EL AGUA DE USO FARMACUTICO: CARACTERSTICAS QUE DEBE REUNIR Y CMO LOGRARLO. Introducc !

n: Es evidente la necesidad de producir medicamentos en distintos pases bajo requerimientos de fabricacin armonizados. Es por eso que en los ltimos aos se ha prestado atencin a las normas que fijan la calidad del agua que se utiliza como ingredientes o participa en la fabricacin de aquellos y la forma de cmo lograrla.- El presente estudio tiene la intencin de responder a esas dos cuestiones."RIMERA "ARTE D#$ n c on#% & 'tr (uto% d#) '*u' +'r' u%o $'r,'c-ut co ../ L'% d#$ n c on#% d# )' Un t#d St't# "0'r,'co+#'1 2US"3: ecientemente esta institucin! que posee gran influencia en nuestra regin! ha modificado las definiciones y! especialmente! la forma de controlar las caractersticas del agua de uso farmac"utico. #a US" establece diversos tipos de agua! clasificados segn los requisitos que deben cumplir y los usos para los cuales pueden ser utilizadas. Entre ellos dos son fundamentales$ a% d# u%o *#n#r')! la que se denomina A*u' "ur $ c'd' 2"ur $ #d 4't#r1 "43 y b% la de uso para inyectable! que se denomina A*u' "'r' In&#ct'()#% 24't#r $or In&#ct on1 4FI3. El A*u' "ur $ c'd' &"4% es definida de la siguiente manera &'%$ Es agua obtenida por un proceso adecuado. Se prepara a partir de agua que cumple con la Regulacin Primaria para Agua Potable de la Agencia de Proteccin del Medio Ambiente (USEPA) o regulaciones comparables de la Unin Europea o Japn. o contiene sustancias agregadas.! Se usa como un e"cipiente en la produccin de preparaciones o#iciales$ en aplicaciones #armac%uticas$ tales como limpie&a de ciertos equipos ' en la preparacin de algunos productos qu(micos #armac%uticos (materias primas). El agua puri#icada debe cumplir los requerimientos de pure&a tanto inorg)nica como org)nica ' debe estar protegida de la proli#eracin bacteriana.* Se prepara utili&ando Agua Potable como agua de alimentacin ' se la puri#ica usando operaciones unitarias que inclu'en desioni&acin$ destilacin$ intercambio inico$ smosis in+ersa$ #iltracin u otros procedimientos adecua* dos!.* El Agua Puri#icada debe cumplir con los test de ,onducti+idad ' de ,arbono -rg)nico .otal!.* (on referencia a los equipos e instalaciones utilizados para su obtencin! la norma indica$ /a planta que permite obtener el Agua Puri#icada debe ser +alidada.! /as plantas de Agua Puri#icada$ que producen$ almacenan$ ' distribu'en agua ba0o condiciones ambientales$ son susceptibles a la #ormacin de tenaces bio#ilms pro+ocados por microorganismos$ los cuales son #uentes de ni+eles indeseables de microorganismos +iables o endoto"inas en el agua producto. Estos sistemas requieren #recuentes saniti&acin ' monitoreo para asegurar la apropiada calidad microbiolgica en los puntos de usos!.* El A*u' +'r' In&#ct'()#% 24FI3 se define como &)%$ El Agua para 1n'ectable es un e"cipiente en la produccin de in'ectables ' para uso en aplicaciones #armac%uticas$ tales como la limpie&a de ciertos equipos ' en la preparacin de algunos productos qu(micos #armac%uticos (materias primas). /a #uente para la preparacin de este producto es Agua Potable$ la cual debe ser preliminariamente puri#icada$ pero que est) finalmente sujeta a destilacin u smosis inversa. 2ebe cumplir con todos los atributos del Agua Puri#icada ' adem)s los requerimientos dados ba0o el t(tulo .est de Endoto"inas 3acterianas!.* *ambi"n solicita que$ /as plantas usadas para producir$ almacenar ' distribuir Agua para 1n'ectables deben estar dise4adas para pre+enir la contaminacin ' la #ormacin de endoto"inas microbianas ' deben ser +alidada.! 5./ An6) % % d# )'% d#$ n c on#%: 5.../ Ion#% co,un#%1 ,#t')#% +#%'do% & #) t#%t d# conduct 7 d'd. En primer lugar debemos resaltar que las definiciones reproducidas en el punto '! indican que ',('% c') d'd#% d#(#n %#r o(t#n d'% ' +'rt r d# '*u' +ot'()#1 de acuerdo a cmo "sta es definida por los organismos de control en Estados +nidos! ,apn y la +nin Europea. -e resalta as el conc#+to d# '*u' +ot'()# y la implicancia de tal car.cter. En efecto! decir que un agua es potable! significa que su composicin cumple con los m./imos admitidos en las normas de los pases mencionados.- #a *abla '! indica los controles a realizar &fsicos! compuestos inorg.nicos y microbiolgicos% para confirmar la potabilidad del agua segn la E01 y para su comparacin! las e/igidas para 2uenos 1ires! 1rgentina.- 0ara ver estas especificaciones completas consultar la bibliografa.&3%!&4%

