Anda di halaman 1dari 17

BAB 14 Pertimbangan Biopharmaceutic di Obat Desain Produk : Pendahuluan Obat umumnya tidak diberikan sebagai zat obat kimia

murni tetapi diformulasikan menjadi bentuk sediaan jadi ( produk obat ) , seperti tablet , kapsul , salep , dll, sebelum diberikan kepada pasien untuk terapi . Produk obat dirumuskan biasanya mencakup substansi obat aktif dan bahan-bahan yang dipilih ( eksipien ) yang membentuk bentuk sediaan . Produk obat yang dirancang untuk memberikan obat untuk efek lokal atau sistemik . Produk obat umum meliputi cairan , tablet , kapsul , injeksi , supositoria , sistem transdermal , dan produk-produk topikal seperti krim dan salep . Desain dan formulasi produk obat memerlukan pemahaman menyeluruh tentang prinsip-prinsip biopharmaceutic pengiriman obat. Biopharmaceutics adalah studi tentang dampak in- vitro dari sifat fisikokimia obat dan produk obat pada pemberian obat ke tubuh dalam kondisi normal atau patologis . Keprihatinan utama dalam Biopharmaceutics adalah bioavailabilitas obat . Bioavailabilitas mengacu pada pengukuran tingkat dan tingkat obat aktif yang menjadi tersedia di lokasi aksi . Karena sirkulasi darah sistemik memberikan obat terapi aktif ke jaringan dan ke lokasi aksi obat , perubahan bioavailabilitas mempengaruhi perubahan farmakodinamik dan toksisitas obat . Tujuan Biopharmaceutics adalah untuk menyesuaikan pemberian obat dari produk obat sedemikian rupa untuk memberikan aktivitas terapeutik yang optimal dan keamanan bagi pasien. Studi Biopharmaceutic memungkinkan untuk desain rasional produk obat berdasarkan ( 1 ) sifat fisik dan kimia bahan obat , (2 ) rute pemberian obat , termasuk sifat anatomi dan fisiologis dari situs aplikasi ( misalnya , oral, topikal , suntik , implan , patch transdermal , dll ) , dan ( 4 ) yang diinginkan efek farmakodinamik ( misalnya , langsung atau kegiatan yang berkepanjangan ) , (5 ) sifat toksikologi obat ; ( 6 ) keamanan eksipien , dan ( 7 ) pengaruh eksipien dan bentuk sediaan pada pemberian obat . Sebagai contoh, beberapa obat-obatan yang ditujukan untuk tindakan terapi topikal atau lokal di lokasi administrasi . Untuk obat ini , penyerapan sistemik tidak diinginkan . Obat ditujukan untuk aktivitas lokal dirancang untuk memiliki tindakan farmakodinamik langsung tanpa mempengaruhi organ tubuh lainnya . Obat ini dapat dioleskan pada kulit , hidung , mata , selaput lendir , rongga bukal , tenggorokan , atau rektum . Sebuah obat yang ditujukan untuk aktivitas lokal dapat diberikan dalam vagina , ke saluran uretra , intranasal , ke telinga , pada mata , atau secara lisan . Contoh obat yang digunakan untuk aksi lokal termasuk anti -infeksi , antijamur , anestesi lokal , antasid , astringents , vasokonstriktor , antihistamin , dan kortikosteroid . Namun, beberapa penyerapan obat sistemik dapat terjadi dengan obat yang digunakan untuk aktivitas lokal. Setiap rute aplikasi obat menyajikan pertimbangan biopharmaceutic khusus dalam desain produk obat . Misalnya, desain formulasi tablet vagina untuk pengobatan infeksi jamur harus menggunakan bahan-bahan yang kompatibel dengan anatomi vagina dan fisiologi . Sebuah obat mata mungkin memerlukan pertimbangan biopharmaceutic khusus, termasuk pH yang tepat , isotonisitas , kemandulan , iritasi lokal pada kornea , pengeringan dengan air mata , dan kepedulian terhadap penyerapan obat sistemik . Untuk obat yang diberikan oleh rute ekstravaskuler ( misalnya , injeksi intramuskular ) , iritasi lokal , pembubaran obat , dan penyerapan obat dari situs intramuskular adalah beberapa faktor yang harus dipertimbangkan . Penyerapan sistemik obat dari sebuah situs ekstravaskular dipengaruhi oleh sifat anatomi dan fisiologis situs dan sifat fisikokimia obat dan produk obat . Jika obat diberikan oleh rute intravaskular ( misalnya , administrasi IV ) , penyerapan obat sistemik dianggap lengkap atau 100 % bioavailable , karena obat ditempatkan langsung ke dalam sirkulasi umum . Dalam beberapa kasus , produk obat dirancang sehingga dapat digunakan bersama dengan perangkat medis khusus atau komponen kemasan . Sebagai contoh, larutan obat atau suspensi dapat diformulasikan untuk bekerja dengan nebulizer atau inhaler dosis terukur untuk administrasi ke paru-paru . Kedua karakteristik fisik dari nebulizer dan perumusan produk obat dapat mempengaruhi partikel droplet dan pola semprot bahwa pasien menerima pada penghirupan dari produk obat . Dengan memilih rute pemberian obat dengan hati-hati dan benar merancang produk obat , bioavailabilitas obat aktif dapat bervariasi dari penyerapan cepat dan lengkap untuk lambat , tingkat berkelanjutan penyerapan atau bahkan hampir tidak ada penyerapan , tergantung pada tujuan terapi . Setelah obat ini diserap secara sistemik , proses fisiologis normal untuk distribusi dan eliminasi terjadi , yang biasanya tidak dipengaruhi oleh formulasi khusus obat . Tingkat pelepasan obat dari produk dan tingkat dan tingkat penyerapan obat yang penting dalam menentukan distribusi , onset , intensitas , dan durasi kerja obat . Pertimbangan Biopharmaceutic sering menentukan dosis akhir dan bentuk sediaan produk obat . Misalnya, dosis untuk obat yang ditujukan untuk aktivitas lokal , seperti produk topikal obat ( misalnya , salep ) , sering dinyatakan dalam konsentrasi atau sebagai persentase dari obat aktif dalam formulasi ( misalnya , 0,5 % hydrocortisone salep ) . Jumlah obat yang diterapkan tidak ditentukan karena konsentrasi obat di situs aktif berhubungan dengan tindakan farmakodinamik . Namun , studi biopharmaceutic harus dilakukan untuk memastikan bahwa produk obat tidak mengganggu , menyebabkan reaksi alergi , atau memungkinkan penyerapan obat sistemik yang signifikan . Sebaliknya , dosis obat yang ditujukan untuk penyerapan sistemik diberikan atas dasar massa , seperti miligram atau gram. Dalam hal ini , dosis didasarkan pada jumlah obat yang diserap secara sistemik dan dilarutkan dalam volume jelas distribusi untuk menghasilkan konsentrasi obat yang diinginkan di situs target . Dosis terapi dapat didasarkan pada berat badan atau luas permukaan dari pasien , untuk menjelaskan perbedaan dalam volume jelas distribusi . Dengan demikian , dosis dinyatakan sebagai massa per satuan berat badan ( mg / kg ) atau massa per satuan luas permukaan tubuh ( mg/m2 ) . Bagi banyak produk obat komersial , dosis ditentukan pada berat badan rata-rata dan mungkin tersedia dalam beberapa

kekuatan dosis , seperti 10 - mg , 5 mg , dan tablet 2,5 mg , untuk mengakomodasi perbedaan dalam berat badan dan mungkin untuk titrasi dosis pada pasien . Rate- Membatasi Langkah-langkah dalam Penyerapan Obat Penyerapan obat sistemik dari produk obat terdiri dari suksesi proses rate ( ) . Untuk padat oral, segera-release produk obat ( misalnya , tablet , kapsul ) , proses tingkat meliputi ( 1 ) disintegrasi produk obat dan rilis berikutnya dari obat , ( 2 ) pembubaran obat dalam lingkungan berair , dan ( 3 ) penyerapan melintasi membran sel ke dalam sirkulasi sistemik . Dalam proses disintegrasi obat , pembubaran , dan penyerapan , tingkat di mana obat mencapai sistem peredaran darah ditentukan oleh langkah paling lambat dalam urutan . Langkah paling lambat dalam serangkaian proses kinetik disebut langkah tingkat-membatasi . Kecuali untuk produk dikendalikan -release , disintegrasi produk obat oral padat biasanya lebih cepat daripada pembubaran obat dan penyerapan obat . Untuk obat yang memiliki kelarutan air yang sangat miskin , tingkat di mana larut obat ( pembubaran ) sering merupakan langkah yang paling lambat dan karena itu memberikan sebuah efek tingkat-membatasi pada bioavailabilitas obat . Sebaliknya , untuk obat yang memiliki kelarutan air yang tinggi, laju disolusi cepat, dan tingkat di mana obat melintasi atau menembus membran sel adalah langkah paling lambat atau tingkat-membatasi . Faktor-faktor yang Mempengaruhi Farmasi Obat Bioavailabilitas Pertimbangan dalam desain produk obat yang akan memberikan obat aktif dengan karakteristik bioavailabilitas yang diinginkan meliputi (1) jenis produk obat (misalnya, larutan, suspensi, supositoria), (2) sifat eksipien dalam produk obat, (3) sifat fisikokimia molekul obat, dan (4) rute pemberian obat. Kehancuran Untuk segera-release, padat bentuk sediaan oral, produk obat harus hancur menjadi partikel-partikel kecil dan melepaskan obat. Untuk memantau tablet disintegrasi seragam, StatesPharmacopeia Serikat (USP) telah membentuk uji disintegrasi resmi. Produk obat padat dibebaskan dari tes disintegrasi termasuk troches, tablet yang dimaksudkan untuk dikunyah, dan produk obat dimaksudkan untuk rilis berkelanjutan atau berkepanjangan atau tindakan berulang. Proses disintegrasi tidak berarti pembubaran lengkap dari tablet dan / atau obat. Disintegrasi lengkap didefinisikan oleh USP () sebagai "keadaan di mana setiap residu tablet, kecuali fragmen lapisan larut, yang tersisa pada layar dari alat uji dalam massa lunak tidak memiliki inti dgn jelas tegas." Aparat resmi untuk uji disintegrasi dan prosedur dijelaskan dalam USP. Spesifikasi terpisah diberikan untuk produk obat yang dirancang tidak hancur. Produk ini termasuk troches, tablet kunyah, dan produk obat dimodifikasi-release. Meskipun tes disintegrasi memungkinkan pengukuran tepat dari pembentukan fragmen, granul, atau agregat dari bentuk sediaan padat, tidak ada informasi yang diperoleh dari tes ini pada laju disolusi obat aktif. Namun, telah ada beberapa kepentingan dalam menggunakan hanya uji disintegrasi dan tidak ada uji disolusi untuk produk obat yang memenuhi biofarmasi Sistem Klasifikasi (BCS) untuk obat yang sangat larut dan sangat permeabel (). Secara umum, uji disintegrasi berfungsi sebagai komponen dalam kontrol kualitas keseluruhan pembuatan tablet. Pembubaran dan Kelarutan Pembubaran adalah proses dimana bahan obat padat menjadi terlarut dalam pelarut . Kelarutan adalah massa zat terlarut yang larut dalam massa tertentu atau volume pelarut pada temperatur tertentu ( misalnya , 1 g NaCl larut dalam 2,786 mL air pada 25 C ) . Kelarutan adalah properti statis , pembubaran wheareas adalah properti dinamis . Dalam sistem biologis , pembubaran obat dalam media air merupakan kondisi yang penting sebelumnya untuk penyerapan sistemik . Tingkat di mana obat dengan kelarutan air yang buruk larut dari bentuk sediaan padat yang utuh atau hancur dalam saluran pencernaan sering mengontrol tingkat penyerapan sistemik obat . Dengan demikian , tes pembubaran dapat digunakan untuk memprediksi bioavailabilitas dan dapat digunakan untuk membedakan faktor formulasi yang mempengaruhi bioavailabilitas obat . Uji disolusi diperlukan untuk semua produk padat obat oral US Food and Drug Administration ( FDA ) yang disetujui . Noyes dan Whitney ( 1897 ) dan peneliti lain mempelajari laju disolusi obat padat . Menurut pengamatan mereka , langkah-langkah dalam pembubaran meliputi proses pelarutan obat pada permukaan partikel padat , sehingga membentuk larutan jenuh di sekitar partikel . Obat terlarut dalam larutan jenuh , dikenal sebagai lapisan stagnan , berdifusi ke sebagian besar pelarut dari daerah konsentrasi obat tinggi ke daerah konsentrasi obat yang rendah ( ) . Tingkat keseluruhan disolusi obat dapat dijelaskan oleh persamaan Noyes - Whitney (Persamaan 14.1 ) , di mana dC / dt = laju disolusi obat pada waktu t , D = laju difusi konstan, A = luas permukaan partikel , CS = konsentrasi obat ( sama dengan kelarutan obat ) pada lapisan stagnan , C = konsentrasi obat di pelarut massal , dan h = ketebalan lapisan stagnan . Tingkat pembubaran, dC / dt , adalah tingkat obat terlarut per waktu dinyatakan sebagai perubahan konsentrasi dalam cairan pembubaran. Persamaan Noyes - Whitney menunjukkan bahwa pembubaran dalam termos mungkin dipengaruhi oleh karakteristik fisikokimia obat , formulasi , dan pelarut . Obat dalam tubuh , terutama di saluran pencernaan , dianggap larut dalam lingkungan berair . Permeasi obat di seluruh dinding usus ( membran lipid model) dipengaruhi oleh kemampuan obat

