12 1.I~uIg.n .~u.n 1~:~u:I:.u~uI - u 24- nu~.:J~:~:~.

: 2UU2
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2-53715)
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1:J uuuI, 1~jn:Inu~uI u~ 1.Ig.n
~IuIn: ~ MI~uIn:-U11 I~J~ u
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Ardrc 1u1 ATnc1da 5ouza
1:J 1~jn:Inu~uI u~ 1.Ig.n ~IuIn: ~
MI~uIn:-U11, 1n:nI:. u~ 1.gu.u.n
u~ 1:I~.un: ~ 1~jI.u.:, 111M, 1u:I.IuI
:unIu :uz-11RUZ
:uzn6g~u~uuJ.:uz:
Funo c IsoIamcnto da naturcza
Ixisto um grando numoro do lac-
trias o outros microorganismos quo
vivom o roplicam-so om nosso trato
alimontar o colonizam nossa polo o as
mucosas. Issa comunidado colular vivo
om somicooxistncia com as clulas
somticas quo nos dolinom o, por isso,
raramonto adoocomos, o muito monos
sucumlimos s inlocos. Issa por-
missividado mantida graas ao quo
dolinimos do imunidado natural, o on-
volvo variados sistomas do dolosa,
dontro os quais o sistoma complomon-
to o a produao do poptdoos antimi-
crolianos. Quando um procosso inlla-
matrio instalado, outros mocanis-
mos imunos, quo podom sor dolinidos
como adquiridos, muito mais complo-
xos o quo onvolvom componontos
colularos o variadas molculas tcitoci-
nas, anticorpos o outras molculas olo-
toras) sao ativados com a linalidado do
comlator a inlocao.
Uma ostratgia do protoao cons-
tantomonto olsorvada na naturoza o
utilizada pola grando maioria dos orga-
nismos vivos, como, por oxomplo,
plantas, animais vortolrados tpoixos,
anllios, sorpontos, rptois, avos o
mamloros), animais invortolrados tin-
sotos, crustcoos, otc.) o microorganis-
mos tlungos, lactrias) a produao
do poptdoos com atividado antimicro-
liana. Vilharos dossos poptdoos tm
sido isolados o caractorizados nos ulti-
mos 15 anos. Aposar do possurom
caractorsticas ostruturais divorsilicadas,
om sua maioria sao poptdoos cationi-
cos, quo podom sor classilicados om
cinco principais grupos dopondondo
do sua ostrutura primria o socundria
tTalola l). Possuom naturoza anlillica,
podom sor linoaros ou cclicos, com
tamanho quo varia do 30 a 100 rosdu-
os o uma grando variodado do amino-
cidos om sua composiao tHvang 8
Vogol, 1998).
Man1Tcro c Loncn- Os popt-
doos oncontrados om grnulos cito-
plasmticos do louccitos do mamlo-
ros tinclusivo o homom) sao dosigna-
dos dolonsinas, o possuom ostrutura
om lolhas proguoadas ricos om pon-
to dissulloto, o constituom 10/-18/
do total das protonas totais dos noutr-
lilos tRomoo ot al., 1998). Im huma-
nos, poptdoos antimicrolianos sao am-
plamonto distriludos como molculas
olotoras da imunidado inata. Vrias
lamlias do poptdoos com um moca-
nismo do aao comum, contra vrias
ospcios do microorganismos tlactri-
as Gram-positivas, lactrias Gram-no-
gativas, lungos o alguns vrus), ostao
disponvois nas suporlcios mucosas
do organismo, incluindo garganta, tra-
quia, ostomago, intostino o pulmos.
Rocontomonto, um poptdoo cati-
onico loi isolado do socroos das vias
aroas suporioros o donominado do
calcitomina. Isso poptdoo aprosonta
15 rosduos, uma soquncia corros-
pondo porao -torminal da calgra-
nulina o atividado antimicrolicida
contra vrias ospcios microlianas tAl-
gorloth ot al., 1991, Nicolas 8 Vor,
1995, olo ot al., 2001). Outros popt-
doos loram associados com doonas
opitoliais, como ovidonciado para a
lilroso cstica tGoldman ot al., 199) o
losos psoriticas do polo tHardor ot al.,
199).
