Anda di halaman 1dari 18

51

Fundamentos 718
cancerosas 719

Quimioterapia do cncer
cncer durante a vida. Por exemplo, em 2001, 270.000 novos casos de cncer foram relatados no Reino Unido. O cncer tam bm responsvel por cerca de um quarto de todos os bitos no Reino Unido, e o cncer de pulmo e o cncer de intestino repre sentam a maioria dos casos, seguidos de perto pelo cncer de mama e pelo cncer de prstata. primeira vista, os nmeros da incidncia nos ltimos 100 anos, ou em torno disso, do a impres so de que a doena est aumentando nos pases desenvolvidos, mas o cncer basicamente doena dos estgios posteriores da vida e, com os avanos na sade pblica e na cincia mdica, muito mais pessoas vivem hoje at idade mais avanada, na qual so mais suscetveis ao desenvolvimento dessa doena. Os termos cncer, neoplasia maligna (neoplasia significa simplesmente "novo crescimento") e tumor maligno so sinni mos. Tanto tumores benignos, quanto malignos manifestam pro liferao descontrolada, mas os ltimos distinguem-se pela sua capacidade de desdiferenciao, de invasividade e de metastatizar (espalhar-se para outras partes do corpo). Neste captulo, vamos nos concentrar apenas na terapia da neoplasia maligna ou cncer. O surgimento dessas caractersticas anmalas reflete padres alterados de expresso gentica nas clulas cancerosas, como resultado de mutaes genticas. Existem trs enfoques principais ao tratamento do cncer estabelecido exciso cirrgica, radioterapia e quimioterapia e o valor relativo de cada um desses enfoques depende do tipo de tumor e do estgio do seu desenvolvimento. A quimioterapia pode ser usada como monoterapia ou como adjunta a outras for mas de terapia. Outros mtodos de tratamento do cncer com base, por exemplo, nonosso conhecimento crescente da biopatologia dessa molstia, esto sendo adotados (veja adiante) e come am a produzir resultados de valor real. A quimioterapia do cncer, comparada com a da doena bac teriana, apresenta uma dificuldade significativa. Em termos bio qumicos, os microrganismos so diferentes, tanto quantitativa como qualitativamente das clulas humanas (Cap. 45), e as clu las cancerosas e as clulas normais so to parecidas, na maioria dos aspectos, que mais difcil encontrar diferenas gerais, explorveis e bioqumicas entre elas.

Consideraes gerais 7 1 8
A patognese do cncer 7 1 8 A gnese de uma clula cancerosa 719 As caractersticas especiais das clulas

Princpios gerais da ao de agentes anticancer citotxicos 721


Frmacos usados na quimioterapia do cncer 722 Agentes alquilantes e substncias relacionadas 723 Antimetablitos 725 Antibiticos citotxicos 726 Derivados de plantas 728

Hormnios 729

Antagonistas hormonais 729 Istopos radioativos 730 Outros agentes 730

Resistncia a frmacos anticncer 731 Esquemas de tratamento 731 Tcnicas para lidar com a mese e a mielossupresso 732 Possveis estratgias futuras na quimioterapia do cncer 732

CONSIDERAES GERAIS
Neste captulo, falamos do cncer e da terapia anticncer, enfatizando primeiro a patognese do cncer antes de descrever os frmacos que podem ser usados terapeuticamente. Por fim, consideramos at que ponto o nosso conhecimento da biologia do cncer est levando a novos tratamentos.

A PATOGENESE DO CANCER
Para entender a ao e os problemas dos agentes anticncer atuais e para enfrentar as dificuldades teraputicas que precisam ser ven cidas pelos reputados novos frmacos, importante considerar em mais detalhes a biopatologia dessa doena. As clulas cancerosas manifestam, em graus variados, quatro caractersticas que as distinguem das clulas normais, a saber:

FUNDAMENTOS
O cncer doena caracterizada pela multiplicao e dissemina o descontroladas de formas anmalas de clulas do prprio corpo. Trata-se de uma das principais causas de bito em naes desenvolvidas: uma em cada trs pessoas ter o diagnstico de

proliferao descontrolada desdiferenciao e perda de funo

718

QUIMIOTERAPIA DO CNCER
invasividade
metstase

A GENESE DE UMA CLULA CANCEROSA


Uma clula normal torna-se cancerosa em decorrncia de uma ou mais mutaes em seu DNA, que pode ser adquirida ou herdada. Umbomexemplo o cncer de mama: mulheres que herdam uma nica cpia defeituosa dos genes de supresso tumoral BRCA1 e BRCA2 (veja adiante) apresentam um risco maior de desenvolver cncer de mama. Entretanto, a carcinognese um processo com plexo de mltiplos estgios, em geral envolvendo mais de uma mudana gentica, bem como outros fatores epigenticos (hor monais, cocarcinognicos e efeitos de promoo tumoral etc.) que por si s no produzem o cncer, mas aumentam a probabilidade de que mutaes genticas acabem por resultar em cncer. H duas categorias principais de mudanas genticas impor
tantes.

