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Funciones metaboliconutritivas de la microbiota intestinal y su modulacin a travs de la dieta: probiticos y prebiticos

Y. Sanz, M.C. Collado, M. Haros, J. Dalmau*
Instituto de Agroqumica y Tecnologa de los Alimentos (CSIC). Burjassot. Valencia. *Unidad de Nutricin y Metabolopatas. Hospital Infantil La Fe. Valencia

Resumen
La microbiota intestinal desarrolla una intensa actividad metablica que le permite mantener una relacin de simbiosis o comensalismo con el husped. La actividad bioqumica microbiana acta colectivamente como un rgano, interviniendo en: la mejora de la biodisponibilidad de nutrientes y la degradacin de compuestos de la dieta no digeribles; el aporte de nuevos nutrientes, y la eliminacin de compuestos perjudiciales y antinutrientes. Estas funciones metablicas tienen una gran repercusin en el estado nutritivo y de salud del hombre; no obstante, dependen de la composicin de la flora y de sus complejas interacciones con la dieta y el individuo. En este contexto, la administracin de bacterias seleccionadas (probiticos) y compuestos no digeribles que favorecen el desarrollo de la flora deseable (prebiticos), en forma de alimentos (por ejemplo, leches fermentadas) o suplementos alimentarios constituyen estrategias idneas para modular la composicin de la flora y potenciar sus efectos metablicos beneficiosos. Entre los efectos saludables puede citarse la mejora de la absorcin de minerales y su aporte, la mejora de los sntomas de la intolerancia a la lactosa y la generacin de pptidos antihipertensores. No obstante, el conocimiento sobre los mecanismos de accin de los probiticos y prebiticos es todava muy limitado. Avances en este sentido posibilitarn el desarrollo futuro de productos con propiedades funcionales cada vez mejor definidas, y dirigidas a cubrir de forma selectiva las necesidades especficas de determinados grupos de poblacin. Palabras clave: Funciones metablicas, microbiota intestinal, prebiticos, probiticos, dieta

Abstract
The intestinal microbiota develops an intense metabolic activity that serves to maintain symbiotic or commensal relationships with the host. The biochemical activity of the microbial population collectively acts as an active organ, which is involved in: (i) the improvement of nutrient bioavailability and degradation of nondigestible dietary compounds, (ii) the supply of new nutrients, and (iii) the removal of harmful and antinutritional compounds. These metabolic functions have important implications in human nutrition and health, although they depend on the composition of the microflora and its complex interactions with the diet and the host. In this context, the administration of selected bacteria (probiotics) and nondigestible carbohydrates that stimulate the growth of the desirable bacterial groups (prebiotics), through foods (e.g. dairy products) or dietary supplements, constitutes an attractive alternative for modulation of the composition of the intestinal microflora and promotion of their beneficial metabolic functions. The claims regarding the salutary effects of theses supplements include the improvement of mineral absorption and their supply, alleviation of symptoms of lactose intolerance, and the generation of antihypertensive peptides. Nevertheless, the knowledge of the mechanisms of probiotic and prebiotic action is still limited. Advances in this field will lead to the future development of products with designed functional properties and directed to cover the specific needs of certain population groups. Keywords: Metabolic functions, intestinal microbiota, prebiotics, probiotics, diet
(Acta Pediatr Esp 2004; 62: 520-526)

Nutricin infantil

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Ecologa microbiana del tracto intestinal