ArT11o c 1rc1o- Os poptdoos
isolados do organismo do anllios tma-
gaininas) o os poptdoos isolados do
insotos tcocropinas) sao poptdoos li-
noaros, nao possuom rosduos do cis-
toina o induzom oloitos danosos
clula microliana por um mocanismo
muito parocido com a rosposta imuno-
lgica tsistoma complomonto) do or-
ganismo humano tZasloll, 1992, \a-
mada 8 Natori, 1994). Alm disso,
como amlos os poptdoos sao produ-
zidos sol condios advorsas, ossa ros-
posta podo sor considorada como uma
rosposta primitiva da roaao imunol-
gica.
A transcriao do gonos quo rogula
a oxprossao do cortos poptdoos no
organismo dos insotos controlada
tamlm por soquncias do DNA simi-
laros quolas quo rogulam a oxprossao
do anticorpos no organismo humano
tKoltor 8 Vorono, 1992).
1uryo:- Votallitos socundrios
produzidos por lungos sao, na sua
maioria, molculas do grando potonci-
al microlicida o podom sor utilizados
como agontos toraputicos. Trs dos-
sas molculas, donominadas olrapop-
tina, zorvamicina o antiamoolina, lo-
ram isoladas da cultura do lungos da
ospcio TI,jInu.uu u.:~uu o apro-
sontaram importantos oloitos antima-
lricos tNagaraj ot al., 2001). Alm
dossos, vrias ospcios do lactrias o
lungos utilizam poptdoos cationicos
tlantiliticos o lactoriocininas) como
antimicrolianos solotivos tHancok,
199).
1cyc1a1- Imlora por um moca-
nismo mais comploxo, porm somo-
lhanto, os poptdoos antiliticos codi-
licados por gonos do plantas mostram
um padrao do oxprossao quo tam-
lm consistonto com uma lunao do
rosposta ao ataquo do patgonos tGar-
ca-Olmodo ot al., 2001). Nossas osp-
1.I~uIg.n .~u.n 1~:~u:I:.u~uI - u 24- nu~.:J~:~:~.: 2UU2 13
FIgura 1- Roprosontaao da
intoraao do um poptdoo
cationico com a momlrana oxtor-
na do uma lactria Gram
-
. As
cargas positivas do um poptdoo
cationico intoragom com a carga
nogativa da suporlcio do lPS. O
doslocamonto do outros ctions,
do monor alinidado, lacilita a sua
insorao atravs da momlrana,
lormando um poro
cios colularos, tom sido doscrita uma
variodado do lamlias poptdicas com
atividado antilitica tTalola ll). Im
sua maioria, sao poptdoos glolularos
ostalilizados por vrias ligaos dissul-
loto o possuom um numoro olovado
do aminocidos, quando comparados
com os do mamloros. As thioninas
tlornandoz do aloya ot al., 192)
loram os primoiros poptdoos do plan-
tas caractorizados .u :.I:, soguidos do
vrias outras lamlias do poptdoos ri-
cos om cistona, incluindo-so as dolon-
sinas tGarcia-Olmodo ot al., 1995),
protonas transloridoras do lipdoos
tlTPs) tGarcia-Olmodo ot al., 1998),
poptdoos tipo-I~:~.u o nodoso tGar-
cia-Olmodo ot al., 1998), lom como
poptdoos VBP-1 do milho o um grupo
do poptdoos com 20 aminocidos tll-
AVPs), isolados do somontos do 1ujn-
I.~uI: nI:nu.n tTai-
lor ot al., 199, Patol ot
al., 1998) Novos pop-
tdoos isolados do vo-
gotais incluom: ti) uma
lamlia do poptdoos
contondo 12-cistonas
isolados do latata o co-
nhocidos como snakin
GASA tSogura ot al.,
1999), tii) shophordins,
poptdoos linaros ricos
om Gly-His isolados do
razos do shopohrd`
tnj:~IIn u::n jn:I-
:.:) tPark ot al., 2000),
tiii) o os poptdoos cclicos ys-knots,
purilicados do vrias plantas da lamlia
Rulicoa tcal o outras plantas tropi-
cais) tTam ot al., 1999).
