (clorofila)

CH=CH2 Me N H N
7 8

Me Et

N H N Me RO2CCH2CH2

N Mg N

N N Me

clorina = 7,8-dihidroporfina

MeO2C

clorofila a Funciones de la clorofila: 1. Participa en el proceso de fotosntesis (asimilacin de CO2), M. Calvin, premio Nobel de qumica 1961 2. Provee energa a travs de la absorcin de luz (energa electromagntica) excitacin * ( = 680-700 nm). Esta energa se transforma posteriormente en energa qumica (ATP, NADP).

A.S.P.

58

Complejos de Zinc
A pH fisiolgico esta presente como [Zn(H2O)6]2+; Diamagntico Incoloro d10 (No tiene efecto de campo cristalino) cido de Lewis (p/hidrlisis)

Segundo elemento metlico mas abundante en el organismo despus de hierro (2g por 70 Kg de peso corporal) y se requieren de 10 20 mg de zinc en la ingesta diaria

Forma enlaces cinticamente inertes (histidina) a diferencia de Mg2+, Mn2+ HS, Fe2+ o Co2+ No es activo a reacciones redox (transferencia electrnica) Es capaz de hidrolizar molculas de agua prefiere numero de coordinacin bajo (4 o 5), no impone una restriccin en la geometra para catlisis enzimtico A.S.P.

59

Complejos de zinc
Hay mas de 300 protenas diferentes de Zinc que catalizan la conversin metablica de protenas, cidos nucleicos, lpidos, precursores de porfirinas, entre otros importantes compuestos bio-orgnicos. Uso para desordenes del crecimiento humano (Interaccin entre Zn y las hormonas del crecimiento)

Otras funciones: Fijacin estructural de conformacin de protenas, Estabilizacin de insulina, Estabilizacin de complejos hormona-receptor Factores de regulacin de la trascripcin (dedos de zinc)
A.S.P.

transferencia de informacin gentica

60

Complejos de Zinc

Zn

intestino Tejidos perifricos [Zn-Alb] msculo

Hgado Zn Reserva dinmica funciones [Zn-2-MG]

A.S.P.

hueso Alb; albumina 2-MG;macroglobulina

61

Complejos de zinc
Existen protenas de zinc en los 6 tipos de metalo-enzimas
protena carboanhidrasa Carboxipeptidasa A termolisina Alcalin-fosfatasa Alcohol deshidrogenasa (ADH) Factor de trascripcin ligantes 3 Hys, 1 H20 2 Hys, 1 2-Glu, 1 H20 2 Hys, 1 2-Glu, 1 H20 2 Hys, 1 2-Asp, 1 H20 tipo III III III III I funcin hidrlisis Hidrlisis del Cterminal hidrlisis Hidrlisis de esteres fosfato (pHopt=8) Oxidacin de alcoholes 1ros y 2rios va NAD+ Funcin estructural Desproporcin de O-2
62

2 Cys, 1 Hys, 1 H20 2 Cys, 2 Hys

Superoxido dismutasa (SOD) 2 Hys, 1 2-Hys, 1 Asp

A.S.P.

Los dedos de zinc

Las proteinas conocidas como los dedos de Zinc son las proteinas mas abundantes en genomas de eucariontes. Sus funciones son extraordinariamente diversas e incluyen reconocimiento del DNA, empacamiento del RNA, activacin de la transcripcin, regulacin de la apoptosis, plegado y ensamble de protenas y lpidos inding. Las estructuras de los dedos de Zinc son tan diversas como sus funciones. Desde que la estructura de un dedo de zinc simple fue reportado en 1989*, diversas estructuras han sido reportadas recientemente mostrando nuevos dominios y nuevas topologias, dando informacion importante sobre la relacion estructura - funcin. Estos nuevos estudios estructurales sobre ambientes que contienen el clasico ambiente de Cys2His2 en los dedos de zinc han dado nuevas guias sobre el mecanismo de union al DNA asi como un mejor entendimiento de su funcion en la regulacin de la transcripcin.
* Lee MS, Gippert GP, Soman KV, Case DA, Wright PE: Three-dimensional solution structure of a single zinc finger DNA-binding domain. Science, 245, 635-637, 1989. A.S.P. 63

Cobre y las proteinas con cobre

Segundo Segundoelemento elementometlico metlico con mas funciones bioqumicas con mas funciones bioqumicas en enel elorganismo organismodespus despusde de hierro debido posiblemente hierro debido posiblementeaa su sureciente recienteincorporacin incorporacinal al metabolismo de los seres vivos metabolismo de los seres vivos

Un adulto sano contiene en promedio 110 mg y se requieren de 2 mg de cobre en la ingesta diaria

En el organismo, el cobre esta presente principalmente en el sistema seo (46 mg), en los msculos (26 mg), en el hgado (10 mg), el cerebro (9 mg), la sangre (6 mg), los riones (3 mg) y el corazn (1.5 mg).

