BQ-12 Dr.

Snchez-Franco

ESTUDIO BIOQUMICO DE LA FUNCIN TIROIDEA

HORMONAS TIROIDEAS Sntesis El fo !" o es la unidad funcional del tiroides; su epitelio se encarga de sintetizar hormonas tiroideas y su interior est formado por una sustancia coloide que contiene la tiroglobulina ( !"# prote$na fundamental para la s$ntesis de % y &. En el tiroides e'isten adems otras c(lulas# las c(lulas parafoliculares o )# que sintetizan la calcitonina. *asos en la s$ntesis de +h tiroideas ,.- )aptaci-n de yodo por las c(lulas tiroideas en forma de yoduro inorgnico# que procede de la deyodaci-n de % y & y de la administraci-n e'-gena (alimentos# agua# frmacos". ..- El yodo es transportado al interior de la c(lula folicular en contra de gradiente qu$mico y el(ctrico (transporte acti/o que consume energ$a". &.- El yoduro es o'idado (organificaci-n" por la pero'idasa tiroidea y se une a la ! en la interfase c(lula-coloide para realizar la yodaci-n de los residuos tirosilo de la !. Se forman as$ las sustancias precursoras monoyodotirosina (01 " y diyodotirosina (D1 ". %.- 2a pero'idasa cataliza el acoplamiento de D1 y 01 para formar & y %. 3.- 2a sustancia coloidal entra por picnocitosis a la c(lula folicular# donde se une a los lisosomas tiroideos para realizar la hidr-lisis de la ! y la liberaci-n a la sangre de & y %.

T#$ns%o#te 2as +h tiroideas circulan en el plasma unidas a prote$nas4 - globlulina fi5adora de +h tiroideas ( 6!" - transtiretina (o prealb7mina 6*8" - alb7mina. 2as +h tiroideas se encuentran en equilibrio re/ersible con sus prote$nas transportadoras# estando la mayor parte de la hormona ligada y una peque9a proporci-n libre# que es la que act7a. *uesto que las hormonas tiroideas unidas a las prote$nas transportadoras carecen de efectos biol-gicos# la determinaci-n de hormona libre es un $ndice me5or que la determinaci-n de la cantidad total en la e/aluaci-n de la funci-n tiroidea. )uando e'isten alteraciones en la concentraci-n de 6!# pueden e'istir alteraciones en la cantidad total de hormona tiroidea# pero la concentraci-n de hormona libre se mantendr intacta y la S+ normal. Este hecho es importante para la interpretaci-n de los resultados de laboratorio.

Estados de alteraci-n de la 6! 8umento de 6! o +iperestrogenismo4 embarazo# :;# 8)< o amo'ifeno o 8umento de la s$ntesis heptica o disminuci-n del aclaramiento4 hepatitis cr-nica acti/a# cirrosis biliar# porfiria. o )ausa hereditaria Disminuci-n de 6! o +iperandrogenismo o Disminuci-n de la s$ntesis heptica4 cirrosis# enf sist(mica gra/e o S$ndrome nefr-tico y acromegalia o )orticoides a dosis altas o )ausa hereditaria

Met$&o is'o El tiroides es la 7nica fuente de % end-gena# pero s-lo produce un .=> de &. 2a formaci-n e'traglandular# por la 3?-mono-deyodaci-n de %# es la responsable del @=> de los ni/eles sangu$neos de &# que posee una potencia metab-lica tres /eces superior a % y es la responsable de la mayor parte de su acci-n sobre los te5idos. )uando las hormonas tiroideas llegan a los te5idos perif(ricos# interaccionan con receptores intracelulares# que se unen a lugares espec$ficos del D;8# modificando la e'presi-n del genoma. El metabolismo por desyodaci-n de las +h tiroideas origina la transformaci-n de % en & o en r & ((sta es un producto inacti/o". 2os corticoides# los estados de inanici-n y las enfermedades hepticas aumentan la formaci-n de r &# disminuyendo el efecto de las hormonas. Re(" $!i)n *e e+e ,i%ot- $'o-,i%)fiso-ti#oi*eo 2a funci-n tiroidea est regulada por dos mecanismos4 0ecanismo supratiroideo El principal agente regulador es la S+# cuya secreci-n por la c(lula tirotr-fica depende a su /ez de dos mecanismos opuestos4 - (A"4 :+ hipotalmica estimula la secreci-n de S+. 2a liberaci-n hipotalmica de :+ responde a situaciones ambientales como una ba5ada de la temperatura. - (-"4 Somatostatina y dopamina# liberadas por el hipotlamo# inhiben la secreci-n de S+. 2as +h tiroideas (sBt &" inhiben su liberaci-n por un mecanismo de retroalimentaci-n negati/a. Esta regulaci-n negati/a se produce sobre la c(lula tirotr-fica (mecanismo fundamental" y sobre la secreci-n de :+.

