N05B. ansioliticos, sedantes e hipnoticos N o estn incluidos en esta monografa los barbitricos, el ansioltico meprobamato o el hipntico metacualona.

El escaso margen de seguridad en caso de sobredosificacin, el riesgo de abuso y adiccin, el efecto depresor central y la eficacia general los convierten en alternativas menos deseables que las benzodiazepinas y otros frmacos de los que trataremos a continuacin. consideraciones generales La gran mayora de los medicamentos usados como hipnticos o ansiolticos son benzodiazepinas o medicamentos que actan farmacolgicamente como ellas. Frmacos ms recientes como la zopiclona o el zolpidem, que no son qumicamente benzodiazepinas, deben su efecto a actuar sobre los mismos receptores, y por tanto son equiparables a ellas bajo el punto de vista teraputico. Podemos decir con carcter general que, en la prctica clnica diaria, toda la accin hipntica se ejerce en estos momentos va los receptores de benzodiazepinas, y que lo mismo es cierto para la terapia ansioltica si exceptuamos la buspirona, que parece actuar a nivel de receptores de serotonina y que proporciona la nica alternativa realmente diferente (con sus ventajas e inconvenientes) a los tratamientos con benzodiazepinas. Todas las benzodiazepinas tienen las mismas acciones farmacolgicas (ansioltica/hinptica, relajante muscular y anticonvulsivante). Se han identificado tres tipos distintos de receptores de benzodiazepinas y existen algunos medicamentos que tienen mayor afinidad para un tipo de receptor (el llamado ). Esto parece cierto en el caso del zolpidem y es ms discutible en el quazepam, que se transforma en un metabolito activo carente de especificidad. Se ha especulado que la selectividad hacia ciertos receptores podra resultar en medicamentos especficamente hipnticos con menos efectos secundarios, pero no hay en estos momentos datos que permitan correlacionar la accin selectiva sobre receptores con diferencias teraputicas. As pues, a los efectos que interesan en este captulo, la accin ansioltica y la hipntica deben considerarse variaciones de intensidad de la misma accin farmacolgica. Todas las benzodiazepinas son ansiolticas a dosis bajas e hipnticas a dosis altas. Las diferencias fundamentales entre ellas son de tipo farmacocintico. Son las caractersticas farmacocinticas (y la poltica comercial) las que determinan que unas benzodiazepinas estn etiquetadas como ansiolticas y otras como hipnticas. Todas pueden tener las dos aplicaciones aunque es ms sencillo usar como hipnticas las benzodiazepinas ansiolticas que a la inversa, no slo por farmacocintica, sino porque las presentaciones comerciales vienen ajustadas a dosis de hipnticos, usualmente superiores a las necesarias para terapia de la ansiedad. La tabla I relaciona las benzodiazepinas y medicamentos anlogos comercializados en Espaa. Figuran marcados con un asterisco (*) las comercializadas como hipnticas y se detallan las tres caractersticas farmacocinticas ms importantes: duracin de accin, velocidad de absorcin oral y produccin de metabolitos activos a nivel heptico. accion larga y accion corta Hemos dividido los medicamentos de la Tabla I en accin larga y accin corta segn la semivida plasmtica eficaz sea superior o inferior a las 12 horas. En el cmputo de semivida plasmtica hay que tener en cuenta la de los metabolitos activos, lo cual da lugar a grandes variaciones, segn edad y funcionalismo heptico.