A.S.P.

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cobre y las proteinas con cobre

En medios biolgicos, el cobre esta presente como Cu (I) y Cu(II) L A pH fisiolgico esta presente como Cu(I) el cual es un cido de Lewis blando, diamagntico, incoloro, L M no tiene efecto de campo cristalino (d10) y presenta L nmeros de coordinacin bajos (2, 3 y 4) L L
tetradrico

M L
tetradrico

L L

La estabilidad relativa de ambos estados de oxidacin esta modulada por el ambiente proteico Cu+ E Cu (II) / Cu(I) = 200 800 mV E (ac) = 153 mV
A.S.P. 65

Cu2+ + e-

cobre y las proteinas con cobre

L Cu(II); es un cido de Lewis intermedio paramagntico (1 e- desapareado) presenta color (azul o verde) presenta distorsiones de la geometra ideal (Jahn - Teller, d 9 ) nmeros de coordinacin 4, 5 y 6 Dan lugar a un tipo de espectro EPR caracterstico L L L M L L
pirmide con base cuadrada tetradrico

M L
L M L

L L
L L
cuadrado plano

L L M L L bipirmide
trigonal

L
66

A.S.P.

cobre y las proteinas con cobre

Las principales funciones de cobre en los sistemas biolgicos; Transporte de di -oxgeno Transferencia electrnica en la fotosntesis Participacin en el metabolismo de di -oxgeno (oxidasas y oxigenasas) Desactivacin de metabolitos peligrosos Desarrolla funciones similares a hierro, sin embargo presenta algunas diferencias; No necesita coordinarse a ligantes porfirinicos para integrarse en el centro activo de la protena Es mas oxidante que el par Fe(II)/Fe(III) La mayora de sus biomolculas son extracelulares (p.e. Suero sanguneo)

A.S.P.

67

Proteinas con cobre

Para muchas ferro-protenas, existe su anloga protena con cobre
Funcin Transporte de O2 Oxigenacin Protena con hierro Hemoglobina (h) Hemoritrina (nh) Citocromo P-450 (h) Metano monooxigenasa (nh) Catecol dioxigenasa (nh) Peroxidasas (h, nh) Citocromos (h) Peroxidasas (h) speroxido dismutasas bacterianas (nh) Protena con cobre Hemocianina Tirosinasa Quecentinasa (dioxigenasa) Amino oxidasas Protenas azules de Cu speroxido dismutasas (Cu, Zn) de eritrocitos Nitrito reductasa conteniendo Cu
68

Oxidasa Transferencia de eantioxidante

Reduccin de NO2- Nitrito reductasa conteniendo hemo (h)

A.S.P.

centros clsicos de cobre en protenas *

[Met]

N
N N
[His]

N N (X) N N Cu N N

S Cu

N N Cu N
OH2

N N
N N N N Cu

N
[His]

[Cys]

tipo

II

III Dmeros de cobre (max = 350 - 600 nm) Catlisis y transporte de oxigeno (hemocianina, tirosinasa) Inactivo a EPR (acoplamiento antiferromagntico)

Centros azules de cobre Centro normal de cobre (max = 450w y 600 nm) Transferencia electrnica reversible Cu(II) + e- Cu (I) (EPR/ENDOR) Activacin de O2 a partir de Cu(I) en cooperacin con coenzimas EPR normal de Cu(II)

* ref. 9
A.S.P. 69

Estructura Cristalina de Plastocianina

Estructura cristalina de plastocianina (PDB code 1PLC) y una vista expandida de la estructura geomtrica y electrnica de el sitio activo.
A.S.P. 70

Nuevos centros de cobre en protenas *

Caractersticas de nuevos centros de cobre en protenas (ref. 1)
OH2 Cu N [His] N N [His] [His]
[His] [cys] [met]

N Cu N

N [His]
[His]

N [His]
(OH)

Cu N
S [cys]

S
[His]