T'()' . Nor,'% d# c') d'd d# A*u' "ot'()# d# )' USE"A & d#) ETOSS 2Bu#no% A r#%/Ar*#nt n'3
"'r6,#tro d# contro) USE"A
../CARACTERSTICAS FSICAS Co)or O)or & S'(or Tur( #d'd / UNT 5./ CARACTERSTICAS QUMICAS 5.../ Su%t'nc '% nor*6n c'% A)c') n d'd tot') 2CO:C'3 ,*;) tro A)u, n o r#% du') 1 ,*;) tro Ant ,on o1 ,*;) tro Ar%-n co 2A%31 ,*;) tro B'r o 2B'31 ,*;) tro B#r ) o 2B#3 ,*;) tro Bro,'to1 2BrO:3 ,*;) tro C'd, o 2Cd31 ,*;) tro C 'nuro 2CN31 ,*;) tro C)oro 'ct 7o 2C)531 ,*;) tro C)or to%2C)O531 ,*;) tro C)oruro% 2C)31 ,*;) tro Co(r# 2Cu31 ,*;) tro Cro,o 2Cr31 ,*;) tro Dur#<' Tot') 2C'CO:31 ,*;) tro F)oruro 2F31 ,*;) tro = #rro tot') 2F#31 ,*;) tro M'n*'n#%o 2Mn31 ,*;) tro M#rcur o 2=*31 ,*;) tro N tr'to 2NO:31 ,*;) tro += 2+o<o%3 +=2+)'nt'%3 ")'t'2A*3 ,*;) tro ")o,o 2"(31 ,*;) tro S#)#n o 2S#31 ,*;) tro S!) do% Tot')#% d %u#)to%1 2,*;) tro3 Su)$'to% 2SO?31 ,*;) tro C nc 2@n31 ,*;) tro ---5!58-5!) 5!559 5!5'5 ) 5!554 5!5'5 5!558 5!) 455 5!) ---5!58 ------------5!558 5!'5 5!)-5!8 ----)85 '!5 5!58 455 )!5 5!)5 5158 5!55' 48 9!8-:!8 p;s<=-' ---5!5' 5!5' '.855 455 8 '55 +>(=ml 7) 6o debe contener 6o debe contener --------------455 5!) ----5!58 -----------5!558 5!'5 5!)-5!8 ----)85 '!5 5!58 455 )!5 5!'5 >5!58 5!55' 48 9!8-:!8 p;s<=-' ---5!5' 5!5' '.855 )55 8 '55 +>(=ml 7) 6o debe (ontener 6o debe (ontener ----------'5 6o objetable 7'!5 '5 6o objetable 7'!5

Bu#no% A r#% 8 Ar*#nt n' Actu') 599:

'!5 )85 '!3 5!'5 ----)!5 5!3 5!58 5!55) 48 9!8-:!8 ---5!'5 5!5'8 5!58 855 )85 8 :. C'r'ct#rA%t c'% M cro( o)!* c'% B'ct#r '% An'#r!( c'% 2A*'r :BC 5? 0%3 7855 +>(=ml B'ct#r '% Co) $or,#%1 NM" ' :BCC 2C')do Mc. ConD#& o 7#rd# (r ))'nt#3 &'% Ec0#r c0 ' Co) &'% "%#udo,on'% '#ru* no%' Cr&+to+or d u, emocin del ??@ Gu'rd ' )',( ' emocin=inactivaciun ??!?@ E ru% 2#nt-r co%3 emocin=inactivacin ??!??@

2.3 6o m.s que el 8@ de muestras pueden ser coliforme-positivas por mes. (ada muestra que tiene coliformes totales no debe haber coliformes cloacales.

"or )o t'nto1 % un '*u' #% +ot'()#1 %# '%#*ur' Fu# )' conc#ntr'c !n d# ,#t')#% +#%'do% #%t6 +or d#('Go d# )'% conc#ntr'c on#% nd c'd'% #n )' T'()' . & '%A no #% n#c#%'r o con$ r,'r)o1 #n $or,' +#r,'n#nt#1 #) , n6ndo%# d# #%t' $or,' un contro) Fu# d $Ac ),#nt# +odrA' r#') <'r%# #n )An#'./ 1l mismo tiempo! )' +r#%#nc ' d# )o% on#% co,un#% Fu#d' d#t#ct'd' +or )' ,#d d' d# )' conduct 7 d'd. #a especificacin! para ambos tipos de agua! de un m./imo de '!35 -=cm a )8 A(! medido en lnea! que se indica en el test de conductividad! par.grafo 7948B! asegura que los mismos iones est.n por debajo de los lmites de deteccin de los test por va hmeda que tradicionalmente se utilizaban para su control.-