untuk meredakan ( D ) dan untuk partisi antara membran lipid . Sebuah koefisien partisi menguntungkan ( K minyak / air ) akan memfasilitasi penyerapan obat . Selain faktor-faktor ini , suhu medium dan kecepatan pengadukan juga mempengaruhi laju disolusi obat . In vivo , suhu dipertahankan pada konstan 37 C , dan agitasi ( gerakan peristaltik terutama pada saluran pencernaan ) cukup konstan . Sebaliknya , studi in- vitro kinetika disolusi membutuhkan pemeliharaan suhu konstan dan agitasi . Suhu umumnya disimpan pada suhu 37 C , dan agitasi atau tingkat aduk diadakan pada rpm tertentu ( putaran per menit ) . Peningkatan suhu akan meningkatkan energi kinetik molekul dan meningkatkan difusi konstan , D. Selain itu , peningkatan agitasi dari medium pelarut akan mengurangi ketebalan , h, dari lapisan stagnan , memungkinkan untuk lebih pembubaran obat cepat . Faktor-faktor yang mempengaruhi pelarutan obat dari bentuk sediaan oral padat termasuk ( 1 ) sifat fisik dan kimia bahan obat aktif , ( 2 ) sifat eksipien , dan ( 3 ) metode pembuatan . Sifat fisikokimia Obat Selain efeknya pada kinetika pelarutan, sifat fisik dan kimia dari zat obat serta eksipien merupakan pertimbangan penting dalam desain sebuah produk obat (). Sebagai contoh, solusi intravena sulit untuk mempersiapkan dengan obat yang memiliki kelarutan air yang buruk. Obat-obatan yang secara fisik atau kimia tidak stabil mungkin memerlukan eksipien khusus, pelapis, atau proses manufaktur untuk melindungi obat dari degradasi. Aktivitas farmakodinamik ampuh obat-obatan seperti estrogen dan hormon lain, antibiotik penisilin, obat kemoterapi kanker, dan lain-lain, dapat menyebabkan reaksi negatif terhadap personil yang terkena obat ini selama pembuatan dan juga menyajikan masalah. Kelarutan, pH , dan Penyerapan Obat Profil kelarutan - pH adalah plot dari kelarutan obat pada berbagai nilai pH fisiologis . Dalam merancang bentuk sediaan oral , perumus harus mempertimbangkan bahwa lingkungan pH alami dari saluran pencernaan bervariasi dari asam dalam perut untuk sedikit basa dalam usus kecil . Sebuah obat dasar adalah lebih mudah larut dalam media asam , membentuk garam larut . Sebaliknya, obat asam lebih larut dalam usus , membentuk garam larut pada pH basa lagi. Profil kelarutan - pH memberikan perkiraan kasar dari kelengkapan pembubaran untuk dosis obat dalam perut atau usus kecil . Kelarutan dapat ditingkatkan dengan penambahan eksipien asam atau basa . Solubilisasi aspirin , misalnya , dapat ditingkatkan dengan penambahan buffer basa . Dalam formulasi obat terkontrol-release , agen penyangga dapat ditambahkan untuk memperlambat atau mengubah laju pelepasan obat cepat melarutkan . Agar efektif , bagaimanapun , produk obat terkontrol - release harus menjadi bentuk sediaan nondisintegrating . Agen penyangga dilepaskan perlahan bukan dengan cepat , sehingga obat tidak larut dalam cairan segera gastrointestinal sekitarnya . Stabilitas, pH , dan Penyerapan Obat Profil stabilitas pH adalah plot dari konstanta laju reaksi degradasi obat terhadap pH . Jika dekomposisi obat terjadi oleh asam atau basa katalisis , beberapa prediksi dari degradasi obat dalam saluran pencernaan dapat dilakukan . Sebagai contoh, eritromisin memiliki profil stabilitas tergantung pH . Pada media asam , seperti di perut , dekomposisi eritromisin terjadi dengan cepat , sedangkan pada pH netral atau alkali , obat ini relatif stabil . Akibatnya , eritromisin tablet enterik dilapisi untuk melindungi terhadap degradasi asam dalam perut . Informasi ini juga menyebabkan selanjutnya untuk persiapan kurang larut dalam air garam eritromisin yang lebih stabil dalam perut . The laju disolusi bubuk eritromisin bervariasi dari 100 % dilarutkan dalam 1 jam menjadi kurang dari 40 % dilarutkan dalam 1 jam . Bahan baku obat lambat melarutkan ( bahan farmasi aktif ) juga menghasilkan produk obat lambat - larut . Oleh karena itu , pembubaran bahan baku obat bubuk adalah metode yang sangat berguna dalam - vitro untuk memprediksi masalah bioavailabilitas produk eritromisin dalam tubuh . Ukuran partikel dan Penyerapan Obat Luas permukaan efektif obat meningkat sangat dengan penurunan ukuran partikel . Karena pembubaran terjadi pada permukaan zat terlarut ( obat ) , semakin besar luas permukaan , semakin cepat adalah tingkat disolusi obat . Bentuk geometris partikel juga mempengaruhi luas permukaan , dan , selama pembubaran , permukaan terus berubah . Dalam perhitungan pembubaran , partikel zat terlarut biasanya diasumsikan telah mempertahankan bentuk geometris nya . Ukuran partikel dan distribusi ukuran partikel studi penting untuk obat yang memiliki kelarutan air yang rendah . Banyak obat yang sangat aktif secara intravena tetapi tidak sangat efektif bila diberikan secara oral , karena penyerapan mulut yang buruk . Griseofulvin , nitrofurantoin , dan banyak steroid adalah obat dengan kelarutan air yang rendah , pengurangan ukuran partikel dengan penggilingan ke bentuk micronized telah meningkatkan penyerapan oral obat ini . Hasil ukuran partikel kecil dalam peningkatan total luas permukaan partikel , meningkatkan penetrasi air ke dalam partikel-partikel , dan meningkatkan laju disolusi . Untuk obat yang sukar larut , disintegran yang dapat ditambahkan ke formulasi untuk memastikan disintegrasi cepat dari tablet dan pelepasan partikel . Penambahan bahan aktif permukaan dapat meningkatkan pembasahan serta kelarutan obat ini . Polimorfisme , solvat , dan Penyerapan Obat

Polimorfisme mengacu pada susunan zat obat dalam berbagai bentuk kristal atau polimorf . Dalam beberapa tahun terakhir polimorf istilah telah sering digunakan untuk menggambarkan polimorf , solvat , bentuk amorf , dan solvat desolvated . Bentuk amorf adalah bentuk bentuk non-kristalin , solvat adalah bentuk-bentuk yang mengandung pelarut ( solvat ) atau air ( hidrat ) , dan solvat desolvated adalah bentuk yang dibuat dengan menghilangkan pelarut dari solvat tersebut . Polimorf memiliki struktur kimia sama tetapi sifat fisik yang berbeda , seperti kelarutan , densitas, kekerasan , dan karakteristik kompresi . Beberapa kristal polimorfik memiliki kelarutan air jauh lebih rendah daripada bentuk amorf , menyebabkan produk yang akan diserap tidak lengkap . Kloramfenikol , misalnya, memiliki beberapa bentuk kristal , dan ketika diberikan secara oral sebagai suspensi , konsentrasi obat dalam tubuh ditemukan tergantung pada persen - polimorf dalam suspensi . Bentuknya yang lebih mudah larut dan diserap lebih baik (lihat ) . Secara umum, bentuk kristal yang memiliki energi bebas terendah adalah polimorf paling stabil . Sebuah obat yang ada sebagai bentuk amorf (bentuk bentuk non-kristalin ) umumnya larut lebih cepat daripada obat yang sama dalam bentuk kristal yang lebih struktural kaku . Beberapa polimorf yang metastabil dan dapat mengkonversi ke bentuk yang lebih stabil dari waktu ke waktu . Perubahan dalam bentuk kristal dapat menyebabkan masalah dalam pembuatan produk. Sebagai contoh, perubahan dalam struktur kristal dari obat dapat menyebabkan retak pada tablet atau bahkan mencegah granulasi dari yang dikompresi menjadi tablet . Re- formulasi suatu produk mungkin diperlukan jika bentuk kristal baru dari obat yang digunakan . Beberapa obat berinteraksi dengan pelarut selama persiapan untuk membentuk kristal yang disebut solvat a . Air dapat membentuk kristal khusus dengan obat yang disebut hidrat , misalnya , hidrat eritromisin memiliki kelarutan sangat berbeda dibandingkan dengan bentuk anhidrat obat ( ) . Ampisilin trihidrat , di sisi lain , dilaporkan akan kurang diserap daripada bentuk anhidrat ampisilin karena pembubaran lebih cepat dari yang terakhir . Formulasi Faktor yang Mempengaruhi Pembubaran Obat Eksipien ditambahkan ke formulasi untuk memberikan sifat fungsional tertentu untuk bentuk obat dan dosis . Beberapa sifat ini fungsional eksipien yang digunakan untuk meningkatkan kompresibilitas obat aktif , menstabilkan obat terhadap degradasi , mengurangi iritasi lambung , mengendalikan laju penyerapan obat dari situs penyerapan , meningkatkan bioavailabilitas obat , dll Beberapa eksipien digunakan dalam pembuatan produk obat padat dan cair tercantum dalam dan . Eksipien dalam produk obat juga dapat mempengaruhi kinetika pelarutan obat , baik dengan mengubah media di mana obat melarutkan atau bereaksi dengan obat itu sendiri . Beberapa masalah manufaktur yang lebih umum yang mempengaruhi pembubaran tercantum dalam . Eksipien lainnya termasuk agen menangguhkan yang meningkatkan viskositas kendaraan obat dan dengan demikian mengurangi laju disolusi obat dari suspensi . Pelumas tablet , seperti magnesium stearat , mungkin mengusir air dan mengurangi disolusi bila digunakan dalam jumlah besar . Coatings , terutama lak , akan crossling pada penuaan dan mengurangi laju disolusi . Namun, surfaktan dapat mempengaruhi pelarutan obat dengan cara yang tak terduga . Konsentrasi rendah surfaktan menurunkan tegangan permukaan dan meningkatkan laju disolusi obat , sedangkan konsentrasi surfaktan yang lebih tinggi cenderung membentuk misel dengan obat dan dengan demikian menurunkan laju disolusi . Partikel obat besar memiliki luas permukaan yang lebih kecil dan melarutkan lebih lambat dari partikel yang lebih kecil . Kompresi tinggi dari tablet tanpa disintegran yang cukup dapat menyebabkan disintegrasi miskin tablet terkompresi . Beberapa eksipien , seperti natrium bikarbonat , dapat mengubah pH dari medium sekitarnya zat obat aktif . Aspirin , asam lemah ketika diformulasikan dengan natrium bikarbonat , akan membentuk garam yang larut dalam air dalam media basa , di mana obat cepat larut . Istilah untuk proses ini adalah pembubaran dalam media reaktif . Obat padat larut dengan cepat dalam pelarut reaktif sekitar partikel padat . Namun, seperti molekul obat terlarut berdifusi keluar ke dalam pelarut massal , obat mungkin mengendap dari larutan dengan ukuran partikel yang sangat halus . Partikel-partikel kecil memiliki luas permukaan yang sangat besar kolektif , membubarkan dan redissolving mudah untuk lebih penyerapan cepat pada kontak dengan permukaan mukosa . Eksipien dalam formulasi dapat berinteraksi langsung dengan obat untuk membentuk kompleks yang larut dalam air atau tidak larut air . Sebagai contoh, jika tetrasiklin diformulasikan dengan kalsium karbonat , sebuah kompleks larut kalsium tetrasiklin terbentuk yang memiliki tingkat lambat pembubaran dan penyerapan yang buruk . Eksipien dapat ditambahkan dengan sengaja ke formulasi untuk meningkatkan laju dan tingkat penyerapan obat atau untuk menunda atau memperlambat laju penyerapan obat ( ) . Sebagai contoh, eksipien yang meningkatkan kelarutan berair obat umumnya meningkatkan laju disolusi dan absorpsi obat . Eksipien dapat meningkatkan waktu retensi obat dalam saluran pencernaan dan karenanya meningkatkan jumlah total obat yang diserap . Eksipien dapat bertindak sebagai operator untuk meningkatkan difusi obat di dinding usus . Sebaliknya, banyak eksipien dapat menghambat pembubaran obat dan dengan demikian mengurangi penyerapan obat . Athis mungkin konsentrasi dan tergantung obat . = Kenaikan , = penurunan , - = tidak berpengaruh , ka = tingkat penyerapan konstan, t max = waktu untuk konsentrasi obat dalam plasma puncak , AUC = daerah di bawah kurva konsentrasi - waktu obat plasma . Eksipien yang umum ditemukan dalam produk obat oral tercantum dalam dan . Eksipien harus pharmacodynamically inert. Namun, eksipien dapat mengubah fungsi dari zat obat dan bioavailabilitas obat dari bentuk sediaan . Untuk padat bentuk sediaan oral seperti tablet dikompresi , eksipien dapat mencakup ( 1 ) pengencer ( misalnya