El problema principal de las benzodiazepinas de accin larga es la acumulacin con la administracin repetida, con sus consecuencias de sedacin excesiva, propensin a los accidentes, etc. En cambio manifiestan en grado mnimo los efectos derivados de la privacin o retirada (insomnio de rebote, ansiedad, reacciones de agresividad, sndrome de abstinencia), porque la lentitud de eliminacin compensa en buena medida la suspensin brusca del tratamiento. La evolucin teraputica en Espaa (como en otros pases) puede definirse como el abandono de benzodiazepinas de accin larga en favor de las de accin corta (semivida de 1012 horas para ansiolticos, y de 4 a 6 horas para hipnticos). Esto ha tenido el resultado de minimizar los cuadros de sedacin y somnolencia residual, y tambin la importante ventaja de disminuir la variabilidad de la respuesta en ancianos, ya que son frmacos que no suelen sufrir biotransformacin en otros productos activos. En cambio han adquirido prominencia los efectos adversos relacionados con los ascensos y descensos bruscos de niveles plasmticos: insomnio y ansiedad de rebote, reacciones de agresividad, amnesia anterograda, sndrome de retirada, etc. Buen ejemplo de ello es la polmica en torno al triazolam, que ha sido restringido a una dosis de 0,12 mg. La seleccin de un tipo (largo o corto) de benzodiazepinas deben basarse en una evaluacin de que tipo de riesgos (sedacin o sintomatologa de retirada) son ms probables o menos perjudiciales en cada caso concreto. tabla i. principales benzodiazepinas y analogos principio activo ACCION LARGA Flurazepam* Clorazeptao dipotsico Quazepam Diazepam Medazepam Halazepam Nitrazepam* Clordiazepxido Flunitrazepam* Camazepam Clobazam Bromazepam Pinazepam ACCION CORTA Alprazolam Lorazepam Lormetazepam* Oxazepam Clotiazepam Triazolam* Midazolam** ANALOGOS 51100 3060 2541 1560 2653 1535 2530 728 1524 2122 20 819 1517 S S S S S S No S No S S S S Muy rpida Rpida Muy rpida Muy rpida Muy rpida Lenta Rpida Lenta Muy rpida Rpida _ Muy rpida Muy rpida semivida plasmatica eficaz (horas) metabolitos activos a nivel hepatico velocidad de absorcion oral

1113 12 10 710 56 24 13

No No _ No No No S

Muy rpida Lenta Muy rpida Lenta Muy rpida Muy rpida Muy rpida

Zopiclona* Zolpidem

56 25

No No

Muy rpida Muy rpida

* Comercializadas como hipnticos. **Comercializada como sedante preanestsico va parenteral dependencia de benzodiazepinas La posibilidad de un sndrome de abstinencia aumenta con la dosis y la duracin del tratamiento. Como norma muy general, pueden producirse sntomas de abstinencia tras 68 meses de tratamiento con dosis teraputicas usuales. Con dosis 2 a 5 veces las usuales, la sintomatologa puede aparecer a las 23 semanas de tratamiento continuado. El cuadro de retirada se caracteriza por: Sntomas psicolgicos de ansiedad (insomnio, irritabilidad, disforia). Sntomas somticos de ansiedad (temblor, palpitaciones, vrtigo, sudoracin, espasmos musculares). Trastornos de la percepcin (intolerancia al ruido y la luz, sensacin de movimiento, sabor metlico). Insomnio de rebote en los hipnticos de accin corta. La intensidad y duracin de la sintomatologa depende de la farmacocintica. En las benzodiazepinas de accin larga el cuadro es suave y dura varios das, en las de accin corta es intenso y breve. La sintomatologa se alivia con una sola dosis de benzodiazepinas, lo cual da una imagen de alto potencial de dependencia fsica, pero los sntomas no son intolerables y la dependencia psicolgica no parece alta. La adicin a benzodiazepinas es relativamente rara y asociada frecuentemente a historial de abuso de otras drogas o de alcohol. Las reglas para minimizar los cuadros de abstinencia son: Dar la menor dosis posible que sea eficaz. Los tratamientos no deben superar los 46 meses, y preferiblemente deben ser inferiores a un mes. Evaluar peridicamente la posibilidad de suspenderlo. No suspender nunca bruscamente un tratamiento largo. Reducir la dosis progresivamente. Puede seguirse el siguiente sistema: reducir la dosis a la mitad, mantenerla durante un perodo equivalente a cinco veces la semivida plasmtica que figura en la tabla I, y suspender definitivamente. benzodiazepinas en ancianos Los ancianos tienen una propensin especial a los efectos secundarios de las benzodiazepinas por dos razones principales: Deficiencias en la biotransformacin heptica, que provoca la acumulacin. La semivida de ciertas benzodiazepinas (ej. flurazepam) pueden llegar a duplicarse. Mayor sensibilidad a la accin farmacolgica: los ancianos experimentan a dosis ms bajas tanto los efectos beneficiosos como los perjudiciales. Por consiguiente, hay dos reglas importantes en el tratamiento de pacientes geritricos: Seleccionar benzodiazepinas que no sufran biotransformacin heptica y que no se acumulen. 3

