VALIDAO DE LIMPEZA PARA FARMOQUMICAS

Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria - Anvisa

Diretor Presidente Dirceu Brs Aparecido Barbano Diretores: Jos Agenor lvares da Silva Jaime Cesar de Moura Oliveira Gerncia Geral de Inspeo, Monitoramento da Qualidade, Controle e Fiscalizao de Insumos, Medicamentos, Produtos, Propaganda e Publicidade GGIMP

Bruno Goncalves Araujo Rios Gerente de Inspeo e Certificao de Medicamentos, Insumos Farmacuticos e Produtos GIMEP Jacqueline Condack Barcelos Coordenao de Insumos Farmacuticos, Saneantes e Cosmticos COISC Thais Mesquita do Couto Araujo

Elaboradora Rosimeire Pereira Alves da Cruz Colaboradores Ana Carolina Pereira Carlos Cesar dos Santos Nogueira Felipe Augusto Gomes Sales Joo Dimas Ribeiro Valtemir Borges da Silva

Sumrio 1. INTRODUO............................................................................................................7 2. OBJETIVO..................................................................................................................7 3. RESDUOS POTENCIAIS..............................................................................................7 5. POLTICA DA VALIDAO DE LIMPEZA......................................................................7 5. NVEIS DE LIMPEZA...................................................................................................8 5.1. Introduo.............................................................................................................8 5.2. Procedimento. ........................................................................................................8 6. ELEMENTOS DA VALIDAO DE LIMPEZA...............................................................10 6.1.Critrios de aceitao............................................................................................12 6.1.2. Determinao fsica. ..........................................................................................14 6.1.3. Determinao microbiolgica...........................................................................14 6.1.4. Sugestes de mtodos para clculo de critrios de aceitao...........................14 6.1.4.2. Critrios de aceitao baseados em dados toxicolgicos. ...............................14 6.1.4.3. Critrios de aceitao baseados em limites gerais..........................................16 6.1.4.4. Critrios de aceitao baseados em limites de Swab......................................17 6.1.4.4.1. Determinao do critrio de aceitao para limites de amostragem por swab ...................................................................................................................................17 6.1.4.5. Critrios de aceitao baseados em limites de rinsagem................................18 6.2. Procedimentos de limpeza...................................................................................18 6.3. Amostragem........................................................................................................19 6.3.1. Esfregao (Swab). ..............................................................................................19 6.3.2. Rinsagem..........................................................................................................20 6.4. Mtodos analticos...............................................................................................21 6.5. Protocolos de validao.......................................................................................21 6.6. Relatrio de Validao. .........................................................................................22 7. MATRIZ E ESCOLHA DE PIOR CASO. .........................................................................22 7.1. Matriz..................................................................................................................22 7.2. Investigao e escolha do pior caso.....................................................................23 7.2.1. Dificuldade de limpeza, normalmente informado pela experincia da produo. 23

7.2.2. Solubilidade em determinado solvente.............................................................23 7.2.3. Alta toxicidade..................................................................................................23 7.2.4. Baixa dose teraputica......................................................................................23 7.2.5. Baixos limites (baseados em dose teraputica, dados toxicolgicos, tamanho de lote, rea de superfcie etc.)........................................................................................23 7.2.6. Outras justificativas tcnicas.............................................................................23 7.2.1. Dificuldade de limpeza: Experincia da produo.............................................23 7.2.2. Solubilidade......................................................................................................24 7.2.3. Toxicidade.........................................................................................................24 7.2.4. Doses teraputicas............................................................................................24 7.2.5. Limites de aceitao..........................................................................................25 7.2.6. Outros racionais cientficos...............................................................................25 7.3. Estimativa do pior caso........................................................................................25 7.3.1. Procedimento para a estimativa do pior caso. ...................................................25 7.3.2. Avaliao da estimativa do pior caso................................................................26 7.3.3. Reavaliao.......................................................................................................26 8. REQUISITOS MNIMOS. ............................................................................................26 9. CONTROLE DE MUDANAS.....................................................................................26 10. CONSIDERAES FINAIS. .......................................................................................26 11. REFERNCIAS. ........................................................................................................28

1. INTRODUO
Uma das formas mais eficazes de se controlar a contaminao e a contaminao cruzada a validao de limpeza. A validao de limpeza, como um conceito geral, a evidncia documentada de que os procedimentos de limpeza removem resduos a nveis pr-determinados de aceitao, levando em considerao fatores tais como tamanho do lote, dose, toxicologia e tamanho do equipamento a ser limpo. No caso das indstrias farmoqumicas esses resduos incluem ainda intermedirios de reao, reagentes, solventes e impurezas. A produo de insumos farmacuticos envolve, alm de processos fsicos (processos de purificao no final da produo), processos qumicos extremamente complexos, podendo levar produo de uma infinidade de subprodutos, inclusive txicos. Alm disso, so utilizados nos processos de fabricao, vrios reagentes e solventes que devem ser eliminados do meio reacional, como derivados do benzeno, complexos metlicos e catalisadores. Vrias dessas substncias devem ser completamente eliminadas e no devem ser detectadas no produto final, nem serem passveis de permanecer em equipamentos ou utenslios, contaminando outros lotes de produtos da mesma substncia ou de outras que sero produzidas em seguida. Desta forma a validao de limpeza em processos farmoqumicos complexa, crescendo em dificuldade e esforos quando se muda de processos efetuados em equipamentos dedicados para equipamentos multipropsito.

2. OBJETIVO
O objetivo deste documento propor uma abordagem para a execuo das atividades de validao de limpeza em uma empresa fabricante de insumos farmacuticos ativos. importante estabelecer que no existe uma abordagem nica para realizar a validao de limpeza e que o ponto comum a ser buscado a definio de critrios, parmetros e metodologias que sejam cientificamente justificveis e que demonstrem claramente que o procedimento de limpeza produz resultados que esto de acordo com as especificaes pr-estabelecidas.

3. RESDUOS POTENCIAIS
A indstria farmoqumica envolve, em geral, a manufatura de insumos farmacuticos ativos por processos qumicos e fsicos atravs de vrias etapas. Plantas inteiras, equipamentos, ou parte deles, alm de equipamentos auxiliares, podem ser de uso multipropsito ou dedicado a certos produtos ou classe de produtos. Os contaminantes que podem estar presentes nos lotes dos IFAs incluem: precursores do insumo farmacutico ativo; subprodutos e/ou produtos de degradao; o insumo farmacutico sintetizado no lote anterior; solventes e outros materiais utilizados na fabricao, tais como reagentes e catalisadores; microorganismos (quando for o caso), agentes de limpeza, lubrificantes e sujidades provenientes do desgaste dos dispositivos mveis utilizados nos equipamentos (agitao, vlvulas, selos de vedao etc.).

5. POLTICA DA VALIDAO DE LIMPEZA

O principal foco deste documento descrever a validao de limpeza para os equipamentos e seus auxiliares utilizados nos processos de produo. importante que a empresa mantenha uma poltica de validao de limpeza para todas as instalaes de produo do insumo farmacutico ativo definindo as responsabilidades e aprovaes. A poltica de validao de limpeza deve considerar:

a definio dos termos utilizados durante a validao;

a poltica da empresa sobre os equipamentos e instalaes que sero dedicados ou multipropsito, em funo das caractersticas dos insumos produzidos. a validao das metodologias analticas; a justificativa para os critrios de aceitao; a revalidao e a verificao contnua do estado validado.