os transdutores do ciclo celular,como, por exemplo, ciclinas, quinases dependentes de ciclinas (cdks) ou inibidores de cdk. o mecanismo apopttico que normalmente coordena as clu las anmalas expresso da telomerase ' vasos sanguneos locais, resultando de angiognese direcionada ao tumor.
Potencialmente, todos os genes que codificam os componentes citados poderiam ser considerados como oncogenes ou genes de supresso tumoral (Fig. 5 1.2), embora nem todos estejam igual mente propensos transformao maligna. preciso entender que a transformao maligna de diversos componentes neces sria ao desenvolvimento do cncer.

Apoptose e gnese de uma clula cancerosa


Apoptose a morte celular programada (Cap. 5), e mutaes genticas nos genes antiapoptticos normalmente so um prrequisito para o cncer; na verdade, a resistncia apoptose marco importante da doena, podendo ser causada pela inativa o de fatores pr-apoptticos ou pela ativao de fatores antia poptticos.

Aativao deproto-oncogenes & oncogenes. Proto-oncogenes so genes que normalmente controlam a diviso, apoptose e diferenciao celular, mas que podem converter-se em onco genes que induzem mudanas malignas por ao virai ou carcinognica. A inativao de genes de supresso tumoral. As clulas nor mais contm genes capazes de suprimir mudanas malignas denominados genes de supresso tumoral (antioncogenes) e h hoje boas evidncias de que mutaes nesses genes estejam envolvidas em vrios cnceres diferentes. A perda de funo dos genes de supresso tumoral pode ser um evento cr
tico na carcinognese.

Expresso da telomerase
Telmeros so estruturas especializadas que recobrem os termi nais dos cromossomos como os pequenos tubos de metal na ponta dos cadaros de sapatos protegendo-os da degradao, da recomposio e da fuso com outros cromossomos. Em ter mos simples, a DNA polimerase no consegue duplicar facil mente os ltimos poucos nucleotdeos nos terminais do DNA, e os telmeros impedem a perda dos genes "finais". Com cada ciclo de diviso celular, uma poro do telmero sofre eroso, de maneira que acaba por tornar-se no-funcional. Neste ponto, a replicao do DNA pra e a clula torna-se senescente. Clulas que se dividem com rapidez, como as clulas-tronco e as da medula ssea, clulas da linhagerminal e do epitlio do trato gastrintestinal, expressam telomerase, uma enzima que mantm e estabiliza os telmeros. Se, por um lado, ela est ausente na maio riadas clulas somticas diferenciadas, cerca de 95% dos tumores malignos em estdio final expressam de fato a enzima, e isto o que pode conferir "imortalidade" s clulas cancerosas.

Cerca de 30 genes de supresso tumoral e 100 oncogenes domi nantes j foram identificados. As mudanas que levam maligni dade resultam de mutaes pontuais, amplificao do gene ou translocao cromossmica, em geral causadas por vrus ou carcingenos qumicos.

AS CARACTERSTICAS especiais DAS CLULAS CANCEROSAS


PROLIFERAO DESCONTROLADA
Algumas clulas sadias (como os neurnios) tm pouca ou nenhuma capacidade de dividir-se ou proliferar-se, enquanto outras, na medula ssea e no epitlio do trato gastrintestinal por exemplo, tm a propriedade de diviso rpida contnua. Algumas clulas cancerosas multiplicam-se lentamente (p. ex., aquelas dos tumores de clulas do plasma) e algumas ainda com mais rapidez (p. ex., as clulas do linfoma de Burkitt). Portanto, nem sempre verdade que as clulas cancerosas proliferam-se com mais rapidez do que as clulas normais. A questo crucial que as clulas cancerosas desviaram-se do mecanismo que normal mente regula a diviso celular e o crescimento tecidual. E esse aspecto, e no a sua velocidade de proliferao, que as distingue das clulas normais. Quais so as mudanas que levam proliferao descontrola da das clulas tumorais? A inativao de genes de supresso tumoral ou a transformao de proto-oncogenes em oncogenes pode conferir autonomia de crescimento a uma clula e, assim, resultar em proliferao descontrolada ao produzir mudanas em diversos sistemas celulares (Fig. 51.1), incluindo:

O controle dos vasos sanguneos relacionados com o tumor


Os fatores j descritos aqui levam proliferao descontrolada de clulas cancerosas individuais, mas preciso, tambm, consi derar fatores que influenciam a massa tumoral como um todo. O crescimento real de um tumor slido depende completamente do desenvolvimento do seu prprio suprimento de sangue. Tumores de 1-2 mm de dimetro podem obter nutrientes por difuso, mas qualquer expanso adicional requer angiognese, ou seja, o desenvolvimento de novos vasos sanguneos (p. 77). A angiog neseocorreem resposta a fatores de crescimento produzidos pelo tumor em evoluo (Carmcliet & Jain, 2000; Griffioen & Molema. 2000).

