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Descoberta, desenho e desenvolvimento de frmacos

Descoberta de frmacos: encontrar o lead


Escolha da doena Escolha do receptor (target) Identificao do ensaio adequado Encontrar um lead compound Isolamento e purificao do lead compound Determinao da estrutura do lead compound

Desenho de frmacos:
Relaes Estrutura-Actividade (QSAR) Identificao do farmacforo Optimizao das interaces com o receptor Optimizao da farmacocintica (ADME)

Desenvolvimento de frmacos:
Patenteamento do frmaco Testes pre-clnicos Desenho do processo de manufactura Testes clnicos Registar e comercializar o frmaco

Identificao do target

AGONISTAS ANTAGONISTAS INIBIDORES ENZIMTICS ACTIVADORES ENZIMTICS

O papel da modelao computacional na descoberta de frmacos

Q: Is there really a case where a drug thats on the market was designed by a computer ? A: No

Jorgensen, WL (2004) The many roles of computation in drug discovery Science 303:813

As tcnicas de modelao computacional no podem produzir frmacos per se, mas podem dar um contributo muito valioso em vrias fases do processo da sua descoberta!

Importncia decisiva da computao no desenho de frmacos.

Bollini M (2011) J Med Chem 54:8582

Desenho de frmacos: racional versus irracional


Abordagem tradicional: empiricismo, intuio, medicina tradicional, pesquisa de fora bruta (High-throughput screening)

Desenho racional: busca de molculas com caractersticas fsico-qumicas adequadas actuao sobre o mecanismo da doena e eficiente absoro/metabolizao/eliminao

Computer-aided drug design (CADD)


Estrutura da protena conhecida Lingandos conhecidos
Structure-based drug design (SBDD) Protein-ligand docking

Nenhum ligando conhecido


De novo design

Estrutura da protena desconhecida

Ligand-based drug design (LBDD) 1 or more ligands Similarity searching Several ligands Pharmacophore searching Many ligands (20+) Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR)

CADD of no use Need experimental data of some sort Can apply ADMET filters

ADMET: absorption, distribution, metabolism, excretion, toxicity

Compostos encontrados com auxlio de SBDD

Histrias de sucesso no SBDD

Estratgias de identificao de hits em SBDD

Virtual screening

Docking

De novo design

Bases de dados de compostos

Software para virtual screening

Anlise das propriedades moleculares

Filtragem do espao de busca

Os pontos vermelhos representam vrios inibidores da HIV-1 RT (revelam semelhana na rea e na polaridade)
Jorgensen, WL (2004) Science 303:813

A previso da eficincia de ligao essencial

Pesquisa de fragmentos versus tcnicas tradicionais

Desenho de novo

Inibidor construdo no site HIV-1 RT a partir de uma molcula de amnia


Jorgensen, WL (2004) Acc Chem Res 42:724

Jorgensen, WL (2004) Acc Chem Res 42:724

Previso de propriedades ADME

Lipinski rule of 5

Seleco de targets na era ps-genmica