Periodontologa 2000, vol.

24, 2000, 28-55 Derechos del autor C Munksgaard 2000 Impreso en Dinamarca Todos los derechos reservados PERIODONCIA 2000 ISSN 0906-6713 Biologa molecular y celular de la enca P . M ARK B ARTOLD, L Aurence J . W ALSH &A . S AMPATH N ARAYANAN El periodonto saludable proporciona el apoyo necesaria para mantener los dientes en la funcin adecuada. Lo

se compone de cuatro componentes principales: a saber, la enca, ligamento periodontal, hueso alveolar y cemento. Cada uno de estos componentes periodontales es distinta en su ubicacin, la arquitectura del tejido, la bioqumica y la composicin celular y, sin embargo, que funcionar juntos como una sola unidad. La investigacin reciente ha revelado que la matriz extracelular componentes de un compartimiento periodontal pueden influir en cia las actividades celulares de estructuras adyacentes; As, los cambios patolgicos que ocurren en uno pericomponente periodontal puede tener ramificaciones significativas ciones para el mantenimiento, reparacin o regeneracin de otros componentes del periodonto. La enca, en la salud, por lo general cubre el alraz de huesos y dientes alveolares a un nivel justo coronal la unin cemento-esmalte (fig. 1). Anatmicamente, la enca se clasifica en tres dominios distintos; la enca marginal libre, la enca interdental y la enca adherida (187). Histolgicamente, es compuesto por dos componentes distintos - la suprayacente estructuras epiteliales y el conectivo subyacente tejido. Mientras que el epitelio es predominantemente CelluLAR en la naturaleza, el tejido conjuntivo es menos celular La figura. 1. Relacin anatmica de los tejidos gingivales a la dientes y hueso alveolar. Hitos clnicos incluyen la enca libre en el margen cervical de los dientes (MGF); la papila interdental (IP); y la unin mucogingival

(MGJ), que separa la enca insertada (AG) de la mucosa alveolar (AM). 28 y se compone principalmente de una red integrada de protenas fibrosas y no fibrosas, factores de crecimiento, minerales, lpidos y agua. Estos dos componentes son responsables de orquestar la primera rerespuestas asociadas con el desarrollo de gingivitis y periodontitis. En este captulo se considera la arquitectura general, la composicin celular, bioqumicaatributos iCal y relacin interactiva entre el epitelio gingival y el tejido conjuntivo. Estructura gingival, la arquitectura y funcin Epitelio gingival Terminologa La disposicin de los tejidos gingivales al diente corona y superficies de la raz se muestra en la figura. 1. El gingiepitelios val, que cubren el conectivo subyacente tejidos, puede ser vagamente clasifican en al menos tres diferentes tipos en funcin de su ubicacin y composicin. El epitelio oral se extiende desde el mucogingival unin a la punta de la cresta gingival y se subdivide en la enca marginal libre y el enca adherida. Las lneas sulculares epitelio las surco gingival y se extiende desde la punta de la Gingicresta val a la porcin ms coronal de la unin

epitelio. El epitelio de unin se extiende desde la base del surco gingival a un punto arbitrario aproximadamente 2,0 mm coronal al hueso alveolar cresta y est estrechamente adaptado a la superficie del diente para forma de sellado y funciones de fijacin. Estos tres epitelios difieren ultraestructuralmente (192), y hay diferencias fenotpicas distintas en su expresin de diversas citoqueratinas y marcadores de superficie celular (116, 221). Al trmino de la erupcin de un diente, la tejidos gingivales forman una relacin bien definida a la superficie del diente y el hueso alveolar. El epitelial tejidos adhieren al diente por medio de un epitelio adjuntarPgina 2

Biologa molecular y celular de la enca cin denomina el epitelio de unin, el cual, en la salud, por lo general se encuentra en, o coronal, el unin cemento-esmalte. Los tejidos gingivales se adhieren a la superficie de la raz en o por debajo de la amelocementaria cruce a travs de la insercin de la fibra en el cemento de la superficie de la raz que se encuentra coronal a la cresta alveolar. Las dimensiones generales de estas estructuras tienen ha descrito, con el epitelio de unin promedioenvejecimiento de 0,97 mm y la insercin de tejido conectivo con un promedio de 1,07 mm (Tabla 1). Desarrollo

Debido a sus diferentes localizaciones anatmicas, los diversos porciones del epitelio gingival se pueden ver a proceder de distintas porciones de la odontognico secuencia y desarrollo de los tejidos de la mucosa oral (111, 115). El epitelio de unin no queratinizado originates del rgano del esmalte, mientras que el nonkerasulcular tinized y la enca queratinizada epithelio originan a partir de la mucosa oral. El epitelio de unin se forma durante el fases de la erupcin de los dientes. A medida que el diente entra en erupcin en la cavidad oral, las clulas cbicas aplanadas cubre la corona recin formado al nivel de la unin cementounin esmalte. Estas clulas que cubren el recin corona formada se originan a partir de ameloblastos y clulas del estrato intermedio del rgano del esmalte, y se denominan el epitelio reducido del esmalte. Como el diente comienza a entrar en erupcin, las capas epiteliales cubrencin del fusible corona del diente con el epitelio oral. Despus de esto, la corona queda expuesta a la cavidad oral y el diente en desarrollo ahora se vuelve totalmente transgingival. En esta etapa, la primera evidencia de Tabla 1. Arreglos de fibras gingivales Nombre Distribucin Fibras dentogingival Insertado en la superficie de la raz como las fibras de Sharpey y se abren en abanico desde la superficie de la raz subyacente para el epitelio de unin y de la corona a la cresta alveolar en los tejidos gingivales

Fibras Dentoperiosteal Insertado en la superficie de la raz y ejecutar sobre la cresta alveolar y se insertan en la cara lingual bucal periostio Fibras Alveolgingival Levntate en la cresta alveolar y el ventilador hacia la enca libre y unido Circular y Estn situadas coronal a las fibras transeptales y correr en una circular o semicircular fibras semicirculares forma alrededor de los dientes Transgingival y En estrecha relacin con las fibras de medio punto. Levntate en el cemento y el ensanchamiento a travs de la fibras intergingival tabique interdental y, finalmente, se aglutinan con las fibras semicirculares del diente adyacente Fibras interpapilar Corre en direccin bucolingual a travs del tejido interdental Fibras Periosteogingival Insertado en el periostio alveolar y splay hacia la enca insertada Fibras Intercircular Situado tanto bucal y lingualy y ejecutar de manera mesiodistal unirse fibras circulares de dientes adyacentes Fibras transeptales Levntate en el cemento y atravesar la cresta alveolar interdental y vuelva a insertar en el cemento del diente adyacente 29 la formacin del epitelio de unin se ve. La epitelio oral recin calzones parece tener fusionado a la cubierta epitelial del rgano del esmalte

y forma un continuo de tejido epitelial apical lo largo de la superficie de la corona hasta el nivel de la unin cementounin esmalte. En esta etapa la mayor parte de la corona Todava se sumerge y permanece cubierto por su reepitelio del esmalte producido. Con diente permanente erupcin, la conversin del esmalte reducida epithelium en el epitelio de unin contina, y la formacin del surco gingival comienza a serllegado aparente. Debido a que el postsecretora Ameloexplosiones del epitelio reducido del esmalte se terminaliado diferenciado, no tienen capacidad de dividirse y por lo tanto no contribuyen a las futuras generaciones de clulas de epitelio de unin. Sin embargo, la otra Cellucomponentes lar del epitelio reducido del esmalte, los del estrato intermedio del esmalte oGan, retener su capacidad para proliferar y proporcionar la fuente principal de las futuras generaciones de la unin epiclulas endotelial. Estas clulas forman las clulas basales de la epitelio de unin y dar lugar a clulas que migrar coronal hacia el surco gingival y exfoliar. Este proceso de renovacin continua mantiene la la estructura del epitelio de unin y la relacin con la superficie del diente. Estructura y composicin Epitelio gingival oral. El epitelio oral es un estratificado epitelio escamoso queratinizante complanteado de cuatro capas, a saber, el estrato basal

(Capa basal), estrato espinoso (capa de clulas espinosas), estrato granuloso (capa granular) y el estrato
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Bartold et al. crneo (capa crnea) (fig. 2). En promedio, el epitelio oral de la enca es entre 0,2 y 0,3 mm de espesor (191). El conectivo epitelial interfaz de tejido est demarcada por las extensiones y dedepresiones que forman los llamados'' crestas epiteliales''. Las clulas de la capa basal son comparativamente pequeas y se encuentran en estrecho contacto con el stano membrana, que separa el epitelio de la tejido conectivo subyacente (ver ms abajo). Estos clulas, a menudo referido como queratinocitos, proliferar continuamente para dar lugar a clulas hijas que MAtura en clulas queratinizantes y son bastante distinta de otras clulas tales como las clulas de Langerhans, Melclulas anocytes y Merkel que residen en el basal capa (ver ms abajo). Las clulas del estrato espinoso se diferenciacin de las clulas epiteliales que son bastante grandes y forma polidrica. Esta capa es la ms gruesa de todas las capas epiteliales, con las clulas unidas a travs uniones de los procesos celulares, lo que da la apariencia caracterstica de la capa espinosa. ToWards las capas superficiales del estrato espinoso, las clulas se convierten en signos aplanadas y mostrar de kera-

grnulos tohyalin dentro de su citoplasma. El ms capa superficial es el estrato crneo, donde el clulas estn marcadamente aplanadas, estrechamente alineados y menudo vaco de ncleos y organelos. Las clulas, excepto las de origen ectodrmico, puede Tambin se encuentran en el epitelio oral de la enca e incluyen las clulas de Langerhans, melanocitos y Merkel clulas (Fig. 3). Las clulas de Langerhans son intraepitelial clulas inmunocompetentes que juegan un papel importante La figura. 2. Histologa del epitelio gingival humano, demoniode clulas en la capa basal, y la forma poligonal de las clulas trando las diferentes capas de clulas: SB, estrato basal; SS, en la capa espinosa. Seccin azul manchado de C. Toluidina estrato espinoso; SG, estrato granuloso; SC, estrato demostrando las crestas epiteliales marcadas, y la presencia de crneo. (Seccin teida con H y E) A. visin baja potencia. no queratinocitos, que se producen como clulas claras (flecha). B. Vista de gran potencia que muestra la morfologa cbica 30 en la inmunidad protectora y, en general situado en el estrato espinoso. Estos procesos clulas especializadas antgenos exgenos y presentarlos al antgenolos linfocitos T especficos que, a su vez, se convierten en activada. Durante la inflamacin, cuantitativa y cualicambios cuantitativos a los Langerhans epiteliales gingivales las clulas pueden producirse (147). Los melanocitos, que se originan de la cresta neural

las clulas (122), se encuentran en el estrato basal de la epitelio oral gingival (11). Estas clulas tienen una larga procesos dendrticas que se encuentran intercalados BEtre los queratinocitos del epitelio y producir considerables cantidades de melanina, lo que puede producir una pigmentacin marrn de la enca. El papel de los melanocitos y melanina en gingival epithelium es oscuro ya que este sitio no es normalmente explantea a la radiacin ultravioleta. Las clulas de Merkel se encuentran en racimos en la punta de los crestas epiteliales del epitelio bucal gingival (170). Su origen sigue siendo polmico, con los informes que sugieren orgenes de cualquiera de las clulas de la cresta neural o epitelial fuentes (131, 146). Estas clulas forman estrecha asociones con las terminaciones nerviosas intraepiteliales, formando los complejos de neuritas de clulas de Merkel epidrmico (146, 170, 237). Si bien en general se acepta que estos complejos estn involucrados en mecano-percepcin (81), esto ha sido cuestionado (51). Epitelio del surco oral. El epitelio del surco es el revestimiento epitelial del surco gingival, que en la salud es una pequea grieta de aproximadamente 0,5 mm
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Biologa molecular y celular de la enca La figura. 3. Los no queratinocitos en el epitelio gingival humano. giva. Depsitos dbiles de pigmento de melanina se puede ver en la