 Ajustar progresivamente la dosis. Una buena regla general es que la dosis en ancianos debe ser la mitad que la de los adultos jvenes. Ms especficamente pueden aplicarse las siguientes pautas posolgicas: Alprazolam: 0,250,5 mg dos veces al da, incrementos de 0,25 mg. Lorazepam: 0,5 mg (1/2 tableta) 12 veces al da. Incrementos de 0,5 mg. Oxazepam: 10 a 30 mg dos veces al da. Incrementos de 1015 mg. Triazolam: 0,125 mg como hipntico. No incrementar la dosis. criterios de seleccion de hipnoticos Las dos caractersticas interesantes de un hipntico son: Velocidad de absorcin muy rpida. Tiempo de actuacin entre 4 y 6 horas. La velocidad de absorcin muy rpida es imprescindible para que alcance rpidamente concentraciones teraputicas en tejido cerebral y es por tanto un factor importante en los tipos de insomnio caracterizado por retraso en conciliar el sueo. Un compuesto con absorcin ms lenta (de la denominada rpida en la tabla I) puede ser til en insomnio caracterizado por despertarse temprano. En estos casos retrasar la absorcin es usualmente preferible a aumentar la duracin de accin. La duracin de accin debe ajustarse al perodo natural de sueo. Si es demasiado corta (23 horas) puede ser insuficiente. Si demasiado larga (8 o ms horas) hay que contar con un perodo de somnolencia residual al da siguiente. En la tabla I la duracin de accin se relaciona con la semivida de eliminacin, pero hay que tener presente que el efecto no depende de la concentracin plasmtica sino de la concentracin en tejido cerebral. Puede ocurrir por tanto que un medicamento con permanencia plasmtica larga tenga una accin hipntica aprovechable si sufre un proceso de redistribucin en el organismo que origine en pocas horas una disminucin relativa de la concentracin cerebral. Tal es el caso del flurazepam, del nitrazepam, del quazepam e incluso del diazepam (que es un hipntico a dosis de 510 mg en adultos y 2,5 a 5 mg en ancianos). Sin embargo, debe tenerse en cuenta que estos frmacos se comportan como hipnticos de accin corta slo si se administran de forma espordica, ya que el rgimen de administracin diaria lleva casi inevitablemente a la acumulacin de metabolitos activos. Por consiguiente el criterio de eliminacin rpida del organismo es ms fiable que el de redistribucin si se quiere asegurar la ausencia de efecto residual. Es importante tener en cuenta tambin en todas estas consideraciones farmacocinticas que la dosis tiene un papel primordial. Un ajuste cuidadoso puede evitar muchos problemas de efectos secundarios. La tabla II contiene ejemplos de seleccin de hipnticos segn las caractersticas del insomnio. tabla ii tipo de insomnio Tarda en dormirse medicamento Triazolam Zopiclona Zolpidem comentarios Hay que esperar una incidencia relativamente alta de amnesia antergrada (triazolam), as como ansiedad diurna, insomnio de rebote y sintomatologa de retirada. El zolpidem puede ser un poco diferente farmacolgicamente, pero est peor documentado y su 4

Se despierta pronto

Lormetazepam

Se despierta con Flurazepam frecuencia. La Nitrazepam somnolencia residual es Quazepam aceptable o beneficiosa. Clorazepato Tratamiento simultneo dipotsico de insomnio y ansiedad. (15 mg al acostarse, mitad en ancianos). criterios de seleccion de ansioliticos

duracin de accin tal vez sea demasiado corta en ciertos casos. Velocidad de absorcin un poco ms lenta y duracin de accin mayor. Somnolencia y sedacin como efectos secundarios principales. Acumulacin en tratamientos continuados, sobre todo en ancianos. Bun equilibrio entre accin hipntica y accin antisioltica diurna, por un lado, y somnolencia por el otro.