DESDIFERENCIAO E PERDA DE FUNO


A multiplicao de clulas normais em um tecido comea com a diviso de clulas-tronco indiferenciadas dando origem a clulas-filhas. Essas clulas-filhas eventualmente diferenciam-se c tornam-se as clulas maduras do tecido em questo, prontas para realizar suas funes programadas. Por exemplo, quando os

fatores de crescimento, seus receptores e vias de sinalizao

719

SEO 5

:J.

FRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DAS INFECES E DO CNCER

Protooncogene
Genes dos fatores de crescimento p. ex., do IGF

Produtosde proto-oncogenes
Fatores de crescimento p. ex., IGF
Her2* (um
receptor tirosina quinase)

Cncer
Prstata, mama, colorretal etc.

Frmacos anti-cncer
Pesquisa

Fatores de crescimento

em andamento. WTS
Inibido portrastuzumabe

T.
MEMBRANA PLASMATICA

Gene dos recep tores do EGF (p. ex., c-erbB) Gene do PDGF (c-sis)

Mama

(aka Herceptin)
Leucemia mielide crnica
30% de todos

Receptores do fator de crescimento


i

PDGF (um
receptor tirosina quinase)

Inibido por imatinibe (aka Glivec) Inibidores de Ras em ensaio clnico Inibido por imatinibe (aka Glivec)

CTOSOL
Protenas adaptadoras
NCLEO

Ras
Quinase 1

c-ras
abl

Protenas Ras

os tumores

Transdutores
citoso icos

Quinase 2
Quinase 3

Tirosina
quinase Abl (citoplasmtica)

Leucemia

mielide crnica
Mama,

Genes de
resposta primria

Transdutores nucleares

*
Genes de resposta tardia

Genes de JAK, Lck

Tirosina quinase citoplasmtica Fatores de transcrio (Jun, Fos, Myc)

pncreas, ossos

Leucemias
Colorretal
Pulmo, tecido neural

c-jun/c-fos

Pesquisas em andamento. WTS

c-myc

Transdutores
do ciclo celular

Reguladores positivos do ciclo celular: ciclinas quinases dependen tes de ciclina (cdks)

Reguladores negativos do ciclo celular: protena p53 protena Rb x inibidores cdk

~-A mutao de proto-oncogenes nucleares de resposta tardia... pode alterar a expresso dos reguladores do ciclo celular, p. ex., mais de 50% dos tumores em seres humanos apresentam mutaes do gene de supresso tumoral que codifica a protena p53.

Fig. 51.1 Vias de transduo do sinal iniciadas por fatores de crescimento e sua relao com o desenvolvimento do cncer. Alguns exemplos de proto-oncogenes e substncias que os codificam esto ilustrados nesta tabela, bem como exemplos de cnceres associados sua converso em oncogenes. Os frmacos (alguns disponveis, outros em estudo) tambm so mostrados. Muitos receptores do fator de crescimento so tirosina quinases, sendo que os transdutores citoslicos incluem protenas adaptadoras que ligam-se a resduos.de tirosina fosforilada nos receptores. Protenas Ras so protenas ligadas ao nucleotdeo guanina e tm ao GTPase; uma ao GTPase diminuda significa que a Ras permanece ativa. EGF, fator de crescimento epidrmico; IGF, fator de crescimento insulina-///ce; PDGF, fator de crescimento derivado de plaquetas; WTS, observe este espao. *Her2

tambm denominado her2/neu.

fibroblastos amadurecem, eles secretam e organizam a matriz extracelular; clulas musculares amadurecidas so capazes de contrair-se. Umadas principais caractersticas das clulas cance rosas que elas desdiferenciam-se em graus variados. Emtermos gerais, cnceres mal diferenciados multiplicam-se com mais rapidez e acarretam um prognstico mais pessimista do que cn ceres bem diferenciados.

desintegra-se, elas permanecem como epitlio de revestimento. O cncer da mucosa retal, por comparao, invade outros tecidos que formam o reto e podem, at mesmo, invadir os tecidos de outros rgos plvicos. As clulas cancerosas no s perderam. pela mutao, as restries que operam nas clulas normais,como tambm secretam enzimas (p. ex., metaloproteinases; Cap. 5) que desintegram a matriz extracelular, permitindo que elas se movam.