A. Clulas de Langerhans (CD1a positivas) son en su mayora suqueratinocitos adyacentes. Clulas de Merkel D. (que son CD56 pra-basal en ubicacin. Muchas secciones transversales de las dendritas son positivo) estn presentes en el estrato basal de la palatal visibles. B. Vista de alto poder de las clulas de Langerhans gingivales enca. Los procesos de las clulas se insinan entre las inmediaciones mostrando los cuerpos celulares y dendritas. C. Pigmento-que contiene queratinocitos. melanocitos en la capa epitelial supra-basal del ginen profundidad corriendo circunferencialmente alrededor de los dientes entre la superficie de los dientes y el margen gingival. La base del surco gingival es donde las clulas de el epitelio de unin se exfolia. El celular estructura y composicin de la epitelio del surco es muy similar al epitelio gingival oral, siendo de varias capas y, a menudo paraqueratinizado. En materia de salud, la interfaz del epitelio del tejido conectivo es demarcado por papilas epiteliales, y con el desarrollo de la inflamacincin de que se conviertan alargado. En contraste con el epitelio de unin, el sulcuepitelio lar no est fuertemente infiltrado por polimorfismo phonuclear leucocitos, y parece ser menos porpermeable. Epitelio de unin. El epitelio de unin forma la fijacin del tejido de la enca al diente estructuras. Se diferencia del epitelio bucal gingival y epitelio del surco, tanto en su origen (vase ms arriba)

y su estructura. Este especializados rangos epitelio en el grosor de unas pocas clulas en su porcin ms apical cin de entre 15 a 30 en su porcin ms coronal contiguo a la epitelio del surco, y las clulas tienden a alinearse en un plano paralelo al diente superficie. Slo dos morfotipos de clulas epiteliales son evidente en el epitelio de unin. Las clulas de la estrato basal proliferan rpidamente, mientras que los de la capa suprabasale no tienen la capacidad mittica. La epiendotelial interfaz de tejido conectivo no es-carcter zado por las crestas epiteliales y tiende a ser recto con slo ondulaciones leves aparentes en la porcin ms coronal ciones. Dentro del epitelio de unin, los huecos sean31 clulas Tween parecen ser ms grande que en las vas oral epitelio gingival del epitelio del surco (190). A lo largo del epitelio de unin, numerosos migracin de leucocitos polimorfonucleares son evimella. Estos leucocitos que migran estn presentes en salud, sino dramticamente aumentan en nmero con el la acumulacin de la placa dental y son estrechamente comoasociada con el desarrollo de la inflamacin gingival macin. Los linfocitos (en particular los linfocitos T) Tambin se encuentran con una distribucin intraepitelial en el epitelio de unin (225). Matriz extracelular celular intercelular Dado que el epitelio de la enca se componen PRI-

Marily de clulas en estrecha aposicin, hay muy poco espacio extracelular (fig. 4). En contraste con el bajoacostado tejidos conectivos, estos epitelios no conmantener cualquier protenas fibrosas en su matriz extracelular, aunque fibrillas de anclaje no forman parte de la complejo de unin entre las clulas epiteliales de la estrato basal, la membrana basal y el capas superficiales del tejido conectivo (ver serbajo). Adems, el colgeno de tipo VIII se ha observado en el aparato de insercin epitelial del junccional epitelio y puede contribuir al unircin de este tejido a las superficies del diente (182). Los espacios entre las clulas de los epitelios gingival variar con el epitelio de unin que tiene la brechas ms grandes y presumiblemente el mayor porpermeabilidad. El material intercelular gingival epithelium ha sido relativamente poco estudiada, a pesar de
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Bartold et al. La figura. 4. La expresin de glicoprotenas y adhesin molesININ, que es un componente normal del stano MEMecules por los queratinocitos. A. syndecan-1. B. HLA-DR. C. Labrana del epitelio as como el vascular de la sangre y Minin receptor (alfa-6 integrina subunidad; CD49f). D. Lamredes neuronales. se reconoce que s contiene una variedad de Gly-

coproteins, lpidos, agua y proteoglicanos y extensiones de molculas de superficie celular intercaladas (20). De stos, los proteoglicanos probablemente han sido la mejor estudiado, con cido hialurnico, decorina, syndecan y CD-44 que se identificaron en las superficies de clulas epiteliales y dentro de los espacios intercelulares (71, 216). AdeDition, numerosas glicoprotenas de la superficie celular involucradas en la adhesin celular se han identificado incluidos los de la familia de las integrinas b1 (A2B1, A3B1, a9b1) y enmolcula de adhesin-1 tercellular, que estn fuertemente expresado por las clulas epiteliales gingivales (44, 103). InterCuriosamente, molcula de adhesin intercelular-1 es selecvamente expresada por el epitelio de unin y epitelio gingival oral, pero no la del surco bucal epitelio; la importancia de esto no est clara. Otro integrinas, tales como a6b4, son componentes importantes de hemidesmosomas. Esta integrina est involucrado en el unin de las clulas a la membrana basal y participa en la transduccin de seales desde la matriz extracelular al interior de la clula a modular la organizacin del citoesqueleto, la proliferacin, la apoptosis y la diferenciacin (29). En general, la matriz intercelular de la enca epitelios, no slo sirve papeles en la adhesin celular, ADcohesin a la superficie del diente y el stano MEMbrana sino que tambin desempea un papel muy importante en la regulacin de la difusin de agua, nutrientes y txicos

materiales (antgenos y otros metabolitos de la placa) a travs del epitelio (9, 15). Funciones En virtud de su cobertura de la superficie, la epithel-gingival io realiza una serie de muy importantes de proteccin 32 y las funciones de defensa. Mientras que el gingival oral y epitelios sulculares orales son en gran medida de proteccin en funcin de cin, el epitelio de unin sirve muchos ms funciones y es de considerable importancia en la regulacin la salud del tejido. El epitelio de unin no slo forma el aparato de fijacin epitelial a la superficie del diente sino que tambin proporciona un vehculo para la bidimovimiento direccional de sustancias entre el ginGival tejido conectivo y la cavidad oral. Adecondicin, el epitelio de unin juega tanto un enpapel constructivo y comunicativo en la defensa del husped contra la infeccin bacteriana (155). La permeabilidad del epitelio de unin con respecto a la salida de fluido del surco y la entrada de partculas extraas se razonablemente bien establecidos (195). Sin embargo, cmo el material entra y penetra (passvamente) a travs de este tejido en el conectivo gingival el tejido no est claro. Adems, con el continuo paso de los leucocitos y la rpida rotacin de este tejido, la logstica de la permeacin de sustancias ensalas es difcil de entender. No obstante, tales

permeabilidad ha sido considerada como uno de los eventos principales relacionados con el establecimiento de la enfermedad. De hecho, el llamado'' intercelular ms amplio'' espacios de epitelio de unin tienen siempre sido considerado un'' punto dbil'' permitiendo permeacin de productos bacterianos en el conjuntivo gingival tejido y el inicio de una respuesta inflamatoria. Ahora se reconoce que las clulas epiteliales no son espectadores pasivos en los tejidos periodontales, pero ms bien son metablicamente activo y capaz de reactuando a estmulos externos mediante la sntesis de un nmero de citocinas, molculas de adhesin, factores de crecimiento y enzimas. Ms importante an, las clulas epiteliales GeneRate una familia de pptidos antimicrobianos potentes para
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Biologa molecular y celular de la enca proteccin contra la infeccin. Estos pptidos, que se b-defensinas catinicos y llamados, parecen funcionar en concierto con otros mecanismos de defensa del husped a combate mltiples especies microbianas y formar una primera lnea de defensa del husped (24, 49, 50, 55, 61, 73, 74, 130, 188, 193). El b-defensinas identificados en el epitelio clulas incluyen HBD-1, HBD-2 y LL-37, y estos se han identificado en el epitelio gingival. Con la acumulacin de la placa bacteriana, la epitelial clulas tambin comienzan a sobreexpresan molculas de adhesin

tales como molcula de adhesin intercelular-1 y citokines tales como la interleuquina-1b y la interleucina-8, que estn implicados en el reclutamiento de neutrfilos y migracin. Por lo tanto, el epitelio gingival es un iminiciador importante, el regulador y mediador del anfitrin respuesta inmune contra los patgenos periodontales. Reparacin y regeneracin epitelial El epitelio tiene una notable capacidad para regenerar despus de la lesin. De hecho, esta propiedad de todos los epitelios es fundamental para los tejidos cutneos y mucosos. Irrespectiva de si la curacin es que se produzca a travs de primaria o segunda intencin, los procesos de re-epithelialization son la misma. Pocas horas despus de la lesin de las clulas epiteliales, que son clulas lbiles'''', comienzan a migrar con el expreso objetivo de cubrir el tejido conectivo expuesto superficie. Por tanto gingivectoma y incisional heridas de la enca, clulas epiteliales daadas a partir de los bordes de la herida (proveniente de la crnea basal) Migracin comenzar dentro de horas de la lesin (58, 78) en virtud de los estmulos proporcionados por publicado localmente factores tales como el factor de crecimiento epidrmico, de plaquetas-decrecimiento Rived factor de-AA y crecimiento derivado de plaquetas factor de-AB, fibronectina y otras citoquinas (65, 213). Estas clulas sufren alteraciones fenotpicas marcadas (especialmente las clulas basales), que pierden sus desmosomas y la produccin de filamentos de actina citoplsmica nece-

ary para la locomocin (150). La interaccin entre los las clulas y el substrato heridos es importante. Normalmente las clulas basales residen en contacto con una membrana basal intercaladas entre las clulas y la lmina propia del tejido subyacente. Tras la lesin, las clulas dejan de producir componentes de la membrana basal y migrar a travs de la exsuperficie del tejido conectivo que plantea compuesto de un enmatriz interina de la fibrina y fibronectina. Adems, colagenasa y el activador del plasmingeno se liberan para mejorar la remodelacin del colgeno y la disolucin de el cogulo de fibrina (42, 213). Como las clulas migran, nueva hemidesmosomas forman en asociacin con deposicin de una nueva membrana basal (100, 218). Dur33 cin de las fases iniciales (1-2 das) de curacin de gingiheridas vectomy, la superficie epitelial de la migracin cubierta es slo 2-3 clulas de espesor y forma un estrato basal. Durante el da 5, la herida parece totalmente cubierto, y en el da 7 del epitelio ha madurado y una nueva estrato crneo es generalmente evidente (65). Para abierta heridas o heridas incisionales que tienen dos epibordes endotelial, este proceso continuar hasta que el clulas de cada lado de la herida se renen. La epitelizacin de un colgajo periodontal es complicado por el hecho de que slo hay un epitelial perimetral a la herida (210). En estas heridas el epi-

thelium migra apicalmente lo largo de la raz y el superficie de la herida. La migracin epitelial continuar a lo largo de la superficie de la raz, siempre y cuando no existen enfibras de colgeno recapitulativos sobre la superficie de la raz. Mi-Apical cin del epitelio cesa tan pronto como tal se encuentran fibras. Este proceso es una fundatal principio de la curacin de la herida periodontal y exllanos la formacin de una'' larga unin epithelIUM''. Desde epitelio migra a un ritmo mucho ms rpido que la formacin de nuevo tejido conectivo adjuntarMent a una superficie de la raz desbridamiento, el epitelio formas de apego a expensas de nueva conjuntivo insercin de tejido. Debido a que algunos de los nuevos conjuntivo unin se formar en la base de la incisin (slo por el tiempo que tarda el epitelio de alcanzar la porcin apical) la anchura biolgica (vase ms arriba) se restablece. Im-Tal vez de ms fundamental importancia es que, ya que algunos nuevo tejido conectivo formacin de apego y nuevo cemento puede OCact en la regin apical de la herida, esto claramente indica que estos tejidos, si se le da tiempo apropiado y el medio ambiente, se puede regenerar. Por lo tanto, los medios de excluir o retrasar la rpida re-epitelizacin de la herida colgajo constituye un requisito esencial para el logro de la regeneracin periodontal (vase la seccin sobre regeneracin periodontal). Interfaz entre el epitelio y