5. NVEIS DE LIMPEZA
5.1. Introduo
O processo de fabricao de um insumo farmacutico ativo (IFA) normalmente consiste em diversas reaes qumicas e etapas de purificao, seguidas por alteraes puramente fsicas. Em geral, quando uma contaminao ocorre nos processamentos iniciais de fabricao de um insumo, a probabilidade da contaminao permanecer no produto final isolado potencialmente pequena ou nula, uma vez que ainda sero executadas vrias etapas de reaes e de purificao. O nvel de limpeza necessrio para assegurar que o IFA esteja livre de nveis inaceitveis de contaminao por substncias provenientes do processo de produo do IFA anterior, etc. varia de acordo com a criticidade da etapa produtiva e da prxima substncia a ser fabricada no mesmo equipamento. Os IFAs e os intermedirios so muitas vezes produzidos em equipamentos multipropsito com freqentes mudanas de produtos, resultando na necessidade de uma quantidade elevada de procedimentos de limpeza. O conceito de diferentes nveis de limpeza fornece a oportunidade de minimizar a complexidade da validao e o nmero de procedimentos necessrios, sem afetar a segurana do IFA.

5.2. Procedimento
De uma forma mais simples, trs nveis de limpeza podem ser aplicados. Esta abordagem descrita na Tabela 1. No entanto, nveis adicionais podem ser necessrios, dependendo da natureza do processo e dos requisitos das empresas.
Tabela 1 - Nveis de limpeza Nvel Abrangncia da limpeza Validao de limpeza

1 0

Substncias passveis de serem transferidas do lote anterior so crticas, dessa forma a limpeza necessria at que o limite determinado da quantidade transferida seja alcanado. Substncias passveis de serem transferidas do lote anterior so menos crticas sendo que a limpeza deve reduzir a quantidade potencial transferida para um limite menos severo do que o necessrio para o nvel 2. Somente limpeza bruta, se as substncias passveis de serem transferidas do lote anterior no so crticas.

Essencial De no obrigatria a necessria (Limites menores de produtos transferidos aceitveis). No necessria

Uma abordagem geral de como esses nveis poderiam ser estabelecidos dada no exemplo a seguir:

Exemplo: Considerando um cenrio onde uma empresa produz dois IFAs (X e Y), com cada processo sinttico passando por 3 intermedirios [1-2-3] e por etapas de purificao (insumo bruto) at chegar ao insumo puro (purificado) onde ocorrem apenas processos fsicos de isolamento: Processo X: [X1]Z[X 2] Z[X 3] Z [Xbruto] Z Xpurificado Processo Y: [Y1] Z [Y2] Z [Y3] Z [Y bruto]Z Ypurificado A produo ocorre toda em equipamento multipropsito. Considerando que todas as etapas dos dois processos utilizam os mesmos equipamentos, tm-se as seguintes situaes de transio de produtos intermedirios e IFAs acabados descritos na Figura 1, onde cada caixa representa um equipamento multipropsito.
Figura 1- Cenrios de transio de produtos (Intermedirios x IFAs)

Os nveis estabelecidos, como mostrado na Figura 1, so baseados na abordagem na qual, em geral, a eficcia da limpeza aumenta e a quantidade transferida aceitvel de produto anterior diminui a partir das primeiras etapas da rota de sntese para o IFA final, devido ao fato de que as primeiras etapas ainda sero submetidas a processamento e/ou purificao e assim o potencial de transferncia ser reduzido pelo processamento adicional. Duas diferentes mudanas de cenrio de produtos diferentes tm um grande impacto sobre o nvel de limpeza necessria: 5.2.1 Produtos anteriores e posteriores pertencem mesma cadeia sinttica (passagem do produto dentro do processo X ou no processo Y). 5.2.2 Produtos anteriores e posteriores no pertencem mesma cadeia sinttica (Xn para Yn; n = 0; 1; 2; 3 incluindo o IFA bruto e final X e Y). Se a passagem do produto est dentro da mesma cadeia sinttica existem duas situaes diferentes possveis: Produto anterior e seguinte so idnticos. Neste caso o nvel 0 pode ser aplicado sem validao de limpeza necessria. No entanto, o potencial de degradao, acmulo de produtos secundrios e crescimento microbiolgico devem ser considerados. Se aplicvel, o tempo ocioso (perodo mximo de tempo at que a limpeza completa e minuciosa do equipamento seja feita) para a limpeza deve ser estabelecido. Limpeza entre as diferentes etapas da mesma cadeia sinttica. H duas situaes possveis: i. O prximo produto o passo seguinte na cadeia sinttica.

H um risco muito baixo para efeito da qualidade do IFA final, porque o produto anterior o material de partida do processo seguinte e os mtodos de anlise utilizados para o produto seguinte geralmente so adequados para detectar o produto anterior, que coberto e limitado pelo perfil de impurezas. Para esta situao o nvel 0 tambm se aplica. ii. O prximo produto no o prximo passo da cadeia de sntese.

Em geral, h um maior potencial de contaminao do IFA se o prximo produto em uma seqncia est perto da etapa final. Assim, a progresso de nveis, desde as primeiras etapas para etapas posteriores da cadeia de sntese esperada conforme descrito na Figura 1. No exemplo da transferncia do intermedirio [X 2] para o IFA final pode ser escolhido o nvel 2 se X 2 no consta na especificao do IFA X ou X 2 um componente txico. Se for especificado ou inofensivo, o nvel 1 pode ser aceitvel.

Se o produto transferido no estiver dentro da mesma cadeia sinttica O nvel de limpeza necessria depende do estgio de fabricao. Se o prximo produto uma fase inicial da cadeia do IFA, em geral, nveis mais baixos so requeridos, em comparao com uma etapa intermediria ou final. A progresso dos nveis apresentada na Figura 1, porm uma avaliao do risco individual para cada cenrio de transferncia potencial de produto deve ser realizada para decidir qual o nvel aplicvel. Esta avaliao de risco deve abordar os seguintes tpicos: toxicolgica/atividade farmacolgica do produto anterior, produtos secundrios ou produtos de degradao; a dose teraputica mxima diria do prximo produto; possibilidade de crescimento microbiolgico;

IFA - Processo X Intermedirio [X3]

0 0 ou 1 0 ou 1

IFA - Processo Y Intermedirio [Y3]

0

Intermedirio [X2]
0 1 ou 2 1 1 ou 2 0

Intermedirio [Y2]
0 0

Intermedirio [X1]

Intermedirio [Y1]
0 2 2

[Xbruto]
0

[Ybruto]
0

Xpurificado
0

Ypurificado
2 2 0

Operaes fsicas

Operaes fsicas

0, 1 e 2 = Nveis de limpeza (vide tabela 2)

tamanho do lote do prximo produto; solubilidade, experincia, dificuldade de retirar o produto anterior.

6. ELEMENTOS DA VALIDAO DE LIMPEZA

Um esboo bsico dos vrios elementos que compem um estudo de validao de limpeza envolve: definio dos critrios de aceitao;

 definio dos procedimentos de limpeza, incluindo: identificao do equipamento; caracterizao dos produtos (produto prvio - atividade-toxicidade, solubilidade e produto subseqente dosagem e tamanho de lote) e determinao e caracterizao dos agentes de limpeza; desenvolvimento dos mtodos analticos e suas respectivas validaes; desenvolvimento dos procedimentos de amostragem e respectivas validaes necessrias; preparao do protocolo de validao e do plano de teste; preparao do relatrio de validao.

Obs.: A validao do mtodo analtico deve ser realizada juntamente com os testes de recuperao. A empresa deve desafiar o mtodo analtico em combinao com o mtodo de amostragem selecionado, mostrando que o contaminante pode ser recuperado da superfcie do equipamento e em qual nvel de recuperao. A seguir so descritos os passos para a execuo da validao de limpeza:
Determinar o procedimento de limpeza mais apropriado ao equipamento

estabelecer o critrio geral de aceitao para o contaminante;

estabelecer o mtodo de limpeza que deve ser determinado de acordo com o processo, o equipamento, os agentes de limpeza (com prazo de validade e forma de conservao ) e as tcnicas de limpeza disponveis; todos os aspectos dos procedimentos de limpeza devem ser claramente definidos em procedimentos operacionais, se so manuais, CIP (clean in place) ou COP (clean out place).
Desenvolver e validar o mtodo de amostragem e selecionar os mtodos analticos utilizados na determinao dos resduos

esfregao (swab); rinsagem.