INVASIVIDADE
Clulas normais no so encontradas fora do seu tecido "deter minado" de origem; por exemplo, clulas hepticas no so encontradas na bexiga, e no hclulas pancreticas nos testcu los. Isto ocorre porque durante a diferenciao e o crescimento de tecidos e rgos as clulas normais desenvolvem certas relaes espaciais umas com as outras. Essas relaes so mantidas por diversos fatores de sobrevida especficos dos tecidos que impe dem a apoptose (Cap. 5). Assim, qualquer clula que escape aci dentalmente perde esses sinais de sobrevida e morre. Por isso,embora as clulas do epitlio mucoso normal do reto proliferem-se de forma contnua medida que o revestimento

METASTASES
Metstases so tumores secundrios, formados por clulas que foram liberadas do tumor primrio ou inicial e atingiram outros locais atravs de vasos sanguneos ou do sistema linftico, ou como resultado da sua desintegrao nas cavidades corporais. A > metstases so a principal causa de mortalidade e morbidade n_ maioriados cnceres e constituem grande problema na terapia d cncer. Conforme j discutido antes, o deslocamento ou a migra: anmala de clulas normais levaria morte celular programadcomo consequncia da retirada dos fatores antiapopttic: necessrios. Clulas cancerosas que metastatizam sofreram um;

720

QUIMIOTERAPIA DO CANCER

Agentes qumicos, virus, radiao etc.

Mutaes adquiridas

Mutaes herdadas*

Expresso do gene alterada


Proto-oncogenes

sis, erB, ras, myc, gene da ciclina D etc.

Oncogenes

Expresso reduzida de genes de supresso tumoral: p53, Rb1etc.

->Proliferao celular descontrolada, desdiferenciao

Outros fatores

-eApoptose reduzida, alteraes na telomerase

Desenvolvimento do tumor primrio

Fig. 51.2 Diagrama simplificado da gnese do cncer. 0 diagrama resume as informaes dadas no texto. Normalmente, a gnese do cncer multifatorial, envolvendo mais de uma alterao gentica. "Outros fatores", conforme especificados anteriormente, podem envolver as aes de promotores, cocarcingenos, hormnios etc., que, se por si s no so carcinognicos, aumentam a probabilidade de que mutao(es) gentica(s) venha(m) resultarem cncer. *No o cncer o que herdado, mas um gene que sofreu mutao e predispe ao

Produo de metaloproteinases etc.

I
I

Invasodostecidos adjacentes por clulastumorais

T Angiognese

Metstase

cncer.

Desenvolvimento de tumores secundrios

srie de mudanas genticas que alteram suas respostas aos fato res reguladores que controlam a arquitetura celular dos tecidos

normais, permitindo que elas se estabeleam "extraterritorialmente". O crescimento local de novos vasos sanguneos induzi do pelo tumor (veja anteriormente) facilita e aumenta a probabi lidade de metstase. Tumores secundrios acometem com mais frequncia alguns tecidos do que outros. Por exemplo, comum a ocorrncia de metstases de cnceres de mama no pulmo, nos ossos e no cre bro. A razo disso que as clulas do cncer de mama expressam receptores de quimocinas, tais como o CXR4 em suas superf cies, e quimocinas que reconhecem esses receptores so expres sas em grandes quantidades nesses tecidos, mas no em outros (p. ex., rim), facilitando o acmulo seletivo de clulas nesses locais.

PRINCPIOS GERAIS DA AO DE AGENTES ANTICNCER CITOTXICOS


to rpido em camundongos, descobriu-se que uma

Em experimentos com leucemias transplantveis de crescimen determinada dose teraputica de um frmaco citotxico1 destri uma frao
'O termo agente citotxico aplica-se a qualquer frmaco que consiga destruir ou matar as clulas. Na prtica, usado de maneira mais restrita para referir-se a frmacos que inibem a diviso celular e, portanto, so potencialmente teis na quimioterapia do cncer.

clulas malignas. Assim, uma dose que mata 99,99% das clulas, se utilizada para tratar um tumor com 10" clulas, ainda deixar 10 milhes (IO7) de clulas malignas vi veis. Assim como o mesmo princpio se aplica a tumores de cres cimento rpido em seres humanos, os esquemas de quimiotera pia tm como objetivo produzir o maior nmero possvel da des truio do total de clulas porque, em contraste com o que ocor re nos microrganismos, no se pode depender totalmente dos mecanismos de defesa imunolgica do hospedeiro contra as clulas malignas remanescentes. Umas das principais dificuldades em tratar o cncer que o crescimento do tumor geralmente j est muito avanado antes do seu diagnstico. Vamos supor que um tumor surge de uma nica clula e que o crescimento seja exponencial, o que pode perfeitamente ocorrer nos estdios iniciais. O tempo de "duplica o" varia, sendo, por exemplo, em torno de 24 horas no linfoma de Burkitt, 2 semanas no caso de algumas leucemias e 3 meses nos cnceres mamrios. Cerca de 30 duplicaes seriam neces srias para produzir uma massa de clulas com dimetro de 2 cm, contendo IO9 clulas. Um tumor como este est dentro dos limi tes dos procedimentos diagnsticos, muito embora pudesse pas sar despercebido se surgisse em um tecido como o fgado. Outras 10 duplicaes produziriam 1012 clulas, uma massa tumoral mais passvel de ser letal, e que mediria cerca de 20 cm de dime tro se fosse uma nica massa slida.
constante das