tejido conectivo La interfaz entre las clulas epiteliales basales y el tejido conectivo subyacente es una altamente especializada sitio anatmico denomina la lmina basal (Fig. 5). Sirve como una barrera para el intercambio de clulas y algunos grandes molculas a travs de la unin. Ultraestructuralmente theepithelial connectivetissueinterfaceiscomposedde cuatro elementos. Estos han sido identificadas como: (1) la membrana plasmtica de clulas basales con su especializada dispositivos de fijacin (hemidesmosomas); (2) un electron regin lucent 30-50 nm de ancho llamada lamina lucida; (3) una regin denso en electrones 30-60 nm en
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Bartold et al. La figura. 5. Representacin esquemtica de la micro-electrn apariencia endoscpica de las membranas basales. El basal superficies de las clulas epiteliales se encuentran superficialmente la lmina lcida que es menos denso que el electrn subyacente lmina densa. La zona reticular, inmediatamente subyacente a la lmina densa, es un rea poco definida de fibrilar y componentes de la matriz no fibrilares que las formas la unin entre la membrana basal y el tejido conectivo subyacente. anchura llama la lmina densa; y (4) una capa reticular que contiene una fina banda de conjuntivo especializado tejido que contiene una variedad de fibrilar y no fibrilar

protenas (35). La lmina lcida, la lmina densa y las fibrillas de anclaje se consideran epiproductos de la clula endotelial (34, 172), mientras que la capa reticular es de origen del tejido conectivo. Las fibrillas de anclaje de la membrana basal se observ por primera vez en el epitelio gingival lo ms corto curving fibrillas de aproximadamente 20 a 40 nm de espesor y traverso de la lmina densa y lmina lcida, cerca de la hemidesmosomas (128, 196, 215). Estas fibrillas appera para terminar en el tejido conectivo en Elecparches-tron densa denominan placas de anclaje (172). Fibrillas de anclaje se han medido a 750 nm en longitud desde su extremo epitelial a su conjuntivo final del tejido, donde aparecen para formar bucles en torno fibras de colgeno (92). La composicin qumica de la mayora stano membranas parece ser relativamente consistente, alaunque algunas diferencias cuantitativas menores pueden OCact dependiendo de la ubicacin y la funcin de la tejido. Mientras que la membrana basal de la enca epitelio ha sido poco estudiada, es muy probable que sera muy similar a la piel, donde la mayor constituyentes son el colgeno tipo IV, laminina y la heparn sulfato proteoglicano perlecan. Adems, otros componentes reconocidos de stano MEMbranas incluyen los hemidesmosomas, que contienen antgenos penfigoide ampollar (110); anclaje de los hilos-

tos que contienen kalinen (176) y K-laminina 34 (118); fibrillas de anclaje que contienen Tipo VII collaGEN; entactina / nidgeno, que forma complejos con laminina; y varios mal caracterizado chondroide sulfato de estao y sulfato de heparina proteoglicanos (123, 231). El colgeno tipo IV es un componente principal de la baseMent membranas. Se encuentra principalmente en la lmina densa, y tambin dentro de las placas de anclaje de la capa reticular. El colgeno tipo IV tiene algunas nicas caractersticas estructurales, incluyendo interrumpido Gly-XY sesecuencias que permiten punto de flexibilidad de la molcula, y un dominio globular corta en el extremo C-terminal, donde intra y enlaces disulfuro intermoleculares vincular cadenas de colgeno juntos en un cabeza a cabezamanera. Estas caractersticas permiten que el colgeno tipo IV oganize en una malla tridimensional (222). Epitelio gingival (oral, surco y de la unin) expresar esta protena ubicua (141, 173). La laminina parece ser omnipresente en el stano membranas y, junto con nidogen (enTactin), forma un complejo importante dentro de la matrix. Al menos siete formas diferentes de laminina, que tienen distribuciones y funciones selectivos, han sido descrito. La laminina se compone de tres polipptidocadenas de marea que se agregan en un crucifijo como estruc-

tura. Con nidogen acta como agente intermediario, laminina es capaz de interactuar con colgeno de tipo IV y contribuir a la organizacin de la red del tamiz-como de membranas basales. Adems de su interaccin con colgeno nidogen y tipo IV, laminina medie la adhesin celular a travs de las integrinas de la superficie celular (en parcular a6b1) y tambin pueden jugar un papel regulador en la la proliferacin celular y la migracin de las clulas epiteliales. Estudios de inmunolocalizacin demostraron la laminina que se distribuirn de manera uniforme en el stano membrana de epitelio gingival, tanto con laminina-1 y laminina-5 se identific en estos tejidos (83, 241). El colgeno de tipo VII es el componente predominante de las fibrillas de anclaje de las membranas basales (180). Este colgeno especializada es secretada en una forma soluble por las clulas epiteliales basales y se compone de un centro parte helicoidal con un dominio globular en el extremo C-terterminal y un pequeo dominio no helicoidal en el extremo N-terterminal (172). Estas molculas de triple hlice se alinean en la C-terminal como dmeros antiparalelos de aproximadamente 450 nM de cada uno de longitud. Un extremo de la molcula seaviene integrado en la lmina densa de la basemiento de la membrana, donde interacta con el tipo IV collagen, y el otro extremo se adhiere a las placas de anclaje (92). El colgeno de tipo VII se ha localizado en la baseMent membrana del epitelio bucal gingival (173). Los proteoglicanos de las membranas basales son ge-

aliado muy rico en el sul-heparn glicosaminoglicanos

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Biologa molecular y celular de la enca destino. Al menos dos de heparn sulfato de tamao diferente proteoglicanos se han identificado en el stano membranas y aparecer para localizar a la lmina densa y tejido conectivo inmediatamente debajo de la lmina densa (82). El mayor de estos dos proteolgylatas ahora se denomina perlecan y ha sido bien caracterizado (88, 148, 149). Perlecan se sintetiza por clulas mesenquimales y interacta dentro de la baseMent membrana con la laminina, el colgeno tipo IV y, en menor medida, nidogen (88). Otros sul-heparn proteoglicanos destino, as como los proteoglicanos contienening sulfato de condroitina, se han localizado en la baseMent membranas (123, 231). Dentro de la enca la membrana basal del epitelio, varios proteoglicanos han sido identificados, pero han sido poco caracterizado (96, 181, 185, 201). El epitelio de unin difiere tanto de la epitelio del surco oral y la enca bucal epithelium en que se asocia con dos stano membranas, que haya participado en la dento-epitelial complejo y el otro con la conexin subyacente tiva tejido. La lmina basal frente a la del diente superficie se denomina lmina basal interna, mientras que

que hacia el tejido conjuntivo gingival se denomina la lmina basal externa (193). A pesar de que ha sido sugiri que la lmina basal interna hace no parece tener una lmina lcida identificables y lmina densa (193), un informe reciente ha indicado el lmina lcida de estar presente y algo ms gruesa que otras membranas basales (185). Ha sido propuesto que la lmina basal interna del juncepitelio cional est estructurado para mecnica la fuerza y la provisin de un sello hermtico alrededor de la superficie del diente para la proteccin de la periodontal Los tejidos de la cavidad oral (185). Mientras que el lmina basal interna tambin es nico, ya que carece de colgeno de tipo IV y laminina prototpico (laminina-1), dos componentes comunes de las membranas basales (83, 186), laminina-5 parece ser uno de los principales componente de la lmina basal interna en los tejidos humanos (83, 132, 221). En la mayora de los dems aspectos, la interaccin del epitelio de unin con sus dos MEM-basal estructuras branas es similar a otros epitelios siendo anexionada por hemidesmosomas e integrinas a6b4, junto con la matriz fibrilar y no fibrilar Proprotenas (84, 185). Tejido conjuntivo gingival Desarrollo El tejido conjuntivo gingival es en gran medida una fibrosa tejido conectivo que tiene elementos di-originarias

35 directamente a partir de los tejidos conectivos de la mucosa oral como as como algunas fibras (dentogingival) que se originan desde el folculo dental en desarrollo. A medida que el desarrollo cin de los dientes comienza a entrar en erupcin, que emerge de su huesuda cripta con fibras de la ms coronal de Sharpey ya incrustado en el cemento de la superficie de la raz. Estas fibras tienen su origen a partir de clulas y tejidos derivados de folculo dental. El diente emerge a travs de los tejidos de la submucosa de la mucosa oral y, finalmente penetra en el epitelio oral con formacin posterior de la insercin epitelial aparato (vase ms arriba). A medida que el diente entra en erupcin, el tejidos procedentes del folculo dental y oral se unen mucosa. Sin embargo, es de inters sealar que los tejidos inmediatamente subyacente a la gingiepitelios val parecen tener algn papel instructivo sobre el epitelio superficial dictar su forma y estructura. Si esto refleja la embriolgico origen de estos tejidos est an por establecerse. Estructura y composicin de la enca Los fibroblastos. Fibroblastos son de origen mesenquimal y desempean un papel importante en el desarrollo, mantenimientomiento y reparacin de los tejidos conectivos gingivales. SuHistricamente, estas clulas se han considerado para ser de naturaleza uniforme y contribuyentes en lugar de pasivos los tejidos, respondiendo slo cuando sea necesario y

siendo de variabilidad limitada debido a su diferenciada estado. Sin embargo, la evidencia reciente indica que stos clulas tienen muchas sutilezas relativas a su fenotipotipo, la capacidad de respuesta a diversas citoquinas y crecimiento factores, as como su papel general en los tejidos. La principal funcin de los fibroblastos es Synthesize y mantener los componentes de la extracelular matriz del tejido conectivo. Esta caracterstica parece ser consistente para todos los tipos'''' de los fibroblastos, con variacin en los tipos y las cantidades de matriz proprotenas sintetizados se producen de acuerdo con el tejido funciones de origen, as como localizadas de las clulas dentro de los tejidos. La morfologa y la ultraestructura de los fibroblastos se han estudiado ampliamente y, en general, fibroblastos in vivo se ha observado que tienen un tpico alargada o forma de huso y, en consonancia con su alto nivel de actividad sinttica, tienen destacada aparato de Golgi y el retculo endoplasmtico rugoso. Su citoplasma es generalmente rica en numerosos Mitomitocondrias, vacuolas y vesculas. Micro-Intracelular filamentos son escasos en los fibroblastos no mviles pero ser prominente tras la activacin de mi-celulares gracin. In vivo, los fibroblastos son raramente vistos en contacto uno con el otro; ms bien, tienden a existir en isoPgina 9