Deve-se determinar a porcentagem de recuperao, bem como os parmetros de metodologia analtica (especificidade, linearidade, intervalo, preciso, limite de deteco, limite de quantificao e exatido do mtodo).
Avaliar as superfcies do equipamento

determinar os pontos mais difceis de limpar, considerados como pior caso, para realizar a amostragem (swab); determinar o volume e tipo de solvente a ser empregado (rinsagem); determinar a rea do equipamento.

Elaborar o protocolo de validao para o produto e o equipamento a ser limpo

O protocolo deve abranger, por exemplo: Introduo; Escopo; Equipamento; Procedimento de limpeza; Procedimentos de amostragem; Procedimentos analticos;

Limites de limpeza/aceitao; Critrios aceitao para a validao; Teste de recuperao;

Em caso de produo em campanha, definir o tamanho da campanha (tempo, nmero de lotes, etc.).
Elaborar o relatrio de validao detalhando a aceitabilidade do procedimento de limpeza para o equipamento e o produto

O relatrio deve fornecer um fundamento tcnico detalhado do estudo de validao de limpeza e deve avaliar todos os dados gerados em relao aos critrios de aceitao empregados no estudo, incluindo os desvios encontrados durante o processo de validao. O relatrio deve tambm indicar os requerimentos para revalidao (periodicidade, controle de mudanas etc.).

6.1.Critrios de aceitao
Um dos principais objetivos dos estudos de validao de limpeza na fabricao de medicamentos ou insumos farmacuticos a remoo de resduos do produto que acabou de ser produzido, para que estes no sejam transferidos ao produto posteriormente fabricado. Desta forma, o ponto de partida para qualquer determinao de limite de aceitao a quantidade de resduo resultante do processo de limpeza que poder estar presente no prximo produto a ser fabricado no mesmo equipamento, sem causar riscos acima do considerado aceitvel. Adotar como critrio de aceitao o limite de deteco do mtodo analtico tambm no um mtodo adequado, devido ao constante avano tecnolgico a que esto sujeitas as tcnicas analticas instrumentais. Os limites de resduos devem ser lgicos (baseados no entendimento do processo), prticos, realizveis e verificveis1, principalmente quando os resduos so derivados de inativao.2 As empresas devem decidir quais resduos quantificar, baseados num racional cientfico documentado. Existem vrios clculos disponveis para se chegar ao valor mximo de resduo permitido, baseados normalmente em doses dirias e dados toxicolgicos. Pode-se citar mais recentemente o trabalho de Froneck,3 e Soparawalla4 que propem estratgias para o estabelecimento de critrios de aceitao. Existem outros artigos que propem validaes para equipamentos especficos, como tanques de fermentao5, produo de formulaes slidas6, dentre outros7. De acordo com os guias do PIC,8 a quantidade de resduo que pode ser transferida para o produto seguinte segue critrios rigorosos:

1 Gavlick, W. K., L. A. Ohlemeier, H. J. Kaiser. Analytical strategies for cleaning agent residue determination. PharmaceuticalTechnology 19 (3):1 36- 14 4. 2 17.4: 32. Sharnez, R; To, A. Multiproduct cleaning validations: acceptance limits for the carryover of inactivated API. Journal of Validation Technology

3 Froneck, T. Strategies to Calculate Acceptance Limits for Cleaning Validation. Pharmazeutische Industrie. Strategies to Calculate Acceptance Limits for Cleaning Validation 71, 2009. 4 Soparawalla, S; Salazar, GA; Perry, RH, Pharmaceutical cleaning validation using non-proximate large-area desorption electrospray ionization mass spectrometry. Rapid Communications In Mass Spectrometry, 23, 2009 5 6 Salo, S; Friis, A; Wirtanen, G. Cleaning validation of fermentation tanks, Food Grzeszik, C; Piepho, R. Cleaning validation in the production of solid dosage forms. Pharmazeutische

And Bioproducts Processing, 86, 2008. Industrie, 70, 2008.

7 a) Katiresan, K; Kannan, K; Valliappan, K, Validation of HPLC method used for control of cleaning procedure during the pharmaceutical substance manufacturing. Asian Journal Of Chemistry, 5034, (19) 2007. b) Kathiresan, K; Kannan, K; Kannappan, N, Validation and cleaning validation of equipments in bulk drug manufacturing facility for terbutaline sulphate by HPLC, Asian Journal Of Chemistry, 4438, (19) 2007. c) Sanchez, JAM. Equipment cleaning validation within a multi-product manufacturing facility, Biopharm International, 38, (19) 2006. 8 Pharmaceutical Inspection Convention (PIC) Principles of Qualification and Validation in Pharmaceutical Manufacture. 1996.

 No mais que 0,1% da dose teraputica normal de qualquer produto pode aparecer na dose diria mxima do produto a ser fabricado em seguida. No mais do que 10 ppm de qualquer produto pode aparecer no produto a ser fabricado em seguida.

Nenhuma quantidade de resduo deve ser visvel no equipamento aps os procedimentos de limpeza terem sido efetuados. Esses clculos so idealizados apenas para a produo de medicamentos. Diferentemente da produo farmacutica, na qual os resduos podem ser transferidos completamente para o prximo produto, numa produo de insumos farmacuticos esse risco extremamente menor. Um grupo de especialistas pertencentes APIC (Active Pharmaceutical Ingredient Committee uma associao de fabricantes de farmoqumicos da Europa) argumenta que os limites podem ser maiores do que os limites estabelecidos para a indstria farmacutica, justificando com exemplos apropriados de anlise de risco9. Assumindo que os critrios existentes nos guias do PIC (10 ppm, 0,1% da dose) representem o estado da arte da produo farmacutica e sejam considerados suficientemente seguros, ento os limites na fabricao do insumo farmacutico devem refletir os mtodos usados na produo farmacutica para se ter riscos comparveis. Na produo farmacutica um resduo que permanece na superfcie de um equipamento aps a limpeza , no prximo ciclo de produo, distribudo na mistura do insumo ativo e dos excipientes, se ele no ficar na superfcie. No pior caso ele ser transferido 100% ao prximo lote do produto a ser fabricado. Numa produo de insumos farmacuticos (processos qumicos) se 100% do resduo for carreado da superfcie do equipamento para o prximo produto, ele ser distribudo numa mistura de solventes e matrias-primas. Na maioria dos casos, entretanto, os resduos em soluo sero eliminados do processo juntamente com o solvente, e os resduos insolveis eliminados em processos fsicos como filtrao, no ficando presente no produto final, especialmente nos processos finais de purificao. Alm disso, quando o insumo ativo for utilizado na fabricao de medicamentos, ele ser diludo com os excipientes que sero adicionados. Normalmente o insumo farmacutico ativo faz parte de at 5% de um medicamento. Desta forma a justificativa racional para um limite de resduos maior pode ser estabelecido. Durante os tratamentos finais da produo do insumo farmacutico, onde somente processos fsicos so efetuados, no h diminuio dos contaminantes, conseqentemente recomendado o mesmo critrio usado na farmacutica. Entretanto, se peas do equipamento esto diretamente conectadas a equipamentos onde so realizados os processos qumicos, a validao de limpeza deve considerar o equipamento como parte deste processo, no sendo prtico considerar este equipamento apenas como utilizado para processos fsicos. As empresas devem demonstrar durante a validao que o procedimento de limpeza garante a obteno de nveis aceitveis de possveis contaminaes. Podem ser estabelecidos limites de aceitao por meio de justificativas cientficas. 6.1.1. Determinao qumica Geralmente os resduos que so os prprios insumos farmacuticos ativos ou intermedirios so considerados mais preocupantes do que subprodutos ou impurezas residuais. H vrias opes disponveis quanto determinao dos critrios de aceitao. Quando esto disponveis, utilizamse normalmente os dados toxicolgicos ou teraputicos. Se estes dados no esto disponveis pode-se utilizar nveis de produtos permitidos nos produtos produzidos posteriormente. Dados toxicolgicos: Uma quantidade diria aceitvel calculada com fatores de segurana apropriados que so convertidos na quantidade mxima permitida para o insumo farmacutico ativo. Dose farmacolgica: Neste caso devem-se reduzir os nveis de resduos do produto, em cada pea do equipamento, de forma que no haja mais do que 1/1000 da dose teraputica no prximo produto a ser produzido no equipamento. O protocolo de validao deve incluir os clculos que envolvem este tipo de mtodo como critrio de aceitao.
9 Active Pharmaceutical Ingredient Committee (APIC); Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredient manufacturing plants, 1999.