Muchas consideraciones anteriores son aplicables a la seleccin de un ansioltico. El alprazolam se ha convertido en una de las benzodiazepinas ms prescritas por una combinacin de propiedades farmacocinticas que se consideran favorables: absorcin muy rpida (lo que significa accin rpida en casos de ansiedad aguda), semivida plasmtica en torno a 12 horas (no se acumula) y no tiene metabolitos hepticos (accin ms uniforme en ancianos). Pero no es necesariamente la mejor combinacin de propiedades para todos los casos: el oxazepam y el lorazepam son muy parecidos pero la absorcin es lenta, lo cual minimiza el efecto hipntico y puede tener inters para evitar somnolencias al principio del tratamiento. Como hemos dicho antes, una benzodiazepina de accin larga puede ser una alternativa si la sedacin y somnolencia son efectos secundarios ms aceptables que la sintomatologa tpica de los derivados de accin corta. En el tratamiento de la ansiedad existe una alternativa a las benzodiazepinas: la buspirona. La eficacia ansioltica es muy parecida. Las ventajas sobre las benzodiazepinas son la prctica ausencia de accin hipntica, sedante o miorrelajante, y el no potenciar apenas el efecto del alcohol. Tambin parece que la propensin al abuso es mnima. Por tanto, la buspirona no es til en cuadros agudos de ansiedad. En casos crnicos pueden tener inters, sobre todo en acciones y pacientes con historial de abuso de drogas o alcohol. Puesto que la accin farmacolgica es totalmente diferente, en caso de cambio de benzodiazepina o buspirona debe retirarse lentamente la benzodiazepina para evitar el cuadro de abstinencia. Hay una serie de situaciones patolgicas que se suelen relacionar con la ansiedad y donde son de aplicacin medicamentos que no son propiamente ansiolticos. La tabla III relaciona tratamientos que han probado eficacia en cuadros especficos. tabla iii enfermedad Ansiedad generalizada (crnica, de ms de 6 meses de duracin). Ataques de pnico (cuadros sbitos recurrentes de ansiedad aguda con tratamiento Benzodiazepinas o buspirona, segn los criterios sealados antes. El alprazolam es eficaz en dosis de 23 mg/da. A dosis tan altas es frecuente la somnolencia al principio del tratamiento, y aumenta el riesgo de adiccin y sndrome de retirada. La suspensin debe ser gradual.

sintomatologa somtica muy acusada). Agorafobia

Cuadros obsesivocompulsivos

El antidepresivo imipramina es tambin efectivo (usualmente a dosis superiores a 150 mg/da). Tarda de 2 a 6 semanas en hacer efecto y un 20% de los pacientes tienen dificultades de tolerancia por reacciones de hiperestimulacin, pero no ocasiona problemas de sedacin o adiccin. Mismo tratamiento que en el caso anterior. Pueden ser necesarios hasta 6 mg/da de alprozolam. Son en general difciles de tratar. La mejor alternativa es la clomipramina, a dosis de hasta 200 mg diarios. La respuesta comienza a las 46 semanas y es mxima a las 12 semanas. Los antidepresivos inhibidores de recaptacin de serotonina: fluoxetina (a dosis de 2080 mg/da) o fluvoxamina (50300 mg/da) son tambin eficaces y la incidencia de efectos adversos puede ser algo inferior. Los antidepresivos tricclicos (imipramina, amitriptilina, doxepina) pueden reducir los recuerdos y pesadillas traumticas caractersticos de ese cuadro. 10 a 40 mg del betabloqueante propanolol una hora antes de la actuacin reduce significativamente la sintomatologa somtica y los temores derivados de la misma.

Cuadros de estrs postraumtico Pnico de escena (ansiedad antes de hablar en pblico).

antagonistas de las benzodiazepinas El flumazenilo puede desplazar a las benzodiazepinas de su unin a los receptores celulares y en consecuencia revierte rpidamente la accin. Puede tener utilidad en caso de intoxicacin aguda, pero es una utilidad limitada, porque la mayora de los cuadros revierten en 24 horas sin ms medidas que las rutinarias de mantenimiento de constantes biolgicas. El uso del flumazenilo no dispensa de la obligacin de vigilar al paciente, ya que la semivida plasmtica (1 hora) es bastante menor que la de las benzodiazepinas y por tanto, a la rpida recuperacin inicial sigue una rpida recada si no se ha previsto la repeticin de dosis durante todo el perodo de permanencia en plasma de dosis txicas de benzoadizepinas. Otra cuestin a considerar, si el intoxicado es un usuario crnico de benzodiazepinas, es el riesgo de aadir un cuadro de abstinencia al de intoxicacin. Aparte de aplicaciones especiales propias del mbito hospitalario, parece que el uso ms apropiado del flumazelino son las intoxicaciones que combinen benzodiazepinas con otros depresores centrales. El uso del antagonista puede disminuir la complicacin general de cuadro y ayudar que el paciente recobre la consciencia, lo que facilita el tratamiento.