<tras hormonas# principalmente los estr-genos# aumentan la respuesta de las c(lulas tirotropas a la :+.

2a S+ estimula todos los pasos de s$ntesis de hormonas tiroideas. 0ecanismo intratiroideo (autorregulaci-n tiroidea por yodo" El yodo es el elemento esencial para la s$ntesis de hormonas tiroideas. - 2a falta de yodo origina# entre otros efectos# un aumento del cociente &B % por s$ntesis preferencial de & (porque s-lo tiene & mol(culas de 1" y menor producci-n de %. - El e'ceso de yodo# por el contrario# puede inhibir la s$ntesis hormonal.

M.TODOS DIA/NSTICOS DE LAS ENFERMEDADES TIROIDEAS +1S <:18 )21;1)8 Los sntomas de disfuncin tiroidea son menos especficos que los datos analticos (valores hormonales), por lo que ante una disociacin clnico-analtica, darle ms importancia a los valores analticos. Ante!e*entes f$'i i$#es4 - antecedentes de bocio y Bo enfermedades hereditarias del tiroides en la familia. - antecedentes de )a de tiroides - antecedentes de patolog$a autoinmune - proporci-n mu5er Bhombre es de 34, en las enfermedades del tiroides. Ante!e*entes %e#son$ es - procedencia de una zona de bocio end(mico - antecedentes de irradiaci-n cer/ical - c' cer/ical - tto con 1-,&, - ingesta de frmacos4 amiodarona# 1# corticoides Moti0o *e $ !ons" t$4 - s$ntomas de hipoBhiperfunci-n - s$ntomas locales4 bulto cer/ical - s$ntomas por compresi-n4 disfon$a# disfagia# disnea - oftalmopat$a - dermopat$a Bocio normofuncionante4 En este caso suelen consultar por4 aparici-n de un bulto en el cuello# opresi-n en la garganta como un nudo# molestias al tragar. Hipotiroidismo4 2os s$ntomas ms importantes que manifiestan los enfermos pueden ser4 depresi-n# intolerancia al fr$o# aumento de peso corporal# piel seca y spera# estre9imiento# alteraciones en el ciclo del sue9o. Hipertiroidismo4 2os s$ntomas ms importantes son4 sudoraci-n# ner/iosismo# p(rdida de peso# intolerancia al calor# diarreas intermitentes sin fiebre. +ay que pensar en Enfermedad de !ra/es y bocio nodular t-'ico.

Inflamaciones del tiroides4 Dolor espontneo en el cuello# al tragar yBo durante la palpaci-n# enro5ecimiento del cuello# s$ntomas de hipertiroidismo en el momento de la consulta o poco tiempo antes. EC*2<:8)1D; )2E;1)8 Ins%e!!i)n4 constituci-n y hbito f$sico del enfermo# forma de hablar# grado de ner/iosismo# c-mo se encuentra en relaci-n a la temperatura de la habitaci-n# aspecto de o5os# cuello. 1$ %$!i)n4 Situndose detrs del enfermo palpando con los dedos $ndice y anular de las dos manos tomando como punto de referencia el borde superior del estern-n. 8mbos l-bulos del tiroides se mo/ilizan a la degluci-n. ama9o o rado !4 no palpable y no /isible (no bocio". o rado Ia4 aumento del tama9o no /isible# pero palpable (tiroides mayor que la 7ltima falange del pulgar". o rado I"4 aumento del tama9o palpable y /isible con el cuello en hipere'tensi-n. o rado II4 palpable y /isible con el cuello en posici-n normal. o rado III4 Fisible a distancia. Superficie4 difuso o nodular )onsistencia4 si es dura o p(trea sugiere un carcinoma Desplazable con la degluci-n