, laktosa ) , ( 2) disintegran ( misalnya , pati ) , ( 3 ) pelumas ( misalnya , magnesium stearat ) , dan ( 4 ) komponen lain seperti mengikat dan menstabilkan agen . Jika digunakan tidak semestinya dalam perumusan , tingkat dan tingkat penyerapan obat mungkin akan terpengaruh . Misalnya, menunjukkan bahwa jumlah berlebihan magnesium stearat ( pelumas hidrofobik ) dalam formulasi dapat menghambat pembubaran obat dan memperlambat laju penyerapan obat . Jumlah total obat yang diserap juga dapat dikurangi ( ) . Untuk mencegah masalah ini , tingkat pelumas harus dikurangi atau pelumas yang berbeda yang dipilih . Kadang-kadang , meningkatkan jumlah disintegran dapat mengatasi efek perlambatan pelumas pada pembubaran . Namun, dengan beberapa obat yang sukar larut peningkatan tingkat disintegrant memiliki sedikit atau tidak ada efek pada pembubaran obat karena partikel obat halus tidak dibasahi . Pengaruh beberapa bahan umum pada parameter penyerapan obat diringkas dalam . Ini adalah kecenderungan umum untuk persiapan yang khas . Pembubaran dan Pengujian Obat Rilis Pembubaran dan pelepasan obat tes tes in- vitro yang mengukur tingkat dan luasnya pembubaran atau pelepasan zat obat dari produk obat , biasanya dalam media berair pada kondisi tertentu . Uji disolusi merupakan prosedur kontrol kualitas penting bagi produk obat dan sering dikaitkan dengan kinerja produk in vivo . In- vitro pembubaran obat yang paling sering digunakan untuk memantau stabilitas produk obat dan pengendalian proses manufaktur . USP - NF ( United States Pharmacopeia ) menetapkan standar untuk pembubaran dan tes pelepasan obat dari kebanyakan produk obat. Idealnya , metode pembubaran digunakan untuk produk obat tertentu in vitro berkaitan dengan bioavailabilitas obat in vivo (lihat in- vitro -in- vivo korelasi , di bawah ) . Selain itu, metode pembubaran harus dapat membedakan perubahan dalam perumusan produk obat . Selain itu , pembubaran dan pelepasan obat tes komponen kontrol kualitas yang penting untuk pembuatan produk obat . Sebagai tes kontrol kualitas , pembubaran dan pelepasan obat pengujian dapat digunakan untuk : Batch -to -batch pelepasan obat keseragaman Stabilitas Scale- up dan postapproval perubahan ( SUPAC ) Memprediksi kinerja in- vivo Seringkali, uji disolusi adalah alat yang berharga dalam pengembangan formulasi . Sebuah metode pembubaran sesuai dapat mengungkap masalah formulasi dengan produk obat yang dapat mengakibatkan masalah bioavailabilitas . Setiap metode pembubaran spesifik untuk produk obat dan perumusannya. Uji disolusi harus mampu membedakan antara formulasi obat yang dapat diterima dan tidak dapat diterima seperti yang diamati oleh tingkat pelarutan obat yang berbeda di bawah kondisi percobaan yang sama . Sebuah uji disolusi yang cocok harus dapat mencerminkan perubahan dalam formulasi , proses manufaktur , dan karakteristik fisik dan kimia obat , seperti ukuran partikel , polimorf , dan luas permukaan ( ) . Uji disolusi merupakan syarat utama untuk skala -up dan postapproval perubahan , SUPAC (lihat ) . Setelah perubahan dibuat dalam formulasi , produsen harus menilai dampak potensial dari perubahan pada bioekivalensi , yang biasanya mencakup multipoint dan / atau multimedia pembubaran profiling dan , jika perlu , studi bioekivalensi invivo . Kondisi pembubaran Pengembangan suatu uji disolusi yang tepat membutuhkan penyidik untuk mencoba tingkat yang berbeda agitasi , media yang berbeda ( termasuk volume dan pH medium ) , dan berbagai jenis alat disolusi ( ) . Arus USP - NF ( United States Pharmacopeia ) daftar resmi diakui aparat pembubaran . Setelah uji disolusi yang cocok diperoleh , kriteria pembubaran diterima dikembangkan untuk produk obat dan perumusannya. Kriteria ini atau spesifikasi pembubaran ( misalnya , persen obat yang dilarutkan dalam 30 menit ) digunakan untuk menyelidiki masalah formulasi . Misalnya, menemukan metode menggunakan pH 6,6 penyangga fosfat sebagai media disolusi bukan 0,1 N HCL untuk menghindari ketidakstabilan obat antibiotik eritromisin . Dengan menggunakan metode dayung USP pada 50 rpm dan suhu 22 C , pembubaran berbagai tablet eritromisin ditunjukkan bervariasi dengan sumber obat aktif massal ( seperti yang ditunjukkan pada dan ) . Pengamatan visual dari pembubaran dan perilaku disintegrasi produk obat penting dan harus dicatat . Pembubaran dan disintegrasi pola dapat menunjukkan variabel manufaktur . Pengamatan ini sangat berguna selama pengembangan metode dan formulasi optimasi . Ukuran dan bentuk dari bejana larutan dapat mempengaruhi tingkat dan luasnya pembubaran . Sebagai contoh, kapal pembubaran berbagai ukuran dari beberapa mililiter beberapa liter . Bentuknya mungkin bulat - dipercaya atau flat , sehingga tablet mungkin terletak pada posisi yang berbeda dalam percobaan yang berbeda . Volume biasanya medium adalah 500-1000 ml . Obat yang larut air buruk mungkin memerlukan penggunaan sebuah kapal yang sangat - kapasitas besar ( sampai dengan 2000 mL ) untuk mengamati pembubaran signifikan . Dalam beberapa kasus , 1 % natrium lauril sulfat ( SLS ) dapat digunakan sebagai medium disolusi untuk obat tidak larut air . Sink kondisi adalah istilah yang mengacu pada volume kelebihan media yang memungkinkan obat kuat untuk membubarkan terus menerus . Jika larutan obat menjadi jenuh , tidak ada pembubaran obat net lanjut akan berlangsung . Menurut USP - NF , " jumlah media yang digunakan harus tidak kurang dari 3 kali yang diperlukan untuk membentuk larutan jenuh zat obat . "

Jumlah agitasi dan sifat pengaduk mempengaruhi hidrodinamika sistem , sehingga mempengaruhi laju disolusi . Tarif Pengadukan harus dikontrol , dan spesifikasi berbeda antara produk obat . Tingkat pengadukan rendah ( 50-75 rpm ) lebih diskriminatif faktor yang mempengaruhi formulasi pembubaran daripada tingkat pengadukan yang lebih tinggi . Namun, laju disolusi yang lebih tinggi mungkin diperlukan untuk beberapa formulasi khusus untuk mendapatkan tingkat pelarutan direproduksi . Suspensi yang mengandung agen kental atau penebalan mungkin menetap menjadi " kerucut bentuk " wilayah difusi - dikendalikan dalam labu ketika tingkat pengadukan terlalu lambat . Suhu medium disolusi harus dikontrol , dan variasi suhu harus dihindari . Kebanyakan tes disolusi dilakukan pada suhu 37 C. Namun, untuk produk obat transdermal , suhu yang disarankan adalah 32 C. Sifat medium disolusi juga akan mempengaruhi uji disolusi . Kelarutan obat harus dipertimbangkan , serta jumlah total obat dalam bentuk sediaan . Media disolusi tidak boleh jenuh dengan obat (yaitu , kondisi sink diselenggarakan ) . Biasanya , volume media lebih besar dari jumlah pelarut yang diperlukan untuk benar-benar larut obat ini digunakan dalam uji disolusi . Yang media yang terbaik adalah masalah yang cukup kontroversi . Media disolusi USP di banyak tes pembubaran air deaerated atau , jika terbukti oleh karakteristik kelarutan obat atau formulasi , larutan buffer ( biasanya pH 4-8 ) atau encer HCl dapat digunakan . Pentingnya deaeration medium harus ditentukan . Berbagai peneliti telah menggunakan 0,1 N HCl , dapar fosfat , jus lambung simulasi , air , dan jus usus simulasi , tergantung pada sifat dari produk obat dan lokasi dalam saluran pencernaan dimana obat ini diperkirakan akan berakhir . Desain aparat pembubaran , bersama dengan faktor-faktor yang dijelaskan di atas , memiliki efek yang ditandai pada hasil dari uji disolusi . Tidak ada alat tunggal dan tes dapat digunakan untuk semua produk obat . Setiap produk obat harus diuji secara individual dengan uji disolusi yang paling berkorelasi dengan in- vivo bioavailabilitas . Biasanya , laporan uji disolusi akan menyatakan bahwa persentase tertentu dari jumlah label produk obat harus larut dalam jangka waktu tertentu . Dalam prakteknya , jumlah absolut dari obat dalam produk obat mungkin berbeda dari tablet ke tablet . Oleh karena itu , sejumlah tablet dari masing-masing lot biasanya diuji untuk mendapatkan laju disolusi representatif untuk produk. Kompendial Metode Pembubaran USP - NF menyediakan beberapa metode resmi untuk melakukan tes pembubaran tablet , kapsul dan produk khusus lainnya seperti persiapan transdermal . Tablet dikelompokkan menjadi uncoated , polos berlapis , dan tablet salut enterik . Pemilihan metode tertentu untuk obat biasanya ditentukan dalam monografi untuk produk obat tertentu . Tablet bukal dan sublingual diuji menerapkan prosedur tablet uncoated . daftar berbagai jenis peralatan pembubaran dan jenis produk obat yang sering digunakan dengan peralatan. Untuk Aparatur 1 dan 2 , kecepatan rotasi rendah mempengaruhi reproduksibilitas hidrodinamika , sedangkan pada kecepatan rotasi tinggi , turbulensi dapat terjadi . Pembubaran profil yang menunjukkan obat melarutkan terlalu lambat atau terlalu cepat dapat membenarkan meningkatkan atau menurunkan kecepatan rotasi ( ) . Rotating Basket Metode ( Aparatur 1 ) Aparat keranjang berputar ( Aparatur 1 ) terdiri dari keranjang silinder dipegang oleh poros motor . Keranjang memegang sampel dan berputar dalam labu alas bulat yang berisi medium disolusi . Seluruh termos direndam dalam bak - suhu konstan ditetapkan pada 37 C. Kecepatan putar dan posisi keranjang harus memenuhi persyaratan tertentu yang ditetapkan dalam USP saat ini . Kecepatan berputar yang paling umum untuk metode keranjang adalah 100 rpm . Standar kalibrasi Pembubaran tersedia untuk memastikan bahwa persyaratan mekanis dan operasi terpenuhi . Tablet kalibrasi mengandung prednison yang dibuat khusus untuk tes pembubaran memerlukan disintegrasi tablet , sedangkan tablet kalibrasi asam salisilat digunakan sebagai standar untuk nondisintegrating tablet . Aparatur 1 umumnya lebih disukai untuk kapsul dan untuk bentuk sediaan yang cenderung mengapung atau hancur perlahan-lahan . Metode Paddle ( Aparatur 2 ) Aparat dayung ( Aparatur 2 ) terdiri dari khusus , dilapisi dayung yang meminimalkan turbulensi karena diaduk ( ) . Dayung terpasang vertikal ke motor kecepatan variabel yang berputar pada kecepatan yang dikontrol . Tablet atau kapsul ditempatkan ke dalam labu disolusi round - bottom , yang meminimalkan turbulensi dari medium disolusi . Aparat ditempatkan dalam bak air - suhu konstan dipertahankan pada 37 C , mirip dengan metode berputar - keranjang . Posisi dan penyelarasan dayung ditentukan dalam USP . Metode dayung sangat sensitif terhadap miring . Keselarasan yang tidak benar secara drastis dapat mempengaruhi hasil pembubaran dengan beberapa produk obat . Set yang sama standar kalibrasi pembubaran digunakan untuk memeriksa peralatan tersebut sebelum tes dijalankan . Kecepatan operasi yang paling umum untuk Aparatur 2 adalah 50 rpm untuk bentuk sediaan padat oral dan 25 rpm untuk suspensi . Aparatur 2 umumnya lebih disukai untuk tablet . Sebuah pemberat , seperti beberapa putaran kawat platinum , dapat digunakan untuk mencegah kapsul atau tablet dari mengambang . Sebuah donat juga dapat digunakan untuk tablet salut selaput yang menempel pada dinding pembuluh atau membantu posisi tablet atau kapsul di bawah dayung ( ) . Donat tidak harus mengubah karakteristik pembubaran bentuk sediaan . Metode Reciprocating Cylinder ( Aparatur 3 )