La mucosa del tracto gastrointestinal es la segunda superficie ms extensa del organismo (250 m2) y constituye la principal zona de contacto y defensa frente a agentes externos como bacterias, virus, toxinas y alergenos. La flora o microbiota que la coloniza constituye un complejo ecosistema integrado por ms de 400 especies bacterianas, que coexisten en equilibrio dinmico con el husped. La densidad microbiana en las zonas proximal y media del intestino delgado es relativamente baja, pero aumenta en gran medida en la parte distal de ste (108 bacterias/mL) y en el colon (1011-1012 bacterias/g). El nmero de bacterias alcanza valores diez veces superiores al de clulas del organismo, lo que constituye colectivamente un rgano activo, cuyo metabolismo influye de forma decisiva en el mantenimiento de la homeostasis del individuo1. Dicho equilibrio depende, adems, de un complejo nmero de factores fisiolgicos como la capa de mucus, el peristaltismo intestinal, la velocidad de recambio del epitelio, la acidez y la actividad enzimtica endgena2. La flora comienza a adquirirse despus del nacimiento, y tanto la velocidad de colonizacin como el tipo de microrganismos tienen gran repercusin en el desarrollo del sistema inmune y en la predisposicin a padecer ciertas enfermedades. Inicialmente, existe un predominio de microrganismos aerobios o anaerobios facultativos (Enterobacter, Staphylococcus, Enterococcus, Lactobacillus, etc.) que consumen el oxgeno y favorecen el establecimiento posterior de una flora integrada en mayor medida por bacterias anaerobias estrictas (Bifidobacterium, Bacteroides, Eubacterium, Clostridium, etc.)3. La flora intestinal beneficiosa, representada principalmente por los gneros Lactobacillus y Bifidobacterium, contribuye de forma significativa al estado de salud del husped, por sus funciones: metablicas, interviniendo en la asimilacin de nutrientes de la dieta y glicanos endgenos; protectoras, contribuyendo al efecto barrera y al desplazamiento de microrganismos patgenos; y trficas, interviniendo en la modulacin del sistema inmune y en el desarrollo y la proliferacin celular 4, 5.

Funciones metablicas de la flora intestinal y sus efectos sobre nutricin y salud

El metabolismo de la microbiota intestinal representa una parte importante de toda la actividad bioqumica que se desarrolla en el organismo y tiene una gran influencia en el

Metabolismo de oligo- y polisacridos Los componentes de la dieta que no son digeridos en la parte superior del tracto intestinal y los glicanos endgenos (mucinas, glicosfingolpidos, etc.) constituyen los principales nutrientes para la flora que reside en la parte distal del intestino delgado y en el colon. Entre stos, los hidratos de carbono complejos (oligo- y polisacridos) aportados por la dieta constituyen el grupo de sustratos fermentables ms abundantes. Los integrantes de la flora intestinal han desarrollado un complejo sistema de glicohidrolasas que les permiten utilizarlos, favoreciendo as su supervivencia, a la vez que generan energa metablica para los enterocitos. Los principales productos de fermentacin son cidos grasos de cadena corta, principalmente propinico, butrico y actico, que constituyen entre el 83 y 95% del total. El cido butrico es, en su mayor parte, metabolizado por el epitelio intestinal, aportndole entre un 60 y 70% de toda la energa necesaria. El propinico es transportado hasta el hgado, y el actico pasa a la circulacin perifrica llegando al msculo esqueltico y cardiaco. La mayor parte del conocimiento existente sobre los mecanismos de accin y efectos derivados del metabolismo de polisacridos se ha obtenido con uno de los principales anaerobios intestinales: Bacteroides thetaiotaomicron1. No obstante, el anlisis del genoma de Bifidobacterium longum ha puesto de manifiesto la presencia de un nmero inesperadamente alto de protenas (ms de 40) implicadas en el metabolismo de polisacridos y glicanos del husped, indicativas de su adaptacin a este nicho ecolgico y de su estrecha interaccin con el husped7. Entre los principales productores, concretamente de cido butrico, tambin se encuentran otros componentes de la flora intestinal como Eubacterium halli, Clostridium spp.,

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estado nutritivo y de salud del individuo6. Dichas funciones no slo derivan de la accin directa de la microbiota sobre los componentes de la dieta, sino tambin de su capacidad para inducir genes del husped implicados en el metabolismo de nutrientes1. Las funciones metablicas de la flora intestinal permiten: la generacin de nutrientes asimilables a partir de compuestos complejos no digeribles en la parte superior del tracto gastrointestinal (por ejemplo, la mayora de polisacridos comestibles); la mejora de la digestin y biodisponibilidad de nutrientes de la dieta (por ejemplo, la lactosa y los minerales) mediante el aporte de enzimas o la estimulacin de las actividades endgenas relacionadas con su utilizacin; el aporte de nuevos nutrientes (vitaminas y minerales) mediante su sntesis o acumulacin; y la reduccin de compuestos perjudiciales o antinutrientes (por ejemplo, el colesterol y los fitatos) por asimilacin, degradacin o inhibicin de la sntesis endgena (figura 1).