721

51

SEO 5

II FRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DAS INFECES E DO CNCER


A maioria dos frmacos anticncer, sobretudo os "citotxi cos", afeta apenas um aspecto caracterstico da biologia da clu la cancerosa a diviso celular , mas no tm nenhum efeito inibidor especfico na invasividade, na perda de diferenciao ou na tendncia em metastatizar. Em muitos casos, a ao antiproliferativa resulta de ao durante a fase S do ciclo celular, e o dano resultante ao DNA inicia a apoptose (veja anteriormente e p. 77). Alm disso, na medida em que seu alvo principal a diviso celu lar, elas afetaro todos os tecidos normais em diviso rpida e, assim, provvel que produzam, em maior ou menor grau, os seguintes efeitos txicos gerais:

Patognese e quimioterapia do cncer: princpios gerais


0 termo cncer refere-se a uma neoplasia maligna (novo crescimento). 0 cncer surge como resultadode uma srie de mudanas genticas e epigenticas. As principais leses so: inativao de genes de supresso tumoral (p. ex., p53) ativao de oncogenes (mutao dos genes normais que controlam a diviso celular e outros processos). As clulas cancerosas apresentam quatro caractersticas que as distinguem das clulas normais:

proliferao descontrolada perda de diferenciao em virtude da incapacidade de


diferenciar-se

invasividade capacidade de metastatizar.


As clulas cancerosas apresentam proliferao descontrolada decorrente de mudanas em: fatores de crescimento e/ou seus receptores vias de sinalizao intracelular, sobretudo aquelas que controlam o ciclo celular e a apoptose expresso da telomerase angiognese relacionada como tumor. Os frmacos anticncer, em sua maioria, so antiproliferatives muitos deles danificam o DNAe, portanto, inibem a apoptose. Afetam, tambm, afetam clulas normais de diviso rpida e, assim, so propensos a deprimir a medula ssea, prejudicar a cicatrizao e deprimir o crescimento. A maioria causa nuseas, vmitos, esterilidade, alopecia e teratogenicidade.

toxicidade medula ssea (mielossupresso) com queda na produo de leuccitos e, portanto, queda na resistncia infeces comprometimento da cicatrizao perda de plos/cabelos (alopecia) dano ao epitlio gastrintestinal depresso do crescimento em crianas esterilidade teratogenicidade
Os agentes citotxicos podem ser, ainda, em algumas circunstn cias, por si s carcinognicos. A rpida destruio celular tam bm acarreta o catabolismo extenso da purina, e os uratos podem precipitar-se nos tbulos renais e causar leso renal. Por fim, quase todos os agentes citotxicos produzem nuseas e vmitos graves, o que tem sido encarado como "impedimento intrnseco" adeso do paciente aos esquemas de tratamento completo com esses agentes (p. 732). Algumas substncias tm efeitos muito txicos, especficos deles mesmos. Comentaremos esse aspecto quando discutirmos cada frmaco individualmente.

FARMACOS USADOS NA QUIMIOTERAPIA DO CNCER


Os principais frmacos anticncer podem ser divididos nas seguintes categorias gerais.

Entretanto, o crescimento exponencial contnuo desse tipo no ocorre normalmente. No caso da maioria dos tumores sli dos (p. ex., do pulmo, do estmago, do tero e outros), diferen te das leucemias (tumores dos leuccitos), a taxa de crescimento cai conforme a neoplasia cresce. Em parte, isso decorrncia da necrose parcial do tumor medida que supera a sua capacidade de manter o seu suprimento sanguneo, e em parte porque nem todas as clulas proliferam-se de forma contnua. As clulas de um tumor slido podem ser consideradas de acordo com trs

compartimentos:
compartimento A consiste em clulas em diviso, possivel mente em ciclo celular contnuo (p. 72) compartimento B consiste em clulas em repouso (fase G0) que, embora no se dividam, tm potencial de faz-lo compartimento C consiste em clulas no mais capazes de dividir-se, mas que contribuem para o volume do tumor.

Frmacos citotxicos. O mecanismo de ao desses frmacos ser discutido em mais detalhes adiante e est resumido na Figura 51.3; esses agentes incluem: agentes alquilantes e substncias relacionadas, que for mam ligaes covalentes com o DNAe,assim, impedem a sua replicao antimetablitos, que bloqueiam ou subvertem uma ou mais vias metablicas envolvidas na sntese do DNA antibiticos citotxicos, ou seja, substncias de origem microbiana que evitam a diviso celular nos mamferos derivados de plantas (alcalides da vinca, taxanos, cam-

722

Essencialmente, apenas as clulas no compartimento A, que podem formar no mximo 5% de alguns tumores slidos, so suscetveis aos principais frmacos citotxicos atuais, conforme explicado adiante. As clulas no compartimento C no represen tam um problema, mas a existncia do compartimento B que dificulta a quimioterapia do cncer, j que essas clulas no so muito sensveis aos frmacos citotxicos e so passveis de reen trar no compartimento A depois da quimioterapia.

potecinas) a maioria desses agentes afeta de forma especfica a fun o microtubular e, portanto, a formao do fuso mittico. Hormnios, dos quais os mais importantes so os esterides, sobretudo os glicorticides, estrgenos e andrgenos, bem como agentes que suprimem a secreo hormonal ou antago nizam a ao hormonal. Diversos agentes que no se encaixam nas categorias anterio res. Este grupo inclui uma srie de frmacos desenvolvidos
recentemente.