Aparat silinder reciprocating ( Aparatur 3 ) terdiri dari satu set silinder , kapal kaca datar -bottomed dilengkapi dengan silinder reciprocating untuk pengujian pembubaran produk extended-release , terutama manik -jenis bentuk diubah -release dosis . Enam unit diuji , dan medium disolusi dipertahankan pada 37 C. Metode Arus -Through -Cell ( Aparatur 4 ) Aparat - melalui sel - aliran ( Aparatur 4 ) terdiri dari reservoir untuk medium disolusi dan pompa yang sedang pasukan pembubaran melalui sel memegang sampel uji . Aliran kisaran tingkat 4-16 mL / menit . Enam sampel diuji selama pengujian disolusi , dan media dipertahankan pada 37 C. Aparatur 4 dapat digunakan untuk bentuk dimodifikasi -release dosis yang mengandung bahan aktif yang memiliki kelarutan sangat terbatas . Ada banyak variasi dari metode ini . Pada dasarnya , sampel diadakan di posisi tetap sementara medium disolusi dipompa melalui pemegang sampel , sehingga melarutkan obat . Aliran laminar medium dicapai dengan menggunakan pompa pulseless . Pompa peristaltik atau sentrifugal tidak dianjurkan . Laju aliran biasanya dipertahankan antara 10 dan 100 mL / menit . Media disolusi mungkin segar atau diresirkulasi . Dalam kasus media segar, laju disolusi setiap saat dapat diperoleh , sedangkan di dayung resmi atau metode keranjang , tingkat pelarutan kumulatif dimonitor . Keuntungan utama dari metode flow-through adalah mudah pemeliharaan kondisi sink untuk pembubaran . Sebuah volume besar medium disolusi juga dapat digunakan , dan modus operasi mudah disesuaikan dengan peralatan otomatis . Paddle -over - Disk Metode ( Aparatur 5 ) USP - NF juga daftar metode paddle -over - disk untuk menguji pelepasan obat dari produk transdermal . Aparat ( Aparatur 5 ) terdiri dari pemegang sampel atau perakitan disk yang memegang produk. Seluruh persiapan ditempatkan dalam labu disolusi diisi dengan media tertentu dipertahankan pada 32 C. Dayung ditempatkan langsung di atas perakitan disk. Sampel diambil di tengah-tengah antara permukaan media disolusi dan bagian atas pisau dayung pada waktu yang ditentukan . Mirip dengan pengujian disolusi dengan kapsul dan tablet , enam unit yang diuji selama masingmasing berjalan . Kriteria penerimaan dinyatakan dalam monograf obat individu . Metode Cylinder ( Aparatur 6 ) Metode silinder ( Aparatur 6 ) untuk persiapan pengujian transdermal dimodifikasi dari metode keranjang ( Aparatur 1 ) . Di tempat keranjang , silinder stainless steel digunakan untuk menyimpan sampel . Sampel dipasang pada cuprophan ( bahan selulosa lembam berpori ) dan seluruh sistem menganut silinder . Pengujian dipertahankan pada 32 C. Sampel diambil di tengah-tengah antara permukaan media disolusi dan bagian atas silinder berputar untuk analisis . Reciprocating Metode Disk ( Aparatur 7 ) Dalam metode disk reciprocating untuk pengujian produk transdermal , motor drive ( Aparatur 7 ) digunakan untuk membalas sistem vertikal , dan sampel ditempatkan pada pemegang berbentuk cakram gunakan mendukung cuprophan . Tes ini juga dilakukan pada 32 C , dan frekuensi reciprocating adalah sekitar 30 siklus per menit . Kriteria penerimaan tercantum dalam monograf obat individu . Metode untuk Produk Pengujian enterik Coated USP - NF berisi dua metode ( Metode A dan Metode B ) untuk pengujian produk salut enterik . Revisi terbaru dari USP NF harus dikonsultasikan untuk rincian lengkap dari metode . Kedua metode mengharuskan uji disolusi dilakukan dalam peralatan ditentukan dalam monografi obat (biasanya 2 atau Aparatur Aparatur 1 ) . Produk ini pertama diuji dengan 0,1 N HCl selama 2 jam dan kemudian berubah menjadi pH 6,8 medium dapar . Tahap penyangga umumnya berjalan selama 45 menit atau untuk waktu yang ditentukan dalam monografi . Tujuannya adalah bahwa tidak ada pembubaran signifikan terjadi pada fase asam ( kurang dari 10 % untuk setiap unit sampel ) , dan persentase tertentu dari obat harus dilepaskan dalam tahap penyangga . Spesifikasi diatur dalam monograf obat individu . Rapat Persyaratan Pembubaran Kali uji disolusi dan spesifikasi biasanya didirikan atas dasar evaluasi data profil disolusi . Uji titik waktu disolusi harus dipilih untuk mengkarakterisasi secara memadai naik dan dataran tinggi fase kurva pembubaran . USP - NF menetapkan persyaratan disolusi untuk banyak produk ( ) . Persyaratan berlaku untuk keranjang dan metode dayung . Jumlah obat yang terlarut dalam jangka waktu tertentu ( Q ) dinyatakan sebagai persentase dari konten label . The Q umumnya ditentukan dalam monografi untuk produk obat untuk lulus uji disolusi . Tiga tahap ( S1 , S2 , dan S3 ) pengujian diperbolehkan oleh USP - NF . Awalnya, enam tablet atau kapsul diuji untuk uji disolusi . Jika uji disolusi tidak memenuhi kriteria untuk S1 , kemudian enam unit yang diuji . Pengujian Pembubaran berlanjut sampai kriteria pembubaran terpenuhi atau sampai tiga tahap habis ( ) . Bagi banyak produk nilai passing untuk Q ditetapkan sebesar 75 % dalam 45 menit . Beberapa produk memerlukan Q dari 85 % dalam 30 menit , yang lain 75 % dalam 60 menit . Untuk produk obat baru , menetapkan spesifikasi pembubaran memerlukan pertimbangan yang matang dari sifat fisik dan kimia obat . Selain pertimbangan bahwa uji

disolusi harus memastikan bioavailabilitas konsisten produk , tes harus menyediakan variasi dalam manufaktur dan pengujian variabel sehingga produk mungkin tidak benar ditolak ( ) .

Metode Alternatif Pengujian Pembubaran Rotating Metode Botol The berputar Metode botol disarankan di NF - XIII ( formularium Nasional ) , tetapi telah menjadi kurang populer sejak . The berputar Metode botol digunakan terutama untuk manik-manik dikendalikan -release . Untuk tujuan ini medium disolusi dapat dengan mudah diubah , seperti dari asam lambung buatan untuk jus usus buatan. Alat ini terdiri dari rak berputar yang memegang produk obat sampel dalam botol . Botol yang tertutup rapat dan diputar dalam bath suhu 37 C . Pada berbagai kesempatan , sampel dikeluarkan dari botol , tertuang melalui layar 40 - mesh, dan residu yang diuji . Untuk residu obat yang tersisa di dalam botol ditambahkan volume yang sama dari media segar dan uji disolusi dilanjutkan . Sebuah uji disolusi dengan pH 1.2 media selama 1 jam , pH 2,5 media selama 1 jam , diikuti dengan pH 4,5 media selama 1,5 jam , pH 7,0 media selama 1,5 jam , dan pH 7,5 menengah selama 2 jam direkomendasikan untuk mensimulasikan kondisi saluran pencernaan . Kerugian utama adalah bahwa prosedur ini adalah manual dan membosankan . Selain itu, tidak diketahui apakah berputar botol hasil prosedur yang lebih baik in-vitro -invivo korelasi ( lihat di bawah ) untuk obat-obatan . Metode Pembubaran intrinsik Kebanyakan metode untuk pembubaran kesepakatan dengan produk obat jadi . Kadang-kadang obat baru atau substansi dapat diuji untuk pembubaran tanpa efek eksipien atau efek fabrikasi pengolahan . Pembubaran bubuk obat dengan mempertahankan luas permukaan konstan disebut pembubaran intrinsik . Pembubaran intrinsik biasanya dinyatakan sebagai mg/cm2/min . Dalam satu metode , metode keranjang disesuaikan untuk menguji pembubaran bubuk dengan menempatkan bubuk dalam disk terpasang dengan gunting ke bagian bawah keranjang . Metode peristaltik Metode peristaltik mencoba untuk mensimulasikan kondisi hidrodinamik dari saluran pencernaan dalam perangkat disolusi in- vitro . Aparat terdiri dari tabung silinder plastik kaku dilengkapi dengan septum dan sumbat karet pada kedua ujungnya . Pembubaran ruang terdiri dari ruang antara septum dan stopper yang lebih rendah . Aparat ditempatkan dalam gelas yang berisi medium disolusi . Media disolusi dipompa dengan aksi peristaltik melalui bentuk sediaan . Sel difusi Sel difusi statis dan flow-through tersedia secara komersial untuk mengkarakterisasi in- vitro pelepasan obat dan kinetika permeasi obat dari produk topikal obat ( misalnya , salep , krim ) atau produk obat transdermal . The Franz sel difusi adalah sistem difusi statis yang digunakan untuk karakterisasi permeasi obat melalui model kulit ( ) . Sumber kulit mungkin kulit mayat manusia atau kulit hewan ( misalnya , kulit tikus berbulu ) . Secara anatomis , setiap situs kulit ( misalnya , perut , lengan ) memiliki kualitas permeasi obat yang berbeda . Kulit dipasang pada sistem sel difusi Franz . Produk obat ( misalnya , salep ) ditempatkan pada permukaan kulit dan obat meresap di kulit ke dalam kompartemen cairan reseptor yang dapat dicicipi di berbagai kali. The Franz sistem sel difusi berguna untuk membandingkan in- vitro profil pelepasan obat dan karakteristik permeasi kulit untuk membantu dalam memilih formulasi yang tepat yang memiliki pemberian obat yang optimal . Masalah Pengendalian Variabel dalam Pengujian Pembubaran Berbagai peralatan dan operasi variabel yang terkait dengan pengujian disolusi . Tergantung pada bentuk sediaan tertentu yang terlibat , variabel mungkin atau mungkin tidak menimbulkan efek diucapkan pada laju disolusi obat atau produk . Variasi dari 25 % atau lebih mungkin terjadi dengan jenis yang sama peralatan dan prosedur . Pemusatan dan penyelarasan dayung sangat penting dalam metode dayung . Turbulensi dapat membuat peningkatan agitasi , menghasilkan laju disolusi yang lebih tinggi . Bergoyang-goyang dan miring karena peralatan usang harus dihindari . Metode keranjang kurang sensitif terhadap efek miring . Namun, metode keranjang lebih sensitif terhadap penyumbatan akibat bahan bergetah . Potongan partikel kecil juga dapat menyumbat layar keranjang dan menciptakan kondisi non sink lokal untuk pembubaran . Selain itu , gas terlarut dalam medium dapat membentuk gelembung udara pada permukaan unit bentuk sediaan dan dapat mempengaruhi pembubaran baik di keranjang dan metode dayung . Interpretasi data pembubaran mungkin adalah pekerjaan yang paling sulit bagi apoteker . Dengan tidak adanya data in-vivo , umumnya tidak mungkin untuk membuat kesimpulan yang valid tentang bioavailabilitas dari data pembubaran saja . Penggunaan berbagai metode pengujian membuatnya bahkan lebih sulit untuk menafsirkan hasil pembubaran , karena tidak ada korelasi sederhana antara hasil pembubaran diperoleh dengan berbagai metode . Bagi banyak produk obat , tingkat pelarutan lebih tinggi dengan metode dayung . Hasil Pembubaran pada 50 rpm dengan metode dayung