Limites gerais de nveis de produto que podem aparecer no produto seguinte.

6.1.2. Determinao fsica

Deve haver uma rotina durante a limpeza que envolva a verificao visual do equipamento para averiguar se est livre de resduos visveis. O protocolo de validao deve incluir este requerimento como critrio de aceitao. Durante a validao, ateno especial deve ser dada s reas mais difceis de serem limpas e verificadas (ex.: haste de agitao, vlvulas etc.).

6.1.3. Determinao microbiolgica

Estudos apropriados devem ser realizados (ex.: swabs e/ou rinsagem) quando a possibilidade de contaminao microbiolgica do produto subseqente for possvel e apresentar risco qualidade do produto.

6.1.4. Sugestes de mtodos para clculo de critrios de aceitao

O princpio para este requerimento que o produto a ser fabricado possa ser contaminado no mais que em uma proporo (normalmente 1/1000) da Dose Teraputica Diria - DTD da substncia contaminante que est sendo investigada na validao de limpeza. Esse mtodo somente aplicado quando a dose diria teraputica conhecida. geralmente usado para mudanas entre processos de insumos farmacuticos ativos e no para as demais substncias (reagentes, solventes, intermedirios etc.). Procedimento: Estabelece-se a quantidade aceitvel de contaminante a ser transferida para o prximo produto - MACO (Maximum Allowable Carryover), utilizando-se a Equao 1: Equao 1- MACO baseado em dose diria teraputica

MACO =
Onde:

DTDanterior x TML FS x DTDseguinte

MACO Maximum Allowable Carryover: Quantidade transferida aceitvel do produto contaminante para o prximo produto. DTDanterior Dose teraputica diria padro do produto contaminante (anterior). DTDseguinte Dose teraputica diria padro do produto que sofre a contaminao (seguinte). TML Tamanho mnimo de lote do produto que sofre a contaminao (seguinte). FS Fator de segurana (normalmente utiliza-se o valor 1000). Em lugar de se calcular cada mudana de situao para cada produto, um cenrio de pior caso pode ser utilizado. Dessa forma, utiliza-se para o clculo, o insumo farmacutico mais ativo (menor dose teraputica) como contaminante em um insumo com a menor razo de tamanho de lote por dose teraputica. Isso pode ser feito se for possvel utilizar o mesmo valor de fator de segurana para todos os produtos (ou pode-se utilizar a menor razo TML/(DTDxFS). Para a fabricao de insumos farmacuticos valores muito altos de MACO podem ser obtidos (em quilos, por exemplo) sendo considerados inaceitveis, uma vez que o equipamento continuaria obviamente sujo, devendo a empresa utilizar outra forma de obteno do limite aceitvel.

6.1.4.2. Critrios de aceitao baseados em dados toxicolgicos

Nos casos onde no se conhece a dose teraputica (por exemplo, para intermedirios e detergentes), dados toxicolgicos podem ser utilizados para clculo do MACO.

Procedimento: Calcula-se inicialmente o nvel de efeito adverso no observado - NOEL (No Obervable Effect Level ) de acordo com a Equao 2, utilizando-se o resultado para se estabelecer o MACO10. Equao 2 NOEL

NOEL = LD50 (g/Kg) x 70 (kg) 2000

Com o resultado calcula-se o MACO de acordo com a Equao 3: Equao 3 - MACO baseado em dados toxicolgicos

MACO = __NOEL x TML__ FS x DTDseguinte

Onde: NOEL Nvel de efeito adverso no observado. LD50 Dose letal em g/Kg 70 Kg peso mdio de um adulto 2000 constante emprica, equivalente a 2000 mg/kg de peso corpreo, recomendada pela Organizao Mundial da Sade - OMS DTDseguinte Maior valor de dose teraputica diria para o produto que sofre a contaminao TML Tamanho mnimo de lote do produto que sofre a contaminao (seguinte) FS Fator de segurana O valor do fator de segurana FS varia dependendo da rota de administrao utilizada para o NOEL (oral, intraventosa etc.). Geralmente um fator de 200 empregado quando o insumo administrado por via oral. As variaes possveis so apresentadas na tabela a seguir:
Tabela 2 - Fator de Segurana segundo rota de administrao Rota de administrao FS

Tpica Produtos orais Parenterais Fonte: PIC/S PI 006

10-100 100-1000 1000-10 000

Obs.: Insumos em estgio de desenvolvimento podem requerer fatores de segurana mais altos devido falta de informaes toxicolgicas.

10

William E. Hall, Validation of Cleaning Processes for Bulk Pharmaceutical Chemical Processes, Journal of Validation Technology.

O clculo do MACO a partir de dados toxicolgicos efetuado quando os dados da dosagem teraputica no esto disponveis ou no so relevantes. geralmente empregado se o produto contaminante um intermedirio e o prximo produto um insumo farmacutico ativo.

6.1.4.3. Critrios de aceitao baseados em limites gerais

Se os clculos baseados em doses teraputicas ou dados toxicolgicos resultam em valores inaceitveis11 ou irrelevantes, ou os dados toxicolgicos para os intermedirios no so conhecidos, o procedimento de limites gerais pode ser aceitvel. O limite geral normalmente empregado determinando-se um limite superior para a mxima concentrao (MAXCONC) de uma substncia contaminante num lote subseqente. O clculo da concentrao (CONC) da substncia investigada que pode ser aceita no lote subseqente, de acordo com os clculos relacionados dose teraputica ou dados toxicolgicos dado pela Equao 4: Equao 4 - Concentrao da substncia contaminante

CONC = MACO TML

Onde: MACO calculado a partir de doses teraputicas ou dados toxicolgicos CONC concentrao em Kg/Kg ou ppm, da substncia contaminante no prximo lote. Baseado no MACO calculado de doses teraputicas ou dados toxicolgicos. TML Tamanho mnimo de lote onde o MACO ser considerado. Quando no se tem dados sobre a substncia (doses teraputicas ou dados toxicolgicos) um limite superior para a mxima concentrao de uma substncia contaminante no lote subseqente (MAXCONC) determinado, normalmente entre 5-100 ppm dependendo da natureza dos insumos produzidos por cada empresa (ex.: toxicidade, atividade farmacolgica, etapa de produo - 10 ppm em IFA bem freqente). Quando se emprega o conceito de nveis de limpeza (captulo 5) ento, diferentes valores de fatores de segurana podem ser usados. Se o produto a ser limpo estiver dentro da mesma cadeia sinttica e coberto por especificaes do IFA, nveis mais altos so aceitveis. Se a concentrao (CONC) calculada excede o limite superior (MAXCONC), ento o MAXCONC ser o limite. Procedimento: Estabelece-se o MACOppm usando-se a seguinte equao: Equao 5 - MACO baseado em limites gerais

MACOppm = MAXCONC x TML

11 Os clculos podem levar comumente a valores de resduos visualmente detectveis no equipamento.

Ex.: Para um limite geral de 100 ppm: MACO = 0,01% do tamanho mnimo de lote TML, e para um valor de limite geral de 10 ppm: MACO = 0,001% do TML. 12 Onde: MACOppm calculado a partir de limites gerais em ppm. MAXCONC limites gerais para a mxima concentrao (Kg/Kg ou ppm) permitida da substncia contaminante no prximo lote. TML Tamanho mnimo de lote onde o MACO ser considerado

6.1.4.4. Critrios de aceitao baseados em limites de Swab

Pode-se estabelecer um valor alvo limite de swab para todo o equipamento (considerando-se uma distribuio homognea do produto) usando-se a Equao 6: Equao 6 - Valor alvo para Swab

Valor alvo (mg/ dm2) = __MACO (mg)____ Superfcie total (dm2)

Outros mtodos com diferentes limites de swab para diferentes superfcies de uma pea do equipamento e/ou todo o equipamento podem ser utilizados. Utilizando-se este procedimento, a quantidade total encontrada do valor alvo deve ser menor que o MACO.