Modo dc ao c ScIctIvIdadc
Os latoros dotorminantos dos mo-
canismos microlicidas dossos popt-
doos ostao rolacionados s caractorsti-
cas das momlranas colularos das clu-
las microlianas o a naturoza lsico-
qumica do poptdoo tliang 8 Kim,
1999). A atividado o a solotividado dos
poptdoos cationicos sao dotormina-
das polo modo do intoraao com as
momlranas colularos dos microrganis-
mos.
A maioria possui carga cationica o
hidrololicidado rolativamonto alta om
pH lisiolgico, o quo lacilita a ligaao o
insorao a momlrana das clulas mi-
crolianas. Im lactrias Gram-positi-
vas, a intoraao ocorror com a unica
momlrana citoplasmtica quo onvol-
vo a clula lactoriana, onquanto quo
om lactrias Gram-nogativas a intora-
ao com a momlrana oxtorna tquo
lunciona como parodo colular) o com
a momlrana citoplasmtica so laz no-
cossria para olotivaao da atividado
lactoricida. Os poptdoos cationicos
intoragom possivolmonto com o lipo-
polissacardoo tlPS) oncontrado na
momlrana oxtorna das lactrias Gram-
nogativas o, sulsoquontomonto, criam
uma via do transporto rpida para
transporto do prprio poptdoo. Nossa
via, a primoira otapa a intoraao do
polictions tincluindo poptdoos catio-
nicos o aminoglicosdoos) com as mo-
lculas do lPS da suporlcio colular.
Isso lato aparontomonto ocorro dovi-
do aos poptdoos possurom uma alini-
dado trs vozos maior com as molcu-
las do lPS do quo com os ctions
divalontos nativos como a
++
ou Vg
++
.
Assim, a propriodado do larroira solo-
tiva da momlrana dostruda o a
clula lactoriana lica oxposta passa-
gom do uma grando variodado do
molculas, incluindo compostos hidro-
llicos, poquonas protonas oou com-
postos antimicrolianos, o, o mais im-
portanto, a importaao do prprio pop-
tdoo quo causou o oloito porturlador
no onvoltrio colular. Isso mocanismo
oxplica como os poptdoos cationicos
ligam-so o inilom a ondotoxomia tlPS
lilorado) o como olos podom sor utili-
zados sinorgicamonto aos antiliticos
convoncionais. Os dilorontos poptdo-
os dilorom om sua oliccia, cortamon-
to alguns dolos sao ospoclicos para
lactrias Gram-positivas porquo nao
possuom a capacidado do criar um
sistoma do transporto prprio, nocos-
srio para a atividado lactoricida con-
tra Gram-nogativos tristonson ot al.,
1988, Tojada ot al., 1995). A morto do
lactrias Gram-positivas ou Gram-no-
gativas ost ligada lormaao do ca-
nais na momlrana citoplasmtica tli-
ang 8 Kim, 1999). Os agrogados mo-
locularos lormam um aglomorado com
sua laco hidrollica voltada para o
intorior da momlrana o sua laco hidro-
llica voltada para o moio oxtracolular
o para o intorior do cito-
plasma ou para o ospao
intorplasmtico, lormando
um canal tlig. 2). Tondo a
intogridado da momlrana
dostruda, a clula morro. A
capacidado do lormar ca-
nais lavorocida polo gran-
do potoncial da momlra-
na, polo alto nvol do lip-
doos nogativamonto car-
rogados, a lalta do lipdoos
cationicos o colostorol, ca-
ractorsticas da clula lac-
toriana. As clulas oucari-
ticas, por outro lado, tm
laixo potoncial do mom-
lrana, altos nvois do colostorol o uma
quantidado modosta do lipdoos anio-
nicos.