Signos de hipotiroidismo son4 edema palpebral# mi'edema# bradicardia# hipotensi-n# E)! con /olta5e alto# p(rdida de la cola de las ce5as# ronquera. Signos de hipertiroidismo son4 taquicardia# + 8# mi'edema# dilataci-n de /enas yugulares# e'oftalmos# temblor fino distal. Signos de inflamaci-n4 fiebre# FS! ele/ada# leucocitosis... #$%L&%'I() *+,-+L( I'%. #./&0I+. 1I) $I$+2 E'isten cuatro /ariantes morfol-gicas del tiroides4 ,. ;ormal .. 8umento de tama9o difuso &. 8umento de tama9o multinodular %. ;-dulo 7nico 3. 8trofia general tiroidea !8008!:8FE8 1:<1DE8 El la actualidad se realiza mediante la inyecci-n de Te!ne!io 22 debido a su ba5a radiaci-n# menor coste y mayor rapidez. Gste es captado por la c(lula utilizando los mismos mecanismos

que el yodo# aunque no sigue posteriormente los mismos procesos de organificaci-n. Entre el , y .> de las pruebas se obtienen imgenes discordantes. ()aptaci-n de c y no de 1". En este sentido con/iene recordar que Hn-dulo fr$oI es un concepto gammagrfico referido al yodo. En algunas ocasiones se sigue utilizando el I-131# espec$ficamente en el cncer del tiroides. 2a gammagrafia nos informa sobre situaci-n# hipoBhipercaptaci-n# y distribuci-n del radiotrazador en el tiroides (regularBirregular"# pero ;< del tama9o. Bo!io *if"so4 !lndula de dimensiones aumentadas con distribuci-n homog(nea del radiotrazador. 2as situaciones cl$nicas que define son4 -6ocio difuso normofuncionante -Enfermedad de !ra/es N)*" o so it$#io4 Seg7n el grado de captaci-n del radiois-topo puede ser4 - ;-dulo fr$o4 )aptaci-n reducida o nula del radiois-topo. El @=-J=> de los n-dulos solitarios son hipocaptantes y de ellos# el K> son malignos# los restantes corresponden a di/ersos procesos patol-gicos benignos. - ;-dulo hipercaptante (caliente"4 se encuentran entre el 3-,3> de pacientes de n-dulo solitario. *uede ser adenoma t-'ico o no t-'ico# con o sin supresi-n de la captaci-n del te5ido e'tranodular. El n-dulo hipercaptante es casi siempre benigno. - ;-dulo indeterminado4 es un n-dulo palpable que no distorsiona la imagen y que gammagrficamente no puede definirse como hipo ni como hipercaptante. )onstituyen entre el %y K> de los n-dulos solitarios palpables. ienen el mismo significado que todos los n-dulos fr$os. Bo!io '" tino*" $#4 6ocio grado 11# o ms# con /arios n-dulos palpables y gammagrficamente heterog(neos con zonas de nula# ba5a # media y alta captaci-n del radiois-topo. Su riesgo de malignidad es mucho menor aunque con/iene descartarlo mediante punci-n-aspiraci-n. *ueden ser normofuncionantes o hiperfuncionantes seg7n el grado global de producci-n hormonal. En otros aspectos la gammagrafia tiroidea se utiliza en la e/aluaci-n de restos de te5ido ect-pico# hipotiroidismo neonatal# masas mediast$nicas y tumoraciones de linea media del cuello. E)<!:8FE8 *ueden tomarse medidas longitudinales y trans/ersales# con las que es posible hacer un clculo del /olumen del tiroides. *ermite la determinaci-n del tama9o de la glndula y diferenciar n-dulos s-lidos de n-dulos qu$sticos. El eco-doppler permite determinar si e'iste aumento de la /ascularizaci-n. 2os n-dulos ecog(nicos son mayoritariamente benignos. 2os n-dulos hipoecog(nicos pueden considerarse como potencialmente malignos.

2os n-dulos anecog(nicos suelen ser c$sticos.

