The antiinflammatory action of glucocorticoids. Cortisol binds to the cytoplasmic glucocorticoid receptor (GR).

Conformational changes in the receptor-ligand complex result in dissociation from heat shock proteins (HSPs) 70 and 90 and migration to the nucleus. Binding occurs to specific DzNA motifs-glucocorticoid response elements in association with the activator protein-1 (AP-1) comprising c-fos and c-jun. Glucocorticoids mediate their antiinflammatory effects through several mechanisms: (1) The inhibitory protein 1B, which binds and inactivates nuclear factor B (NFB), is induced. (2) The GR-cortisol complex is able to bind NFB and thus prevent initiation of an inflammatory process. (3) Both GR and NFB compete for the limited availability of coactivators,

which include cyclic adenosine monophosphate response element binding protein (CREB) and steroid receptor coactivator-1.

Aksi antiinflamasi glukokortikoid . Kortisol berikatan dengan reseptor glukokortikoid sitoplasma ( GR ) . Perubahan konformasi dalam hasil kompleks reseptor - ligan dalam disosiasi dari heat shock protein ( HSPs ) 70 dan 90 dan migrasi ke inti . Binding terjadi pada elemen respon spesifik DzNA motif - glukokortikoid dalam hubungannya dengan activator protein - 1 ( AP - 1 ) yang terdiri dari c fos dan c - Juni Glukokortikoid memediasi efek antiinflamasi mereka melalui beberapa mekanisme : ( 1 ) penghambatan protein 1B , yang mengikat dan menginaktivasi faktor nuklir kB ( NF ) , diinduksi . ( 2 ) Kompleks GR - kortisol mampu mengikat NF dan dengan demikian mencegah inisiasi proses inflamasi . ( 3 ) Kedua GR dan NF bersaing untuk terbatasnya ketersediaan coactivators , yang meliputi mengikat protein adenosin siklik elemen respon monophosphate ( CREB ) dan steroid reseptor coactivator 1

Glucocorticoid synthesis and secretion is regulated by adrenocorticotropic hormone (ACTH) a single-chain polypeptide composed of 39 amino acids. ACTH appears to be produced by basophilic cells in the anteromedial zone of the anterior pituitary and the colloid cyst region.17 ACTH is synthesized as part of the large precursor molecular proopiomelanocortin (POMC).18 This precursor molecule is present in the anterior pituitary, the hypothalamus, other parts of the brain, andseveral other sites. The manner in which POMC is processed into smaller peptides depends on the anatomic location.19 Other POMC products include -, -, and -melanocyte-stimulating hormone (MSH), -lipotropin (-LPH), and -endorphin. -MSH is composed of the 13 N-

terminal amino acids of ACTH. -LPH contains within its sequence the 18 amino acids of -MSH. -Endorphins are endogenous opioids that are a minor product of POMC in the pituitary, but a more substantial product in the hypothalamus (Fig. 2). Fig. 2. The various cleavage products of proopiomelanocortin (POMC). Top. The three major anterior pituitary peptides: the N-terminal fragment, adrenocorticotropic hormone (ACTH), and -lipotropin (- LPH ). Bottom. Proteolytic cleavage can generate the subfragments: -, -, and -melanocyte-stimulating hormone (MSH), corticotropin-like intermediate lobe peptide (CLIP), -endorphin, and - LPH. Of the 39 amino acids in ACTH, only the 24 N-terminal amino acids are necessary for full biologic activity. The half-life of ACTH is approximately 20 minutes.20Cortisol secretion is maximal about 10 minutes after a pulse stimulus of ACTH. The magnitude of adrenal response varies with the magnitude and duration of the ACTH stimulus. A pulse achieving an ACTH concentration of 300 pg/ml results in maximal acute adrenal stimulation. The hormone ACTH binds to its adrenal receptor in the zona fasciculata, which is coupled to adenylate cyclase, thereby resulting in phosphorylation of a cyclicadenosine monophosphate (cAMP)-dependent protein kinase. This protein kinase activates cholesterol ester hydroxylase, which breaks down cholesterol esters into free fatty acids and cholesterol. The cholesterol is transported to the mitochondria for steroid biosynthesis. MSH also activates cholesterol ester hydroxylase, but through a non-cAMP-dependent pathway. Protein kinase activation also results in the synthesis of a labile protein factor that leads to increased binding of cholesterol to P450scc in the mitochondria. ACTH can increase uptake of the precursor, LDL cholesterol (Fig. 3). In hypophysectomized rats, the transcription of P45021 and P45017 messenger ribonucleic acid (mRNA) increases 24 hours after exposure to ACTH treatment, whereas increases in mRNA transcription of P450 scc, P45011, adrenodoxin, and adrenodoxin reductase increase 36 hours after ACTH treatment. This temporal difference is created by synthesis of P45021 and P45017 as mature enzymes, whereas the others require transcriptional processing. This action of ACTH also appears to be cAMP dependent because the treatment of cell cultures with cAMP analogs produces a similar increase in mRNA. Fig. 3. Mechanism of adrenocorticotropic hormone action. ( ACTH, adrenocorticotropic hormone; cAMP, cyclic adenosinemonophosphate; PK, protein kinase; CEH, cholesterol ester hydroxylase; FFA, free fatty acids; Chol, cholesterol; CE, cholesterol esters; SCC, side chain cleavage; HMG CoA, 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme; MSH, melanocyte-stimulating hormone; LDL, low-density lipoprotein; AA, amino acids)(Simpson ER, Waterman MR: Steroid hormone biosynthesis in the adrenal cortex and its regulation by adrenocorticotropin. In DeGroot L (ed): Endocrinology, Vol 2, p 1543. Philadelphia, WB Saunders, 1989) Cortisol and ACTH secretion exhibit significant fluctuation throughout the day. 22,23 As discussed by Phipps and Tagatz in a previous version of this chapter, ACTH is secreted in a pulsatile fashion, with diurnal variation. The pulses are more frequent and of greater magnitude in the early morning hours, shortly before the subject awakens. Then, secretion declines to a nadir that is reached in the evening before the onset of sleep. Blood levels of ACTH and cortisol are highest in the early morning and lowest in the evening in persons with the usual sleep-wake pattern. When the sleep-wake cycle is altered, the diurnal rhythm shifts after approximately 8 days to resume the relation to the sleep-wake pattern.