In% %t ,o% Fu# ',('% cond c on#% d#(#n cu,+) r%# % ,u)t6n#',#nt# +'r' Fu# )' ,#d d' d# )' conduct 7 d'd %#' cond c !n %u$ c #nt# +'r' '%#*ur'r Fu# )' c') d'd d#) '*u' d#%d# #) +unto d# 7 %t' d#) cont#n do d# co,+u#%to% nor*6n co%. Cado que si no se dispone de un diseo adecuado de la planta no es sencillo lograr agua de la conductividad e/igida! la norma establece los requisitos mnimos que debe cumplir el conductmetro de la planta. 1s se recomienda que$ la con%t'nt# d# c#)d' debe ser un valor conocido con un error menor del )@. Esta constante puede ser verificada directamente! sumergiendo la celda en una solucin de conductividad conocida o indirectamente comparando la lectura del instrumento con la celda en cuestin con la lectura de otro instrumento que posee una celda de constante conocida o certificada. la c') (r'c !n d#) n%tru,#nto debe ser realizada reemplazando la celda por una resistencia de valor conocido con una e/actitud de < '@ del valor de la misma o bien comparando el equipo con la lectura de un puente de Dheatstone de lectura conocida en su e/actitud. (ada escala del instrumento puede requerir calibracin . En aquellos instrumentos que poseen varias escalas y slo poseen un solo valor para ajustar la lectura mediante calibracin! puede requerirse la recalibracin cada vez que se hace un cambio de escala. El instrumento debe tener un mnimo de resolucin de 5!' -=cm en la escala de menor rango. #a e/actitud del instrumento debe ser de < 5!' u-=cm. el equipo no d#(# t#n#r co,+#n%'c !n 'uto,6t c' +or t#,+#r'tur' . #a temperatura a la cual se toma la lectura de conductividad debe medirse por separado. En el An#Ho . se discute! por su importancia! el te/to completo del t#%t d# conduct 7 d'd. E/isten gran nmero de trabajos publicados referente a la calibracin de los conductmetros &8%!&9%!&E% que convienen ser ledos para tomar conciencia de la complejidad de esta tarea y el esfuerzo de investigacin y desarrollo que se ha destinado a ello. *ambi"n es til repasar la norma 1-*F&:% referida a la calibracin de estos equipos.Gnsistimos que todos estos trabajos derivan de que no es sencillo lograr el valor de conductividad e/igido sin un diseo adecuado de la planta purificadora. 0or lo tanto el conductA,#tro tiene! normalmente! el car.cter de #Fu +o d# contro) crAt co1 debido a que la aceptacin de la calidad del agua que se est. produciendo depende de la lectura indicada por el mismo.(omo veremos m.s adelante! en el captulo de obtencin de agua! con el uso de los E)#ctro/D# on <'dor#% Cont nuo% 2EDIC31 hoy es posible lograr con facilidad agua de conductividad entre 8 y '5 veces m.s baja que el m./imo admitido. En estos casos el conductmetro deja de ser un equipo de control crtico. En efecto! por mayor que sea su error de lectura! nunca superar. un 35@ del valor ledo! mientras que el agua obtenida supera! al menos! en un 855 @ la calidad solicitada.5.5./ E) cont#n do d# ,'t#r ' or*6n c' & )' ,#d d' d#) cont#n do d# C'r(ono Or*6n co Tot') 2Tot') Or*'n c C'r(on31 TOC./ HEl Carbono Orgnico Total, (TOC); es una medida indirecta de las mol%culas org)nicas presentes en el agua de uso #armac%utico e"presada como carbono!(5). 0ara establecer esta especificacin se ha aprovechado el desarrollo de equipos que permiten medir la cantidad de materia org.nica! e/presada como cantidad de carbono por unidad de volumen! con muy alta sensibilidad &'5%!&''%!&')%. Estos equipos! convenientemente calibrados! pueden determinar este par.metro de control en lnea! remplazando el cl.sico test de consumo de permanganato.#a +-0)4! en el apartado 7943B! que se refiere a la determinacin de este par.metro! especifica las caractersticas que debe cumplir el equipo a utilizar $ +u#d# %#r un #Fu +o d# )'(or'tor o o d# ,#d d' #n )An#'1 d#(# t#n#r un )A, t# d# d#t#cc !n ,#nor o *u') ' 919I ,* d# C ;) tro. #n $or,' +#r !d c' d#(# %#r %o,#t do ' un #n%'&o d# con$ '( ) d'd 2%u t'( ) t& t#%t3