AtIvIdadc antImIcrobIana 1r +1+o
A maioria dos tostos clnicos pro-
postos para os poptdoos antimicroli-
anos utiliza as drogas sol lorma tpica
ao contrrio do alguns glicolipdoos,
como a vancomicina o a toicoplanina,
quo vm sondo utilizadas como injot-
vois. A vancomicina um produto do
lormontaao do SI:~jIu,~: :.~uIn-
I.:, um microorganismo do solo, o
usada h muitos anos para tratamonto
do vrias inlocos causadas por orga-
nismos Gram+. lastanto utilizada om
paciontos alrgicos a ponicilina o tam-
lm contra inlocos causadas por
Stalilococos rosistontos a ponicilina- o
a moticiclina. A importncia da utiliza-
ao dosso glicopoptdoo cationico taps
romoao do uma molcula do carloi-
14 1.I~uIg.n .~u.n 1~:~u:I:.u~uI - u 24- nu~.:J~:~:~.: 2UU2
FIgura 2- Anliso por
microscopia olotronica do oloito
do poptdoo NVK00 solro
clulas do N u~u.ug.I.u.: tsoro
tipo B). A, 5 g, B, 10 g, , 50
g, D, 100 g. Olsorva-so um
oloito losivo solro a momlrana
oxtorna quo aumonta com o
aumonto da concontraao do
poptdoo
CIASSE
linoaros com ostrutura
linoaros com hlico
linoaros com omlros
clicos com alas
Dorivados do grandos
poptdoos do lunao dosco-
nhocida
ESTRUTURA
2-3 ou 2-3 ligaos ys tdolonsinas,
thioninas, protogrinas, poli-l-mucinas
Hlicos anlipticas lroquontomonto
com rotorcimonto no moio
Hlicos do poli-Pro Tipo ll
Istrutura cclica covalonto ou contondo
uma ou mais ligaos SH
omploxa contondo ligaos SH
FONTE
Plantas, insotos, crustcoos, sorpontos, clulas
do mamloros tnoutrlilos, plaquotas,
macrlagos, clulas do Panoth), garganta,
traquia o intostino.
lnsotos, anllios, crustcoos, mamloros, lac-
trias
Noutrlilos lovinos, insotos
Noutrlilos lovinos, lactrias, sorpontos
Plantas
TabcIa I- CaractcrIstIcas cstruturaIs das prIncIpaIs cIasscs dc pcptIdcos catInIcos
drato, sua carga lquida igual a +2) loi
domonstrada num ostudo quo onvol-
vou 16 pasos do torcoiro mundo, no
qual o antimicroliano aprosontou uma
solotividado do uso do 12,5/ tWHO,
1999). Im rolaao aos ostudos clnicos
do outros poptdoos, oxistom poucos
ostudos quo onlatizom a utilizaao do
poptdoos cationicos .u :.:. Na talola
lll, ostao rolacionados alguns dos com-
postos om quo ostos ostudos loram
roalizados.
Nonhum dos antiliticos cationicos
tom uma atividado oxtraordinariamon-
to maior quo os agontos antimicrolia-
nos om uso. No ontanto, olos tm uma
concontraao inilitria mnima om tor-
no do 1-8gml o quo os torna compo-
titivos aos antiliticos mais potontos
contra organismos rosistontos t1:~u-
uuun: n~:ug.u:n, .u~InI~:
nuunuu. o SI~uI:jIuun: mal-
tophilia) o com copas altamonto rosis-
tontos como os SInjI,Iu: nu-
:~u: rosistontos a moticilina.
O tratamonto tpico, como um cro-
mo dormatolgico, paroco sor o moio
mais soguro o olotivo para os poptdo-
os cationicos mais txicos, como a
gramicidina S o a polimixina B. Os
poptdoos cationicos com oxcolonto
atividado contra um grando numoro do
lactrias soriam ospocialmonto indica-
dos no tratamonto do doonas causa-
das por patogonos rosistontos ou quan-
do o tratamonto com as drogas comu-
monto utilizadas so tornam inolicazos.
A lorma mais avanada do utilizaao
tpica soria a torapia sol lorma do
aorossol no pulmao, um rgao quo ost
lroquontomonto onvolvido com mi-
crorganismos rosistontos. Isso tipo do
tratamonto j utilizado com sucosso
para voicular os trissacardoos policati-
onicos, como a gontamicina o a trola-
micina, o o lipopoptdoo policationico
colistina, no tratamonto do inlocos
pulmonaros causadas por 1:~uuu-
un: n~:ug.u:n, om paciontos com
lilroso cstica. Issos poptdoos sao
normalmonto utilizados om lormula-
os lipossomicas o mostram pouca
toxicidado o razovol oliccia por lon-
go tompo.