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Antinutrientes Fibra (fitato), cereales y soja Absorcin Minerales Ca, Zn, y Fe Acumulacin Flora intestinal Probiticos-prebiticos Glicohidrolasas Oligo- y polisacridos Absorcin Asimilacin desconjugacin cidos biliares Hipertensin Biosntesis cidos grasos de cadena corta Colesterol Aminocidos Fitasas Betagalactosidasa Biosntesis Lactosa Mejora intolerancia Vitaminas Protenas Proteinasas Pptidos Peptidasas

pH NH3 NH4+

Energa Crecimiento y diferenciacin celular Efecto barrera

Riesgo enfermedades cardiovasculares

Productos txicos Aminas, amonaco, indoles, etc.

Uremia

Sales biliares secundarias Factor riesgo cncer

Figura 1.

Faecalibacterium spp. y Roseburia8. Los cidos grasos de cadena corta generados desempean importantes funciones a nivel local (intestinal) y sistmico1, 9. Actualmente, se considera que stos pueden contribuir a la funcin barrera o protectora del epitelio intestinal; modificar el metabolismo del nitrgeno; mejorar la absorcin de minerales, y modificar el metabolismo de los cidos biliares y los lpidos. Funcin barrera o protectora. La acidificacin del medio debida a la actividad fermentativa inhibe el desarrollo y la colonizacin de patgenos, as como la produccin de elementos txicos derivados de su metabolismo (amonio, compuestos fenlicos, aminas, etc.). Por otro lado, el cido butrico constituye la principal fuente de energa para los colonocitos, estimulando la proliferacin celular y regulando la apoptosis y la composicin del mucus. De este modo, contribuyen globalmente a estabilizar la funcin barrera del intestino1. Modificacin del metabolismo del nitrgeno. La acidificacin del medio tambin favorece la protonacin del amoniaco a ion amonio, limitando su difusin a la sangre y aumentando su excrecin fecal, lo que, finalmente, disminuye la uremia9.

Absorcin de minerales. Los cidos grasos de cadena corta favorecen la absorcin de minerales (calcio, magnesio y hierro) clnicamente relevantes para el tratamiento y prevencin de ciertas enfermedades como la osteoporosis y la anemia. Los efectos se producen como consecuencia de la reduccin del pH luminal, que aumenta su solubilidad y favorece su absorcin por difusin pasiva (va paracelular). Posiblemente, la absorcin de calcio tambin se favorece por la va transcelular, ya que los cidos grasos de cadena corta estimulan la expresin de las protenas de unin a calcio implicadas en su transporte10. Metabolismo de lpidos y cidos biliares. El cido propinico disminuye la expresin de enzimas lipognicas en el hgado, implicadas en la sntesis de novo de triglicridos y cidos grasos, y reduce los niveles de colesterol. El actico reduce los niveles sricos de cidos grasos, aunque aumenta los de colesterol10. Se considera que, globalmente, la flora intestinal beneficiosa puede contribuir a reducir la colesterolemia mediante su capacidad para modular el equilibrio y composicin entre estos cidos grasos de cadena corta. Por otro lado, la acidificacin del medio intestinal inhibe la transformacin de