#a c'nt d'd ,6H ,' de c'r(ono or*6n co tot')1 TOC1 que se admite en ',(o% t +o% d# '*u'! medida con el test descripto en el apartado 7943B de la +-0)4 #% 91I ,*;) tro. El test adoptado es del tipo Hpasa o no pasaI. En el An#Ho 5 se describe este test.5.:./ E) cont#n do d# #ndotoH n'%. 1n en aguas con tan bajo contenido de nutrientes como son las de uso farmac"utico! e/isten bacterias! Jram positivas o Jram negativas! capaces de supervivir ya sea en estado latente! a la espera de mejores condiciones! o en estado biolgico activo! reproduci"ndose en forma continua. #as bacterias Jram negativas se diferencia de las positivas por disponer de una doble pared celular. #a pared e/terna! que la componen lipopolisac.ridos y protenas! le permiten mejorar la absorcin de nutrientes desde el medio ambiente y!por lo tanto! subsistir mejor en medios con bajo contenido de ellos.(uando estas bacterias son destruidas se liberan los lipopolisac.ridos! las que son sustancias muy estables. -i estas sustancias se introducen directamente en el torrente sanguneo! el organismo las detecta como cuerpos e/traos. -e activa entonces una reaccin de defensa! la que se manifiesta por aumento de temperatura! pero que puede resultar en algunos casos hasta la muerte del individuo.Estas sustancias! por dicha accin! reciben el nombre de H+ r!*#no%I o H#ndotoH n'% ('ct#r 'n'%I . 0or el mecanismo descripto de su interaccin con el organismo! %u +r#%#nc ' d#(# %#r d#t#ct'd' & contro)'d' %!)o #n #) '*u' ut ) <'d' #n n&#ct'()#% 24FI3./ 0ara ello se ha desarrollado un test! que utiliza un e/tracto acuoso &lisado% de amebocitos! obtenidos a partir de un cangrejo denominado /imulus pol'p6emus..Cicho test recibe el nombre de /A/ (/imulus Ameboc't te /'sate) test.* -e han descripto en la bibliografa variantes de este test! como son$ a% formacin de un co.gulo &gel-clot% b% formacin de turbidez y c% formacin de coloracin. #a +-0)4 en su apartado 7:8B 3acterial Entoto"ins .est$ describe uno de ellos &gel-clot% pero indica que a los fines del control de la calidad del agua ensayada pueden utilizarse las otras variantes si se muestra que "sta cumple con los requerimientos para los m"todos alternativos&'3%. E) '*u' c') d'd 4FI d#(# cont#n#r ,#no% d# 915I US" un d'd#% d# #ndotoH n';,)./ 5.?./ E) cont#n do d# , croor*'n %,o%. #as definiciones dadas por la +-0 para las calidades de agua 0D y D>G! que estamos estudiando! no nc)u&#n )A, t#% #%+#cA$ co% #n #) cont#n do d# , croor*'n %,o%./ Esto se debe a que el objetivo propuesto a trav"s de aquellas es incluir slo par.metros que definan la calidad del agua y cuya determinacin en lnea o en controles r.pidos! permitan los procesos continuos de fabricacin. #as t"cnicas de conteo microbiolgicos requieren! normalmente! al menos 4: horas de incubacin para disponer de los resultados definitivos.- 0ara un proceso continuo esto es inadmisible! ya que al momento de conocerse los mismos! el agua controlada ya ha sido utilizada.0ero las definiciones tienen implcita consideraciones que permiten controlar la calidad microbiolgica de una manera indirecta pero igualmente efectiva.- En efecto! las mismas indican que$ a% el agua de calidad 0D y D>G debe ser obtenida a partir de agua potable. Ce nuevo aqu se recurre a dicho concepto que implica la ausencia de bacterias coliformes cloacales! &ver tabla '%K b% las plantas deben estar validadas. Esto significa que$ b.'% se ha certificado el diseo! la instalacin y la operacin durante el proceso de compra y puesta en marcha.

b.)% se ha certificado a continuacin su performance durante al menos un ao! desarroll.ndose el Fanual de Lperacin y Fantenimiento definitivo de la misma. -e determinan as los par.metros crticos del proceso y su rango posible de variacin! se establecen las alarmas y se verifican que las mismas funcionan correctamente y finalmente se fijan los periodos de tiempo en que se recalibrar.n todos los elementos de medicin y control.*odas estas tareas! cuyos resultados se registran y resumen en los documentos denominados$ C') $ c'c !n d#) d %#Jo 2D#% n* Qu') $ c't on1 DQ3 ! C') $ c'c !n d# )' In%t')'c !n 2In%t'))'t on Qu') $ c't on1 IQ3 ! C') $ c'c !n d# )' O+#r'c !n 2O+#r't on Qu') $ c't on1 OQ3 y C') $ c'c !n d# )' "#r$or,'nc# 2"#r$or,'nc# Qu') $ c't on1 "Q3 permiten asegurar que la planta cumplir. con la finalidad deseada y en particular! en mantener la calidad microbiolgica en forma consistente.-lo es necesario entonces! desde el punto de vista microbiolgico! establecer N 7#)#% d# A)'r,' & N 7#)#% d# Acc !n que permitan determinar cu.ndo el sistema se aleja de los niveles deseados.1s! la +-0 )4! en el captulo Gnformacin Jeneral! &Jeneral Gnformation%! apartado 7')3'B que ya mencionamos! recuerda el significado de estos niveles de la siguiente manera$ Niveles de lerta, son ni+eles o rangos que$ cuando se e"ceden $ indican que un proceso puede tener un ale0amiento de su condicin normal de operacin. /os i+eles de alerta constitu'en una alarma ' no necesariamente requieren una accin correcti+a!.* Niveles de ccin, son ni+eles o rangos que$ cuando se e"ceden$ indican que un proceso se 6a ale0ado de su condicin normal de operacin. 7ue un i+el de Accin se 6a'a sobrepasado signi#ica que debe tomarse una accin correcti+a para +ol+er el proceso a su rango de operacin normal.! 1 continuacin indica al respecto$ /os i+eles de Alerta ' de Accin se establecen dentro de las tolerancias del proceso ' de las especi#icaciones del producto ' se basan sobre la combinacin de consideraciones t%cnicas ' del producto$ relacionadas entre s(!. ,onsecuentemente$ que se e"cedan estos ni+eles no implica que la calidad del producto 6a'a sido comprometida.! >inalmente establece como generalmente apropiados los siguientes N 7#)#% d# Acc !n$ para el para el gua !urificada" gua &ara 'n(ectable" 899 unidades #ormadoras de colonias por mililitro : #$$ ufc%ml 89 unidades #ormadoras de colonias por cien mililitro : #$ ufc%#$$ml