A torapia oral podor sor uma pos-
sililidado para inlocos gastrintosti-
nais, a nisina loi dosonvolvida para
tostos clnicos om inlocos causadas
por H~I.nI~: j,I:.. No ontanto,
sao nocossrios ostudos clnicos para
disponililizar uma lormulaao com
oloito maior tlalla ot al., 1996). Por
outro lado, a maioria dos antiliticos
clssicos promovom ondotoxinomia,
por liloraao do lPS, duranto a liso o
ou morto colular. Im contrapartida,
alguns poptdoos cationicos podom
noutralizar o lPS o provonir a ondoto-
xinomia, sondo osso lato uma das gran-
dos vantagons, dossos poptdoos so-
lro outros agontos antimicrolianos.
RcsIstcncIa
Os microorganismos tm cooxisti-
do, h milhos do anos, com sous
hospodoiros o, portanto, dosonvolvo-
ram ostratgias quo pormitom ovitar
ou impodir a atividado microlicida do
hospodoiro ao agonto microliano. A
rosistncia adquirida ost lroquonto-
monto associada rosistncia a vrios
antiliticos disponvois ou a comlina-
os do antiliticos tVurray, 1995).
Isso tipo do rosistncia paroco nao
ocorror nos poptidoos cationicos. Por
oxomplo, nao loi rogistrada nonhuma
tondncia a rosistncia vancomicina,
nos ultimos 30 anos toopor 8 Givon,
1986) o o lato paroco sor vordado,
tamlm para a toicoplanina tWilliams
8 runonlorg, 1988). Por outro lado,
os agontos patognicos do insotos S~:-
:nI.n marscocous o 1n.IIu: IIu:.g.~u-
:.: sao rosistontos a cocropina, uma
lamilia do poptdoos prosontos na ho-
molinla da ~:j.n uII o outros
insotos. Outro oxomplo o patgono
SnIuu~IIn I,jI.uu:.uu, quo possui
vrios lcus do rosistncia poptdica,
quo pormitom a olo colonizar tocidos
do hospodoiro ricos om poptdoos
antimicrolianos. onsoquontomonto,
a rosistncia a poptdoos paroco sor
inata oou nao adquirida o controlada
transcricionalmonto. O dotorminanto
para a rosistncia lactoriana aos pop-
tdoos antimicrolianos podo sor dividi-
do om trs tipos ou classos tGrisman,
1998): tl) intorlorncia na capacidado
do achar o alvo tox. modilicaao do
lPS), tll) iniliao ou dostruiao da
1.I~uIg.n .~u.n 1~:~u:I:.u~uI - u 24- nu~.:J~:~:~.: 2UU2 15
1an1T1a
ITPs
SnakIns (GASA)
DcIcnsInas
TIonInas
Hcvcn-sImII
KnottIn-sImII
SLcpLcrdIns
MBP-1
PcptIdcos macrocIcIIcos
Ib-AMPs
Auncro dc rc1duo
90-95
61-0
45-54
45-4
43
36-3
28-38
33
29-31
20
Tor1c 5H
3-4
6
4
3-4
4
3
0 tlinoar)
2
3
2
T1po.5u-Tan1T1a
l-ll
l-lll
l-lV
l-lV
l
l
l-ll
l
l-lll
l
A11+1dadc cor1ra
Bactlungos
Bactlungos
Bactlungos
Bactlungos
Bact Gram t+) lungos
Bact tGram+) lungos
Bactlungos
Bactlungos
Bact Gramt+)
Bact Gram t+)lungos
TabcIa II: PcptIdcos antImIcrobIanos cxtraIdos dc pIantas
atividado liolgica do poptdoo tmom-
lrana oxtorna ou atividado poptidsi-
ca), tlll) rostauraao do lalano lisiol-
gico porturlado como consoquncia
da aao do poptdoo, controlado por
lcus ospoclico.