Bartold et al. La figura. 6. Papel de fibroblastos en el mantenimiento de tejido homeoestasis. Los fibroblastos pueden responder a una variedad de estimulantes a travs de la produccin de citoquinas, enzimas, inhibidores de la enzima o macromolculas de la matriz. LPS: lipopolisacrido. TIMPs: inhibidores tisulares de metaloproteasas de la matriz. MMP: metaloproteasas de matriz. PG: prostaglandinas. PGE 2 : Prostaglandina E 2 . mento unido a una matriz circundante de colgenos y otras glicoprotenas. in vitro, estas clulas pueden menudo varan ligeramente en sus apariciones, lo que inincluyen una mayor expresin de microfila-intracelular mentos, y fibras y el contacto clula-clula ntima a travs de uniones (163). Ms recientemente se ha han reconocido que tales generalizaciones no puede ser vlido con considerable morfolgica y ultraheterogeneidad estructural que se observa para pociones de fibroblastos que residen en un nmero de tejidos, incluyendo el periodonto (97, 107, 184). Es bien sabido ahora-a la heterogeneidad de fibroblastos funcin de los fibroblastos que residen dentro de la periodontitis cio (28, 77, 124, 189). De hecho, las diferencias en la poblaciones de fibroblastos identificados dentro de los tejidos, como

as como cultivadas a partir de los tejidos, indican una amplia gama de caractersticas variables incluyendo la morfologa, ultrastructure, proliferacin, comportamiento migratorio, masntesis trix, y capacidad de respuesta a factores de crecimiento y citoquinas. Aunque el comportamiento biolgico y clnico importancia de esta heterogeneidad no es todava clara, parece que tales funciones son necesarias para la nifuncionamiento normal de los tejidos en la salud, la enfermedad y la repar. Por ejemplo, las poblaciones heterogneas puede representar a los subgrupos de clulas responsables de las actividades tan amplia como la fibrognesis, formacin de fuerza y los tejidos conectivos blandos, comunicacin intercelularcationes y endocrino / control de autocrina de conexin el metabolismo del tejido conjuntivo (97, 107). Estas caractersticas son considera que es de importancia en el contexto de directing eventos regenerativos o homeostticos dentro el periodonto y se consideran con ms detalle en el captulo de la regeneracin periodontal. 36 Mientras que los fibroblastos se considera ante todo resSible para la sntesis de la matriz extracelular, se Tambin estn involucrados en una serie de reglamentacin proprocesos necesarios para el mantenimiento del tejido homeoestasis (fig. 6). Los fibroblastos estn involucrados especficamente en estos procesos a travs de la fagocitosis y la secrecin de colagenasas. La fagocitosis de colgeno por los fibroblastos durante el recambio tisular y la remodelacin ha sido pro-

planteado como uno de los mecanismos principales a travs que los tejidos pueden ser remodelado y permitir cambios en la forma o estructura sin alterar la funcin (219). Los fibroblastos (incluidos los fibroblastos gingivales) sintetizar una amplia gama de metaloproteinasas de la matriz capaz de degradar colgenos, proteoglicanos y otros componentes de la matriz (26, 27). Estas enzimas, junto con sus inhibidores (inhibidores tisulares de metaloproteinasas de la matriz), permitir una muy regucontrol de Lated de degradacin de la matriz para la remodelacin o con fines de volumen de negocios (154). Si, por una razn o unotra, estos mecanismos de regulacin son trastornados, a continuacin, una ganancia o prdida neta del tejido conectivo pueden resultar que conduce a un crecimiento excesivo o destruccin de tejidos. A la luz de lo anterior, est claro que los fibroblastos son muy sensibles a su entorno inmediato y responder dependiendo de los mensajes que se rerecibidos. De acuerdo con ello, los fibroblastos son particularmente sensibles a los cambios en la matriz, crecimiento que rodea factores o citocinas. Estas clulas tienen la capacidad no slo para responder a las seales paracrinas pero puede tambin sintetizar y secretar una serie de factores de crecimiento, citocinas y productos metablicos que ms DICactividad de las clulas Tate de una manera autocrina. A ms deDescripcin detallada de los efectos de los mediadores solubles en funcin de los fibroblastos se proporciona ms adelante en este captulo.

Adems de la regulacin de la sntesis de matriz y remodelado, fibroblastos poseen otras dos propiedades crtica para su funcin. Estas son la capacidad para el sitio migracin dirigida (quimiotaxis) y el apego a varios sustratos. Despus de la lesin a los tejidos, herida sanacin requiere el reclutamiento de clulas con regenecapacidad figurativa al sitio a fin de que la reparacin de tejidos o regeneracin que se produzca. La capacidad de los fibroblastos para migrate ha recibido considerable atencin, y la mecanismos implicados son razonablemente bien documentado. Durante la migracin, los fibroblastos se alargan y enviar pequeas extensiones (lamellopodia) que adherirse al sustrato. A travs de la subsiguiente interaccin entre las integrinas de la superficie celular y la subyacente a la matriz A reordenacin de los microtbulos, miosina y vimentina y filamentos de actina dentro se produce el citoplasma y la clula es capaz de tirar de s mismo en la direccin de la laminilla-recin colocado
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Biologa molecular y celular de la enca lopodia y por lo tanto migrar (1, 25, 165). Como resultado de estos estudios relacionados con la movilidad general de fibroblastos, el comportamiento quimiotctico de fibroblastos (inincluyendo fibroblastos gingivales) ha sido estudiado (4, 33, 86, 166, 200). Hasta diez clases diferentes de quimioatrayentes para los fibroblastos han sido identificadas, muchas

de los cuales estn presentes en abundancia en inflamatoria sitios (167). Una vez reclutados para el sitio del traumatismo, el fibroblasto debe entonces ser capaz de inmovilizar a s mismo y comenzar la sntesis de matriz. La unin de los fibroblastos a varios sustratos ha sido tema de considerable no slo el inters, ya que tiene ramificaciones para la reparacin y la regeneracin, sino tambin la transformacin maligna. Inde hecho, la unin de las clulas a la extracelular matrix es fundamental para el mantenimiento de la forma celular apropiada, la funcin celular y la integridad del tejido. En el contexto de interacciones de fibroblastos-matriz, la superficie de la clula receptor molculas conocidas como integrinas son la mejor estudiada (87). Una discusin detallada de las integrinas est ms all de la alcance de este captulo, y se remite al lector a sevrales excelentes crticas (45, 62, 80, 228). El mecaismos involucrados en la fijacin de las clulas-matriz requieren clustering de receptores de adhesin y posterior redisposicin de las protenas del citoesqueleto y hacer participar procesos tanto intracelulares y extracelulares (68). La interaccin entre las molculas de adhesin y sus receptores conduce a la activacin de una variedad de seal vas de transduccin que son cruciales para controlar eventos tan diversos como la adhesin celular, la migracin, la apoptosis y la regulacin de genes (45, 80, 90, 178). Composicin de la matriz. La composicin de extracelularmatriz de LAR en el tejido conjuntivo gingival ha sido

revisado en mayor detalle en otra parte (13, 139); lo har por lo tanto, ser discutido aqu slo brevemente. Collagenous las protenas constituyen la mayor parte de las protenas de la matriz en los tejidos periodontales (144). Ultraestructural estudios de microscopa electrnica y immunocytochemistry han revelado que las fibras de colgeno son rganozado en patrones arquitectnicos distintos en los peritejidos periodontales. Estos han sido clasificados de acuerdocin a su ubicacin, el origen y la insercin (187, 191) y se enumeran en detalle en la Tabla 1. El colgeno tipo I es la principal especie de colgeno en todo capas de tejidos conectivos gingivales (140, 171). La fibras de colgeno estn dispuestas en dos patrones de oorganizacin, uno que consiste de grandes, haces densos de fibras gruesas, y el otro, un modelo flexible de corto fibras finas mezcladas con una red reticular fina (41). Estas fibras contienen tanto de tipo I y III colgenos. El colgeno de tipo I se ha organizado preferentemente en fibrillas ms densos en la lmina propia. Aunque es 37 no se limita a ninguna regin, tipo III collagen parece estar localizado preferentemente como diluyente fibras en un patrn reticular cerca de la stano MEMbrana en la unin epitelial (141, 233). Tipo III colgeno tiene un patrn ms difuso en la lmina proPRIA. Inmunomarcacin estudios han revelado que colgeno tipo V tiene un patrn filamentosas paralelas,

y este colgeno aparece para recubrir fibras densas complanteado de tipo I y III colgenos (141, 174). El gintejido conectivo gingivales contiene colgeno tipo VI como bien, que est presente en microfibrillar difusa patgolondrina de mar. Este colgeno est presente cerca de stano MEMbranas en la rata, pero no en monos tit (174, 175). En la enca, la membrana basal est presente en uniones de tejido conectivo con el epitelio, en papilas y alrededor de los vasos sanguneos y los nervios, y contiene colgeno tipo IV, laminina y sul-heparn destino (41, 141, 174, 175). La presencia de tipo IV collaen la rata gen parece estar restringido al exterior lmina basal, mientras tanto externos como internos laminae contiene laminina (186). Los proteoglicanos son tambin constituyentes ubicuos de los tejidos periodontales (75). En la actualidad proteoglicanos se clasifica en tres grupos deen espera de su ubicacin e incluyen (i) de la matriz organizadores y ocupar espacios de tejidos; (Ii) de la superficie celular componentes; y (iii) los proteoglicanos intracelulares de las clulas hemopoyticas (60). La identificacin temprana y localizacin de los proteoglicanos en los tejidos periodontales se basaron en el anlisis de cido urnico total de contienda de campaa y especies de glicosaminoglicanos constituyentes. Apmadamente 0,3% del peso seco total de la enca es cido urnico. Dentro de los tejidos conectivos gingivales, aproximadamente el 60% de los glicosaminoglicanos totales es

sulfato de dermatn, un adicional de 30% de la glycosaminoglycans es el sulfato de condroitina y el restante cin del 10% corresponde a aproximadamente el mismo proporciones de cido hialurnico y sulfato de heparn (14). En En contraste con el tejido conjuntivo, el sulfato de heparn es el glicosaminoglicano predominante en la enca epitelio. Aparte de las diferencias en la sulfatacin y cobrar, estos glicosaminoglicanos tienen gran heteroheterogeneidad en su tamao molecular, que van desde 15.000 para el sulfato de heparn a 340.000 para hialuronano (20). Los estudios bioqumicos de proteoglicanos intactos aislados de los homogeneizados de epitelio gingival y contejido conectivo han identificado numerosos charcos de proteoglicanos que diferan en tamao y glycosamicontenido noglycan (20, 21, 105). El uso de anticuerpos especficos anticuerpos y sondas de ADNc, varias espe-proteoglicanos cias se han identificado para ser asociado con gingitejidos Val y estos incluyen la decorina, biglicano y versican (31, 91, 104).
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Bartold et al. Con el desarrollo de anticuerpos especficos a diversos proteoglicanos, varios estudios no slo tienen confirmado la presencia de proteoglicanos en el tejidos periodontales sino tambin determinaron la distribucin de diversos proteoglicanos en todo el

compartimentos de tejido (18, 71, 181, 201). Dermatan sulfato parece estar localizado estrechamente asociado con fibras de colgeno y es particularmente evidente en el epiteliales interfaz de tejido conectivo. En contraste, HEsulfato parn se localiza principalmente en el stano membranas de epitelio y capilar endothelium (57). Proteoglicanos especficos tambin han sido identificado por inmunohistoqumica en el gintejidos gingivales y incluyen decorina, biglicano, versican, sindecano, CD-44 y perlecan (71, 152). Decorin es presente dentro de los tejidos gingivales estrechamente asociados con haces de fibras de colgeno, especialmente en el subregin epitelial. Biglycan es un con-relativamente menor constituyente de la enca, y que parece estar presente en estructuras filamentosas en la matriz cerca de epi-oral, thelium (18, 71, 201). La fibronectina se distribuye a lo largo de la enca tejido conectivo y se localiza sobre el colgeno fibras (141, 164, 211). Enca tambin contiene OSteonectin, vitronectina, elastina (19, 183, 211) y diez ascin, que est presente de forma difusa en el conectivo tejido y prominente cerca de la base-subepitelial Ment membrana en el tejido conectivo superior y vasos sanguneos capilares (23). La elastina es un menor de edad comLa figura. 7. Distribucin de las redes vasculares dentro humana epitelio gingival. El aporte vascular primaria se supbandas de capas a travs de los vasos localizados en el ligamento periodontal (1),

la enca (4), y el hueso alveolar (5). Subyacente a el epitelio de unin (3), los asemeja vasculatura vnulas post-capilares anastomosados, mientras que subyace a el epitelio oral (4) la vasculatura se compone de arteanastomosis venosa ERIO de un glomerular-como organizarMent. 38 componente del tejido conectivo gingival contabilidad para aproximadamente el 6% de la protena total del tejido (40). Immunohistochemical estudios han demostrado que la elastina es ms prominente en los tejidos submucosos del la mucosa ms mvil y flexible alveolar (19). La interaccin de las clulas con su entorno matriz est generalmente mediado a travs de la clula especfica surmolculas asociadas a cara. De stas, las integrinas son de importancia central en la regulacin de clulas adcohesin y la migracin (3, 177). Las integrinas son heteromolculas dimricas compuestas por a-y b-subunidades y se clasifican en funcin de su subunidad B composicin. Estos membrana celular integrante componentes estn implicados en la migracin de los leucocitos, clulas epiteliales y fibroblastos, as como de clulas T y interacciones de los macrfagos y la formacin de cogulos y son expresado en altas proporciones durante la cicatrizacin de heridas (36, 179). Las integrinas expresadas por los fibroblastos se unen principalmente a las protenas de matriz tales como fibronectina, VItronectin, colgeno, laminina y fibringeno (179).