El mismo te/to pone especial "nfasis en remarcar que! estos valores indicativos! no deben considerarse en modo alguno como abarcativos de todas las situaciones donde el agua se emplea como ingrediente de productos farmac"uticos.1s por ejemplo! si bien no se indica que las bacterias Jram negativas deban estar ausentes esto es un requisito deseable en algunos medicamentos tales como tpicos.- 0or lo tanto es necesario que en cada caso se suplementen estas guas generales con las e/igencias particulares que un dado producto pueda e/igir.(on referencia al procedimiento de control! la +-0)4 considerada adecuado el siguiente$ A*u' "ur $ c'd' 2"43 (onteo en placa '!5 ml 4: a E) horas 35 a 38 A( A*u' "'r' In&#ct'()# 24FI3 >iltracin por membrana '55 ml 4: a E) horas 35 a 38 A(

M-todo Eo)u,#n ,An ,o d# ,u#%tr' M#d o d# cu)t 7o T #,+o d# ncu('c !n T#,+#r'tur'

6o obstante en cada establecimiento! durante el periodo de (alificacin de la 0erformance de la planta! es necesario determinar el mejor medio de cultivo &alto o bajo nutriente% y el periodo y temperatura de incubacin.-

E/isten en la bibliografa recomendaciones al respecto. 0or ejemplo cuando se trata de controlar aguas! calidad 0D! con muy baja conductividad &7 5!' -=cm% y contenido de org.nicos & *L( 7 85 g=litro% se recomienda E) horas de incubacin a )5-)) A(.0ara aguas D>G en muchos casos se prefiere periodos m.s largos de incubacin$ ')5 horas! tomando los conteos a las E) y ?9 horas para determinar si hay algn problema en el sistema a los fines de tomar acciones correctivas.#a *abla ) resume las caractersticas a cumplir por los dos tipos de agua en estudio. TABLA 5 C'r'ct#rA%t c'% ' cu,+) r +or )'% c') d'd#% d# '*u' "4 & 4FI d# )' US" 5? Atr (uto A*u' "ur $ c'd' 2"43 A*u' "'r' In&#ct'()# 24FI3 Coduct 7 d'd &Mer ane/o '% 7'!3 -=cm a )8 A( 7'!3 -=cm a )8 A( C'r(ono Or*6n co Tot') 2TOC3 75!855 mg=litro 75!855 mg=litro EndotoH n'% 6o corresponde 75!)8 +E=ml M cro( o)!* co 8 N 7#) d# Acc !n B'55 ufc=ml B'5 ufc='55 ml

A"NDICE E) t#%t d# conduct 7 d'd co,o ,#d d' d# )' c') d'd d#) '*u' d# u%o $'r,'c-ut co./ 1 partir de la publicacin del Nuinto -uplemento de las normas +-0 )3! qued establecida la medida de la conduct 7 d'd como uno de los par.metros para determinar si un agua en estudio cumple o no con una de los m.s importante test de calidad cuando la misma est. destinada a uso farmac"utico.Cicho test se complementa con la necesidad de que el agua en estudio sea producida a partir de K'*u' +ot'()#L. Esto significa que$ el agua de alimentacin a la planta purificadora es potable o dentro de la planta purificadora! el agua pasa por una etapa donde su grado de pureza sea tal que pueda considerar potable! de acuerdo a cmo la define las normas que regulan dicha calidad en los Estados +nidos! en ,apn o en la (omunidad Europea.Esto asegura que! en dicha etapa de purificacin ya se supera! entre otros! los requerimientos de pureza en cuanto a metales pesados.0or lo tanto! a partir de ese estado! desde el punto de vista del contenido de sales inorg.nicas! queda reducir su concentracin a valores que aseguren que pasan en test de cloruros. Curante varios aos se busc la forma que la medida de la conductividad especfica del agua reflejara la implicancia de dicho test. Esto entonces permitira el control en lnea de la calidad del agua.Cos hechos importantes deban tenerse en cuenta$ a% la gran dependencia de la conductividad del agua de elevada pureza y del tipo de iones presentes! con respecto a la temperatura y b% que los procesos de purificacin muchas veces utilizan membranas &nanofiltracin! smosis inversa%! los cuales permiten el paso de cierta cantidad de di/ido de carbono. Este gas! disuelto en el agua! se encuentra en forma de .cido carbnico! parcialmente disociado. -u presencia aumenta la conductividad en cierto grado por encima de la debida e/clusivamente a las sales presentes. 0or lo tanto era necesario compensar estas dos acciones.En efecto! cuando un gas! como el di/ido de carbono &m.s conocido con el nombre de anhidrido carbnico%! que est. formando parte de la atmsfera! se disuelve en el agua pura! aumenta la conductividad del agua. Esta conductividad! es d#c r )' conduct 7 d'd d#) '*u' con d oH do d# c'r(ono d %u#)to Mn c',#nt# ! es la que el Nuinto -uplemento de la +-0)3% llama conductividad intrnseca &intrinsic conductivity%. -i el agua tiene disuelta otras sustancias! como por ejemplo sal comn &cloruro de sodio% &las que el Nuinto -uplemento mencionado denomina K on#% #Htr'Jo%L &e/traneous ion%%! pero no contiene di/ido de carbono! la conductividad del agua tambi"n aumenta. Esta conductividad el Nuinto -uplemento la denomina Kconduct 7 d'd d#( d' ' on#% #Htr'Jo%L &e/traneous ion conductivity%. En ambos casos! cuanto mayor sea la cantidad disuelta &del gas o de la sal% mayor ser. la conductividad.