mungkin setara dengan pembubaran pada 100 rpm dengan metode keranjang . Dalam sebuah studi berkelanjutan -release tablet teofilin dikompresi pada berbagai tingkat kekerasan , menemukan bahwa , pada 50 rpm , pembubaran dengan metode dayung lebih cepat dibandingkan dengan metode keranjang untuk tablet dari 4.0 kg - kekerasan . Namun, dengan tablet dari 6,8 kg - kekerasan , profil disolusi yang serupa diperoleh pada 125 rpm untuk keranjang dan metode dayung selama 6 jam . Dengan kedua metode , tingkat pelarutan meningkat diamati sebagai harga meningkat . Rupanya , komposisi formulasi serta variabel proses manufaktur mungkin keduanya menjadi penting . Tidak ada korelasi sederhana dapat dibuat untuk hasil pembubaran diperoleh dengan metode yang berbeda . Dalam perbandingan metode dayung dan keranjang dalam mengevaluasi berkelanjutan -release persiapan pseudoephedrine - guaifenesin , menemukan bahwa metode dayung lebih diskriminatif dalam menunjukkan perbedaan antara disolusi produk obat . Pada 100 rpm , metode keranjang gagal untuk mengambil perbedaan formulasi dideteksi dengan metode dayung . Dengan tidak adanya data in-vivo , pemilihan metode pembubaran didasarkan pada jenis produk obat yang akan diuji . Misalnya, persiapan low-density mungkin buruk dibasahi dalam metode keranjang . Sebuah persiapan bergetah dapat menyumbat layar keranjang , sehingga metode paddle lebih disukai . Sebuah bentuk sediaan floating ( misalnya , supositoria ) dapat ditempatkan dalam kumparan stainless steel ( sinker ) sehingga bentuk sediaan tetap di bagian bawah labu pembubaran . Bagi banyak obat, uji disolusi yang memuaskan dapat diperoleh dengan lebih dari satu metode dengan mengoptimalkan kondisi pengujian . In- Vitro -In- Vivo Korelasi In- vitro -in - vivo korelasi ( IVIVC ) menetapkan hubungan antara properti biologis obat ( seperti efek farmakodinamik atau konsentrasi obat plasma ) dan properti fisikokimia produk obat yang mengandung zat obat , seperti laju disolusi ( ) . Dalam rangka untuk memiliki IVIVC , beberapa properti dari pelepasan obat dari produk obat in vitro , di bawah kondisi tertentu , harus berhubungan dengan kinerja obat in- vivo . Tes Pembubaran harus membedakan faktor formulasi yang dapat mempengaruhi bioavailabilitas obat (lihat ) . Dalam beberapa kasus , tes pembubaran untuk segerarelease padat produk obat oral mungkin overdiscriminating dan produk dapat diterima secara klinis mungkin berkinerja buruk dalam uji disolusi . Ketika metode pelarutan yang tepat dipilih , laju disolusi produk dapat berkorelasi dengan tingkat penyerapan obat ke dalam tubuh . Didefinisikan dengan baik korelasi in-vitro -in- vivo telah dilaporkan untuk produk obat diubah -release ( ) tapi lebih sulit untuk memprediksi untuk produk obat segera-release . Sebuah IVIVC harus dievaluasi untuk menunjukkan bahwa prediktabilitas kinerja in-vivo dari produk obat dari in- vitro karakteristik pembubarannya dipertahankan pada rentang in- vitro laju pelepasan pembubaran dan perubahan manufaktur . The invitro karakteristik disolusi tergantung pada sifat fisik bahan aktif farmasi ( API ) , formulasi obat , hidrodinamika aparat pembubaran , dan medium disolusi . IVIVC mungkin berguna untuk menetapkan spesifikasi pembubaran atas dan bawah untuk bentuk sediaan oral padat . Untuk produk obat multisource seperti produk obat merek-nama dan produk obat generik yang dipasarkan mengandung obat aktif yang sama , USP - NF mungkin daftar beberapa tes pembubaran , satu untuk masing-masing produk . Misalnya, USP - NF meliputi 10 tes pembubaran terpisah untuk teofilin kapsul extended-release yang diberi label untuk dosis setiap 12 jam . USP - NF memiliki persyaratan uji disolusi yang terpisah dan berbeda untuk dua kapsul fenitoin natrium yang berbeda . Untuk extended-release kapsul fenitoin natrium , USP - NF menyatakan bahwa " tidak lebih dari 35 % , antara 30 % dan 70 % dan tidak kurang dari 85 % dari jumlah berlabel C15H11N2NaO2 dalam Kapsul diperpanjang larut dalam 30 menit , 60 menit , dan 120 menit , masing-masing , di bawah kondisi pembubaran yang ditentukan . " Sebaliknya, sekitar toleransi untuk " Prompt Phenytoin Sodium Kapsul , " USP menyatakan " tidak kurang dari 85 % dari jumlah berlabel C15H11N2NaO2 dalam Kapsul Prompt larut dalam 30 menit . " Hal ini penting untuk dicatat bahwa multisource , produk obat farmasi setara mungkin tidak bioekuivalen bahkan jika produk obat tersebut memenuhi spesifikasi monografi USP - NF yang sama . Di Amerika Serikat , hanya generik , produk obat bioekuivalen disetujui FDA yang memenuhi persyaratan untuk kesetaraan terapeutik dapat dipertukarkan . Produk-produk ini generik obat yang tercantum dalam publikasi FDA , Disetujui Obat Produk dengan Terapi Equivalence Evaluasi , juga dikenal sebagai Orange Book ( www.fda.gov / CDER / orange / default.htm ) . Produk obat bioekuivalen dibahas dalam . Biopharmaceutic Obat Sistem Klasifikasi Sistem Biopharmaceutic Klasifikasi Obat , BCS , dijelaskan lebih lanjut pada , adalah pendekatan prediktif untuk berhubungan karakteristik fisikokimia tertentu dari suatu zat obat dan produk obat untuk in- vivo bioavailabilitas . BCS tidak langsung korelasi in- vitro -in- vivo . Sebagai contoh, zat obat dari produk obat oral segera-release akan cenderung cepat dan sebagian besar diserap jika zat obat dan produk obat memenuhi kriteria untuk obat BCS Kelas I . Sebuah produk obat BCS Kelas I mengandung zat obat yang sangat larut yang sangat permeabel dan dari mana obat cepat larut dari produk obat ( ) . Karena prediktabilitas adalah fungsi utama IVIVC , setiap sistem yang memprediksi kinerja in- vivo dari data in- vitro dapat dianggap sebagai IVIVC ( ) . Pembubaran Tingkat dibandingkan Absorption Rate

Jika disolusi adalah tingkat membatasi , tingkat disolusi yang lebih cepat dapat menyebabkan tingkat yang lebih cepat dari penampilan obat dalam plasma . Dimungkinkan untuk menetapkan korelasi antara tingkat pembubaran dan tingkat penyerapan obat . Tingkat penyerapan biasanya lebih sulit untuk menentukan dari waktu penyerapan puncak . Oleh karena itu, waktu penyerapan dapat digunakan dalam mengaitkan data pembubaran data penyerapan . Dalam analisis korelasi narkoba invitro -in- vivo , pembubaran obat cepat dapat dibedakan dari penyerapan obat lebih lambat dengan pengamatan waktu penyerapan untuk persiapan . Waktu penyerapan mengacu ke waktu untuk jumlah konstan obat yang akan diserap . Dalam satu penelitian yang melibatkan tiga produk aspirin berkelanjutan -release ( ) , waktu pembubaran untuk persiapan linear berkorelasi dengan waktu penyerapan ( ) . Hasil dari penelitian ini menunjukkan bahwa aspirin dengan cepat diserap dan sangat tergantung pada laju disolusi untuk penyerapan . Persen Obat Dissolved dibandingkan Persen Obat Diserap Jika obat diserap sepenuhnya setelah pembubaran, korelasi linear dapat diperoleh dengan membandingkan persentase obat diserap dengan persentase obat terlarut. Dalam memilih metode pembubaran, kita harus mempertimbangkan medium disolusi yang tepat dan menggunakan laju disolusi aduk lambat sehingga pembubaran invivo didekati. Aspirin diserap dengan cepat, dan sedikit perubahan dalam formulasi dapat tercermin dalam perubahan jumlah dan tingkat penyerapan obat selama periode pengamatan (dan). Jika obat diserap perlahan-lahan, yang terjadi ketika penyerapan adalah langkah tingkat-membatasi, perbedaan dalam laju disolusi produk tidak dapat diamati. Dalam hal ini, obat tersebut akan diserap sangat lambat independen dari laju disolusi. Maksimum Plasma Konsentrasi dibandingkan Persen Obat Terlarut In-Vitro Ketika formulasi obat yang berbeda diuji untuk pembubaran, obat buruk dirumuskan mungkin tidak sepenuhnya dibubarkan dan dirilis, sehingga konsentrasi obat plasma yang lebih rendah. Persentase obat yang dilepaskan pada setiap interval waktu akan lebih besar untuk produk obat yang lebih bioavailable. Ketika produk obat tersebut diuji in-vivo, konsentrasi puncak obat serum akan lebih tinggi untuk produk obat yang menunjukkan persen tertinggi obat terlarut. Contoh korelasi in-vitro-in-vivo untuk 100-mg kapsul fenitoin natrium ditunjukkan pada. Beberapa produk yang diuji (). Sebuah korelasi linear yang diamati antara konsentrasi maksimum obat dalam tubuh dan persentase obat terlarut in-vitro. Studi disolusi pada produk fenitoin natrium () menunjukkan bahwa laju disolusi tercepat adalah produk C, yang sekitar 100% dari isi berlabel dilarutkan dalam tes (). Menariknya, produk ini juga menunjukkan waktu singkat untuk mencapai konsentrasi puncak (t max). T max tergantung pada konstanta laju penyerapan. Dalam hal ini, penyerapan tercepat juga akan menghasilkan dalam waktu sesingkat t max (lihat). Serum Obat Konsentrasi dibandingkan Persen Obat Terlarut Dalam sebuah studi pada penyerapan aspirin, konsentrasi serum dari aspirin berkorelasi dengan persen obat terlarut dengan menggunakan metode pelarutan in-vitro (). Media disolusi simulasi asam lambung. Karena aspirin dengan cepat diserap dari perut, pembubaran obat adalah langkah tingkat-membatasi, dan berbagai formulasi dengan tingkat pelarutan yang berbeda akan menyebabkan perbedaan dalam konsentrasi serum dari aspirin per menit (). Kegagalan Korelasi In- Vitro Pembubaran ke In - Vivo Penyerapan Meskipun ada banyak contoh diterbitkan obat dengan data disolusi yang berkorelasi dengan baik dengan penyerapan obat dalam tubuh , ada juga banyak contoh yang menunjukkan korelasi yang buruk pembubaran penyerapan obat . Ada juga kasus di mana obat telah gagal tes pembubaran dan belum diserap dengan baik . Masalah tidak ada korelasi antara bioavailabilitas dan pembubaran mungkin karena kompleksitas penyerapan obat dan kelemahan dari desain pembubaran . Sebagai contoh, produk yang melibatkan komponen lemak dapat dikenakan retensi lebih lama di saluran pencernaan . Pengaruh enzim pencernaan juga mungkin memainkan peran penting dalam pembubaran obat in vivo . Faktor-faktor ini mungkin tidak cukup disimulasikan dengan medium disolusi sederhana . Sebuah contoh yang sangat baik yang menunjukkan pentingnya desain pembubaran ditunjukkan pada . Tes Pembubaran menggunakan empat media yang disolusi yang berbeda dilakukan selama dua quinidine glukonat tablet berkelanjutan -release ( ) . Merek BE dikenal sangat bioavailable , sedangkan produk BO - 1 dikenal sangat tidak lengkap diserap . Sangat menarik untuk melihat bahwa menggunakan media asam serta asam diikuti dengan pH 7,4 penyangga tidak membedakan kedua produk dengan baik , sedangkan dengan menggunakan air atau pH 5,4 penyangga sebagai medium disolusi jelas membedakan " baik " produk dari salah satu yang tidak sepenuhnya tersedia . Dalam hal ini , penggunaan media asam konsisten dengan kondisi fisiologis di perut , tetapi prosedur ini akan menyesatkan sebagai alat kontrol kualitas . Adalah penting bahwa setiap uji disolusi baru diteliti dengan cermat sebelum diadopsi sebagai metode untuk memprediksi penyerapan obat . Pertimbangan Biopharmaceutic Beberapa pertimbangan biopharmaceutic utama dalam desain sebuah produk obat diberikan dalam. Pertimbangan utama dalam desain sebuah produk obat adalah keamanan dan keampuhan. Produk obat efektif harus memberikan obat