;o e'iste un patr-n ecogrfico caracter$stico de malignidad. El n-dulo hipoecog(nico solitario podr$a ser sin-nimo de n-dulo fr$o solitario (posibilidad diagn-stica de un cncer de tiroides". *L;)1D;-8S*1:8)1D; (*88F" *ermite realizar el diagn-stico anatomopatol-gico de certeza. < :<S *:<)ED101E; <S R5 puede ser 7til en el estudio de des/iaci-n traqueal yBo esofgica y clarificaci-n de componentes retroesternales de un bocio. 2a #eson$n!i$ '$(n6ti!$ n"! e$# se utiliza en la detecci-n de n-dulos linfticos metastsicos en el cncer de tiroides y en el estudio de oftalmopat$a de la Enfermedad de !ra/es.

EVALUACIN FUNCIONAL. ESTUDIOS IN VITRO *:LE68S 8;82E 1)8S +asta ahora# la determinaci-n de los ni/eles hormonales se ha realizado por el R$*ioin'"noens$7o (RIA". Sin embargo# en los 7ltimos a9os se han desarrollado nue/os m(todos ultrasensibles# basados tambi(n en el inmunoanlisis# pero acompa9ados de tecnolog$a altamente automatizada que adems ya no utilizan radiacti/idad# soslayando los incon/enientes contaminantes y legales inherentes. Estos nue/os m(todos utilizan anticuerpos marcados con marcadores no isot-picos con acti/idad espec$fica superior a los isot-picos. 2a utilizaci-n de en8i'$s9 f "o#es!en!i$9 :"i'io- "'inis!en!i$ 79 '-s #e!iente'ente9 $ e e!t#o:"i'io "'inis!en!i$ ;ECLIA "# permiten medir concentraciones inferiores a ,=M mol(culas de analitoBml# que es el limite actual de los m(todos que utilizan radiois-topos. 8dems# las propiedades de Hreconocimiento molecularI de los anticuerpos hacen que las reacciones funcionen con menores concentraciones de muestra y reacti/os# con lo cual se acortan los tiempos de incubaci-n. Ti#o5in$ tot$ ;T<T= 7 Ti#o5in$ Li&#e ;T<L= $alores normales3 /4L3!,5-6 n78dl9 /4/3 :-;4 m78dl 2as determinaciones de % y %2 son fundamentales ante la sospecha de alteraci-n de la funci-n tiroidea.

2a determinaci-n de hormonas totales (libre A unida a prote$nas" tiene menos /alor# ya que la hormona acti/a es la libre. De las hormonas libres# la que se suele medir es la %2. 8dems# la determinaci-n de %2# al no estar ligada a prote$nas plasmticas# no est sometida a las alteraciones de (stas y su correlaci-n con la situaci-n metab-lica es por tanto mas directa Dado que % otal est mayoritariamente ligada a prote$nas (JJ#J>"# las concentraciones de % en suero pueden /ariar al alterarse (stas# aunque ello no signifique una disfunci-n real del tiroides. Su determinaci-n es 7til en el diagnostico del hipotiroidismo y del hipertiroidismo# as$ como en el seguimiento de los tratamientos con antitiroideos y la situaci-n hormonal. T#i7o*oti#onin$ tot$ 7 i&#e ;T3 tot$ 7 T3 i&#e= $alores normales3 /</3 5!-;5! m78dl. 2as determinaciones de esta hormona se realizan mediante inmunoensayo utilizando anticuerpos anti- & que detectan concentraciones de & cien /eces inferiores a las de %. 2as determinaciones de & total o & libre son especialmente 7tiles en cl$nica en los casos de hipertiroidismo &-dependiente. Sin embargo# su campo de utilizaci-n ms amplio es en in/estigaci-n cl$nica yBo bsica# dado que la & es la hormona biol-gicamente acti/a a ni/el celular. En la interpretaci-n de los resultados de las determinaciones de &# tanto 2ibre como otal# hay que tener en cuenta que de un .=-&=> de pacientes y cerca de un M=> de pacientes hospitalizados tienen /alores anormales en ausencia de enfermedad tiroidea. 2a &-2 es mucho menos usada por su limitaci-n metodol-gica. Dete#'in$!i)n *e TSH> $alores normales3 /.H3 !,:-4 &8ml. 2a medida de la S+ es la medida ms sensible para diagnosticar disfunci-n tiroidea. Se realiza mediante inmunoanlisis# usando anticuerpos contra la subunidad N# ya que la subunidad O es com7n a otras tropinas hipofisarias. 2a determinaci-n de S+ no solamente sir/e para el diagn-stico diferencial de los hipotiroidismos primario (tiroideo" y secundario (central"# sino que adems es ms sensible que la de hormonas tiroideas en la fase inicial de disfunci-n tiroidea. En ausencia de medicamentos y S$ndrome del enfermo eutiroideo un /alor normal de S+ (=#&-%#3 mL.1.Bl en adultos" e'cluye hipo o hipertiroidismo en la mayor$a de los casos. Sin embargo# no es recomendable por el momento su utilizaci-n como 7nico m(todo de e/aluaci-n. 2a utilidad de esta medida se refuerza mediante el uso del test *e TRH. 2a inyecci-n de :+ i./. produce4 - un aumento de los ni/eles basales de S+ en su5etos normales - en el hipertiroidismo# no aumenta la S+ por la inhibici-n que producen las altas concentraciones de hormonas tiroideas circulantes - en el hipotiroidismo primario (tiroideo"# la S+ sube mucho porque se parte de unos ni/eles basales ya ele/ados