-i se mide la conductividad del agua con anhidrido cabnico disuelto y sal se mide lo que el Nuinto suplemento llama Kconduct 7 d'd co,( n'd'L &combined conductivities%. In$)u#nc ' d# )' t#,+#r'tur'. #a mayora de los conductmetros que se pueden adquirir en el mercado disponen de un sistema que corrige autom.ticamente la lectura de la conductividad por la influencia de la temperatura. 0or lo que el valor ledo corresponde a la conductividad que tendra el agua si estuviera a una dada temperatura de referencia! que por lo general es )8 o(.- A) ,o,#nto d# d ct'r )' nor,' %# con% d#r! Fu# )o% % %t#,'% #)#ctr!n co% Fu# %# d %+onA'n1 +'r' r#') <'r #%t' corr#cc !n1 no #r'n )o %u$ c #nt#,#nt# #H'cto. 0or lo tanto deben medirse en lnea )o% do% +'r6,#tro%: conduct 7 d'd & t#,+#r'tur'. -e necesit entonces establecer valores de comparacin. 0ara ello se estudi el significado qumico del test de cloruros y se estableci que$ a% el conocido Htest de clorurosI de la norma +-0)3! vigente hasta ese momento! admita una cantidad de ion cloruro m./ima de 5!4E ppm &partes por milln%! consider.ndose que el contrain m.s comn era el in amonio. -e estableci entonces un sistema compuesto por 5!4E ppm de cloruros! amonio en una concentracin de 5!3 ppm e incluy"ndose adem.s una pequea cantidad de iones sodio para balancear la concentracin de cargas el"ctrica como impurezas m./imas admitidas. b% sobre este sistema se estableci una tabla de conductividades admitidas! debidas a Hiones e/traosI! en funcin de la temperatura a la cual se mide esa conductividad.

Cichos valores se reproducen en la *abla '. T'()' .

T#,+#r'tur' 2C C3 5 8 '5 '8 )5 )8 35 38 45 48 85 88 95 98 E5 E8 :5 :8 ?5 ?8 '55 Conduct 7 d'd )A, t# 2uS;c,3 5!9 5!: 5!? '!5 '!' '!3 '!4 '!8 '!E '!: '!? )!' )!) )!4 )!8 )!E )!E )!E )!E )!? 3!'

#os valores de conductividad del agua! con la concentracin mencionada de impurezas m./imas admitidas vara de 5!9 micro-iemen= cm! cuando la temperatura del agua es cero grado centgrado a 3!' micro-iemen=cm cuando el agua tiene una temperatura de cien grados centgrados.

"or #G#,+)o1 ' 5I oC1 )' conduct 7 d'd d#) '*u' d#(#rA' %#r n$#r or ' .1: S;c,./ #uego de determinar la conductividad y la temperatura en lnea se deber. e/aminar la *abla ' para ver si el valor obtenido es inferior o igual al all especificado. S# '%#*ur' Fu# )' c') d'd d#) '*u' #% %u$ c #nt# +'r' +'%'r #) t#%t % )' conduct 7 d'd ,#d d' #n )An#' #% n$#r or ') 7')or Fu# %# o(t #n# d# o(t #n# d# )' t'()' ' )' t#,+#r'tur' d#) #%tud o . In$)u#nc ' d#) d !H do d# c'r(ono d %u#)to. En caso de que la conductividad medida en lnea sea superior! deber. establecerse si la misma est. influenciada por la presencia de di/ido de carbono. 0ara realizar esta correccin se estudi la influencia del di/ido de carbono sobre la conductividad del sistemas establecido de iones e/traos &cloruro-amonio-sodio% en las concentraciones que se indicaron m.s arriba a la temperatura de )8 A(. Cicha influencia se estudi! una vez logrado el equilibrio entre el di/ido de carbono disuelto en el agua y el atmosf"rico. (omo cantidades distintas de di/ido de carbono determinan p; distintos y "sto! distintos valores de conductividad! se construy una tabla de conductividades admitidas para el sistema en funcin del p;. Esos valores se reproducen en la *abla ). T'()' 5
+= 8!5 8!' 8!) 8!3 8!4 8!8 8!9 8!E 8!: 8!? 9!5 9!' 9!) 9!3 9!4 9!8 9!9 9!E 9!: 9!? E!5 Conduct 7 d'd 2uS;c,3 4!E 4!' 3!9 3!3 3!5 )!: )!9 )!8 )!4 )!4 )!4 )!4 )!8 )!4 )!3 )!) )!' )!9 3!' 3!: 4!9