Los estudios sobre la distribucin de las integrinas en gintejidos gingivales se han centrado principalmente en el epitelio componentes en los que la B 1 ,B 4 y un 6 integrinas son expresado por las clulas del epitelio basal y Lamina (84, 102). Los fibroblastos dentro conectivo gingival tejidos expresan una 1 , Una 2 , Una 5 , Una v , Una v b 3 que sirven como receptores para la vitronectina, fibronectina y colgenos (85, 211). Composicin neurovascular. El neurovascular

composicin de la enca se ha estudiado en cierto detalle. La enca tiene uno de los finales ms grande suministros de sangre del rgano en el cuerpo y, como tal, puede ser susceptible a cualquier factor que pone en peligro la sangre fluir. El aporte vascular a la enca forma dos redes distintas (fig. 7), una delimitada por va oral y el epitelio gingival del surco y el otro subadyacente a la epitelio de unin (197). El arsicin de la vasculatura en cada uno de estos reregiones vara (54, 93). Al lado de la unin epithelium, el plexo vascular se compone de vnulas post-capilares anastomosados denominan el ginplexo gingivales. En otras partes de la enca, el capilar bucles formados por un arterial ascendente y desscending componente venosa. En la arterio-venosa anastomosis, una estructura glomerular como ha sido reportado (207). Las sutiles diferencias entre la vasos asociados con el epitelio de unin y el otro epitelio gingival es de gran importancia con respecto a la iniciacin de la inflamacin gingival cin (vase ms adelante). Elementos neurales se distribuyen ampliamente a travs de los tejidos gingivales (114, 119). Dentro de la
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Biologa molecular y celular de la enca fibras tejidos conectivos gingivales ms nerviosas son mi-

elinated y estn estrechamente asociados con la sangre vasos (114). Muchas de estas fibras nerviosas son immunoreactive a un nmero de neuropptidos incluyendo ing pptido relacionado con el gen de la calcitonina, la sustancia P y neuropptido Y (79, 113) (fig. 8). Aparte de jugar un papel sensorial, la presencia de nervios y asociado neuropptidos son considerados para contribuir un neurocomponente gnica a las alteraciones inflamatorias causada por la mecnica, qumica y posiblemente estmulos emocionales (32, 70, 98). Las fibras nerviosas originarias de cin en el tejido conectivo subepitelial puede tambin penetrar en el epitelio de unin (117). La nervios intraepiteliales son amielnicas pero tienen terminaciones que contienen un nmero de neuropptidos (117, 217). La funcin de los nervios intraepiteliales no puede slo ser para fines sensoriales, pero puede formar netaobras de las vas de comunicacin entre el epithelium y los tejidos conectivos subyacentes como se ve en la piel donde los mastocitos drmicos parecen estar vinculados a clulas epidrmicas de Langerhans a travs de fibras nerviosas (52). Funcin de tejido conjuntivo gingival El tejido conjuntivo gingival sirve principalmente para proteger la superficie de la raz y el hueso alveolar de la ambiente oral externo. Adems, ayuda en la soporte y fijacin de los dientes dentro de su alveolar vivienda y proporciona un soporte adecuado para la epitejidos endotelial.

En el desempeo de su funcin protectora, la enca tejidos proporcionan el escenario en el que el anfitrin rerespuesta acta por su papel de vigilancia, intercepcin y la eliminacin de materiales extraos. Al hacerlo, la respuesta puede llegar a ser destructiva en lugar de Proprotectora, en cuyo caso la arquitectura del tejido gingival La figura. 8. Redes neuronales dentro de la enca humana. proximidad de estas dos redes tanto en vertical y horiA, B. Los nervios en estrecha proximidad a la capa basal del epitelio, secciones horizontales (paneles superior e inferior, respectivamente). y penetrar en la membrana basal (NCAM las manchas Manchado de doble D. seccin que muestra los nervios de formacin directa ing). C. tincin doble para los nervios (NCAM, color negro) en contacto con una clula de Langerhans (flecha). y las clulas de Langerhans (CD1a, de color marrn) revela la 39 se ve afectada de manera significativa y la funcin del tejido es comprometida (vase ms adelante). Si, sin embargo, la defensa del husped tiene xito en la erradicacin de los elementos extraos enducir la reaccin inflamatoria, o, el nivel de abuso es mnimo, los tejidos gingivales son capaces de revincular a s mismos y mantener el tejido adecuado homeostasis y funcin normal. As, bajo condiciones saludables, hay un delicado acto de equilibrio jugado en los tejidos gingivales que involucran tanto reparacin de tejidos y la destruccin del tejido. Reparacin de tejido conectivo gingival

Debido a su alta tasa de rotacin, el conectivo los tejidos de las encas tienen muy buena cicatrizacin y la capacidad de regeneracin (127). De hecho, puede ser uno de los mejores tejidos de curacin en el cuerpo y Genral muestra poca evidencia de cicatrices tras surquirrgico herida (Fig. 9). Aunque la herida quirrgica de piel por lo general resulta en la formacin de tejido cicatricial, similar hiriendo a los tejidos gingivales normalmente resulta en la rpida reconstitucin de la arquitectura fibrosa de los tejidos y, en general muy poco, si alguno, la cicatrizacin resultados (127, 226, 227). Aunque el tejido conjuntivo gingival tiene rpida el volumen de negocios, no es tan grande como la capacidad reparadora del ligamento periodontal y no es como la epitejidos endotelial (vase ms arriba). Despus de la lesin inicial, el tejido conectivo gingival comienza su repaesfuerzos TIV en una manera similar a la mayora de los otros tejidos que implica una fase de demolicin seguido por sntesis de tejido de granulacin, la organizacin, la contraccin y remodelacin (42, 65). Estos procesos implican una eninteraccin intrincada entre las clulas inflamatorias, fibroexplosiones, y la matriz recin sintetizado. El papel de los las clulas inflamatorias en la cicatrizacin de heridas es secretar
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Bartold et al. La figura. 9. Tejido de cicatrizacin en la piel (A) despus de la ciruga y la

ausencia de tejido cicatricial en la enca (B), a pesar de la cicatrizacin de la mucosa alveolar (flecha) despus de una frenectoma mediadores de polipptidos que actan como agentes para la rereclutamiento de las clulas en el sitio para comenzar la reparacin y la estimulacin de estas clulas para iniciar nueva matriz sntesis. La angiognesis es tambin una caracterstica de la curacin heridas gingivales, con el endotelio microvascular clulas de ser responsable de esta actividad. Las clulas reresponsable de la produccin de la nueva granulacin matriz de tejido son miofibroblastos, que muy probablemente proceder de la poblacin de fibroblastos gingivales (72). Eventos cicatrizacin temprana en la interfaz dentogingival se han estudiado en detalle en un modelo animal (235). En cuestin de horas, la zona de la herida se estabiliza por la formacin de un cogulo de fibrina que se adhiere a la raz superficie, y hay una fuerte infiltrado de neutrfilos. En 3 das, el tejido de granulacin se hace evidente en el sitio de la herida y, aunque pueden ser fibroblastos identificado dentro de la herida, el sitio se encuentra en gran medida infiltrado por clulas inflamatorias. Durante esta fase el cogulo de fibrina se degrada lentamente. Para el da 7, el sitio es rica en recin formado tejido de granulacin y la fibras de colgeno parecen alinearse en una matriz paralela lo largo de la superficie de la raz. La matriz contina re40 modelo, y para el da 14 de las fibras de colgeno pueden mostrar

algunos signos de sujecin en la superficie de la raz, con formacin del cemento posterior no aparece unhasta la tercera semana despus de la herida. Para completamente funcional insercin de tejido conectivo a una superficie de la raz a travs de la reforma de Sharpefibras de de y, un mnimo de 3 semanas de cicatrizacin es required. Siendo este el caso, no es de extraar que esto rara vez se produce en un grado significativo porque la ms rpida migracin del epitelio gingival resultados en la cobertura epitelial del dentogingival rea de la herida mucho antes de que el tejido conectivo tiene un oportunidad para realinearse con la superficie de la raz. Los cambios en los tejidos gingivales con inicio de la inflamacin Cambios epiteliales Con acumular conocimiento, el epitelio puede nO ya ser considerado como un socio silencioso en la patognesis de las enfermedades periodontales inflamatorias (214). Mientras que este tejido se consider originalmente a proporcionar una funcin protectora primaria que eventualmente permitido algn pasaje de antgenos para la conexin TIVE tejidos que conducen a la inflamacin destructiva, esta concepto que ahora debe ser considerado ingenuo. El gingival epitelio, y, en particular, la epithel-unin io, participa en las primeras fases de la ines muy probable que sea la respuesta inflamatoria y la instiva con respecto a la creacin de la enfermedad.