en el hipotiroidismo central (hipotlamo-hipofisario"# el test de :+ permite diferenciar aqu(l de causa hipofisaria (no aumenta la S+ en respuesta a la :+" del de causa hipotalmica (se produce respuesta tard$a de S+# con un pico de S+ retrasado". S+ 5unto con la de % yBo %2 es

En la mayor$a de los casos# la determinaci-n de suficiente como para definir la funci-n tiroidea. 2o m$nimo rentable para el diagn-stico4 +ipotiroidismo4 %2 A S+ +ipertiroidismo4 S+ A %2 A &

Se debe matizar el grado de afectaci-n hiper o hipotiroidea# ya que e'isten los llamados estados Hsubcl$nicosI4 +ipertiroidismo subcl$nico4 S+ A %2 normal (por lo que no e'ite cl$nica" +ipotiroidismo subcl$nico4 S+ A %2 normal

2uego S+ es ms sensible que ning7n otro parmetro de funci-n tiroidea. E0$ "$!i)n in'"no )(i!$? 2a e/aluaci-n inmunol-gica es cada /ez de mayor rele/ancia en el diagn-stico etiol-gico de las enfermedades del tiroides. 2a Enfermedad 8utoinmune iroidea (E8 " se considera como una alteraci-n de los mecanismos normales supresores que controlan los procesos de autorreacti/idad a los autoant$genos del tiroides. *or tanto# una /ez confirmada la alteraci-n tiroidea# la determinaci-n de anticuerpos antitiroideos puede dilucidar la etiolog$a autoinmunitaria. Se han identificado & principales ant$genos tiroideos patog(nicamente importantes4 - anticuerpos antipero'idasa (8c anti*<" - anticuerpos antitiroglobulina (8c anti !" - anticuerpos estimulantes de receptores de S+ ( S1" Anti!"e#%os Anti%e#o5i*$s$ Ti#oi*e$ ;Anti-T1O= 2a *< 5uega un papel cla/e en las reacciones o'idati/as de yodaci-n de la ! durante la bios$ntesis de las hormonas tiroideas. Se ha identificado definiti/amente a la autoinmunidad microsomal tiroidea. *< como ant$geno responsable mayoritario de la inmunoanal$ticas4 el

*ara su cuantificaci-n se utilizan t(cnicas espec$ficas enzimoinmunoensayo alcanza ni/eles de sensibilidad muy altos.

2os anticuerpos anti- *< tienen capacidad de fi5ar complemento y citoto'icidad comprobada sobre las c(lulas epiteliales. Se considera que 5uegan un papel patog(nico en la E8 .