6.1.4.4.1. Determinao do critrio de aceitao para limites de amostragem por swab

Normalmente tm-se os seguintes critrios de aceitao (CA): CA.1 O critrio de aceitao de resduo no visvel deve sempre ser aplicado. CA.2 O valor mais restrito dos seguintes limites de swab so normalmente usados para testes de swab: Limite de swab baseado em dose teraputica ou dados toxicolgicos Limite de swab baseado em limites gerais (ppm)

CA.3 O valor de MACO para o equipamento como um todo no deve ser excedido. Os dois critrios CA.2 e CA.3 (limites de swab calculados a partir do MACO) so normalmente usados. Entretanto, os dois podem ser usados e diferentes valores de limites de swab podem ser determinados para diferentes tipos de equipamentos. Alguns limites de swab podem ser maiores do que o valor alvo, se outros limites, estabelecidos para outras partes do equipamento forem menores, compensando os valores maiores. O procedimento implica em, aps a amostragem das superfcies e anlise das amostras, comparar os resultados obtidos com o critrio de aceitao pr-estabelecido. Caso algum valor esteja fora do critrio de aceitao deve-se avaliar se todos os valores de todos os swabs combinados esto abaixo do MACO. Alm disso, antes de se realizar a amostragem deve-se verificar visualmente se o equipamento est limpo, que o critrio mnimo dentro de uma avaliao de limpeza de um equipamento produtivo. O clculo da quantidade de material (CM) que pode ser carregado para o prximo lote, a partir dos resultados da amostragem por swab, pode ser feito segundo a Equao 7: Equao 7 - CM no prximo lote

12 O Guia Q3 do ICH, indica que valores at 0,1% de impureza individuais desconhecidas ou 0,5% de impurezas totais desconhecidas podem estar presentes no produto.

CM[mg] = S (Ai[dm2] x mi [mg/dm2])

Onde: CM Quantidade total da substncia na superfcie limpa, em contato com o produto, calculado dos testes de swab, que poder ser transferida para o prximo produto. Ai rea da pea testada (i) do equipamento. mi Quantidade, em mg/dm2, de cada swab por rea esfregada.

6.1.4.5. Critrios de aceitao baseados em limites de rinsagem

A quantidade de resduo no equipamento pode ser assumida ser igual quantidade de resduo da ltima lavagem. O MACO usualmente calculado para cada produto e mudana de cenrio e critrios de aceitao individuais so estabelecidos de acordo com a Equao 8: Equao 8 - Valor alvo para limites de enxge

Valor alvo (mg/L) = _____MACO (mg)______ Volume de enxge (L)

Aps a quantificao do resduo na amostra, o resduo para todo o equipamento pode ser calculado de acordo com a Equao 9: Equao 9 - Quantidade de resduo no equipamento

M = V*(C CB)
Onde: M Quantidade de resduo no equipamento limpo (mg) V Volume do solvente da ltima lavagem (L) C Concentrao de impurezas na amostra (mg/L) CB Branco do solvente de enxague (mg/L). Note que M deve ser menor do que o valor alvo.

6.2. Procedimentos de limpeza

Deve haver procedimentos de limpeza para cada pea do equipamento e para cada processo13. importante que o desenho do equipamento seja avaliado detalhadamente em conjunto com os resduos do produto que devero ser removidos, os agentes de limpeza e as tcnicas de limpeza. Os procedimentos devem ser suficientemente detalhados para evitar quaisquer inconsistncias durante o processo de limpeza, incluindo: Parmetros do equipamento que devem ser avaliados: identificao do equipamento, dificuldade da limpeza de todas as reas, propriedade dos materiais, desmontagem do equipamento (quando for o caso) etc.

13 Se um procedimento de limpeza for adequado para mais de um produto, somente necessrio um POP para as peas dos equipamentos envolvidos.

Resduos: limites de limpeza, solubilidade, durao de campanhas etc.

Parmetros dos agentes de limpeza: preferencialmente materiais utilizados no processo, detergentes disponveis (preferencialmente no utilizar detergente seno absolutamente requerido), solubilidade, consideraes ambientais, consideraes de sade e segurana etc. Tcnicas de limpeza: limpeza manual, CIP, COP, semi-automtica, automtica, consideraes de tempo, nmero dos ciclos de limpeza etc. Para assegurar de que o procedimento seja reprodutvel e mantido aps a validao, a documentao de limpeza deve incluir os seguintes itens: Definio detalhada dos nveis de limpeza a serem realizados. Descrio detalhada dos procedimentos de limpeza.

A necessidade de verificao visual da limpeza do equipamento antes da produo do prximo lote deve constar no procedimento e ser registrada na ordem de produo do lote. Etapas necessrias para proteger o equipamento de contaminao aps a limpeza.

6.3. Amostragem
Um plano de amostragem para o estudo de validao deve, antes de tudo, ser baseado em justificativa tcnicocientfica para a escolha dos critrios de aceitao e as limitaes do mtodo de amostragem relativas superfcie a ser amostrada. Os dois mtodos de amostragem geralmente empregados so o esfregao (swab) e/ou rinsagem. A escolha desses mtodos deve ser consistente e suportar o objetivo do estudo, que demonstrar que a quantidade de resduo no equipamento deve ser reduzida a nveis aceitveis. A seguir algumas caractersticas de cada mtodo:

6.3.1. Esfregao (Swab)

A amostragem com swab no cobre toda a superfcie do equipamento, dessa forma deve ser escolhida com cuidado. importante que, no mnimo, os locais de esfregao representem os locais de pior caso do equipamento e que o resultado seja extrapolado para a rea total da superfcie do equipamento. Como esse mtodo emprega tanto foras fsicas quanto qumicas, necessrio desenvolver tcnicas de amostragem. A eficincia do esfregao (% de recuperao) deve ser determinada. Essa tcnica permite a amostragem de resduos insolveis devido ao fsica associada. Durante amostragem por swab, usualmente uma pequena rea do equipamento limpo amostrado com material e mtodo pr-definidos (material do swab, solvente, tcnica). Aps a esfregao o swab colocado em um frasco apropriado com solvente selecionado para a extrao dos resduos do swab. A seguir o extrato examinado por mtodos analticos adequados e a quantidade de resduo encontrada extrapolada para todo o equipamento. importante que a validao utilizando-se amostragem com swab seja efetuada na mesma superfcie (material, lustragem, rea em dm2) e com os mesmos materiais utilizados na amostragem de rotina do equipamento. O material do swab no pode interferir nos resduos e os pontos de amostragem devem ser escolhidos de forma a representarem o pior caso do equipamento. Uma desvantagem deste mtodo de amostragem a sua utilizao em equipamentos mais complexos, uma vez que alguns locais podem ser de difcil acesso para amostragem por swab, entretanto essas reas podem no ser crticas para a determinao da quantidade de resduo no equipamento como um todo. A quantidade de resduo pode ser determinada da seguinte forma:

Equao 10 - Quantidade de resduo no equipamento limpo por swab

M (1/WF)*(Ftot * S (Mi/Fi)/N) = (1/WF) * (Ftot * S ((Ci CBi)/Fi)/N

Onde: M Quantidade de resduo no equipamento limpo (mg) WF Razo recuperada do swab/mtodo analtico Ftot rea total da superfcie do equipamento (dm2) Mi Quantidade de resduo (ex. contaminante) na amostra i (mg) Ci Quantidade total de resduo na mostra i (mg) CBi Branco da amostra (mg). Fi rea onde foi feita a amostragem com swab (dm2) N nmero de amostragens de swab i identificador da amostra