Mientras que la permeabilidad epitelial es importante, muchos celeventos lular sealizacin se producen como respuesta rpida a la acumulacin de la placa dental (fig. 10). Estos eventos, junto con el ms tarde molecular, celular y cambios en los tejidos, necesitan ser considerados en la contexto de la informacin actual. Antes de los signos clnicos de la gingivitis desarrollan en Rerespuesta a la placa de acumulacin, el potencial de epitelio activacin de las clulas es alto. Las clulas epiteliales pueden producir numerosas citoquinas, incluyendo la interleuquina-1 y eninterleucina-8, ambos de los cuales pueden estar involucrados en la neufactores de trata trophil (224), y de crecimiento como el factor de crecimiento AA derivado de plaquetas y plaquetas-decrecimiento Rived factor de-AB. Adems, las clulas epiteliales (Epitelio de unin, en particular) expresan intercelluadherencia lar molcula-1 y E-selectina, dos admolculas cohesin implicados en la unin de neutrfilos (43, 162). La expresin de adhesin intercelular-Mol ecule-1 parece aumentar con el aumento de neutrola migracin Phil, aunque una vez que el infiltrado se convierte densa, el nivel de expresin de esta molcula DEPgina 14

Biologa molecular y celular de la enca La figura. 10. Cambios epiteliales asociadas con la inflamacin. en apariencia. B. visin a mediano aumento de la unin A. Vista de bajo consumo de energa de espectculos enca adherida ampli en-

epitelio. C. Vista de alto poder de epitelio de unin. espacios tercellular dentro del epitelio de unin (a la izquierda Leucocitos infiltrantes son una caracterstica prominente. lado), mientras que el epitelio oral (lado derecho) es normal pliegues (63). En esta etapa, la necesidad de intercelular molcula de adhesin-1 se ve disminuida y otros factores asociado con el estado patolgico general de la tejidos actan como factores de contratacin en curso para la infiltrado de neutrfilos. La presencia de E-selectina en tejido epitelial gingival es interesante ya que este es que normalmente se asocian con la adhesin de neutrfilos a enclulas endoteliales. Ya sea que esta molcula est implicada en la adhesin de neutrfilos en el epitelio o es comoasociada con otras funciones, como la unin de Clulas de Langerhans o linfocitos a los queratinocitos rered que se establezcan (162). No obstante, es evidente que en una etapa muy temprana, el epitelio es capaz de la produccin de un nmero de mensajes instructivos, que tienen el potencial de dar lugar al reclutamiento de neutrfilos, la quimiotaxis y adhesin. Ese anuncio-intercelular cohesin molcula-1 parece ser constitutivamente ex presionado por epitelio gingival mejora an ms este argumento ya que est bien establecido que una constante flujo de neutrfilos se produce a travs de la unin epitelio durante la'' salud''. Concomitante con la expresin de citoquinas tales como la interleuquina-1 y la interleucina-8 y AD-

molculas de cohesin, tales como adhesin intercelular molcula-1 y E-selectina en el epitelio, la espacios intercelulares del epitelio junctinal comienzan para ensanchar y servir como una va primaria para la salida del exudado inflamatorio de la enca para el surco gingival. Esta caracterstica parece ser rerestringida a la epitelio de unin, ya que ni el show epitelio del surco ni orales esta respuesta. Estos espacios agrandados no parecen ser artefactos de procesamiento de tejido para histologa (193, 197) desde el electrn-densos (posiblemente proteoglicanos y otros 41 glicoprotenas) matriz intercelular permanece identifipoder y los archivos adjuntos intercelulares (desmosomes) permanecen intactos - a pesar de la ampliacin (198). El mecanismo que causa la ampliacin es mal entendido, pero puede estar relacionado con el aumento de HYla presin hidrosttica resultante de la acumulacin de exudado inflamatorio, lo que crea una presin Degradado en los tejidos conectivos, forzar el lquido en los espacios intercelulares epiteliales (159, 198). La destruccin del tejido en el epitelio conjuntivointerfaz de tejido puede estar asociado con cambios en interacciones entre estos dos tejidos y podra ser mediada a travs de un nmero de integrinas (69). Por ejemejemplo, una distribucin ms generalizada de la intemuecas a2b1 y A3B1 en epitelio de la bolsa pueden ser

asociado con la proliferacin de queratinocitos y MIcin, mientras que la expresin ms dbil de a6b4 en el epitelio de la bolsa puede estar relacionado con epitelial deapego a partir de la superficie del diente (69, 103). La permeabilidad del epitelio de unin es tambin un factor crtico en el establecimiento de gingiVitis. Mientras que los epitelios orales y gingivales parecen ser relativamente impermeable, el epitelio de unin Permite la penetracin de molculas de la exla superficie externa hacia el tejido conectivo (53, 125, 223). Como resultado de ello, un gradiente quimiotctico se establecido que facilita an ms la migracin de los neutrophils. No es hasta que haya una afluencia significativa de neutrfilos que los espacios intercelulares de la Juncepitelio cional convertido patolgicamente alterado, con la interrupcin de las uniones intercelulares y encreciente ensanchamiento de los espacios intercelulares. Una vez se ha producido este nivel de infiltracin, y si el DRIVcin estmulo (placa dental) se mantiene, entonces el niPgina 15

Bartold et al. rpida rotacin normal del epitelio de unin es insuficiente para restaurar la salud y el camino a la onse establece el dao tisular en marcha. Con continuidad de la constitucin de la placa, neutrfilos migracin y la activacin temprana de los macrfagos y

linfocitos en el tejido conjuntivo gingival, el epitelio de unin se puede ver para comenzar migracin en direccin apical y el resultado en el ms temprana formacin de una bolsa periodontal. Mientras que el epitelio de unin no es invasivo per se , clulas de la capa basal son capaces de producir colagenasas que pueden degradar la sub-colgeno subyacente estrato; Por lo tanto, existe un mecanismo para la degradacin de la matrizdacin seguida por la migracin epitelial (229). De la parinters particular es el hecho de que las clulas epiteliales gingivales son estimulados para producir colagenasa-3 (matriz metaloproteinasa-13) por el factor de necrosis tumoral-a, factor de crecimiento transformante-B y de queratinocitos factor de crecimiento - todos los cuales son propensos a estar en abundancia bailar dentro de los tejidos gingivales durante la primera inrespuesta inflamatoria (112, 229). Es claro que el epitelio gingival puede'''' sentido la presencia del desarrollo de la biopelcula de la placa dental y seales posteriormente ilcitas al subyacente tejido conectivo. Si esta sealizacin es a travs de la la secrecin de citoquinas tales como la interleuquina-1 y eninterleucina-8 como se describe anteriormente o vas alternativas no se ha establecido. Vas comunicativas puede ser establecida a travs de una variedad de clulas conocidas a residir en el epitelio. Por ejemplo, de Langerhans clulas, que actan como clulas presentadoras de antgeno, tienen ha sealado a aumentar en nmero a medida que aumenta

la inflamacin. Adems, otras clulas mononucleares, especficamente los linfocitos T, se han observado en Gingiepitelio val. La observacin de las fibras nerviosas conconectando los tejidos epiteliales de tejido conectivo eletos tambin es de inters en el contexto de la enca la inflamacin. Estas pequeas fibras pueden proporcionar un mecanismo mediante el cual la primera de estmulos qumicos puede activar las clulas dentro del conectivo subyacente tejido, que conduce a respuestas vasculares y posterior fluido y la extravasacin celular. Cambios de la matriz de tejido conectivo Los cambios cualitativos y cuantitativos en periodontal tejidos conectivos, especialmente en la enca, son caractersticas destacadas de las enfermedades periodontales (Fig. 11). La gingivitis es una de las crnica ms comn enfermedades inflamatorias que afectan a los seres humanos. Subsubsiguiente a la respuesta inflamatoria inicial, condestruccin tema conectivo se produce a menos de 3 a 4 das despus de la acumulacin de placa (160). La destruccin sea42 ginebras en haces de colgeno perivascular, y aproximadamente el 70% de colgeno en los focos de inflamacincin se pierde. Las principales clulas inflamatorias responsaponsable de la destruccin son polimorfonucleares linfocitos y macrfagos (156). A medida que la inproceso inflamatorio se desarrolla, la destruccin puede ampliar ms profundo hacia el ligamento periodontal

y el hueso alveolar resultante en la movilidad dental y, en ltima instancia, la prdida de dientes, si la enfermedad no se trata y contina avanzando. Al mismo tiempo que detruccin, fibrosis y cicatrizacin pueden coexistir en focos de la inflamacin. Fibrosis gingival, que se manifiesta por la cicatrizanillo de los tejidos gingivales, se ve en progresin lenta periodontitis en los seres humanos, los babuinos y los chimpancs; Sin embargo, la fibrosis no se ve en perros, roedores, visones y tites (157, 187). En la periodontitis, numerosos cuantitativa y cualicambios cuantitativos se producen con los colgenos gingivales (142, 145). Por ejemplo, los colgenos gingivales se convierten ms soluble, y las proporciones de tipos de colgeno son alterado. Adems, la cantidad de colgeno de tipo V aumentos y un nuevo colgeno tipo I trimer, puede appera (141, 143). Sin embargo, a pesar de estos cuantitative cambios, no parece ser un cambio en la localizacin y distribucin de colgeno constituyente tipos. Los cambios cuantitativos tambin se producen en noncollaconstituyentes gingivales genas en perros beagle, que se pierden de enca enferma (145). Los proteoglicanos gingivales manifiesta menos cuanticuantitativos y cualitativos cambios que hacen los colgenos. Los primeros estudios histoqumicos demostraron que proteoglicanos pareca estar perdido en el centro de focos inflamatorios, pero estuvieron presentes en una mayor conconcentraciones alrededor de la periferia (126). Estos principios

estudios implicaron que, no slo lo hicieron los fibroblastos en la periferia de la lesin inflamatoria muestran un aumento de la capacidad para sintetizar proteoglicanos, pero las clulas del infiltrado inflamatorio tambin tieron fuertemente para los tintes histoqumicos utilizados para localizar los proteoglicanos (126). Bioqumica posterior anlisis de homogeneizados de inflamado Gingi-humana VAE demostr que la cantidad de sul-dermatn destino disminuye mientras que el contenido de condroitina sulaumenta destino. Adems, la degradacin de ambos protenas del ncleo de proteoglicanos y cido hialurnico son rasgos caractersticos de la enca inflamada conexin tejidos positivo (16). A pesar de estos cualitativa y estruccambios estructurales en los tejidos inflamados, sin evidencia concluyente dencia de agotamiento de los proteoglicanos de inflamado tejidos gingivales se ha demostrado. Tal concontrastantes de investigacin a la prdida masiva de colgeno a partir los mismos tejidos pueden ser explicados por la contribucin de fibroblastos estimulados en la periferia de
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Biologa molecular y celular de la enca La figura. 11. Cambios en el tejido conectivo con inflamacin gingival citos debajo del epitelio de unin. F, G. Activado macin. A, B. Los focos de infiltracin de leucocitos en el medio endotelio venular post-capilar que expresa la seleccin y grandes aumentos (H & E). Tincin con azul Alcian C.

molculas de adhesin de leucocitos cin CD62E (endotelial lo que demuestra un aumento de la matriz positiva azul Alcian molcula de adhesin de leucocitos de clulas-1) (F), y CD62P material asociado a focos localizados de la inflamacin. (GMP-140) (G). Mastocitos desgranulados H. (que expresan Prdida demostrando tricrmico de Masson D. de colgeno triptasa) dentro de los tejidos conectivos gingivales. el material en focos inflamatorios. E. T CD3 positivos linfola lesin inflamatoria, junto con la contribubucin del contenido de proteoglicanos y los productos de la clulas inflamatorias. De hecho, el director proteoglicano sintetizado por las clulas inflamatorias contiene sulfato de condroitina (17); As, la presencia de tales proteoglicanos podran explicar por qu el sulfato de condroitina niveles aumentan a expensas de sulfato de dermatano en tejidos gingivales inflamados. Como se ha expuesto anteriormente, la anatoma vascular adadyacente al epitelio de unin es nica consistirING del plexo gingival que contiene principalmente vnulas post-capilares. Como la respuesta inflamatoria se evoca, la naturaleza glomerular de este plexo inaumenta con un aumento en el nmero y tamao de los las asas capilares (94, 168). Durante este proceso, la vnulas post capilares adoptan la apariencia de alta vnulas endoteliales (239, 242) que facilita EMIcin de los linfocitos (59). Una caracterstica peculiar de la vnulas endoteliales altas de clulas encontradas en tejido gingival

es su preferencia por los leucocitos polimorfonucleares 43 emigracin en lugar de la migracin de linfocitos (242). Estas estructuras, junto con su capacidad de expresione muchas molculas de adhesin de leucocitos durante la respuesta inflamatoria inicial, permite margination y diapedesis de leucocitos de la sangre vasos en los tejidos conectivos. El principal admolcula de cohesin expresada por vnulas y alta envnulas endoteliales del plexo gingivales incluyen, enadhesin de los leucocitos de clulas endoteliales molcula-1, entre otrasmolcula de adhesin celular-1, la funcin de los leucocitos antgeno asociado-3, moles de adhesin celular vascularecule-1 y la adhesin celular endotelial de plaquetas-molecule-1. Aunque estas molculas parecen ser constitutivamente expresada en las vnulas de la Gingival plexo para facilitar la emigracin de pequeos nbros de neutrfilos observados en los tejidos sanos, de su exsin es aumentada rpidamente en la alta endovnulas endotelial que aparecen al inicio de la respuesta inflamatoria (243). Estudios sobre la inervacin de la enca obtenidos a partir de
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Bartold et al. los sitios afectados por la periodontitis ha proporcionado alguna utilidad informacin con respecto a la funcin potencial de un