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33 las sales biliares primarias en secundarias, que se consideran un factor de riesgo para el desarrollo de cncer de colon9. Metabolismo de antinutrientes presentes en la fibra diettica Los grupos no metilados de cido galacturnico presentes en la fibra de ciertas frutas y vegetales, as como el cido ftico (hexafosfato de mioinositol) asociado a la fibra de los cereales y la soja, poseen capacidad para retener ciertos minerales de importancia clnica, reduciendo su biodisponibilidad, por lo que se consideran antinutrientes. El cido ftico o fitato posee un alto grado de fosforilacin que le confiere carga negativa, la cual le permite actuar como un excelente quelante de calcio, cinc y hierro11. Su defosforilacin reduce sus propiedades antinutritivas y genera derivados con menor grado de fosforilacin, a los que, por el contrario, se les atribuyen efectos beneficiosos sobre la salud. Las fitasas son las enzimas responsables de catalizar su defosforilacin. La actividad fitasa, aportada por la dieta, y la producida por la flora intestinal se consideran de gran importancia desde el punto de vista nutritivo, ya que existe escasa actividad endgena12. La actividad microbiana a nivel intestinal se ha asociado nicamente a Bacteroides spp., Clostridium spp. y bacterias gramnegativas13. Sin embargo, esta propiedad metablica tambin se ha detectado recientemente en especies del gnero Bifidobacterium, lo que podra constituir una nueva propiedad probitica dirigida a mejorar el valor nutritivo de los alimentos con fibra14. sta sera de especial inters para las poblaciones con dietas muy ricas en productos derivados de los cereales. Metabolismo de la lactosa La intolerancia a la lactosa se produce como consecuencia de una deficiente produccin de la enzima (lactasa o betagalactosidasa) responsable de su descomposicin en los correspondientes monosacridos (glucosa y galactosa) en la mucosa intestinal. Esta deficiencia puede ser congnita, debida a un defecto gentico hereditario autosmico recesivo, y se manifiesta inmediatamente despus del nacimiento, producindose diarrea tras la ingestin de leche; no obstante, en la mayora de los casos es adquirida. La maldigestin o hipoclasia primaria se debe a una reduccin fisiolgica y progresiva de la produccin de lactasa, que puede comenzar a partir de los 3-4 aos o en la edad adulta. La maldigestin o hipoclasia secundaria se debe a procesos de inflamacin o alteraciones funcionales de la mucosa intestinal (infecciones vricas, bacterianas o parasitarias, celiaca, etc.), a ciruga (resecciones intestinales) y a malnutricin15. Los sntomas aparecen entre los 30 minutos y las 2 horas posteriores a la ingestin de alimentos que contienen lactosa, y sus manifestaciones ms frecuentes son flatulencia, diarrea, nuseas y dolor abdominal. Esta sintomatologa se debe a la presencia de lactosa no digerida en el intestino grueso, donde sirve de sustrato fermentable para la flora bacteriana, y al aumento del flujo de agua al lumen intestinal provocado por osmosis. Los cultivos iniciadores convencionales del yogur, as como algunas bacterias de origen intestinal, mejoran la digestin de la lactosa y pueden eliminar los sntomas de intolerancia. Estos efectos beneficiosos se deben a diversos mecanismos: la actividad betagalactosidasa (lactasa) microbiana; la reduccin que las leches fermentadas producen en la velocidad del trnsito gastrointestinal, especialmente en el vaciado gstrico; y posiblemente, a la mejora inducida en la funcin intestinal por la flora que acta previniendo la sintomatologa 15, 16.
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Metabolismo de protenas y aporte de aminocidos La flora lctica, as como otros grupos integrantes de la flora intestinal (Bacteroides, Clostridium, etc), pueden contribuir a la hidrlisis de protenas derivadas de la dieta y a la mejora de su biodisponibilidad a travs de la generacin de aminocidos. Las bacterias lcticas han desarrollado un complejo sistema proteoltico que, durante la elaboracin de derivados lcteos, acta incrementando el valor nutritivo y funcional de los productos finales17. Fruto de la actividad proteoltica, adems de mejorar la biodisponibilidad de las casenas, se pueden generar pptidos con actividad biolgica, entre los que se han descrito pptidos inmunomoduladores e inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina (IECA), que estn indicados para problemas de hipertensin18. Por el contrario, la fermentacin de los aminocidos libres, llevada a cabo principalmente por la flora gramnegativa, genera productos txicos (amonio, aminas, tioles, sulfuro de hidrgeno, indoles, etc.) relacionados con coma heptico, sntomas neurolgicos, citotoxicidad y cncer de colon. La flora intestinal tambin puede estar implicada en el aporte de aminocidos al husped derivados de su actividad biosinttica, como lisina, treonina, arginina, cido glutmico, glutamina y cistena20, 21. En concreto, la arginina es un aminocido esencial para el feto y el neonato, y la glutamina es crucial en los flujos de carbono y nitrgeno y se le atribuyen funciones en la prevencin de infecciones22. Metabolismo de lpidos Entre los efectos de la flora intestinal sobre la salud, se cita su funcin en la reduccin de los niveles sricos de colesterol. Los mecanismos de accin responsables de este efecto incluyen: la asimilacin directa del colesterol, la interferencia con la expresin