6.3.2. Rinsagem
A rinsagem ocorre aps a limpeza do equipamento ter sido finalizada. Este mtodo no direto como o swab, mas cobre toda a superfcie do equipamento (incluindo partes inacessveis ao swab). importante assegurar que o solvente escolhido permita a recuperao apropriada dos resduos a serem quantificados. Este mtodo mais simples do que a amostragem por swab. Usualmente um equipamento de produo de IFA sofre vrios ciclos de lavagem. A quantificao da quantidade de resduo que permaneceu no equipamento aps limpeza feita no ltimo ciclo de lavagem. A quantidade de resduo no equipamento pode ser assumida ser igual quantidade de resduo na ltima poro de solvente de lavagem/rinsagem. Esta suposio baseada na considerao de pior caso, ou seja, que uma lavagem/ rinsagem posterior (ou qualquer reao) no lavaria mais do que esta poro faria. A vantagem deste tipo de amostragem que todo o equipamento ser alcanado pelo solvente, mesmo as partes mais inacessveis e que no podem ser desmontadas (ex.: vedaes, frestas, tubulaes etc.). O resduo na amostra de solvente deve ser determinado por mtodos analticos adequados e o resduo no equipamento como um todo pode ser calculado de acordo com a Equao 11: Equao 11 - Quantidade de resduo no equipamento limpo por enxge

M = V*(C CB)
M Quantidade de resduo no equipamento limpo (mg) V Volume da ltima poro de solvente de lavagem C Concentrao das impurezas na amostra (mg/L) Cb Branco do solvente de lavagem.

A determinao do volume do solvente de rinsagem a ser utilizado muito importante para permitir a determinao dos contaminantes. Se utilizar volume elevado, a metodologia analtica poder no ser capaz de detectar a presena dos contaminantes no solvente de lavagem, induzindo a concluses errneas, como a considerao que o mtodo de limpeza foi eficaz.

6.4. Mtodos analticos

Para que os resultados sejam confiveis, os mtodos analticos utilizados nos ensaios devem ser validados e documentados. Os requerimentos bsicos quanto aos mtodos utilizados so: Capacidade de detectar a(s) substncia(s) objeto(s) de anlise em nveis consistentes com o critrio de aceitao. Capacidade de detectar a(s) substncia(s) objeto(s) de anlise na presena de outros materiais que possam estar presentes na amostra (especificidade). O mtodo analtico deve incluir clculos para converter a quantidade de resduo detectada na amostra para 100%. Deve-se considerar a estabilidade das amostras caso o intervalo de tempo entre a amostragem e a execuo da sua anlise afetar a integridade da amostra.

6.5. Protocolos de validao

necessrio um protocolo de validao para definir itens especficos e atividades que constituiro um estudo de validao de limpeza. aconselhvel que haja um plano mestre de validao indicando a estratgia da validao de limpeza para produtos/equipamentos/toda a empresa. O protocolo deve ser preparado previamente ao incio do estudo e deve incluir ou referenciar a documentao requerida para fornecer as seguintes informaes: Objetivo do estudo: indicar o procedimento de limpeza a ser validado (produto a ser removido e o equipamento relacionado). Se o propsito do estudo for demonstrar a aceitabilidade para um procedimento de limpeza de um grupo de produtos, o racional deve estar detalhado. Os procedimentos de limpeza devem estar identificados (agentes de limpeza, parmetros do equipamento, nmero de ciclos de limpeza etc.). Escopo do estudo: A empresa deve avaliar o processo e determinar quais resduos devem ser testados e quais no devem baseada num racional cientfico. Identificao dos parmetros do processo a serem verificados: Especialmente em processos automatizados ou semi-automatizados. Procedimentos de amostragem e inspeo. Os tipos de mtodos de amostragem, onde as amostras sero retiradas e as quantidades devem ser detalhadas. Responsabilidades durante o estudo. Mtodos utilizados (devem ser referenciados). Critrios de aceitao Controle de mudanas Aprovao do protocolo antes do estudo ser iniciado.

6.6. Relatrio de Validao

O relatrio de validao deve apresentar os resultados e concluses que garantam a credibilidade do resultado do estudo. O relatrio deve incluir: Referncias dos procedimentos utilizados. Resultados dos testes fsicos e qumicos ou referncias associadas. Concluses a respeito da aceitabilidade dos resultados. Recomendaes baseadas nos resultados ou informaes relevantes obtidas durante o estudo. Aprovao das concluses. Reviso dos desvios do protocolo.

7. MATRIZ E ESCOLHA DE PIOR CASO

Os esforos de uma validao de limpeza para um equipamento multipropsito utilizado na produo de IFAs podem ser enormes, mas podem ser minimizados atravs do uso da abordagem de escolha de um pior caso. 1. Agrupam-se as substncias em uma matriz; 2. Avalia-se o pior caso em cada grupo;

3. Efetua-se a validao de limpeza na situao de pior caso. extremamente importante que uma justificativa racional seja elaborada e documentada para a escolha do pior. A avaliao do pior caso suporta a concluso de que os procedimentos de limpeza so efetivos para todas as substncias da matriz, incluindo aquelas que no foram individualmente testadas.

7.1. Matriz
O objetivo de se projetar uma matriz demonstrar que h uma justificativa cientfica para o estabelecimento de uma situao de pior caso para a validao de limpeza. A primeira ao a determinao de grupos e sub-grupos de onde ser selecionado o pior caso, sendo a construo da matriz de uma empresa farmoqumica complexa, devido a algumas particularidades: a. Equipamentos A maioria das empresas produz IFAs via sntese e isolamento de substncias orgnicas em equipamentos multipropsitos. Cada equipamento pode ser considerado como um elemento dentro de um grupo na matriz, podendo-se estabelecer o pior caso para cada grupo, de acordo com as substncias produzidas em cada um deles. b. Substncias Se a empresa possuir dois ou mais equipamentos utilizados para o mesmo propsito (fabricao de intermedirios, purificao final, secagem etc.), faz-se uma escolha de quais produtos so produzidos, em cada um deles, com o mesmo propsito. Pode-se utilizar tambm uma estratgia de se combinar substncias (materiais de partida, intermedirios ou IFAs) utilizando-se critrios tais como reunir num mesmo equipamento as substncias produzidas que tenham: os mesmos procedimentos de limpeza; baixas doses teraputicas e pequenos tamanhos de lote (ou o oposto); baixa toxicidade e/ou solubilidades similares.

 interessante que a montagem da matriz seja feita com o mximo de flexibilidade possvel, entretanto deve-se estar atento possibilidade dela resultar em limites de resduos muito baixos, gerando dificuldade na limpeza (por exemplo, uma substncia a ser limpa possui uma dose teraputica muito baixa, e a substncia seguinte possui pequeno tamanho de lote). c. Procedimentos de limpeza Num equipamento onde vrias substncias so produzidas, normalmente h vrios procedimentos de limpeza. Para se estabelecer os grupos da matriz, pode-se utilizar o critrio de que o mesmo procedimento de limpeza seja usado para as substncias dentro de um grupo. Os procedimentos de limpeza (antes da troca de produto) podem, por exemplo, ser considerados o mesmo se: Os procedimentos operacionais de limpeza forem os mesmos (ou equivalentes) e Os solventes e a solubilidade forem os mesmos, ou possurem propriedades similares.

Um nmero mnimo de estudos de validao efetuado quando se utiliza o mesmo procedimento de limpeza para todas as substncias num equipamento, entretanto tem-se a desvantagem de que o procedimento pode no ser a situao ideal para cada substncia podendo levar ao aumento de lavagens e ao aumento do consumo de solventes. Outra desvantagem que nestes casos normalmente o limite de resduos baixo. Utilizando-se um procedimento de limpeza para cada substncia tem-se na mdia um menor tempo de limpeza, entretanto tem-se um maior nmero de estudos de validao. Os procedimentos de limpeza podem ser categorizados em diferentes classes. As substncias da mesma classe so limpas da mesma forma, utilizando-se os mesmos solventes e usualmente exibem similaridades qumicas (ex.: sais, estrutura qumica etc.).