O uso clnico dos frmacos anticncer territrio do oncologista, que seleciona esquemas de tratamento apropriados para o paciente com o objetivo de curar, prolongar a vida ou promover

QUIMIOTERAPIA DO CNCER

SNTESE

DA PURINA

SNTESE DAPIRIMIDINA

PENTOSTATINA

5-FLUORURACILA

inibe adenosina desaminase


6-MERCAPTOPURINA 6-TIOGUANINA

inibe a sntese de DTMP


RIBONUCLEOTIDEOS

BLEOMICINAS

danifica o DNA e evita o reparo AGENTES ALQUILANTES, MITOMICINA, CISPLATINA


entrecruzam o DNA

inibe a sntese de purina


inibe interconverses de nucleotdeos
METOTREXATO

inibe a sntese de purina inibe a sntese de DTMP


CITARABINA

CAMPOTECINAS DOXORRUBICINA ETOPOSIDA ANSACRINA

inibem atopoisomerase II inibem a sntese de RNA


DACTINOMICINA

inibe a DNA polimerase


inibe a funo do RNA
CRISANTASPASE

intercala-se no DNA inibe atopoisomerase I


(de transferencia, mensageiro, ribossomico)

desamina a asparagina inibe a sntese de protena

inibe a sntese de RNA


ALCALIDES DA VINCA

TAXANOS
PROTENAS

inibem a funo dos microtbulos

ENZIMAS (etc.)

M CROTUBULOS

Fig. 51.3 Resumo dos principais stios de ao de agentes citotxicos. Para alguns grupos de frmacos, so dados apenas um ou dois exemplos. DTMP, 2'-desoxitimidilato (Adaptado de Calabresi P, Parks R E, 1980. Em: Gilman AG, Goodman L S, Gilman A (eds.) The pharmacological basis of therapeutics, 6a ed. Macmillan, Nova York.)

uma terapia paliativa. Algumas questes nosero tratadas aqui; em vez disso, iremos nos concentrar nas questes mais farmaco lgicas, tais como os mecanismos de ao e os principais efeitos adversos dos agentes anticancer mais empregados.

AGENTES ALQUILANTES E SUBSTNCIAS RELACIONADAS


Agentes alquilantes e substncias relacionadas contm grupos qumicos que conseguem formar ligaes covalentes com subs tncias nucleoflicas particulares na clula. Com os prprios agentes alquilantes, a etapa principal a formao de um on de carbono um tomo de carbono com apenas seis eltrons em sua camada externa. Esses ons so altamente reativos e reagem de forma instantnea com um doador de eltron, como os grupos amina, hidroxila ou sulfidroxila. A maioria dos agentes alquilan tes anticncer citotxicos so bifuncionais, ou sej a, possuem dois grupos alquilantes (Fig. 5 1.4). Por ser extremamente nucleoflico, possvel que o nitrog nio na posio 7 (N7) da guanina seja o principal alvo molecular da alquilao no DNA (Fig. 5 1.5), embora N1 e N3 da adenina e N3 dacitosina tambm possam ser afetados. Umagente bifuncio-

nal sendo capaz de reagir com dois grupos, pode causar entrecruzamento intra ou intercadeias (Fig. 5 1.4). Isso interfere no s na transcrio, como tambm na replicao, o que provavelmente o efeito crtico dos agentes alquilantes anticncer. Outros efeitos da alquilao em N7 guanina so a exciso da base da guanina coma ciso da cadeia principal, ou pareamento da guanina alqui lada com timina emvez de citosina, e eventual substituio do par GC pelo par AT. Seu principal impacto visto durante a replica o (fase S), quando algumas zonas do DNA esto no-pareadas e mais suscetveis alquilao. Isto resulta em bloqueio em G2 (Fig. 5.3) e subsequente morte celular apopttica. Todos os agentes alquilantes deprimem a funo da medula ssea e causam transtornos gastrintestinais. Com o uso prolonga do, ocorrem dois outros efeitos adversos: depresso da gametognese (sobretudo nos homens), levando esterilidade e aumen to no risco do desenvolvimento de leucemia no-linfoctica aguda e outras malignidades. Os agentes alquilantes esto entre os mais empregados de todos os frmacos anlicncer. Grande nmero est disponvel para uso na quimioterapia do cncer (algumas dezenas aprovadas no Reino Unido na poca da confeco deste livro). Apenas os mais utilizados sero discutidos aqui.