0or lo tanto! % )' conduct 7 d'd ,#d d' #n )An#' ' un' d'd' t#,+#r'tur' #% %u+#r or ' )' nd c'd' ' #%' , %,' t#,+#r'tur'1 #n )' T'()' .1 la norma establece el siguiente procedimiento$ *omar una muestra &'55 ml o m.s% del agua en estudio. 1justar su temperatura a )8 o(. 1gitar la muestra mientras se determina su conductividad. (uando el cambio de conductividad &debido al desprendimiento del di/ido de carbono%! es menor que 5!' -=cm! durante 8 minutos! se leer. el valor obtenido. Este valor deber. ser inferior a 51. S;c,. S #% '%A #) '*u' +'%' )' +ru#('. -i la conductividad es mayor a este valor se proceder. de acuerdo con lo que se describe a continuacin.

Evitando que pase m.s de 8 minutos de la determinacin anterior! mientras se mantiene la temperatura de la muestra en )8 o(! agregarle 5!3 ml de una solucin saturada de cloruro de potasio &por cada '55 ml de muestra%. Ceterminar el p;.- -i el valor de la conductividad obtenido de acuerdo a lo indicado en el p.rrafo anterior! es inferior al obtenido de la *abla )! al mismo p;! la muestra pasa el *est. Ce lo contrario el agua no es apta.

Cebe destacarse que la conductividad aceptada por este test puede llegar hasta 4!E u-=cm! si el p; es 8!5. Equipamiento necesario$ "'r' r#') <'r #%t# contro)1 )' nor,' #%t'()#c# )' c') d'd Fu# d#(# cu,+) r #) #Fu +', #nto: Fedidor de conductividad$ d#(#r6 t#n#r un' r#%o)uc !n ,An ,' d# 91. uS;c, & #Hc)u&#ndo )' c#)d'1 )' #H'ct tud d#(#r6 %#r d# 91. uS;c,. 2L' nor,' #%t'()#c# )' $or,' d# c') (r'c !n & contro) d# #%t# #Fu +o3. Fedidor de temperatura$ D#(#r6 t#n#r un' #H'ct tud d# 91. oC. Fedidor de p;$ d#(#r6 t#n#r un' #H'ct tud d# 91. un d'd d# +=./ R#%u,#n: -e ha establecido que la medida de la conductividad especfica del agua es uno de los par.metros que permite juzgar la calidad del agua que se desea utilizar con fines farmac"uticos. 0ara que ello sea cierto! se establece que el proceso de purificacin debe partir de agua potable de acuerdo a lo definido por las normas que regulan esta calidad en Estados +nidos! ,apn o en la (omunidad Europea. Ce lo contrario durante el proceso debe obtenerse dicha calidad.El valor de conductividad puede medirse en lnea. 1l mismo tiempo debe medirse la temperatura. El valor de conductividad obtenido! luego del proceso de purificacin! debe ser inferior al e/trado de la *abla '. -i esto no es as! deber. tomarse una muestra y poni"ndola en contacto con la atmsfera! llevarla a )8 o(. -e determinar. la conductividad y eventualmente el p;. #a conductividad deber. ser inferior a )!' u-=cm o a la obtenida de la *abla ).C'r(ono Or*6n co Tot') #a materia org.nica est. presente en el agua de alimentacin a la planta purificadora! como una contaminacin natural de la fuente original! especialmente cuando se trata de aguas superficiales o como aportes realizados por la accin del hombre &contaminacin por deshechos industriales! pesticidas y fertilizantes! accin de los desinfectantes! etc%. #a industria farmac"utica a mantenido el test de sustancias o/idables por m.s de cien aos como una medida cualitativa de la cantidad de materia org.nica en el agua.#a +-0 ha reemplazado dicho test por el del C'r(ono Or*6n co Tot') 2TOC3. El objetivo del actual test es asegurar que la materia org.nica total presente en el agua 0D o D>G est" por debajo del valor mnimo detectable por el antiguo test de o/idabilidad por permanganato. Este valor se ha fijado en 5!855 mg de carbono=litro. #a materia org.nica est. constituida fundamentalmente por .tomos de carbono e hidrgeno pero el .tomo de carbono se encuentra en las aguas naturales formando tambi"n compuestos inorg.nicos &.cido carbnico! bicarbonatos y carbonatos%. Es necesario que el test pueda diferenciar el origen del carbono! de forma tal de poder restar al carbono total medido! el de origen inorg.nico para obtener finalmente el valor del *L( buscado. #os m"todos propuestos siguen el siguiente esquema$ o/idacin total de la materia org.nica a di/ido de carbono &(L)% y agua. *ransformacin del carbono inorg.nico en (L). Ceterminacin del contenido de carbono total &org.nico e inorg.nico%$ TC.- Ceterminacin del carbono inorg.nico$ IC. -ubstraer del carbono total el carbono inorg.nico para obtener el valor buscado! TOC: TOC N TC 8 IC 0ara asegurar que el equipo y procedimiento utilizado permite o/idar toda la materia org.nica presente! debe realizarse un ensayo de eficiencia del m"todo. 0ara ello se prepara una solucin de una sustancia difcil de o/idar$ '!4 2enzoquinona.#os equipos utilizados deben ser capaces de determinar un mnimo de 5!58 mg de carbono=litro.-