7.2. Investigao e escolha do pior caso

Os critrios utilizados para um estudo de escolha de pior caso devem ser avaliados individualmente pelas empresas dependendo da situao de cada uma. Alguns exemplos de critrios so dados a seguir:

7.2.1. Dificuldade de limpeza, normalmente informado pela experincia da produo 7.2.2. Solubilidade em determinado solvente 7.2.3. Alta toxicidade 7.2.4. Baixa dose teraputica 7.2.5. Baixos limites (baseados em dose teraputica, dados toxicolgicos, tamanho de lote, rea de superfcie etc.) 7.2.6. Outras justificativas tcnicas.
Devem ser estabelecidos documentos formais contendo a justificativa para cada critrio utilizado e as investigaes efetuadas.

7.2.1. Diculdade de limpeza: Experincia da produo

O conhecimento da dificuldade de limpeza fornecido pela experincia da produo um critrio bastante utilizado. recomendado que o estudo seja feito na forma de entrevistas com os operadores e supervisores. Um formulrio padro com questes pode ser utilizado. Substncias difceis de ser limpas so identificadas e a dificuldade de limpeza pode ser classificada de acordo com categorias pr-estabelecidas (ex.: fcil, mdio e difcil). Como as opinies so subjetivas no h como justificar cientificamente este critrio.

7.2.2. Solubilidade
A avaliao deste critrio conduzida baseando-se na solubilidade das substncias no solvente utilizado para limpeza. Sugestes de classificao so dadas na Tabela 3:14
Tabela 3 - Critrios de classificao segundo a solubilidade Grupo Descrio Quantidades aproximadas de volume de solvente por 1 parte de peso do soluto

1 2

Muito solvel Livremente solvel Solvel Moderadamente solvel Levemente solvel Muito levemente solvel Praticamente insolvel Insolvel

Menos do que 1 parte De uma a 10 partes De 10 a 30 partes De 30 a 100 partes De 100 a 1000 partes De 1000 a 10 000 Mais de 10 000 partes -

7.2.3. Toxicidade
A avaliao deve incluir a classificao de substncias txicas e no-txicas, assim como o estabelecimento dos valores de toxicidade. Sugestes de termos descritivos so dadas na Tabela 4:15
Tabela 4 - Critrios de classificao segundo a toxicidade Grupo Descrio Provvel dose oral letal para humanos (mg/kg)

1 2 3 4 5

Praticamente no-txico Levemente txico Moderadamente txico Muito txico Extremamente txico Super txico

15 000 5 000 15 000 500 5 000 50 500 5 50 <5

7.2.4. Doses teraputicas

Uma investigao de doses teraputicas normalmente baseada em dados relativos s administraes orais e parenterais. Quando as doses teraputicas no esto disponveis, valores correspondentes baseados na toxicidade podem ser usados. Um exemplo de classificao pode ser visualizado na Tabela 5:
Tabela 5 - Critrios de classificao segundo doses teraputicas Grupo Intervalos de dose (menor dose teraputica)

1 2 3 4 5

> 1000 mg 100 1000 mg 10 99 mg 1 9 mg < 1 mg

14 A descrio baseada em USP 24 Reference Tables (Description and Solubility, 2254). 15 Baseado em Casarett, Doull, s; Toxicology The Basic Science o< 1f Poisons; Ed. 2; 1980.

7.2.5. Limites de aceitao

Limites de aceitao de amostragem com swabs para as substncias devem ser calculados de acordo com os procedimentos da empresa. Durante o estudo, uma avaliao das combinaes das substncias em diferentes classes de equipamentos deve ser conduzida. Se, por exemplo, somente uma substncia, elegida como pior caso, tem um limite de amostragem com swab muito baixo, recomendado que essa substncia seja produzida em outro equipamento. Limites baixos de amostragem com swab usualmente resultam em procedimentos de limpeza mais elaborados e baixos valores de limites de deteco para a metodologia analtica. Um exemplo de categorizao pode ser conforme Tabela 6.
Tabela 6 - Critrios de categorizao para limites de amostragem com swab 1 Limite alto Muito provavelmente detectvel no equipamento por avaliao visual

2 3 4 5

Limite moderadamente alto Limite moderadamente baixo Limite baixo Limite muito baixo

provavelmente detectvel no equipamento por avaliao visual Possivelmente detectvel no equipamento por avaliao visual provavelmente no detectvel no equipamento por avaliao visual Impossvel de ser detectvel no equipamento por avaliao visual

7.2.6. Outros racionais cientcos

Outros critrios podem ser usados alm dos mencionados.

7.3. Estimativa do pior caso

As substncias so colocadas na matriz de acordo com a classe de equipamentos e com o procedimento de limpeza, sendo cada combinao considerada um grupo. A avaliao do pior caso resulta, no mnimo, em um pior caso para cada grupo, sendo que estudos de validao de limpeza devem ser efetuados para cada um.

7.3.1. Procedimento para a estimativa do pior caso

Durante a avaliao do pior caso, os resultados das investigaes podem ser resumidos para cada substncia em cada classe de equipamentos. Se a avaliao dos procedimentos de limpeza indicar que algumas substncias tenham um nico procedimento de limpeza, ento cada uma dessas substncias ser considerada como um grupo. Se todas as substncias de uma classe de limpeza sero testadas, ento limites de amostragem por swab individuais podem ser usados para cada uma. No caso de grupos, onde os piores casos so testados, pode-se seguir a seguinte estratgia: Escolha do limite residual geral: avaliar se o menor limite calculado razovel para ser aplicado a todas as substncias. Neste caso o limite de amostragem por swab ser vlido como um limite geral comum para um equipamento especfico. Se o valor do menor limite for muito baixo para ser comum para todas as substncias, ento recomendvel produzir o insumo em outro equipamento e avaliar um segundo menor limite e assim por diante. Critrio de validao para os processos de limpeza: para as substncias com um limite de amostragem por swab comum, requerido que a substncia com a menor solubilidade seja testada para cada mtodo de limpeza. Se mais de uma substncia preenche este critrio, ento a substncia ser escolhida baseando-se na maior dificuldade de se limpar de acordo com a experincia da produo. Qualquer substncia que no se enquadre num grupo dever ser validada individualmente.

7.3.2. Avaliao da estimativa do pior caso

A estimativa do pior caso pode ser realizada de acordo com um protocolo onde os mtodos e procedimentos so identificados. Um sistema de matriz, para cada classe de equipamentos, utilizando-se os critrios escolhidos pela empresa pode ser determinado. A partir da matriz pode-se estimar o pior caso e determinar o critrio de validao. Se a primeira substncia prioritria para pior caso no for produzida regularmente, a segunda substncia prioritria deve ser testada para demonstrar que o procedimento de limpeza suficiente para todas as substncias da mesma classe. A primeira substncia prioritria ser ento testada na primeira ocasio possvel.

7.3.3. Reavaliao
O sistema de controle de mudanas deve ser aplicado estimativa de pior caso. Se as condies so mudadas, ento uma reavaliao do procedimento deve ser conduzida. Exemplos de condies que geram a necessidade de reavaliao so: mudana na metodologia de limpeza, mudana no processo, mudana ou adio de um novo produto e mudana ou aquisio de novo equipamento.

8. REQUISITOS MNIMOS
Se a poltica da empresa no validar todos os equipamentos para todos os produtos, ento requisitos mnimos de validao devem envolver as condies que representem os piores casos, por exemplo, produtos altamente ativos e produtos/intermedirios/subprodutos pouco solveis. Um programa de validao geralmente envolve 03 (trs) replicatas de lotes consecutivos para estabelecer que o procedimento reproduzvel, entretanto as empresas devem avaliar individualmente cada caso. Equipamentos de tamanho, projeto e construes similares que tenham o mesmo procedimento de limpeza podem ser avaliados quanto necessidade do estudo em todos os equipamentos. Caso a empresa opte por considerar que so similares e no efetuar os estudos em todos os equipamentos, dever justificar a equivalncia de cada um dos equipamentos, e suas peas, ao equipamento utilizado pra validao. Validao concorrente pode ser apropriada quando o produto fabricado com baixa freqncia.