PcrspcctIvas Iuturas dc uso
dos pcptIdcos catInIcos
Os antiliticos tradicionalmonto uti-
lizados na clnica sao molculas com-
ploxas produzidas por vrias onzimas
oncontradas om lactrias o lungos
tZopl 8 Roth, 1994). No ontanto, os
organismos suporioros tamlm pro-
duzom agontos antimicrolianos do
amplo ospoctro atravs do sou maqui-
nrio rilossomal. Todos os ostudos
aprosontados aqui domonstram quo
muitos dos organismos vivos podom
aprosontar ostratgias para o doson-
volvimonto do agontos antimicrolia-
nos dontro os quais so dostacam os
poptdoos cationicos. A idontilicaao o
a sntoso .u :.I: do novos componon-
tos ost om lranco dosonvolvimonto o
o sucosso oncontrado para a gramicidi-
na o, mais rocontomonto, para a dap-
tomicina, contrilui para o potoncial do
utilizaao dossas sulstncias como an-
tiliticos.
lnicialmonto os poptdoos oram ol-
tidos do lontos naturais, mas, atual-
monto, contonas dolos sao oltidos por
sntoso qumica. Rocontomonto, loi
domonstrado om nosso laloratrio quo
o poptdoo donominado do NVK00
possui uma grando atividado solro os
sorotipos A,B o do N~.::~:.n u~u.u-
g.I.u.: tGiovanni Do Simono ot al.,
2001). Ista doscolorta tPl 010039-8)
alro porspoctivas para o omprogo
dosso antimicroliano no tratamonto
do portadoros do moningococo, ovi-
tando assim a transmissao para indiv-
duos saos. A ligura 2 mostra o oloito
dosso poptdoos solro a momlrana da
N u~u.ug.I.u.: ttipo B). Imlora osso
poptdoo soja cationico, uma anliso
do sua ostrutura socundria indicou
quo nao portonco ao grupo dos lorma-
doros do hlico , o, portanto, o sou
mocanismo do aao pormanoco ainda
dosconhocido.
A omorgonto rosistncia do vrios
grupos do lactrias aos antiliticos
disponvois, inclusivo os do ultima go-
raao, tom lovado os laloratrios pro-
dutoros a procurar novas sulstncias
quo possam sor utilizadas com oliccia
contra lactrias rosistontos. Assim, v-
rios lancos com soquncias poptdi-
cas, com potoncial oloito antimicromi-
cida, tm sido criados com a utilizaao
da qumica comlinatria tHoughton ot
al., 1991, Blondollo 8 Houghton, 1996,
Hong ot al., 1998). Imlora muitos dos
poptdoos idontilicados tonham ativi-
dado lactoricida monor quo os agon-
tos antimicrolianos om uso, vrios as-
poctos os tornam uma loa altornativa
como luturos agontos antimicrolianos.
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Namc
VBl-2 and VBl-28
indolicidin
nisin
VBl 10 sorios
Protogrin PG-1
Vycoprox
VSl-8
Bloomycin A2, A5, A6, B2
Polymyxin I tcolistin)
Vancomycin and dorivativos
A82846B, l\264826
Toicoplanin
Polymyxin B
Gramicidin A, Gramicidina S
Typc
ationicos com -hlico
Poly-Try
Aminocidos incomuns
Poptdoo
poptdoo
Poptdoos dorivados do BP
como olloxacina aprosontou
monos oloitos colatorais
glicopoptidoos
lipopoptidoo
glicopoptidoo
glicopoptidoo
lopopoptdoo anlillico
Aminocidos incomuns
EIIIcacy
lnlocao intraporitonoal por 1
n~:ug.u:n o contra a
ondotoxomia om camundongos
lnlocao sistomica por lungos
lipossomal
lnlocao por H~I.nI~: pylori
tAppIIcd MIcrobIoIogy)
lnlocao sistmica por S nu:~u:
tMIcroIogIx BIotccL)
lnlocao intraporitonoal por 1
n~:ug.u:, S nu:~u:, o S
nu:~u: rosistontos a moticiclina
(IntrabIotIcs)
andidiaso sistmica (Xoma)
Torapia da ulcora dialtica
tphaso lll)
SI:~jIu,~: :~:I..IIu:, com
sullato induz a iniliao da
sntoso do DNA
varias inlocos
lnlocos por SInjI,I: :j
(EII IIIIy)
lnlocos por SInjI,I: :j
tMarIon Dow InstItutc)
Protogo os animais do oloito do
ondotoxinas
Divorsas lactrias Gram+ o
Gram-
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