10

aktif pada tingkat dan jumlah yang tepat ke situs reseptor target sehingga efek terapeutik yang dimaksud tercapai. Bentuk sediaan jadi seharusnya tidak menghasilkan efek samping tambahan atau ketidaknyamanan karena obat dan / atau bahan pembantu. Idealnya, semua eksipien dalam produk obat harus bahan aktif sendiri atau dalam kombinasi dalam bentuk sediaan akhir. Produk obat jadi adalah kompromi dari berbagai faktor , termasuk tujuan terapi , farmakokinetik , sifat fisik dan kimia , manufaktur , biaya , dan penerimaan pasien . Yang paling penting , produk obat jadi harus memenuhi tujuan terapi dengan memberikan obat dengan bioavailabilitas maksimum dan efek samping minimal . Pertimbangan farmakodinamik Pertimbangan Terapi menyangkut sifat farmakodinamik dan farmakologis obat , termasuk respon terapi yang diinginkan serta jenis dan frekuensi reaksi beracun dan / atau merugikan obat . Tujuan terapi akan mempengaruhi jenis produk obat yang akan diproduksi . Sebuah obat yang digunakan untuk mengobati penyakit akut harus dirumuskan untuk melepaskan obat secara cepat , memungkinkan untuk penyerapan cepat dan onset yang cepat . Misalnya, nitrogliserin diformulasikan dalam tablet sublingual untuk pengobatan angina pectoris . Untuk penggunaan profilaksis dalam pengobatan penyakit kronis tertentu seperti asma , bentuk sediaan extended- atau dikendalikan -release lebih disukai . Bentuk sediaan extended-release melepaskan obat secara perlahan , dengan demikian mengendalikan laju penyerapan obat dan memungkinkan untuk konsentrasi obat plasma lebih konstan . Dalam beberapa kasus , komponen langsung obat -release termasuk dalam bentuk sediaan extended-release , untuk memungkinkan kedua onset yang cepat diikuti dengan rilis lambat berkelanjutan obat . Release dan dimodifikasi rilis dosis bentuk Controlled dibahas dalam . Pertimbangan obat Seperti telah dibahas sebelumnya , sifat fisikokimia obat ( ) adalah faktor utama yang dikendalikan atau dimodifikasi oleh perumus . Ini sifat fisikokimia mempengaruhi jenis bentuk sediaan dan proses untuk pembuatan bentuk sediaan . Sifat fisik dari obat - seperti pembubaran , ukuran partikel , dan kristal bentuk - dipengaruhi oleh metode pengolahan dan manufaktur . Jika obat memiliki kelarutan air yang rendah dan suntikan intravena yang diinginkan , garam larut obat dapat dibuat . Ketidakstabilan kimia atau interaksi kimia dengan bahan pengisi tertentu juga akan mempengaruhi jenis produk obat dan metode fabrikasi . Ada banyak pendekatan kreatif untuk meningkatkan produk , hanya beberapa yang dibahas dalam bab ini . Pertimbangan Produk Obat Farmakokinetik Obat Pengetahuan tentang profil farmakokinetik obat ini penting untuk memperkirakan jumlah yang tepat ( dosis ) obat dalam produk obat dan tingkat pelepasan yang akan mempertahankan tingkat obat yang diinginkan dalam tubuh . Jendela terapeutik menentukan konsentrasi obat plasma yang diinginkan atau target yang akan efektif dengan efek samping minimal. Konsentrasi obat lebih tinggi dari jendela terapi ( misalnya , Konsentrasi toksik minimum ) dapat menyebabkan farmakodinamik lebih intens dan / atau respon toksik , konsentrasi obat di bawah jendela terapi ( misalnya , konsentrasi efektif minimum ) mungkin subterapeutik . Untuk obat dengan jendela terapi yang sempit , pengetahuan tentang profil farmakokinetik meningkatkan terapi obat untuk banyak produk melalui pengembangan rejimen dosis yang tepat , termasuk ukuran dosis dan frekuensi dosis , untuk mencapai dan mempertahankan konsentrasi obat sasaran . Bioavailabilitas Obat Stabilitas obat dalam saluran pencernaan , termasuk lambung dan usus , adalah pertimbangan lain . Beberapa obat , seperti penisilin G , tidak stabil dalam medium asam lambung . Penambahan penyangga dalam perumusan atau penggunaan dari lapisan enterik pada bentuk sediaan akan melindungi obat dari degradasi pada pH rendah . Beberapa obat memiliki bioavailabilitas miskin karena efek pertama -pass ( eliminasi presystemic ) . Jika bioavailabilitas obat oral miskin karena metabolisme oleh enzim dalam saluran pencernaan atau di hati , maka dosis yang lebih tinggi mungkin diperlukan , seperti dalam kasus propranolol , atau rute alternatif pemberian obat , seperti dalam kasus insulin . Obat yang hanya sebagian diserap setelah pemberian oral biasanya meninggalkan sisa obat di saluran pencernaan , yang dapat menyebabkan iritasi usus lokal atau mengubah flora gastrointestinal normal. Merancang bentuk sediaan mengandung obat tidak diserap mengandung risiko bahwa di bawah kondisi yang tidak biasa ( misalnya , perubahan dalam diet atau kondisi penyakit ) , penyerapan obat yang lengkap dapat terjadi yang mengarah ke berlebihan obat bioavailabilitas dan toksisitas . Jika obat tidak diserap setelah oral atau dosis yang lebih tinggi menyebabkan toksisitas , maka obat harus diberikan oleh rute alternatif administrasi , dan bentuk sediaan yang berbeda seperti produk obat parenteral mungkin dibutuhkan . dosis Pertimbangan Ukuran dosis dalam produk obat didasarkan pada potensi yang melekat obat dan volume yang tampak jelas dari distribusi , yang menentukan konsentrasi obat sasaran plasma yang diperlukan untuk efek terapi yang diinginkan . Untuk beberapa obat , variasi luas dalam ukuran dosis yang dibutuhkan untuk pasien yang berbeda karena perbedaan

11

intersubyek besar dalam farmakokinetik dan bioavailabilitas obat . Oleh karena itu, produk obat harus tersedia dalam beberapa kekuatan dosis untuk memungkinkan dosis individual . Beberapa tablet juga mencetak gol untuk melanggar , untuk memungkinkan pemberian dosis pecahan . Ukuran dan bentuk dari produk obat oral padat dirancang untuk menelan mudah . Ukuran total produk obat ditentukan oleh dosis obat dan setiap eksipien tambahan yang diperlukan untuk memproduksi bentuk sediaan yang diinginkan . Untuk bentuk sediaan oral , jika dosis yang dibutuhkan besar ( 1 g atau lebih ) , maka pasien mungkin mengalami kesulitan dalam menelan produk obat . Sebagai contoh, banyak pasien dapat menemukan tablet berbentuk kapsul ( kaplet ) lebih mudah ditelan daripada tablet bulat besar . Besar atau berbentuk aneh tablet , yang dapat menjadi bersarang di esophageal sphincter saat menelan , umumnya tidak diproduksi . Beberapa cedera esofagus akibat obat menjengkelkan bersarang di esofagus telah dilaporkan dengan tablet kalium klorida dan obat-obatan lainnya . Pasien yang lebih tua mungkin memiliki lebih banyak kesulitan dalam menelan tablet besar dan kapsul . Sebagian besar kesulitan menelan dapat diatasi dengan mengambil produk dengan sejumlah besar cairan . dosis Frekuensi Frekuensi dosis terkait dengan pembersihan obat dan konsentrasi obat sasaran plasma . Jika farmakokinetik menunjukkan bahwa obat memiliki durasi singkat tindakan karena eliminasi pendek setengah - hidup atau clearance yang cepat dari tubuh , obat harus diberikan lebih sering . Untuk meminimalkan konsentrasi obat plasma berfluktuasi dan meningkatkan kepatuhan pasien , suatu produk obat extended-release mungkin lebih disukai . Sebuah produk extendedrelease berisi dua atau lebih dosis obat yang dilepaskan selama jangka waktu lama ( ) . pasien Pertimbangan Produk obat harus diterima pasien . Kepatuhan pasien miskin dapat dihasilkan dari atribut produk yang buruk, seperti kesulitan menelan , bau tidak menyenangkan , rasa obat yang pahit , atau dua persyaratan dosis sering dan / atau tidak biasa . Dalam beberapa tahun terakhir , kemasan kreatif telah memungkinkan pasien untuk menghapus satu tablet setiap hari dari sebuah paket yang dirancang khusus sehingga dosis harian tidak terjawab . Inovasi ini meningkatkan kepatuhan . Tentu saja , faktor farmakodinamik , seperti efek samping dari obat atau reaksi alergi , juga mempengaruhi kepatuhan pasien .

Route of Drug Administration Rute pemberian obat ( ) mempengaruhi bioavailabilitas obat , sehingga mempengaruhi onset dan durasi efek farmakologis . Dalam desain sebuah bentuk sediaan obat , produsen farmasi harus mempertimbangkan ( 1 ) yang ditujukan rute administrasi , (2 ) ukuran dosis , (3 ) karakteristik anatomi dan fisiologis situs administrasi , seperti membran permeabilitas dan aliran darah , (4 ) sifat fisikokimia situs, seperti pH , tekanan osmotik , dan adanya cairan fisiologis , dan ( 5 ) interaksi dari bentuk obat dan dosis pada situs administrasi , termasuk perubahan situs administrasi karena dengan obat dan / atau bentuk sediaan . Meskipun respon obat yang sangat mirip dengan rute yang berbeda administrasi , ada contoh di mana perbedaan parah dalam menanggapi mungkin terjadi . Misalnya, dengan isoproterenol obat , perbedaan dalam kegiatan seribu telah ditemukan , dikaitkan dengan rute yang berbeda administrasi . menunjukkan perubahan denyut jantung karena isoproterenol dengan rute yang berbeda administrasi . Penelitian telah menunjukkan bahwa isoproterenol dimetabolisme di usus dan selama perjalanan melalui hati . Tingkat dan jenis metabolit yang terbentuk yang ditemukan berbeda tergantung pada rute administrasi . Oral Produk Obat Keunggulan utama produk obat oral adalah kemudahan administrasi , keamanan, dan penghapusan ketidaknyamanan yang terlibat dengan suntikan . Bahaya pemberian intravena yang cepat menyebabkan konsentrasi tinggi racun obat dalam darah dihindari . Kelemahan utama produk obat oral adalah masalah potensi berkurang , tidak menentu , atau tidak lengkap bioavailabilitas . Obat tidak diserap juga dapat mengubah isi dan flora mikrobiologis dari saluran pencernaan . Selain itu, mual atau ketidaknyamanan pencernaan dapat terjadi dengan obat yang menyebabkan iritasi lokal . Bioavailabilitas dapat diubah oleh obat dan makanan interaksi (lihat ) . Molekul obat yang sangat terionisasi tidak diserap dengan mudah . Obat-obatan ganglion -blocking hexamethonium , pentolinium , dan Bretylium terionisasi pada pH usus . Oleh karena itu, mereka tidak cukup diserap secara lisan untuk menjadi efektif . Neomycin , gentamisin , dan sefamandol tidak diserap dengan baik secara oral . Dalam kasus neomycin , setelah pemberian oral obat akan berkonsentrasi dalam saluran pencernaan untuk mengerahkan efek antibakteri lokal . Obat dengan berat molekul besar tidak dapat diserap dengan baik bila diberikan secara oral . Ada beberapa bukti bahwa molekul obat besar dapat diserap melalui sistem limfatik ketika diformulasikan dengan " operator . " Mekanisme ini tidak diketahui . Beberapa molekul besar diserap bila diberikan dalam larutan dengan agen aktif permukaan . Misalnya, siklosporin telah diberikan secara oral dengan penyerapan yang baik ketika diformulasikan dengan surfaktan dalam minyak . Peran kemungkinan minyak adalah untuk merangsang aliran getah bening serta menunda retensi obat . Kendaraan berminyak telah digunakan untuk memperpanjang waktu transit gastrointestinal persiapan oral.