contribucin neurognica de infla-periodontal macin. En particular, el papel para liberado localmente pptidos neurognicos como inflammagens no pueden ser discontados. La sustancia P, que se libera de PRImary nervios aferentes sensoriales, tiene significativa pro-inacciones inflamatorias (108) y se ha propuesto desempear un papel en la inflamacin neurognica de los peritejidos periodontales (12). Muchos pptidos neurognicos tienen sido identificado en los tejidos gingivales inflamados y sealado para localizar a travs de los tejidos conectivos y alrededor de los vasos sanguneos (113). Aunque estos pptidos neurognicos estn presentes en los tejidos sanos, una regulacin positiva de estas molculas bioactivas potentes podra tener un impacto significativo en la iniciacin y establecimiento de la respuesta inflamatoria. Los mecanismos por los que los cambios de matriz se producido se analizan en un captulo aparte en este volumen. Papel de los cambios en los tejidos conectivos reacciones inflamatorias Factores que regulan la funcin de los fibroblastos En condiciones saludables, los fibroblastos se incrustanded en una matriz compuesta de colgeno y noncollacomponentes endgenos. Se distribuyen escasamente y las clulas tienen una morfologa aplanada que indica baja rotacin metablica. Despus de una lesin, y eninflamacin, el andamiaje de la matriz de la enca

tejidos conectivos se interrumpe y los fibroblastos migrar a la zona de la herida, dividirse y producir nuevo matriz. Las clulas en esta fase pueden asumir la caractersticas fenotpicas de las clulas del msculo liso y convertirse en miofibroblastos. Una variedad de factores presente en el medio ambiente local dictan las activilazos de fibroblastos; estos incluyen la degradacin productos de la matriz y el plasma sanguneo y numerosos citocinas y factores de crecimiento derivados de inflamacinclulas proinflamatorias. Estas sustancias afectan a la migracin, la adhesin, proliferacin y fibroblastos y su masntesis TRIX (42). El mitgeno ms prominente para los fibroblastos en condiciones inflamatorias es derivado de las plaquetas factor de crecimiento, que puede consistir en homo-y forma heterodimrica del factor de crecimiento derivado de plaquetas '' A'' y'' B'' cadenas. Las tres formas dimricas son secreted por las plaquetas y macrfagos; Sin embargo, reestudios ciento indican que el epitelio gingival Tambin puede ser una fuente importante de estos factores de crecimiento en la enca (6, 8). Varias formas de derivado de plaquetas 44 factor de crecimiento puede localizar a las superficies celulares para actuar en de una manera autocrina o yuxtacrina. Alternativamente, factor de crecimiento derivado de plaquetas puede acumularse en la matriz extracelular que estn disponibles en una ms tarde etapa de inducir la proliferacin celular y la migracin.

La regulacin de las respuestas celulares a las plaquetas-defactor de crecimiento Rived es a travs de receptores en la superficie de dirigirse a las clulas. Dos receptores han sido identificados; la un-receptor se une tanto las formas A y B que contienen factor de crecimiento derivado de plaquetas, mientras que el b-recepTor se une slo derivado de plaquetas factor B de crecimiento (76). La variabilidad en la respuesta biolgica a los distintos formas de factor de crecimiento derivado de las plaquetas pueden ser recionados con la transduccin de seales a travs de la a-y breceptores. Por ejemplo, el crecimiento derivado de plaquetas factor Tor-AA no es tan potente como el crecimiento derivado de plaquetas el factor-BB con respecto a la mitognesis (38, 169) y migracin celular parece estar mediada a travs de la b-receptor (56). Factor de crecimiento derivado de plaquetas AA es la principal isoforma presente en la herida sane tempranacin (8, 65, 209). Factor de crecimiento derivado de plaquetas isomeros que contienen las cadenas B parecen ser ms potienda de campaa en la quimiotaxis de polimorfonucleares hacia linfocitos, monocitos y fibroblastos y en la estimulacin mitognica de los fibroblastos (66, 212). La cadenas de crecimiento derivado de plaquetas factor de-BB y AB-son mitognica a la enca y el ligamento periodontal fibroblastos, y estas clulas responden slo dbilmente a el factor de crecimiento AA derivado de plaquetas (30, 120, 240). Hufibroblastos gingivales hombre contienen ARN mensajero para las cadenas de crecimiento del factor-A derivado de las plaquetas, y su la transcripcin se activa por el suero y por muchos

factores de crecimiento (240). El crecimiento derivado de plaquetas isoformas del factor tambin afectan a la sntesis de colgenos por los fibroblastos periodontales (145). El mediador importante que influye en la sntesis de colgeno y otros componentes de la matriz por fibroexplosiones est transformando el factor de crecimiento b. Este polipptidomarea, tambin secretada por las plaquetas y macrfagos, es cree que es responsable de la acumulacin de maelementos trix durante la fibrosis. Crecimiento transformante factor b afecta la acumulacin de matriz a travs de activiAting la transcripcin de genes de tipo I, III, IV, VI y VII colgenos y proteoglicanos (91, 153, 232), y mediante la inhibicin de la sntesis de la colagenasa (238). La sntesis de colgeno se inhibe por la prostaglandina E 2 , interfern-g, y factor de necrosis tumoral-a. Estos sustancias afectan la sntesis de colgeno en la transcripcin nivel nacional, mientras que el factor de necrosis tumoral tambin actiVATES la transcripcin del gen de la colagenasa (106). Otra matriz principal de regulacin de citoquinas composicin es la interleucina-1, que se produce por muchos tipos de clulas, incluyendo fibroblastos y monocitos. InPgina 18

Biologa molecular y celular de la enca interleucina-1 es una citoquina importante involucrado en la matriz

la degradacin en la artritis reumatoide, periodontitis y otras enfermedades inflamatorias y durante hueso la resorcin. El modo de accin de la interleucina-1-AP peras de ser a travs de la induccin de genes de colgenoASE, gelatinasas y estromelisina-1 (26, 27, 48, 220). Tejidos gingivales inflamados y crevicular gingival fluido contiene interleucina-1a, interleucina-1b, tumor factor de necrosis una, interleucina-6, interleucina-8 y eninterfern-g, y la presencia de estas citoquinas es BEcredo para contribuir a los niveles ms altos de matriz-declasificacin de enzimas en el fluido crevicular gingival (5). Las citocinas y factores de crecimiento influyen celular actividades en varias formas (95). Estas sustancias primero unirse a los receptores especficos de la superficie celular; la unin activa una variedad de eventos de sealizacin que son required para la migracin celular, el apego, la sntesis de ADN y otras funciones de la clula (39, 158). Con frecuencia, el excompresin de las integrinas y otros receptores de la superficie celular se ve afectado (179), lo que resulta en la modificacin de clulas matriz y las interacciones de la superficie celular. Los genes diana tambin podra ser los de otras citoquinas o factores de crecimientores, que a su vez influyen y regulan la activilazos de clulas y interacciones clula a clula (22, 169, 205, 240). Las diversas sustancias que afectan matriz SYNtesis y la degradacin han sido revisados recientemente (208). La manera en que los fibroblastos responden a la variabilidad

agentes OUS depende de varios factores tales como la etapa del ciclo celular y la edad de las clulas. Otro factor es el medio ambiente local. Geometra de las celdas est dictada por la matriz en la que las clulas estn incrustadas y esto determina la respuesta celular. Con frecuencia, el respuesta de los cultivos en monocapa es opuesto de que en una matriz tridimensional (89). Por ejemplo, la matriz suprime la divisin celular y promueve la diferenciacin mientras que las clulas continan dividindose en ausencia de un matriz (206). La presencia de ms de una meMediador tambin afecta a la respuesta celular, y su efecto combinado puede ser complementarios, contradictorios toria, o aditivo. Por lo tanto, el tipo y la concentracin de diversas sustancias presentes en el medio ambiente local determinar la manera en que las clulas responden y regular la progresin de los acontecimientos de sanacin y reparacin. La respuesta a las citocinas especficas puede variar para diferentes molculas y puede depender de la clula escriba. Por ejemplo, la interleucina-1 aumenta Tipo VII la sntesis de colgeno de manera significativa, mientras que el tipo I no es afectados. La evidencia indica que los cultivos de fibroblastos obtenido a partir de explantes de tejido consistir en algunos de subtipos que difieren en las propiedades funcionales, tales como tasa de crecimiento y la sntesis de colgeno, y se reresponden de manera diferente a factor de crecimiento transformante-b, 45 interfern-g, prostaglandina E

2 y otras sustancias (2, 28, 124, 161). Interacciones selectivas entre subpoblaciones de fibroblastos y me-inflamatorio mediadores se han demostrado para dar lugar a la seleccin y enriquecimiento de los subtipos de fibroblastos, y la presencia de tales subtipos se cree que es un factor concontribuyendo a fenotipos de la enfermedad en la inflamacin y la fibrosis (109, 145). Las actividades de fibroblastos bajo, saludable y condiciones patolgicas pueden ser influenciados por factores derivado de epitelio. Fibrosis y malezas a menudo se asocian con epitelios ampliada, sin embargo las interacciones entre el epitelio y el subyacente tejido conectivo, son poco conocidos. Epitelio que parece ser una fuente importante de derivados de plaquetas factor de crecimiento y factor de crecimiento transformante-B en dermis sanos y heridos y en la enca (8, 65, 99). Papel de la matriz sobre la funcin celular inflamatoria La respuesta inflamatoria consiste en una intrincada eninteraccin entre las clulas y la rodea matriz extracelular. Adems de la superficie celular en moles ecules que facilitan la adherencia de los neutrfilos y los linfocitos a otras clulas (clulas endoteliales, fibroexplosiones y queratinocitos), estas clulas tambin debe interactuar con las molculas que componen el extracelular-

matriz lular. Hasta la fecha, un nmero de ma-extracelular receptores trix han sido identificados e incluir miembros de la familia de las integrinas y otra de adhesin molculas tales como las molculas de adhesin celular as como molculas tales como CD44. Como estas clulas moverse a travs de la matriz extracelular, Molecular mecanismos (algunos de los cuales siguen siendo poco bajode pie) requieren un sistema de reconocimiento de la matriz componentes compatibles con la adhesin o migracin as como la maquinaria celular para permitir que las clulas responder a su entorno. El papel de la intacta verSUS degrada la matriz extracelular en inflamatoria funcin de las clulas es poco conocido. Sin embargo, cambios en la composicin de la matriz es probable tener efecto muy significativo no slo en ad-cell cohesin o la migracin, sino tambin funciones de las clulas, ya que reponde a su entorno en constante cambio. Interacciones de clulas de fibroblastos-inflamatorias Durante las primeras fases de la inflamacin gingival, los tejidos conectivos estn infiltradas por tanto neutrophils y linfocitos. Por lo tanto, el potencial de entreacciones entre estas clulas y el residente fibroblastos es alto. Interacciones fibroblastos Linfocitos
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Bartold et al. La figura. 12. Representaciones esquemticas de la posible interaccin

ciones entre fibroblastos y linfocitos. Interacciones puede ser o bien (A) a travs de la liberacin de mediadores solubles tales como citocinas y prostaglandina E 2 o (B) de un cognado (fsicocal) la naturaleza que implica la expresin de la superficie celular intesonrisas, el contacto clula-clula y la estimulacin de citoquinas proproduccin. Independientemente de estos mecanismos, es evidente que los fibroblastos participan de manera significativa en el sitio local de la inflamacin y, como tal, debe ser considerado un jugador importante en la respuesta inflamatoria. pueden contribuir a la reaccin inflamatoria a travs de la liberacin de mediadores solubles siguiente interactivo procesos (Fig. 12). Los primeros estudios acerca de la patognesis de la periodontitis indic que linfocitos ejercen efectos citotxicos significativos en gingival fibroblastos, ya sea a travs de la liberacin de me-solubles mediadores o mediante contacto directo clula-clula (194). Ms reRecientemente, los estudios han demostrado que la adhesin de los linfocitos a los fibroblastos gingivales inducen la exsin de ARN mensajero para la interleucina-1a y interleucina-6 (135, 138). Por lo tanto, siempre que la aproreceptores de la superficie celular proceda estn disponibles, el potencialcial existe para una clula para influir en la otra en cualquiera de una manera autocrina o yuxtacrina (134). Interacciones de fibroblastos / de linfocitos pueden ser tambin iniciado por los fibroblastos. Por ejemplo, ha sido