723

51

SEO 5

FRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DAS INFECES E DO CNCER

Arcabouo de molculas de acar e grupamentos fosfato (sugar-phosphate backbone)

CH2CH2CI
R N

> R N

CH2CH2CI

ch2ch2ci

Os agentes alquilantes bifuncionais podem causar ligao e entrecruzamento

R N

n2

intrafilamentos

ch2ch2ci
(3)

N
/

'

NH2

Cadeia de DNA

CICH2CH

CH2CH2

Fig. 51.4 Os efeitos de agentes alquilantes bifuncionais no DNA. Observe o entrecruzamento das duas guaninas. A, adenina; C, citosina; G, guanina; T, timina.

A perda do segundo Cl" em uma outra srie de reaes gera um


entrecruzamento

Cadeia de DNA

Mostardas nitrogenadas
As mostardas nitrogenadas esto relacionadas com o "gs mos tarda" usado durante a Primeira Guerra Mundial; sua frmula bsica (R-N-t-(2-cloroetil)) est demonstrada na Figura 51.5. No corpo, cada cadeia lateral de 2-cloroetil sofre uma ciclizao intramolecular com a liberao de um Cl". O derivado altamente reativo etileno imnio, ento formado, consegue interagir com o DNA (Figs. 5 1.4 e 5 1.5) e outras molculas. A ciclofosfamida provavelmente o agente alquilante mais usado. inativa at ser metabolizada no fgado pelas oxidases de funo mista do P450 (Fig. 5 1.6 e Cap. 8). Tem efeito pronuncia do nos linfcitos e pode, tambm, ser usada como imunossupressor (Cap. 14). Em geral, administrada por via oral ou por injeo intravenosa, mas pode, tambm, ser administrada por via intramuscular. Os efeitos txicos importantes so nuseas e vmitos, depresso da medula ssea e cistite hemorrgica. Este ltimo efeito (que tambm ocorre com o frmaco relacionado ifosfamida) causado pelo metablito acrolena e pode ser ali viado pelo aumento da ingesta de lquidos e administrao de substncias doadoras de sulfidrila, tais como iV-acetilcistena ou mesna (2-mercaptoetano-sulfonato sdico). Esses agentes inte ragem especificamente com a acrolena, formando um compos to atxico. Consulte tambm os Captulos 8 e 53. A estramustina uma combinao de clormetina (mustina) com um estrgeno. Tem ao tanto citotxica quanto hormonal e costuma ser usada no tratamento do cncer de prstata. Outras mostardas nitrogenadas de uso corrente so a melfalana e a clo-

Fig. 51.5 Um exemplo de alquilaoe entrecruzamento do DNA por uma mostarda nitrogenada. Uma bis(cloroetil)amina (1) sofre ciclizao intramolecular, formando um ction etileno imnio instvel (2) e liberando Cl", sendo que a amina terciria transformada em um composto amnio quaternrio. 0 anel tenso do intermedirio etileno imnio abre-se, formando um ion carbono reativo (no quadro amarelo) (3), que reage imediatamente com N7 da guanina (no crculo verde), gerando 7-alquilguanina (ligao realada em azul), sendo que o N7 converte-se em um amnio nitrogenado quaternrio. Essas reaes podem, ento, repetir-se com o outro -CH2CH2CI, gerando um entrecruzamento.

crebro e das meninges. Entretanto, a maioria das nitrossurias apresenta efeito cumulativo depressor severo sobre a medula

ssea que se instala 3-6 semanas depois do incio do tratamento.

Bussulfano
O bussulfano tem efeito seletivo na medula ssea, deprimindo a formao de granulcitos e plaquetas em baixa dosagem e de hemcias em dosagens mais elevadas. Tem pouco ou nenhum efeito sobre o tecido linfide ouo trato gastrintestinal. E usado na leucemia granulomatosa crnica.

Outros agentes alquilantes


Outros agentes alquilantes de uso clnico incluem a tiotepa e o treossulfano.

rambucila.

Nitrossourias
Exemplos de nitrossourias so as cloroetilnitrossourias lomustina e carmustina. Como so hidrossolveis e atravessam a barreira hematoenceflica,podem ser usadas contra tumores do

Compostos de platina
A cisplatina um complexo de coordenao plana hidrossolvel contendo umtomo de platina central cercado por dois tomos de cloro e dois grupos amnia. Sua ao anloga dos agentes alquilantes. Quando entra na clula, o Cl" dissocia-se, deixando

724

QUIMIOTERAPIA DO CANCER

CH;

HoC

CHc
Fig. 51.6 O metabolismo da ciclofosfamida. Aciclofosfamida inativa at ser metabolizada no fgado, por oxidases de funo mista de P450, em4-hidroxiciclofosfamida, que forma (reversivelmente) aldofosfamida. A aldofosfamida transportada para outros tecidos, onde convertida em mostarda fosforamida, a molcula citotxica verdadeira, e acrolena, que responsvel pelos efeitos adversos. Aparte da molcula de ciclofosfamida que gera os metablitos ativos mostrado no quadro azul. A mesna (2-mercaptoetano sulfonato sdico) interage com a acrolena, formando um composto atxico.