12

Penyerapan Lipid - larut Obat Kebanyakan obat hidrofobik yang sukar larut dalam air dan umumnya tidak diserap dengan baik secara lisan karena kegagalan obat untuk larut dalam cairan dari saluran pencernaan . Obat-obatan lipofilik lebih larut dalam lipid atau kendaraan berminyak . Obat Lipid larut diberikan dengan eksipien lemak dicampur dengan asam lemak dicerna , yang emulsi oleh empedu di usus kecil . Obat emulsi kemudian diserap melalui mukosa GI atau melalui sistem limfatik . Sebuah fungsi pencernaan yang normal dari usus kecil adalah pencernaan dan penyerapan lemak seperti trigliserida . Lemak ini pertama dihidrolisis menjadi monogliserida dan asam lemak oleh lipase pankreas . Asam lemak kemudian bereaksi dengan lipoprotein pembawa untuk membentuk kilomikron , yang diserap melalui getah bening . Kilomikron akhirnya melepaskan asam lemak , dan obat-obatan lipofilik tergabung dalam fase minyak . Zat lemak memicu reseptor di dalam perut untuk menunda pengosongan perut dan mengurangi tingkat angkutan GI . Waktu transit lama memungkinkan waktu kontak lebih untuk penyerapan obat meningkat . Ketika griseofulvin atau fenitoin diberikan secara oral dalam suspensi minyak jagung , peningkatan penyerapan obat ditunjukkan ( ) . Kenaikan penyerapan ini disebabkan pembentukan misel dicampur dengan sekresi empedu , yang obat bantuan pembubaran . Bioavailabilitas metaxalone ( Skelaxin ) , obat hidrofobik , sangat meningkat bila diberikan dengan makanan tinggi lemak . Selain itu, pengosongan lambung mungkin tertunda tergantung pada volume dan sifat minyak . Asam lemak rantai panjang ( di atas C - 10 ) lebih efektif daripada asam rantai pendek dalam menunda pengosongan perut . Asam lemak tak jenuh lebih efektif daripada asam lemak rantai lurus jenuh , trigliserida tidak seefektif asam lemak . Asam oleat , minyak arachis , dan asam miristat juga menunda pengosongan perut . Misalnya, bioavailabilitas obat antimalaria tidak larut air meningkat pada anjing ketika asam oleat didirikan sebagai bagian dari kendaraan ke dalam kapsul gelatin lunak ( ). Kalsium karbonat , sumber kalsium bagi tubuh , hanya sekitar 30 % tersedia dalam bentuk sediaan padat , tapi hampir 60 % hayati saat tersebar dalam kendaraan khusus sebagai kapsul gelatin lunak ( ) . Bleomycin , obat antikanker ( MW 1500) , sulit diserap secara oral dan karena itu diformulasikan untuk penyerapan melalui sistem limfatik . Pembawa lymphotropic adalah dekstran sulfat . Bleomycin dikaitkan ionically ke operator untuk membentuk kompleks . Pembawa dekstran ( MW 500.000 ) terlalu besar untuk diserap melalui membran dan masuk ke pembuluh limfatik ( ) . Gastrointestinal Efek Samping Banyak obat oral mengiritasi perut . Obat ini dapat menyebabkan mual atau sakit perut ketika diambil pada waktu perut kosong . Dalam beberapa kasus , makanan atau antasida dapat diberikan bersama dengan obat untuk mengurangi iritasi lambung . Atau , obat mungkin enterik dilapisi untuk mengurangi iritasi lambung . Sebuah obat yang umum yang menyebabkan iritasi adalah aspirin . Tablet buffered aspirin , tablet salut enterik , dan butiran yang tersedia. Namun, lapisan enterik kadang-kadang menunda atau mengurangi jumlah obat yang diserap . Selain itu , lapisan enterik mungkin tidak menghapuskan iritasi lambung benar-benar , karena obat kadang-kadang dapat dimuntahkan kembali ke perut setelah lapisan larut dalam usus . Tablet salut enterik dapat sangat dipengaruhi oleh adanya makanan dalam lambung . Obat ini tidak boleh dilepaskan dari perut selama beberapa jam ketika pengosongan lambung tertunda oleh makanan . Buffer atau bahan antasida bahan juga telah digunakan dengan aspirin untuk mengurangi iritasi lambung . Ketika sejumlah besar bahan antasida atau penyangga termasuk dalam perumusan , pembubaran aspirin dapat terjadi dengan cepat , menyebabkan berkurangnya iritasi pada lambung . Namun, banyak formulasi aspirin buffered tidak mengandung bahan penyangga yang cukup untuk membuat perbedaan dalam pembubaran di perut . Obat-obatan tertentu telah dirumuskan ke dalam kapsul gelatin lunak untuk meningkatkan bioavailabilitas obat dan mengurangi efek samping gastrointestinal . Jika obat diformulasikan dalam kapsul gelatin lunak sebagai solusi, obat dapat membubarkan dan melarutkan lebih cepat , meninggalkan sedikit sisa obat dalam usus dan menyebabkan kurang iritasi . Pendekatan ini mungkin berguna untuk obat yang menyebabkan iritasi lokal tapi tidak akan efektif jika obat secara inheren ulcerogenic . Indometasin , misalnya , dapat menyebabkan ulserasi pada hewan bahkan bila diberikan secara parenteral . Ada banyak pilihan yang tersedia bagi perumus untuk meningkatkan toleransi obat dan meminimalkan iritasi lambung . Sifat eksipien dan keadaan fisik dari obat yang penting dan harus hati-hati dinilai sebelum produk obat diformulasikan . Beberapa eksipien dapat meningkatkan kelarutan obat dan memfasilitasi penyerapan , sedangkan yang lain mungkin secara fisik menyerap obat untuk mengurangi iritasi . Seringkali , sejumlah besar formulasi harus diuji sebelum satu diterima dipilih . Bukal dan sublingual Tablet Sebuah obat yang berdifusi dan menembus dengan cepat melintasi membran mukosa dapat ditempatkan di bawah lidah dan diserap dengan cepat . Sebuah tablet yang dirancang untuk rilis di bawah lidah disebut tablet sublingual . Nitrogliserin , isoproterenol , erythrityl tetranitrat , dan isosorbid dinitrat adalah contoh umum . Tablet sublingual biasanya larut dengan cepat . Sebuah tablet yang dirancang untuk rilis dan penyerapan obat dalam bukal ( pipi ) pouch disebut tablet bukal . Rongga bukal adalah ruang antara lengkungan mandibula dan mukosa mulut , daerah baik disertakan dengan pembuluh

13

darah untuk penyerapan obat yang efisien . Sebuah tablet bukal dapat melepaskan obat secara cepat atau dapat dirancang untuk melepaskan obat secara perlahan untuk efek berkepanjangan . Sebagai contoh, Sorbitrate tablet sublingual , Sorbitrate tablet kunyah , dan Sorbitrate lisan tablet ( Zeneca ) adalah tiga bentuk sediaan yang berbeda isosorbid dinitrat untuk menghilangkan dan pencegahan angina pectoris . Tablet sublingual adalah formulasi laktosa yang larut dengan cepat di bawah lidah dan kemudian diserap . Tablet kunyah dikunyah , dan beberapa obat diserap dalam rongga bukal , tablet oral hanya produk konvensional untuk penyerapan GI . Tablet kunyah mengandung rasa , gula manisan , dan manitol , yang tidak hadir di kedua tablet lisan dan sublingual . Tablet sublingual mengandung laktosa dan pati untuk pembubaran cepat . Terjadinya nitrogliserin sublingual cepat, jauh lebih cepat daripada ketika nitrogliserin diambil secara lisan atau diserap melalui kulit . Durasi kerja , bagaimanapun, adalah lebih pendek daripada dengan dua rute lainnya . Obat diserap melalui mukosa bukal tidak akan melewati hati sebelum distribusi umum . Akibatnya , untuk obat dengan efek pertama -pass yang signifikan , penyerapan bukal dapat memberikan bioavailabilitas lebih baik daripada pemberian oral . Beberapa obat peptida telah dilaporkan untuk diserap melalui rute bukal , yang menyediakan rute pemberian obat tanpa dihancurkan oleh enzim dalam saluran pencernaan . Pendekatan baru untuk penyerapan obat dari rongga mulut telah pengembangan semprotan nitrogliserin antar bahasa ( Nitrolinqual Pumpspray ) . The semprot , yang mengandung 0,4 mg per dosis terukur , diberikan dengan penyemprotan satu atau dua dosis meteran ke mukosa oral pada awal serangan angina akut . Fentanyl sitrat adalah kuat , larut - lipid agonis opioid yang melintasi membran mukosa cepat . Fentanyl telah dirumuskan sebagai produk obat transdermal ( Durapress ) dan sebagai lozenge lisan pada pegangan ( Actiq ) mengandung fentanyl citrate untuk pengiriman transmucosal oral. Menurut produsen , fentanyl bioavailabilitas dari Actiq adalah sekitar 50 % , yang merupakan kombinasi penyerapan cepat di mukosa mulut dan penyerapan lebih lambat melalui menelan dan transportasi di mukosa gastrointestinal . Nasal Produk Obat Produk Nasal menyediakan cara sederhana pemberian obat lokal dan / atau sistemik . Mukosa hidung sangat vascularized dan mudah diakses . Kendaraan yang digunakan untuk administrasi hidung harus tidak menyebabkan iritasi dan baik ditoleransi . Produk obat yang paling umum untuk kegiatan lokal adalah vasokonstriktor hidung fenilefrin dan naphazoline . Sebuah contoh dari pengiriman hidung baru untuk efek lokal dan sistemik adalah ipratropium bromide , obat yang digunakan untuk rhinitis dan flu biasa . Pada pasien dengan rhinitis abadi , sekitar 10 % dari obat itu diserap intranasal ( ) . Nasacort AQ semprot hidung (Rhone - Poulenc - Rorer ) adalah triamcinolone acetonide dikirim ke daerah hidung dengan semprotan . Setiap embusan memberikan sekitar 50 g obat . Hal ini berguna untuk rhinitis alergi . Tindakan sebagian sistemik dan lokal . Contoh lain adalah levocabastine , antagonis H1 - reseptor histamin dikembangkan sebagai semprot hidung levocabastine . Konsentrasi plasma puncak ( C max ) terjadi dalam 1 sampai 2 jam , dengan ketersediaan sistemik mulai dari 60 % sampai 80 % ( ) . Manfaat levocabastine sebagian besar adalah dimediasi melalui efek antihistamin lokal , dengan beberapa kontribusi sistemik . Butorfanol tartrat hidung semprot ( Stadol NS ) adalah analgesik opioid tersedia sebagai semprot hidung untuk pengobatan rasa sakit sebagai obat pra operasi atau preanesthetic , serta untuk menghilangkan rasa sakit selama persalinan dan untuk migrain . Rute hidung menawarkan alternatif untuk injeksi . Beberapa produk biologis seperti peptida dan protein telah disarankan untuk pengiriman hidung , karena mereka kemudian tidak dicerna oleh enzim karena mereka berada di saluran pencernaan . The luteinizing hormone-releasing hormone agonist buserelin asetat ( SuprefactR nasal spray- Aventis Pharma ) telah dirumuskan dengan asam oleat untuk pengiriman hidung sistemik dalam formulasi eksperimental . Protein terapi , seperti rekombinan interferon - alpha / D , juga telah diteliti untuk pengiriman hidung . Tingkat terdeteksi interferon - alpha / D dalam serum dicapai melalui rute hidung dan paru-paru . Bioavailabilitas obat adalah 6,8 % dari paru-paru pada tikus , dan 2,9 % dari rongga hidung pada kelinci ( ) . Contoh lain dari produk obat pengiriman hidung untuk penyerapan obat sistemik adalah Nicotrol untuk pengiriman nikotin untuk membantu perokok berhenti merokok , dan Miacalcin untuk pengiriman kalsitonin salmon , agen paratiroid untuk pengobatan osteoporosis postmenopause . Model hidung in- vitro manusia dikembangkan sebagai alat untuk mempelajari tolerabilitas lokal bentuk bubuk hidung menggunakan mukosa hidung dipotong dalam ruang difusi ( ) . Kesesuaian model ini diuji dengan menggunakan Sandostatin , analog octapeptide somatostatin . Obat ini juga digunakan untuk pengobatan mata dari rhinoconjunctivitis alergi obat tetes mata , itu sekitar 30-60 % tersedia secara sistemik oleh rute itu . Baru-baru ini , vaksin virus influenza hidup , FluMistR ( vaksin virus influenza hidup , intranasal - Wyeth ) , telah dipasarkan untuk pengiriman intranasal . FluMist diindikasikan untuk imunisasi aktif untuk pencegahan penyakit yang disebabkan oleh virus influensa A dan B . Kolon Pengiriman Obat Telah ada penelitian yang cukup besar dalam pengiriman obat khusus untuk usus besar setelah pemberian oral ( ) . Penyakit Crohn atau kolitis peradangan kronis dapat lebih efektif diobati dengan pemberian obat langsung ke usus besar . Salah satu obat tersebut , mesalamine ( asam 5 - aminosalisilat , Asacol ) tersedia dalam tablet tertunda -release dilapisi dengan resin berbasis akrilik yang menunda pelepasan obat hingga mencapai ileum distal dan seterusnya . Obat protein umumnya tidak stabil dalam lingkungan asam lambung dan juga terdegradasi oleh enzim proteolitik hadir dalam