Specific stressful stimuli, including psychological stress, exercise, physical trauma, surgical procedures, hyperthermia, and hypoglycemia, result in augmented release of ACTH, presumably mediated through the CNS regulatory mechanisms discussed above. Serotoninergic neurons are believed to play an important role in the control of ACTH release, especially since the suprachiasmatic nucleus contains the densest concentration of serotoninergic terminals in the CNS. 24 In general, drugs that increase CNS serotoninergic activity induce an increase in the circulating levels of ACTH and related POMC products, such as -lipotropin,25 with a subsequent increase in cortisol levels. Conversely, the potent serotonin antagonist, cyproheptadine, blocks ACTH and cortisol release and has been used to treat Cushing's disease. 24 Endogenous opioids appear to play a role in CRH-ACTH-cortisol regulation; in humans, opioid agonists and antagonists appear to have inhibitory and stimulatory effects, respectively, on this axis.26 Some studies suggest a direct pituitary effect of opioids designed to reduce ACTH release.27 Catecholaminergic and other neuronal systems are involved as well. The ability of protein meals to increase cortisol levels is believed to reflect modification of CNS serotonin and catecholamine biosynthesis as a result of increased levels oftryptophan and tyrosine, respectively.28 Inhibitory glucocorticoid feedback plays an important role in regulating the CRH-ACTHcortisol axis and appears to affect the pituitary, hypothalamus, and other regions of the CNS. Almost immediate feedback appears to involve cell membrane alterations that inhibit the action of CRH on ACTH release.29 This effect occurs as glucocorticoid levels increase and is virtually independent of the absolute magnitude of the levels.30 Delayed, longer-lasting effects of prolonged elevations of glucocorticoid levels appear to decrease the synthesis and release of CRH and ACTH by the hypothalamus and pituitary, respectively.

Sintesis dan sekresi glukokortikoid diatur oleh hormon adrenokortikotropik ( ACTH ) polipeptida rantai tunggal yang terdiri dari 39 asam amino . ACTH tampaknya diproduksi oleh sel basofilik di zona anteromedial dari hipofisis anterior dan koloid kista daerah.17 ACTH disintesis sebagai bagian dari proopiomelanocortin molekul prekursor besar ( POMC ) .18 molekul prekursor ini hadir di hipofisis anterior , yang hipotalamus , bagian lain dari otak , andseveral situs lain . Cara di mana POMC diolah menjadi peptida yang lebih kecil tergantung pada location.19 anatomi produk POMC lainnya termasuk - , - , dan - melanocyte - stimulating hormone ( MSH ) , - lipotropin ( - LPH ) , dan - endorphin . - MSH terdiri dari 13 asam amino N - terminal dari ACTH . - LPH mengandung dalam urutan yang 18 asam amino - MSH . - Endorfin adalah opioid endogen yang merupakan produk minor dari POMC di hipofisis , tetapi produk yang lebih substansial dalam hipotalamus (Gambar 2 ) .

Gambar . 2 . Berbagai produk pembelahan proopiomelanocortin ( POMC ) . Top . Tiga besar peptida hipofisis anterior : fragmen N - terminal , hormon adrenokortikotropik ( ACTH ) , dan - lipotropin ( - LPH ) . Bawah . Pembelahan proteolitik dapat menghasilkan subfragments : - , - , dan melanocyte - stimulating hormone ( MSH ) , corticotropin - seperti lobus antara peptida ( CLIP ) , endorphin , dan - LPH .