El agua utilizada para preparar las soluciones no debe contener una concentracin de carbono org.nico total superior a 5!)8 mg=litro.0ara realizar la calibracin del equipo se utiliza una sustancia f.cil de o/idar$ la sacarosa.El procedimiento puede resumirse de la siguiente manera$ "r#+'r'r un' %o)uc !n +'tr!n d# 91I ,* d# C;) tro: para ello se utiliza '!'? mg de sacarosa por litro."r#+'r'r un' %o)uc !n d# 91I ,* d# C;) tro +'r' '%#*ur'r )' #$ c #nc ' d#) ,-todo: para ello utilizar 5!E8 mg de '!4 benzoquinona=litro.R#') <'r un' )#ctur' d# )' r#%+u#%t' d#) #Fu +o con #) '*u' ut ) <'d' +'r' +r#+'r'r )'% %o)uc on#%: sea esta$ L'. R#') <'r un' )#ctur' d# )' r#%+u#%t' $r#nt# ' )' %o)uc !n +'tr!n: sea esta$ L+. L, N L+ 8 L'./

E) )A, t# ,6H ,o 'd, t do +'r' #) '*u' ' #n%'&'r %#r6 #ntonc#%:

E#r $ c'r )' #$ c #nc ' d#) ,-todo. "'r' #))o d#t#r, n'r )' )#ctur' $r#nt# ' %o)uc !n d# .1? (#n<oFu non' & corr#* r)' r#%t6ndo)# )' )#ctur' +'r' #) '*u': L# N L( / L'../ L' #$ c #nc ' d# )' r#%+u#%t' %#r6: L# #2O3 N /////// L+ El procedimiento se considera adecuado si su eficiencia no es menor que el :8@ ni mayor de ''8@.-.F n'),#nt# %# d#t#r, n'r6 )' )#ctur' con )' ,u#%tr': L, E%t' %#r6 corr#* d' con )' o(t#n d' con #) '*u' con Fu# %# +r#+'r' )'% %o)uc on#%: Ceber. cumplirse que$ L, 8L' > L+ 8 L'. #os distintos equipos que pueden obtenerse en el mercado difieren en la forma de o/idar la materia org.nica y la de determinar la cantidad de carbono org.nico diferenci.ndolo del carbono inorg.nico.L'

R#$#r#nc '% d# )' "r ,#r' "'rt#: ../ US" 5?1 Lfficial Fonographs! 0urified Dater p. 'E83 y 7')3'B Dater for 0harmaceutical 0urposes. #a traduccin es del autor 5./ US"5?1 Lfficial Fonographs! Dater for Gnjection! p.'E8) y 7')3'B Dater for 0harmaceutical 0urpose. #a traduccin es del autor. :./USE"A: OOO.epa.gov=safeOater.com ?./An#Ho A d#) d#cr#to PPP;P5 8 Farco regulatorio de la concesin de los servicio de provisin de agua potable y desagPes cloacales- 6ormas mnimas de calidad de agua producida y librada al servicio. 1rgentina.I./ Q.E. Gr $$ t0% 'nd col) +ltrapure Oater as a fundamental standard for the calibration of conductivity=resistivity systemsI. E-QLF 0oOer 0lant (hemistry (onference! ,ohannesburg! -outh 1frica! 6ovember )8-):! '??E.R./D1 M Gr'& 'nd AC B#7 )'cFu'1 H(alibration! validation and verification of on-line conductivity systemsI! '??9! 6+- Gnternational (hemistry on-line process instrumentation seminar! (learOater! >lorida! 6ovember )5-))! '??9. B./AC B#7 )'cFu'1 K(alibration and performance of a conductivity system to meet +-0)3. +ltrapure Oater! '3&:% pp )8-34! 6ovember! '??9.S./ASTM P./US" 5?1 0hisical *est 7943B *otal Lrganic (arbon! p '?)E..9./ S #7#r% Intru,#nt%1 Inc. 2oulder! (olorado! +-1 .../.An't#) Cor+or't on1 2oulder! (olorado! +-1.

.5./T0orton Inc. Daltham! F1! +-1. OOO.thorntoninc.com .:./US"5?1 2iological *est! 7:8B 2acterial Endoto/ins *est! p.':)?.-