[cys]

Cu N[His]

Cu

N [His]

Cu S S [cys] [cys]

N [His]

tipo

(2 + 3)

CuA Centro dinuclear Centros prpura de cobre (max = 480, 530 y 800w nm)

Cu-MT

Cu Z

octmero de cobre Cmulo de cobre (I) con un puente 4sulfuro Regulacin, almacenamiento y transporte Inactivo a EPR
71

Activacin de O2 Transferencia de e(Ascorbato oxidasa) (citocromo c oxidasa) EPR normal de Cu(II) EPR normal de Cu(II)
A.S.P.

nitroso oxido reductasa

Centros de CuZ
Representacin esquemtica de los centros CuZ de N2OR con sus ligantes. A) el centro original de CuZ en Pn N2OR propuesto por Brown et al. (5). B) el centro revisado de CuZ en Pn N2OR. La distancia media de las seis molculas de en P. nautica (A y B) estn indicadas en ngstroms, y las desviaciones estn dadas entre parntesis (centsimas de ngstroms); la naturaleza del ligante con oxigeno no ha sido definida (OH or O2 ), por lo que se seala entre parntesis. C) el centro de CuZ en Pd N2OR. Las distancias interatmicas dentro del cmulo de CuZ del monomero con mejor definicin estan indicados en ngstroms para A y B, respectivamente.

K. Brown , K. Djinovic-Carugo, T. Haltia , I. Cabrito, M. Saraste, J. J. G. Moura, I. Moura, M. Tegoni, Ch. Cambillau, J. Biol. Chem., 275, 41133, 2000.

A.S.P.

72

Proteinas con cobre

Funcin y propiedades tpicas Transferencia de electrones (Cu I CuII + e-) plastocianina Oxidasas azules (O2 2 H2O) Ascorbato oxidasa Tipo I (E=0.2-0.4V) I (E=0.4V) reactividad Participacin en la fotosntesis de plantas Oxidacin de ascorbato a dihidroascorbato en plantas Oxidacin de alcoholes en fungi o-hidroxilacin de fenoles y oxidacin subsecuente a o-quinonas en pulpa de frutas
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Oxidasas no-azules (O2 2 H2O) Galactosa oxidasa Monooxigenasas (O2 H2O + sustrato-O) Tirosinasa

II

III

A.S.P.

Proteinas con cobre

Funcin y propiedades tpicas Dioxigenasas (O2 2 sustrato-O) Quercentinasa Oxidasa terminal (O2 2 H2O) Citocromo c oxidasa Degradacin de superoxido (2 O2 - O2 + O2 2-) Superoxido dismutasa Zn, Cu Transporte de dioxgeno hemocianina Funcin en el ciclo del nitrgeno Nitrito reductasa N2O reductasa
A.S.P.

Tipo II

reactividad Ruptura oxidativa de quercentina en fungi Parte final de la cadena respiratoria

II III

Eritrocitos Transporte de Hemolimp en moluscos y artrpodos Reduccin de Nitrito Reduccin de N2O a N2 en el ciclo de nitrgeno
74

2 CuA

Biomineralizacin

A.S.P.

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Otros metales de interes biolgico

Compuesto
O
H2N S O N

Nombre comercial

Observaciones Anti perspirante

N N

Glicinato de Zr(IV) Sulfadizina de Ag(I) ZnSO4.H2O flamazina Z-span Locin de Calamina Picolinato de cromo

Sulfadiazina

Antibacterial para quemaduras graves Suplemento alimenticio Antimicrobial Control de peso y desarrollo muscular (2do suplemento mineral mas vendido en EUA). Usado en anormalidades del corazn imaging NMR Droga citotxica
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O O N N O O
2

Oxido o carbonato de Zinc

2

DTPA

Picolinato de cromo (III)

Christiana Xin Zhang, Stephen J. Lippard, New metal complexes as potential therapeutics, Current Opinion in Chemical Biology, 7, 481, 2003.

[Tc(CNR)6]+, cardiolite [R=CH2C(CH3)2OMe] [Gd(DTPA)] 2cis-[Pt(NH3)(Cl)2]

A.S.P.