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34 de las enzimas implicadas en la sntesis de lpidos y la desconjugacin enzimtica de los cidos y sales biliares. Los integrantes de la flora intestinal pueden producir hidrolasas de sales biliares responsables de su desconjugacin durante la circulacin enteroheptica. sta provoca la disrupcin de las micelas de colesterol, su precipitacin con las sales biliares desconjugadas y, finalmente, su eliminacin en heces. A su vez, el colesterol srico se reduce como consecuencia del aumento de su conversin en cidos biliares, debido a una mayor excrecin fecal de stos o por disminucin de su solubilidad y su absorcin a lo largo del lumen intestinal23, 24. Adems, como consecuencia de la desconjugacin de los cidos biliares, stos pierden eficiencia en la solubilizacin y absorcin de lpidos en el intestino25. Estos efectos tambin pueden ser, en parte, mediados por los cidos grasos de cadena corta derivados del metabolismo de oligo- y polisacridos, como ya se ha indicado. Sin embargo, todava no existen suficientes evidencias que corroboren el efecto hipocolesterolmico de la flora intestinal. Otras investigaciones se centran en la actividad de esterasas y lipasas microbianas que permita aliviar las deficiencias en lipasas digestivas (esteatorrea) del individuo, y contribuir a la generacin de cidos grasos libres de cadena media (C6-C14), indicados para pacientes con problemas de malabsorcin, desrdenes digestivos y malnutricin infantil. Asimismo, se est evaluando la capacidad de las bacterias lcticas para sintetizar cidos linoleicos conjugados, a los que se atribuyen diversas funciones biolgicas (anticolesterolmica, anticarcinognica, antidiabetognica e inmunomoduladora). Aporte de vitaminas y micronutrientes mediante biosntesis o acumulacin Las vitaminas sintetizadas por la flora intestinal constituyen un posible aporte adicional para el husped. De hecho, ratones desarrollados en ambientes libres de grmenes requieren vitamina K y mayores aportes de ciertas vitaminas del grupo B para su correcto desarrollo. La sntesis de vitaminas se ha atribuido a diversos grupos de la flora intestinal (Bifidobacterium, Bacteroides, Eubacterium y Fusobacterium), y tambin a bacterias lcticas utilizadas en fermentaciones alimentarias (Propionibacterium y Lactobacillus)1, 21, 26, 27. En concreto, las vitaminas B6, B12, tiamina, cido flico y cido nicotnico son sintetizadas, en cantidades importantes, por diversas especies del gnero Bifidobacterium de origen humano, especialmente las vitaminas B6, B12 y el cido flico27. B. bifidum y B. infantis son buenos productores de estas tres vitaminas, mientras que B. brevis y B. longum sintetizan pequeas cantidades, y B. adolescentis no sintetiza ninguna de ellas. La produccin de vitaminas B2 y B6 por B. longum es excepcional. B. brevis y B. infantis se caracterizan por su elevado nivel de produccin de cido nicotnico y biotina, respectivamente. No obstante, el grado en que son asimiladas por el husped se desconoce, ya que cantidades apreciables de vitaminas del grupo B aparecen en heces1. Algunos microrganismos poseen la capacidad de unir en su superficie o acumular intracelularmente iones metlicos presentes en el medio ambiente. En suplementos alimentarios, se ha empleado esta propiedad con el fin de aportar minerales importantes para nuestra salud. Lactobacilos y levaduras son capaces de concentrar el selenio inorgnico del medio durante su crecimiento y producir selenio orgnico, que posee mayor biodisponibilidad. Estos microrganismos ricos en selenio se han comercializado como suplementos alimentarios de este micronutriente28.