Dari 39 asam amino dalam ACTH , hanya 24 asam amino N - terminal yang diperlukan untuk aktivitas biologis penuh . Waktu paruh dari ACTH adalah sekitar 20 minutes.20 sekresi Kortisol adalah maksimal sekitar 10 menit setelah stimulus pulsa ACTH . Besarnya respon adrenal bervariasi dengan besarnya dan durasi stimulus ACTH . Sebuah pulsa mencapai konsentrasi ACTH 300 pg / ml hasil stimulasi adrenal akut maksimal .

Hormon ACTH berikatan dengan reseptor adrenal dalam fasciculata zona , yang digabungkan dengan adenilat siklase , sehingga mengakibatkan fosforilasi dari adenosine monofosfat siklik ( cAMP ) dependent protein kinase . Protein kinase ini mengaktifkan kolesterol ester hidroksilase , yang memecah ester kolesterol menjadi asam lemak bebas dan kolesterol . Kolesterol diangkut ke mitokondria untuk biosintesis steroid . MSH juga mengaktifkan kolesterol ester hidroksilase , tetapi melalui jalur non - dependent - cAMP . Kinase aktivasi Protein juga menghasilkan sintesis faktor protein labil yang menyebabkan peningkatan mengikat kolesterol ke P450scc dalam mitokondria . ACTH dapat meningkatkan penyerapan prekursor , kolesterol LDL (Gambar 3 ) . Pada tikus hypophysectomized , transkripsi asam ribonukleat P45021 dan P45017 utusan ( mRNA ) meningkat 24 jam setelah terpapar pengobatan ACTH , sedangkan peningkatan mRNA transkripsi P450scc , P45011 , adrenodoxin , dan meningkatkan reduktase adrenodoxin 36 jam setelah pengobatan ACTH . Perbedaan sementara ini dibuat oleh sintesis P45021 dan P45017 sebagai enzim matang , sedangkan yang lainnya memerlukan proses transkripsi . Ini aksi ACTH juga tampaknya tergantung cAMP karena pengobatan kultur sel dengan analog cAMP menghasilkan peningkatan yang serupa di mRNA .

Kortisol dan sekresi ACTH menunjukkan fluktuasi yang signifikan di seluruh day.22 , 23 Seperti yang telah dibahas oleh Phipps dan Tagatz dalam versi sebelumnya dari bab ini , ACTH disekresi secara berdenyut , dengan variasi diurnal . Pulsa lebih sering dan besarnya lebih besar di pagi hari , sesaat sebelum subjek terbangun . Kemudian , sekresi menurun ke titik nadir yang dicapai di malam hari sebelum onset tidur . Kadar ACTH dan cortisol yang tertinggi di pagi hari dan paling rendah di sore hari pada orang dengan pola tidur-bangun yang biasa . Bila siklus tidur-bangun diubah , ritme diurnal bergeser setelah sekitar 8 hari untuk melanjutkan hubungan dengan pola tidur-bangun .

Rangsangan stres tertentu , termasuk stres psikologis , latihan , trauma fisik , prosedur bedah , hipertermia , dan hipoglikemia , mengakibatkan pelepasan augmented ACTH , mungkin dimediasi melalui mekanisme regulasi SSP dibahas di atas .

Neuron serotoninergic diyakini memainkan peran penting dalam pengendalian pelepasan ACTH , terutama karena suprachiasmatic nucleus mengandung konsentrasi terpadat dari terminal serotoninergic di CNS.24 Secara umum , obat-obatan yang meningkatkan aktivitas serotoninergic CNS mendorong peningkatan tingkat sirkulasi ACTH dan POMC produk terkait, seperti - lipotropin ,

25 dengan peningkatan berikutnya dalam tingkat kortisol . Sebaliknya, serotonin antagonis kuat , siproheptadin , blok ACTH dan cortisol rilis dan telah digunakan untuk mengobati opioid endogen disease.24 Cushing tampaknya memainkan peran dalam CRH - ACTH - kortisol peraturan ; pada manusia , agonis opioid dan antagonis tampaknya memiliki efek penghambatan dan stimulasi , masing-masing, pada axis.26 ini Beberapa studi menunjukkan efek hipofisis langsung opioid dirancang untuk mengurangi ACTH release.27 catecholaminergic dan sistem saraf lain yang terlibat juga. Kemampuan makanan protein untuk meningkatkan kadar kortisol diyakini mencerminkan modifikasi CNS serotonin dan katekolamin biosintesis sebagai akibat dari peningkatan kadar oftryptophan dan tirosin , respectively.28

Umpan balik glukokortikoid Hambat memainkan peran penting dalam mengatur sumbu CRH - ACTH kortisol dan tampaknya mempengaruhi hipofisis , hipotalamus , dan wilayah lain dari SSP . Umpan balik hampir segera muncul untuk melibatkan perubahan membran sel yang menghambat aksi dari CRH pada ACTH release.29 Efek ini terjadi sebagai tingkat glukokortikoid meningkat dan hampir independen dari besarnya absolut dari levels.30 Tertunda , tahan lama efek dari peningkatan berkepanjangan tingkat glukokortikoid muncul untuk mengurangi sintesis dan pelepasan CRH dan ACTH oleh hipofisis hipotalamus dan , respectively.29