Magnevista cisplatino

Otros metales de interes biolgico ....continuacin

Compuesto
O

Nombre comercial carboplatino

Observaciones Droga citotxica de platino (2da Gen) diabetes mellitus Tipo II

H3N H3N

O Pt O O

Cis-[Pt(NH3)(OR)2] [V(haloperoxidasas)] Cis-[Ti(AcBz)(Oet)2]

Budotitanio

trata,miento de cncer de colon Anti-artrtico Agente oral para artritis reumatoide

O Ti

O O

[Au(CH2(CO2-)CH(CO2-) S)] miocrisina [Au(SR)(PEt3)]

OAc O AcO OAc S Au PEt3 O

Auranofin

OAc

AcO=

A.S.P.

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Algunos metales presentes en sistemas biolgicos

H H Li Li Be Be Al Al V V Cr Cr Mn Mn Fe Fe Co Co Ni Ni Cu Cu Zn Zn Mo Mo Tc Tc Ru Ru W W Pt Pt Ag Cd Cd Ag Au Au Hg Hg Ti Ti Sn Sn Pb Pb C C N N P P As As Sb Sb Bi Bi O O S S F F Cl Cl

Na Na Mg Mg K K Ca Ca Sr Sr Ba Ba

Gd Gd

Esencial Esencial

Con Con valor valor clnico clnico

A.S.P.

Txico Txico
78

Bibliografa
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. J. Faus, E. Garca -Espaa, J. Moratal, Introduccion a la qumica Bioinorgnica, coord. por M. Vallet, Sintesis (Farmacia 15), 2001. J. S. Casas, V. Moreno, A. Snchez, J. L. Snchez, J. Sordo, Qumica Bioinorgnica, Sintesis (bibliotecas de qumica 6), 2001. Rodgers, G. E., Qumica inorgnica; introduccin a la qumica de coordinacin, del estado slido y descriptiva, Mc Graw- Hill,1995. J. J. R. Frausto Da silva , R. J. P.Williams, Biological chemistry of the elements, Oxford Univ. Press, 2001. J. E. Huheey, E. A. Keiter, R. L. Keiter, Inorganic Chemistry, Harper Collins, 1993. W. W. Porterfield, Inorganic chemistry; a unified approach, Academic press, 1993. G. L. Miessler, D. A. Tarr, Inorganic Chemistry, Prentice Hall, 1999. D. F. Shriver, P. W. Atkins, C. H. Langford, Inorganic Chemistry, Oxford Univ. Press, 1994. P. C. Wilkins , R.G. Wilkins, Inorganic Chemistry in Biology, Oxford Univ. Press (Oxford Chemistry Primers 46), 1997.
A.S.P. 79

Bibliografa
9. J. A. Cowan, Inorganic Biochemistry: an introduction), Wiley-VCH, 1996. 10. I. Bertini, H. B. Gray, S. J. Lippard, J. S. Valentine, Bioinorganic Chemistry, Univ. Sci. Books, 1994. 11. W. Kaim, B. Schwederski, Bioinorganic Chemistry: inorganic elements in the chemistry of life, un introduction and guide, Wiley (Inorganic Chemistry a textbook series), 1994. 12. J. Reedijk, E. Bouwman, Bio-inorganic Catalisis, 2th edic, Marcel Dekker, 1999. 13. I. Bertini, A. Sigel, H. Sigel, Handbook of metalloproteins, Marcel Dekker, 2001. 14. Messersmith (editor), Handbook of metalloproteins, Wiley, 2003. 15. Memorias de Seventh International Symposium on Applied Bioinorganic Chemistry, Guanajuato, Mxico, 2003.

* Chemical Reviews, Vol 96, No. 11, 1996 (Bioinorganic Enzymology). Vol 104, No. 2, 2004 (Biomimetic Inorganic Chemistry).
A.S.P. 80

Algunos sitios web recomendados

Base de datos de grupos prostticos y iones metlicos en sitios activos de proteinas (PROMISE) http://metallo.scripps.edu/PROMISE/SITES_LIST.html http://www.chem.sunysb.edu/koch/BioWWW.html Paginas web del protein data bank http://pdb.ccdc.cam.ac.uk/pdb/index.html http://www.wwpdb.org/index.html http://www.rcsb.org/pdb/index.html Clasificacin estructural de proteinas (SCOP) http://scop.mrc-lumb.cam.ac.uk/scop/ Paginas web de la IUPAC, Divisin Quimica bioinorganica http://www.chem.qmul.ac.uk/iupac/bioinorg/ Sitio de la fundacion Nobel (premio Nobel) http://www.nobel.se/index.html
A.S.P. 81

Por su atencin

Gracias
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