14

lambung dan usus kecil . Para peneliti sedang menyelidiki pemberian oral protein dan peptida obat dengan melindungi mereka terhadap degradasi enzimatik untuk nanti rilis di usus besar . Lebih dari 500 spesies bakteri yang berbeda menghuni usus besar , meskipun lima spesies sering mendominasi mikroflora . Dalam sekum dan usus besar , spesies anaerob mendominasi dan jumlah bakteri 1012/mL telah dilaporkan . Obat-obatan seperti - blocker , oxprenolol dan metoprolol , dan isosorbid - 5 - mononitrat baik diserap dalam usus besar , mirip dengan penyerapan di usus kecil . Dengan demikian , obat ini adalah kandidat yang cocok untuk pengiriman kolon . The nonsteroid naproxen obat anti - inflamasi telah dibentuk menjadi prodrug naproxen - dekstran yang bertahan enzim usus dan penyerapan usus . Prodrug mencapai usus besar, di mana ia enzimatis didekomposisi menjadi naproxen dan dekstran ( ) . Dubur dan vagina Pengiriman Obat Produk untuk pengiriman obat dubur atau vagina dapat diberikan dalam bentuk sediaan berupa padat atau cair . Pemberian obat rektal dapat digunakan untuk pengiriman obat baik lokal maupun sistemik . Pemberian obat rektal untuk penyerapan sistemik lebih disukai untuk obat yang tidak dapat ditoleransi secara lisan ( misalnya , ketika obat menyebabkan mual ) atau dalam situasi di mana obat tidak dapat diberikan secara oral . Sebuah persiapan berkelanjutan release dapat dibuat untuk pemberian rektal . Laju pelepasan obat dari persiapan ini tergantung pada sifat dari komposisi dasar dan kelarutan obat yang terlibat . Penyerapan obat rektal sebagian mungkin memotong efek pertama -pass karena enzim dalam hati . Obat diserap di daerah dubur lebih rendah tidak melewati hati , sedangkan obat diserap di daerah dubur atas melewati pembuluh darah portal . Pelepasan obat dari supositoria tergantung pada komposisi dasar supositoria . Sebuah basis yang larut dalam air , seperti polietilen glikol dan gliserin , umumnya larut dan melepaskan obat , di sisi lain , basis berminyak dengan titik leleh yang rendah bisa meleleh pada suhu tubuh dan melepaskan obat . Beberapa supositoria mengandung zat pengemulsi yang membuat minyak lemak emulsi dan obat terlarut di dalamnya . Pemberian obat vagina umumnya untuk pengiriman obat lokal , tetapi beberapa penyerapan obat sistemik dapat terjadi . Supositoria vagina progesteron telah dievaluasi untuk pengobatan gejala pramenstruasi kecemasan dan mudah tersinggung . Agen antijamur sering diformulasikan ke dalam supositoria untuk mengobati infeksi vagina . Flukonazol , agen antijamur triazole , telah dirumuskan untuk mengobati kandidiasis vulvovaginal . Hasil dosis oral sebanding dengan yang dari supositoria vagina clotrimazole . Banyak persiapan vagina yang digunakan untuk pengiriman agen antijamur . Parenteral Produk Obat Secara umum, intravena ( IV ) pemberian bolus obat memberikan onset yang paling cepat kerja obat . Setelah injeksi IV bolus , obat ini didistribusikan melalui sirkulasi ke seluruh bagian tubuh dalam beberapa menit . Setelah intramuskular ( IM ) injeksi , obat diserap dari tempat suntikan ke dalam aliran darah ( ) . Masukan obat Plasma setelah lisan dan administrasi IM melibatkan fase penyerapan di mana konsentrasi obat naik perlahan-lahan ke puncak dan kemudian menurun sesuai dengan waktu paruh eliminasi obat . ( Perhatikan bahwa penghapusan sistemik dari semua produk pada dasarnya sama; . Hanya tingkat dan tingkat absorpsi dapat dimodifikasi oleh formulasi ) Puncak tingkat obat dalam darah seketika setelah injeksi IV bolus , sehingga puncaknya biasanya tidak terlihat . Setelah 3 jam , namun, tingkat plasma obat setelah pemberian intravena telah menurun ke tingkat yang lebih rendah daripada setelah pemberian oral dan intramuskular . Dalam contoh ini ( ) , area di bawah kurva plasma semua kira-kira sama , menunjukkan bahwa sediaan oral dan intramuskular keduanya dirumuskan dengan baik dan 100 % tersedia . Sering , karena penyerapan tidak lengkap atau metabolisme , sediaan oral mungkin memiliki area yang lebih rendah di bawah kurva . Penyerapan obat setelah injeksi intramuskular mungkin lebih cepat atau lebih lambat dari penyerapan setelah pemberian obat oral . Persiapan intramuskular umumnya disuntikkan ke dalam massa otot seperti di bagian bokong ( gluteus otot ) atau dalam otot deltoid . Penyerapan obat terjadi sebagai obat berdifusi dari otot ke dalam cairan jaringan di sekitarnya dan kemudian ke dalam darah . Jaringan otot yang berbeda memiliki aliran darah yang berbeda . Sebagai contoh, aliran darah ke otot deltoid lebih tinggi dari aliran darah ke otot gluteus . Suntikan intramuskular dapat diformulasikan untuk memiliki pelepasan obat yang lebih cepat atau lebih lambat dengan mengubah kendaraan dari persiapan injeksi . Larutan berair melepaskan obat lebih cepat , dan obat ini lebih cepat diserap dari tempat suntikan , sedangkan kental , berminyak , atau suspensi kendaraan dapat mengakibatkan pelepasan obat lambat dan penyerapan obat akibatnya lambat dan berkelanjutan . Kendaraan kental umumnya memperlambat difusi dan distribusi obat . Sebuah obat dalam kendaraan berminyak harus partisi ke dalam fase berair sebelum penyerapan sistemik . Sebuah obat yang sangat larut dalam minyak dan relatif tidak larut dalam air mungkin memiliki pelepasan yang relatif panjang dan berkelanjutan dari situs penyerapan karena partisi lambat. Obat-obatan, termasuk peptida dan protein , juga telah dirumuskan sebagai emulsi , suspensi , liposom , dan nanopartikel untuk injeksi parenteral . Perubahan pada produk obat parenteral dari solusi untuk emulsi , liposom , dll , akan mengubah obat distribusi dan profil farmakokinetik . klinis Contoh Haloperidol ( Haldol ) adalah butyrophenone agen antipsikotik dengan efek farmakologis mirip dengan fenotiazin piperazine . Haloperidol tersedia untuk oral dan administrasi IM . Dua persiapan IM haloperidol yang tersedia, termasuk haloperidol laktat dalam pembawa berair dan haloperidol deconate dalam wijen kendaraan minyak tak berair . menunjukkan t max dan eliminasi paruh haloperidol setelah oral, IM , atau administrasi IV .

15

Haloperidol laktat diberikan dalam larutan air dan setelah injeksi intramuskular memiliki waktu untuk konsentrasi obat puncak 20 menit dan eliminasi paruh 21 hari . Sebaliknya , haloperidol deconate , ester deconate dari butyrophenone , adalah larut dalam lemak dan dirumuskan dalam minyak wijen . Karena pelepasan obat yang lambat dari minyak setelah pemberian IM , waktu untuk konsentrasi obat puncak adalah 4-11 hari dan paruh eliminasi adalah sekitar 3 minggu . Dengan demikian , interval dosis yang disarankan antara suntikan intramuskular untuk haloperidol deconate adalah 4 minggu . Sebuah keuntungan besar dari suntikan intramuskular dibandingkan dengan suntikan bolus intravena adalah fleksibilitas formulasi . Sebuah obat yang tidak larut dalam air tidak dapat dengan mudah dikelola melalui rute intravena . Sebuah injeksi berair untuk pemberian intravena harus diberikan sangat lambat untuk menghindari pengendapan obat dalam vena . Propylene glycol dan PEG 400 dalam kombinasi dengan pelarut lain telah digunakan dalam persiapan intravena . Bentuk sediaan parenteral untuk pemberian intravena yang mengandung suspensi , liposom , atau nanopartikel telah dikembangkan untuk pemberian obat antineoplastik . Dalam hal ini , bentuk sediaan dapat mengubah distribusi obat , karena partikel kecil yang ditelan oleh makrofag sistem retikuloendotelial , sehingga konsentrasi obat dalam hati dan limpa . Inhalasi Produk Obat Obat diberikan ke dalam sistem pernapasan , seperti bronkodilator dan kortikosteroid , dapat dirumuskan sebagai aerosol atau solusi inhalasi . Persiapan aerosol dengan propelan yang cocok dapat mengelola obat dengan cepat ke daerah bronkus . Keuntungan dari obat yang diberikan oleh inhalasi meliputi ( 1 ) penyerapan cepat dan onset yang cepat aktivitas ( misalnya , bronkodilator ) , ( 2 ) menghindari efek pertama -pass metabolisme atau sebelum penyerapan sistemik ( misalnya , isoproterenol , bitolterol ) , dan ( 3 ) lokalisasi aktivitas obat untuk paru-paru dan toksisitas sistemik minimum ( misalnya deksametason ) . Ukuran partikel suspensi ( atau , dalam kasus solusi , ukuran partikel kabut ) adalah penting dalam menentukan tingkat penetrasi ke bronkiolus . Untuk partikel kasar , inersia membawa obat untuk jarak pendek atas rongga hidung . Obat dengan partikel kecil bergerak dengan sedimentasi atau gerakan Brown lebih dalam bronkiolus . Banyak produk aerosol yang dirancang untuk terapi obat penyakit paru obstruktif kronik ( PPOK ) , terutama asma. Sebagai contoh, Intal (Rhone - Poulenc - Rorer ) memberikan natrium kromolin kepada pasien melalui penghirupan . Propelan untuk aerosol telah menjadi chlorinated fluorocarbons ( CFC , seperti freon , DuPont ) . Freon umum digunakan termasuk dichlorodifluoromethane ( Freon - 12 ) dan dichlortetrafluoroethane ( Freon - 114 ) . Namun, senyawa ini menguras lapisan ozon stratosfer , dan propelan lainnya sekarang sedang diselidiki untuk menggantikan CFC . Propelan baru termasuk kelas hydrofluoroalkanes ( HFAs ) , yang tidak mengandung klor . HFA - 227 dan HFA - 134a menunjukkan janji sebagai propellents baru untuk inhaler medis karena mereka mudah terbakar , tidak kimia reaktif , dan tidak memiliki potensi ozon . Beberapa contoh inhalasi dan intranasal produk ditunjukkan dalam . Transdermal Produk Obat Pemberian transdermal memberikan obat ke dalam sirkulasi sistemik pasien melalui kulit untuk kegiatan sistemik . Misalnya, skopolamin telah disampaikan melalui kulit telinga untuk menghilangkan mabuk . Pemberian transdermal dapat melepaskan obat selama jangka beberapa jam atau hari tanpa ketidaknyamanan efek samping gastrointestinal atau efek pertama -pass . Sebagai contoh, Estraderm memberikan estradiol untuk terapi penggantian estrogen pada wanita menopause dan diterapkan dua kali seminggu . Banyak produk transdermal memberikan obat pada tingkat yang konstan bagi tubuh , mirip dengan proses infus zero -order . Akibatnya , stabil , tingkat dataran tinggi obat dapat dipertahankan . Banyak kategori terapi obat sekarang tersedia sebagai produk transdermal ( ) . Produk transdermal bervariasi dalam desain . Secara umum, patch berisi beberapa bagian: ( 1 ) backing atau lapisan pendukung , (2 ) lapisan obat ( reservoir yang mengandung dosis ) , (3 ) rilis - pengendali lapisan ( biasanya film semipermeabel ) , ( 4) tekanan-sensitif perekat ( PSA ) , dan ( 5 ) strip pelindung , yang harus dihapus sebelum aplikasi . ( Lihat , ) . Rilis - mengontrol membran mungkin film polimer seperti kopolimer ethylvinyl , yang mengontrol laju pelepasan dosis dan durasi kerjanya . Lapisan PSA adalah penting untuk menjaga kontak kulit terganggu untuk difusi obat melalui kulit . Dalam beberapa kasus , obat dicampur langsung ke perekat , seperti akrilat atau silikon , melakukan fungsi ganda kontrol release dan adhesi , produk ini dikenal sebagai " obat dalam perekat . " Dalam produk lain , dosis obat dapat ditempatkan dalam lapisan matriks yang tidak larut yang terpisah , yang membantu mengendalikan laju pelepasan . Hal ini umumnya dikenal sebagai "patch matriks , " dan memberikan kontrol yang lebih sedikit dari laju pelepasan dibandingkan dengan tipe sederhana " waduk " patch . Multilayers obat mungkin terlibat dalam produk transdermal lain menggunakan " laminasi " desain . Dalam banyak kasus , permeasi obat melalui kulit adalah langkah paling lambat dalam pengiriman transdermal obat ke dalam tubuh . Lihat untuk diskusi patch dimodifikasi -release . Scale- Up dan postapproval Perubahan ( Supac ) Setiap perubahan dalam produk obat setelah telah disetujui untuk pemasaran oleh FDA dikenal sebagai perubahan postapproval . Perubahan postapproval dapat mencakup analisis , manufaktur , dan perubahan kemasan dalam produk obat setelah telah disetujui untuk pemasaran oleh FDA ( ) . Sebuah perhatian utama industri dan FDA adalah bahwa jika

16

produsen farmasi membuat perubahan dalam formulasi , skala sampai formulasi untuk ukuran batch yang lebih besar , perubahan proses , peralatan , atau lokasi pabrik , apakah perubahan ini akan mempengaruhi identitas , kekuatan , kemurnian , kualitas, keamanan , atau kemanjuran produk obat disetujui . Selain perubahan dalam bahan baku (yaitu , bahan yang digunakan untuk menyiapkan bahan aktif farmasi ) , bahan pengisi , atau kemasan ( termasuk sistem penutupan kontainer ) juga harus ditunjukkan untuk tidak mempengaruhi kualitas produk obat . SUPAC dibahas secara lebih rinci dalam .

17