Anti!"e#%os Antiti#o( o&" in$ ; Anti-T/ = 2a ! es la prote$na mayoritaria de la c(lula tiroidea y el soporte estructural sobre el que sintetizan las hormonas tiroideas. 2os anticuerpos anti- ! no fi5an complemento. 2os anticuerpos anti- ! y anti- *< se consideran como e'celentes marcadores en el diagn-stico de los procesos destructi/os autoinmunes# en especial los anti- *< por su capacidad de fi5ar complemento aunque en este sentido las c(lulas autorreacti/as son consideradas como ms destructi/as que los autoanticuerpos. Anti!"e#%os Anti##e!e%to# *e TSH ;Anti-TSH#= 2os anticuerpos antirreceptor S+# tambi(n llamados 611 ( S+P6inding-1nhibiting1nmunoglobulins" pueden tener efectos estimulantes y efectos bloqueantes. 2a uni-n de los estimulantes al receptor S+ da como resultado una estimulaci-n del crecimiento celular (bocio" y a un aumento de la bios$ntesis de las hormonas tiroideas (hipertiroidismo". Ti#o( o&" in$ 2a ! es detectable en sueros humanos normales. Su procedencia es e/identemente tiroidea. 2a S+ estimula la salida de ! del tiroides y la %2 la suprime# por lo que sus /alores s(ricos# en realidad lo que indican es la presencia de te5ido tiroideo y su $ndice de acti/idad glandular. Su utilidad cl$nica ms importante es como marcador tumoral en el se("i'iento *e !$#!ino'$ *ife#en!i$*o *e ti#oi*es . Es fundamental para detectar la presencia de restos celulares Q tumorales o no- yBo metstasis despu(s de la tiroidectom$a seguida de tratamiento con 1-,&,. 8dems# su cuantificaci-n precisa es decisi/a a la hora de e/aluar la con/eniencia de realizar e'ploraciones# como rastreo con 1-,&,# que implican suspender la medicaci-n con 2- % &-% semanas con el riesgo de que la ele/aci-n de los ni/eles de S+ end-gena pueda producir un crecimiento tumoral. <tras aplicaciones cl$nicas estn en relaci-n a su utilizaci-n como $ndice de acti/idad glandular4 -Est suprimida en la tiroto'icosis facticia y en general en pacientes tratados con 2- % -Sir/e para diferenciar cuando un hipotiroidismo neonatal es debido a una agenesia glandular (no hay !" o a un defecto cong(nito de la bios$ntesis de las hormonas tiroideas ( ! ele/ada" -Est ele/ada en tiroides aberrantes y quistes del conducto tirogloso. 2a cuantificaci-n de ! se hace por m(todos de :18 con una sensibilidad que permite distinguir entre /alores altos y normales.

2os resultados tambi(n pueden /erse alterados en presencia de anticuerpos anti- ! circulantes en el suero# por lo que han de determinarse con5untamente ! y anti- !.

1ATOLO/A TIROIDEA
*+,-+L+ =% ,. 6<)1< (cualquier aumento de tama9o tiroideo"4 D1FLS<4 +iperfuncionante4 -Enfermedad de !ra/es (Duradero y s$ntomas dolorosos" - iroiditis subaguda ( ransitorio y dolor local en cuello" ;ormofuncionante4 -+iperplasia difusa R 6ocio simple -!ra/es eutiroideo (de e/oluci-n peri-dica puede quedarse hipertiroidismo subcl$nico" +ipofuncionante4 - iroiditis de +ashimoto (tiroiditis cr-nica autoinmune" -)ncer de tiroides (consistencia dura" -6ocio disenzimtico 0L2 1;<DL28:4 +iperfuncionante ( ipo !ra/es o 8denoma t-'ico4 puede ser 7til la gammagraf$a" ;ormofuncionante4 lo ms frecuente +ipofuncionante4 )arcinoma4 consistencia dura. ;DDL2< S<21 8:1<4 C$ iente4 ( funcionante" S+iperfuncionante4 8denoma t-'ico S;ormofuncionante4 8denoma F#o4 S.lido4 mayor riesgo de malignizar. S>usticos4 peque9os. 0enor riesgo de malignizar; cuando son hemorrgicos4 mayor riesgo. .. ;< 6<)1<4 +iperfuncionante4 tiroto'icosis facticia +ipofuncionante4 0i'edema primario (tiroiditis atr-fica". -&)'I()