46 muestran que'' los fibroblastos drmicos activados'' pueden Reglafinales de las respuestas proliferativas de los linfocitos T en tanto de manera negativa y positiva (47, 64, 121, 230). Un efecto inhibidor sobre la proliferacin de linfocitos Tacin por interfern g-estimuladas con fibroblastos gingivales Tambin se ha informado (202). Adems, culta fibroblastos gingivales humanos se han encontrado para ex pulse HLA-DR antgenos in vitro (10). Estas observaciones llev a la especulacin de que los fibroblastos gingivales puede ser capaz de actuar como clulas presentadoras de antgeno (203, 234). Aunque la exposicin de los fibroblastos gingivales eninterfern-gamma induce HLA-DR e intercelular molcula de adhesin-1 de expresin, estas clulas eran incapaz de inducir una respuesta proliferativa en alloreaclinfocitos T tiva. Se propuso que se trataba de debido a la incapacidad de los fibroblastos gingivales para expresar CD80, que normalmente facilita la activacin de T linfocitos (101, 203). No obstante, est claro que una relacin interactiva entre fibro-gingival Existe explosiones y linfocitos y estos pueden desempear un papel importante en la regulacin de linfocitos funcin. Interaccin adhesiva directa entre los fibroblastos y los linfocitos pueden ser un mecanismo por el cual linfocitos en los tejidos gingivales se hacen presentado y contribuir a la destruccin del tejido en curso.

Las interacciones adhesivas entre linfocitos y fibroblastos gingivales se ha estudiado y se encontr que estar mediada, al menos en parte, por una combinacin de integrinas antgeno de activacin muy tarda, CD44/hyaluronan y el antgeno asociado a la funcin linfocitaria / molcula de adhesin intercelular-1 (134, 136-138). Otro mecanismo de linfocitos / fibroblastos interla accin ha sido propuesta en la que la expresin de CD40 por los fibroblastos gingivales permite la interaccin con CD40Las clulas B que expresan ligandos y sntesis subsiguiente de la interleucina-6 por los fibroblastos (199). Las interacciones entre fibroblastos y neutrfilos se han estudiado en otros sistemas, sino que han sido en gran medida descuidado dentro del entorno periodontal Ment. En cuanto a los linfocitos, los neutrfilos son desde probabilidades de entrar en contacto con los fibroblastos durante su paso a travs de los tejidos, lo que parece importante establecer y comprender la naturaleza de la interaccin. La adhesin de los neutrfilos a fibroblastos se ha demostrado en varios sistemas modelo (37, 67, 204). Aunque algunos Sponadhesin espontnea entre los fibroblastos de descanso y los neutrfilos se produce in vitro , esta interaccin puede ser estimulado significativamente a travs de la adicin de ininterfern-g, interleucina-1 y la interleucina-6 (67). La componentes principales implicados en estas interacciones parece ser el B2 (CD11/CD18) con integrinas en-

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Biologa molecular y celular de la enca adherencia tercellular molcula-1 de jugar slo un mini papel (37, 204). La importancia de tales interaccin ciones todava no est claro, aunque a corto plazo co-cultivacin de los fibroblastos con los neutrfilos conduce a efectos citotxicos mediada principalmente a travs de la generacin de radicales libres derivados del oxgeno (129). El lipopolisacrido se ha observado para promover ADadherencia de los neutrfilos a los fibroblastos periodontales, y esto puede ser un importante mecanismo que conduce a neutrfilos mediada por dao a periodontal fibroblastos (46). Conclusin: enca - protector, regulador o presagio de malas noticias? La gingivitis y la periodontitis son dos de los ms comenfermedades inflamatorias crnicas que afectan lun los seres humanos, as como varios, pero no todos, espe-animales ticas. Estas enfermedades son el resultado de una induccin de sede de las respuestas inflamatorias a la acumulacin de bacterias en la superficie de los dientes adyacentes al supragintejidos gingivales y subgingivales. Inicialmente, la gingivitis representa una aguda generalizada respuesta inflamatoria a las bacterias que colonizan en la superficie del diente adyacente a la enca. Con tiempo, la gingivitis puede llegar a ser bien establecida, pero an

confinado al conectivo gingival superficial tejidos y pueden manifestar todas las caractersticas clsicas de una lesin inflamatoria crnica. Si el inflamatoria respuesta contenida dentro de la lesin la gingivitis se extiende a los tejidos periodontales ms profundas y alhueso alveolares se pierde, entonces la lesin resultante es denomina periodontitis. Los mecanismos precisos goErning la progresin de la gingivitis a periodontitis no estn claros. En algunos casos, la gingivitis puede representar la primera etapa en la evolucin de la periodontitis. Sin embargo, en algunos individuos, la gingivitis puede existir como una entidad clnica independiente y sin proprogresando en periodontitis (236). De hecho, las posibilidad existe que la gingivitis y la periodontitis son bastante enfermedades separadas. La periodontitis es una familia de enfermedades relacionadas que difieren en su causacin, la tasa y el patrn de proprogresin, la historia natural y la respuesta a la terapia. Esta variabilidad puede atribuirse a las diferencias en composicin de la flora microbiana, junto con la presencia de factores que podran modificar el host rerespuesta al asalto microbiana, as como los factores que pueden predisponer al individuo a la colonizacin bacteriana cin en sitios especficos. De estos, parece que el micomposicin croflora, y el host modificando fac47 La figura. 13. Representacin esquemtica de los procesos interactivos

entre el epitelio gingival y conectivo durante el la iniciacin de la inflamacin gingival. PMN: polimorfonucleares linfocitos nucleares. IL: interleucina. ICAM: intercelular molcula de adhesin. res, son los ms importantes en cuanto a manifescin de las diversas enfermedades periodontales. Mientras que la respuesta del husped y factores ambientales tores que afectan a esta respuesta son importantes para la disfacilitar la manifestacin, la gingivitis y la periodontitis puedeno comenzar sin la presencia de bacterias. Sin embargo, hay que sealar que, aunque BACrios son necesarios para la iniciacin de la enfermedad, no son suficiente para causar la progresin de la enfermedad a menos que haya es una respuesta inflamatoria asociada. Este ltimo anula su funcin de proteccin y permite la destruccin que se produzca (151, 155). Un gran nmero de especies de bacterias colonizan el dientes en la supragingival y subgingival dental la placa. Desarrollo de la gingivitis, el tipo de bacteria presente es relativamente intrascendente desde gingivitis es una respuesta inflamatoria no especfica a dental la placa. Sin embargo, aproximadamente 20 microbios que enhbito el medio ambiente subgingival se consideran ser significativamente patgena que se asocia con diversas formas de periodontitis. El ms significativo bacterias asociadas con periodontitis son ActinoActinobacillus Bacillus , Porphyromonas

gingivalis y Bacteroides forsythus (7). Una importacinconcepto emergente de hormigas con respecto a la subgingival la microflora es que se comporta como un biofilm'''' que pormite a los ocupantes para sobrevivir como una comunidad y resistir los mecanismos comunes de defensa del husped, as como la exposicin a antibiticos durante el tratamiento. Es en el contexto de lo anterior que el papel de los los tejidos gingivales se hace evidente (fig. 13). Alaunque las bacterias pueden ser necesarios para la enfermedad
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Bartold et al. de induccin, es la manera en que la enca epitelio del surco no slo proporciona una barrera papel de proteccin, pero, ms importante an, se inicia la ms temprana de seales de asalto bacteriana inminente los tejidos conectivos subyacentes que es fundamental. A travs de la liberacin de estos mensajes solubles, cambios vasculares son inducidos y los neutrfilos son acuden a la zona para ayudar a combatir la acumuing bacterias. En este sentido la enca sirve papel protector director. Sin embargo, con el curso de acumulacin bacteriana, los espacios intercelulares de el epitelio del surco ampliar y puede proporcionar una avenida, ya sea para la penetracin de bacterias de la tejidos o un medio de permeacin de los tejidos por productos solubles producidas por las bacterias. Durante

esta fase, las seales de comunicacin son continuas producido por el epitelio, incluyendo el ms produccin de citocinas y molculas de adhesin, todos los cuales actan para regular al alza an ms la subyacenteing desarrollo respuesta inflamatoria. Por este organizar el epitelio se ha convertido en el'''' presagio de malas noticias y ahora dicta una mayor concertacin mecanismo de defensa que se active en el gintejidos conectivos gingivales. Las reacciones que se producen dentro de los tejidos conectivos gingivales durante el desarrollo de la gingivitis incluyen la fea-clsico turas de la inflamacin crnica, con un equilibrio existente entre la destruccin del tejido y el tejido de remodelado. En su mayor parte, la inflamatoria de rerespuesta puede estar contenido dentro de la enca tejidos y en este sentido la enca acta de nuevo en un papel protector. Sin embargo, si la punta de equilibrio hacia la destruccin incontrolada de tejidos, luego resorcin del hueso alveolar, junto con la prdida de fijacin fibrosa a la superficie radicular y apical la migracin del epitelio de unin se produce. Como resultado, la periodontitis desarrolla y, una vez ms, la enca se convierte en el presagio de malas noticias. Las interacciones siempre presentes y en curso seantre el surco gingival y el subyacente contejidos conectivo son ms probable bajo el control de el epitelio del surco gingival. La decisin'''' de

cmo se desarrolla la lesin se juega en el comcomplejo entorno del tejido conjuntivo gingival. Tojuntos estos dos tejidos desempean las funciones de protector y el regulador y proporcionar muchos de los mensajes para indicar el dao inminente. Es dentro de este marco en el que las oportunidades existen para considerar cmo estrategias teraputicas (qumica, molecular o cellular) podra iniciarse para bloquear, controlar o de otrosabia regular estos mensajes para ayudar en la gestin cin del desarrollo de la inflamacin perienfermedades periodontales. 48 Referencias 1. Abercrombie M, Heaysman JEM, Pegrum SM. El locomovimiento de los fibroblastos en cultivo. IV. La microscopa electrnica de la lmina principal. Exp Cell Res 1971: 67 : 359-367. 2. Akamine A, Raghu G, Narayanan AS. Pulmn humano fibrosubpoblaciones hornos con unin a C1q y diferente propiedades funcionales. Am J Respir Cell Mol Biol. 1992: 6 : 382-389. 3. Albelda SM, CA Buck. Las integrinas y otros adhesin celular molculas. FASEB J 1990: 4 : 2868-2880. 4. Albini A, Adelman-Grill BC, Mller PK. Fibroblastos quimiotaxis. Colgeno Rel. Res. 1985: 5 : 283-296. 5. Alexander MB, Damoulis PD. El papel de las citocinas en la patognesis de la enfermedad periodontal. Curr Opin Periespecialidades odontolgicas, 1994: 39-53.

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