9. CONTROLE DE MUDANAS
Os procedimentos de validao de limpeza devem estar includos no programa de controle de mudanas para assegurar que quaisquer mudanas propostas sejam totalmente avaliadas quanto ao seu impacto nas validaes.

10. CONSIDERAES FINAIS

As empresas devem analisar cada procedimento de limpeza individualmente e determinar a necessidade de validao. A necessidade de revalidar os procedimentos de limpeza deve ser determinada de acordo com parmetros de controle de mudanas. Se os procedimentos de verificao de rotina forem utilizados, estes devem ser monitorados para assegurar que o processo est sob controle. As empresas podem considerar uma revalidao peridica de mtodos de limpeza, que esto sujeitos a variaes (por exemplo: manuais de procedimentos, etc), como uma precauo adicional.

 Aps a validao de limpeza, normalmente as empresas realizam inspeo visual e retiram amostras de lavagem conforme necessrio, dependendo de situaes individuais. Uma abordagem prtica para o acompanhamento da eficcia da limpeza aps a concluso da validao de limpeza a seguinte:16 Inspeo visual do equipamento limpo: aps essa verificao ser considerada satisfatria, continue

com a prxima etapa.

Tire uma amostra de enxge e/ou swab (um litro de lquido de enxge normalmente exigido). Determinar o resduo seco por evaporao de cerca de 500 mL evaporao em um pequeno frasco com um evaporador rotativo. Este teste inespecfico abrange tambm os sais inorgnicos, produtos orgnicos conhecidos ou desconhecidos e vai detectar resduos totais (esse teste pode ser omitido para o equipamento de secagem, neste caso, temos um IFA puro ou intermedirio e, normalmente, sem potencial para produtos secundrios, degradao, etc). Se o resultado atender as especificaes, proceder ento tcnica especfica (grfico de cromatografia). Comear com um ensaio limite-CCF17 barato e rpido para validar - deteco gama ampla - ultra-violeta e derivatizao especfica - se essas tcnicas so combinadas, o mtodo muito especfico para as diferentes impurezas potencialmente presentes na amostra. Aplicar duas amostras: o ltimo lquido de enxge (para ver todos os resduos potenciais), o lquido de enxge (para procurar o resduo) e dois padres: um do produto residual suspeito na concentrao que o limite aceito, e uma diluio 1:2 do padro. Se a mancha principal do lquido de enxge for de menor intensidade do que o padro, o equipamento est limpo. O segundo padro para confirmao da deteco. Se a CCF no for a tcnica adequada, troque para HPLC ou cromatografia gasosa. fundamental que o projeto do equipamento seja avaliado em detalhes em conjunto com os resduos do produto a serem removidos, com a disponibilidade de agentes de limpeza e com as tcnicas de limpeza. Tambm a robustez e reprodutibilidade do mtodo de limpeza devem ser cobertas. As empresas devem ter procedimentos que indiquem o tempo mximo permitido para que uma pea de equipamento fique suja, de preferncia que a limpeza seja realizada imediatamente aps a produo ter parado. Este cenrio deve ser validado. No entanto, se por algum motivo a limpeza imediata no for possvel, as empresas devem considerar o efeito do tempo sobre o material depositado no equipamento. Pode ser possvel agrupar produtos, e validar um cenrio de pior caso. Quanto ao tempo aps a limpeza, as empresas devem ter POPs para garantir que os equipamentos sejam adequadamente protegidos de qualquer contaminao aps a limpeza, exemplo: assegurar que o equipamento esteja devidamente coberto, protegido de p etc. Se a empresa considera que h qualquer risco de contaminao durante o tempo ocioso aps a limpeza, a validao deve ser considerada. O equipamento no deve ser deixado com gua aps sua limpeza. O ltimo passo do procedimento de limpeza envolve secagem com solvente ou lavagem com nitrognio, garantindo assim que no haver oportunidade para o crescimento microbiano. Os materiais utilizados para fabricar equipamentos para a indstria qumica e farmacutica so de alto padro. No entanto, os materiais dos equipamentos utilizados devem ser avaliados para garantir a sua durabilidade ao longo do tempo, como parte do programa de manuteno preventiva. A possibilidade de deteriorao, rugosidade da superfcie e os eventuais efeitos que ela pode ter sobre a limpeza devem ser considerados, uma vez que podem invalidar os resultados originais de validao.

16 Sugerido pela APIC - Active Pharmaceutical Ingredient Committee (APIC) in Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredient manufacturing plants, 1999 17 CCF Cromatografia de camada fina.

 Em caso de plantas dedicadas, as empresas devem considerar cada situao individualmente e validar onde h um potencial de contaminao. Na situao onde no h produtos de degradao, pode no ser uma necessidade, entretanto deve-se considerar o nmero de ciclos.

Embora no seja uma exigncia que a validao de limpeza seja realizada durante a fase de desenvolvimento, o seguinte deve ser considerado - Se o equipamento a ser limpo aps o desenvolvimento do produto em questo utilizado no fabrico de produto comercial, essencial verificar a limpeza adequada do equipamento antes da reutilizao.
necessrio considerar aspectos microbiolgicos quando o produto a ser produzido na seqncia precisa ter uma baixa carga microbiolgica e quando o agente de limpeza utilizado possa oferecer qualquer risco de contaminao microbiolgica no produto subseqente (por exemplo, se a gua utilizada para a limpeza final). Qualquer mtodo analtico adequado pode ser utilizado em estudos de validao de limpeza. Em geral testes limite so utilizados quando no h requisitos de validao muito rigorosos. Durante os estudos de validao de limpeza, recomenda-se aguardar a concluso de todos os testes planejados antes da liberao de equipamentos para uso posterior (caso seja necessrio realizar uma investigao se os testes falharem). Nas operaes de rotina (aps a validao ter sido concluda) a liberao de equipamentos, com resultados de testes ainda pendentes, poderia ser feita. Responsabilidades e circunstncias para a utilizao de equipamento nesta condio devem ser definidas dentro da empresa.

11. REFERNCIAS
ICH Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology - Q2(R1) (November 2005) ICH Good Manufacturing Practice Guideline for Active Pharmaceutical Ingredients. (July 23 1999) PIC: Principles of Qualification and Validation in Pharmaceutical Manufacture - Recommendations on Cleaning Validation. (ref. Document PR 1/ 99 March 1999) FDA: Guide to inspections of validation of cleaning processes (July 1993) Biotechnology inspection guide (1991) Foreign inspection guide (1992) Guide to inspection of bulk pharmaceutical chemicals Guide to inspections of topical drug products Manufacture, processing or holding of active pharmaceutical ingredients, draft document, FDA, March 1998. CEFIC / EFPIA:Good Manufacturing Practices for Active Ingredient Manufacturers August 1996. PHRMA:Draft PhRMA BPC Cleaning Validation Guideline. (November 1996 Edition) S.W. Harder, The validation of cleaning processes, pharmaceutical technology. (1984) James Agalloco, Points to consider in the validation of equipment cleaning procedures, Journal of parenteral science and technology. (October 1992) Guide to Cleaning Validation in API plants 24 Fourman Mullen, Determining cleaning validation acceptance limits for pharmaceutical manufacturing operations, pharmaceutical technology. (April 1993)

Mc Cormick, Cullen, Cleaning validation, pharmaceutical process validation, second edition. (1992) Mc Arthur, Vasilevsky, Cleaning validation for biological products: case study,pharmaceutical engineering. (November / December 1995) Zeller, Cleaning Validation and residue limits: a contribution to current discussions, pharmaceutical technology Europe. (November 1993)

Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa) SIA Trecho 5, rea especial 57, Lote 200 CEP: 71205-050 Braslia - DF Telefone: 61 3462 6000 www.anvisa.gov.br www.twitter.com/anvisa_ocial Anvisa Atende: 0800-642-9782 ouvidoria@anvisa.gov.br