Probiticos y prebiticos como moduladores del metabolismo de nutrientes

La manipulacin de la composicin de la microbiota intestinal a travs de dieta constituye una alternativa idnea para fomentar las propiedades funcionales derivadas de aqulla en beneficio del husped, con fines preventivos y teraputicos. Por ello, existe un creciente inters en el diseo de alimentos o suplementos funcionales que favorezcan el desarrollo de la flora deseable. Las estrategias desarrolladas se basan en la administracin de cepas seleccionadas (probiticos), de ingredientes alimentarios no digeribles (prebiticos) que favorezcan el desarrollo especfico de la flora deseable, y de simbiticos, definidos como combinaciones de probiticos y prebiticos. Los probiticos se definen como suplementos dietticos microbianos que, tras su ingestin en cantidades adecuadas, son capaces de ejercer un efecto beneficioso sobre el husped, ms all de su inherente valor nutritivo. Los probiticos son mayoritariamente bacterias de origen intestinal o utilizadas de forma tradicional en fermentaciones alimentarias pertenecientes a los gneros Lactobacillus y Bifidobacterium. Su administracin se suele realizar mediante su incorporacin a alimentos funcionales, principalmente derivados lcteos. A los probiticos actualmente se les atribuye un gran nmero de acciones beneficiosas sobre la salud (reduccin de las infecciones gastrointestinales y urogenitales, modulacin de la respuesta inmune, regulacin del trnsito intestinal, etc.)19, 29; sin embargo, se posee una informacin muy limitada sobre las funciones que desempean en el metabolismo de nutrientes. De todas las alegaciones, la establecida con mayor solidez es su efecto sobre la

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35 intolerancia a la lactosa. La contribucin de la flora intestinal a la nutricin del husped a travs del metabolismo de polisacridos se presume especialmente importante. Sin embargo, el conocimiento sobre los mecanismos de accin a este nivel se basan, casi exclusivamente, en las investigaciones efectuadas con Bacteroides thetaiotaomicrom1. En concreto, mediante estudios de colonizacin de animales, libres de grmenes, se ha podido establecer cmo este microrganismo modifica la diferenciacin celular y la expresin gnica en beneficio del husped y del propio microrganismo en simbiosis con l. Se considera prebitico todo ingrediente alimentario no digerible que estimula el crecimiento y/o la actividad de un nmero limitado de microrganismos residentes en el colon. Las sustancias mejor estudiadas como prebiticos son los oligosacridos y glicoconjugados de la leche humana y los oligo- y polisacridos de origen vegetal4, 30. Se ha demostrado que su administracin puede modificar la composicin de la flora y, en algunos casos, sus potenciales efectos beneficiosos en nutricin, como por ejemplo en la mejora de la absorcin de minerales y la reduccin de los niveles sricos del colesterol. No obstante, se desconocen en gran medida los mecanismos de accin. Estudios con este fin requerirn de evaluaciones simultneas de los cambios que se producen en la composicin global de la flora, en su expresin gnica y la del husped, y su repercusin global en funciones metablicas (metaboloma) durante el tratamiento diettico. la flora, la dieta y el husped. Todo ello contribuir al diseo de suplementos dietticos con funciones definidas, as como al descubrimiento de nuevas propiedades metablicas que puedan redundar en mejoras de nuestra calidad de vida35. Bibliografa
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Conclusiones
La actividad metablica de la flora intestinal desempea importantes funciones en la sntesis, digestin y absorcin de nutrientes y en la eliminacin de txicos o antinutrientes de la dieta. El metabolismo de nutrientes es esencial en el proceso de colonizacin y establecimiento de la flora intestinal que, a su vez, provoca la expresin de genes intestinales que facilitan el establecimiento de una relacin de simbiosis. La composicin de la dieta y, especialmente, la presencia de residuos dietticos fermentables por la flora colnica tambin ejercen una importante influencia en la ecologa intestinal. Las evidencias sobre los efectos beneficiosos de los probiticos y prebiticos sobre la salud son cada vez ms slidas31-34; sin embargo, existe escasa informacin sobre sus aspectos nutritivofuncionales y sus mecanismos de accin, debido a las complejas interacciones de las que dependen. La mejora de las tcnicas de anlisis de los cambios en la composicin de la flora, la secuenciacin del genoma de los componentes de la microbiota intestinal, y el desarrollo de tcnicas para monitorizar la expresin gnica in vivo permitirn conocer las interrelaciones entre

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