-O

-N \

ch2- ch2 Cl

ch2--ch2 01

Citocromo oxidase heptica 4-hidroxiciclofosfamida

Ciclofosfamida (inativa)

Aldedo

Aldofosfamida

Enzimatica

., oxidase hepatica

.....

No-enzimtica

4-cetociclofosfamida (inativa)

Carboxifosfamida

(inativa)

cA
Mesna

Acrolena
(citotxica)

Mostarda fosforamida

(citotxica)

CH2
CH
CHO

0=p

NH2 /CH2CH2CI N

OH

CHsCHgCI
J

Frmacos anticancer: agentes alquilantes e substncias relacionadas


Os agentes alquilantes tm grupos que formam ligaes covalentes com substituintes celulares; um on carbono o intermedirio reativo. A maioria apresenta dois grupos alquilantes e entrecruzam dois stios nucleoflicos, como o N7 da guanina no DNA. O entrecruzamento pode causar replicao defeituosa pelo pareamento de alquilguanina e timina, levando substituio de GC por AT, ou pode causar exciso de guanina e quebra da cadeia. Seu principal efeito ocorre durante a sntese do DNA, e o dano resultante desencadeia a apoptose. Os efeitos adversos incluem mielossupresso, esterilidade e risco de leucemia no-linfoctica. Os principais agentes alquilantes so: mostradas nitrogenadas, como, por exemplo, a ciclofosfamida, que ativada para produzir aldofosfamida, e, ento, convertida a mostarda de fosforamida (a molcula citotxica) e acrolena (que causa dano bexiga que pode ser aliviado por mesna). A mielossupresso pela ciclofosfamida afeta sobretudo os linfcitos. nitrossourias, como, por exemplo, a lomustina, podem agir nas clulas em no-diviso, conseguem atravessar a barreira hematoenceflica e podem causar mielotoxicidade cumulativa posterior. A cisplatina causa ligaes intrafilamentos no DNA. Apresenta baixa mielotoxicidade, mas causa nuseas e vmitos severos e pode ser nefrotxica. A cisplatina revolucionou o tratamento dos tumores de clulas germinais.

um complexo reativo que reage com a gua e, ento, interage com o DNA. Causa entrecruzamento intrafilamentos, provavelmen te entre N7 e 06 das molculas de guanina adjacentes, resultan do na desnaturao local do DNA. A cisplatina revolucionou o tratamento de tumores slidos de testculo e ovrio. Terapeuticamente, administrada por injeo ou infuso intravenosa lenta. gravemente nefrotxica, e pre ciso instituir esquemas rgidos de hidratao e diurese com o seu uso. Apresenta baixa mielotoxicidade, mas causa nuseas e vmitos muito severos. Os antagonistas do receptor 5-HT3 (p. ex., ondansetrona; Caps. 12 e 25) so muito efetivos na preven

o desse efeito e transformaram a quimioterapia com base na cisplatina. Zumbido e perda auditiva podem ocorrer em faixa de alta frequncia, bem como neuropatias perifricas, hiperuricemia e reaes anafilticas. A carboplatina um derivado da cisplatina. Como apresen ta menos nefrotoxicidade, neurotoxicidade, ototoxicidade, nu seas e vmitos do que a cisplatina (embora seja mais mielotxica), , s vezes, administrada ambulatorialmente. A oxaliplatina um outro composto que contm platina com aplicao restrita.

Dacarbazina
A dacarbazina, um pr-frmaco, ativada no fgado, e a subs tncia resultante clivada subsequentemente na clula-alvo para liberar umderivado alquilante. Os efeitos adversos incluem mielotoxicidade, nuseas e vmitos severos. A temozolimida um composto relacionado, com uso restrito (glioma maligno).

ANTIMETABOLITES Antagonistas do folato


O principal antagonista do folato o metotrexato, um dos mais utilizados na quimioterapia do cncer. Folatos so essenciais para a sntese de nucleotdeos purnicos e timidilato que, por sua vez, so vitais para a sntese de DNA e a diviso celular. (Este tpico

725

SEO 5

Bs FRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DAS INFECES E DO CNCER


o monofosfato de fluordesoxiuridina (FDUMP), que interage com a timidilato sintetase, mas no pode ser convertido em DTMP O resultado a inibio do DNA, mas no do RNA ou da sntese de protena. O raltitrexede tambm inibe a ti midilalo sin tetase e o pemetrexede, a timidilato transferase. O fluoruracila administrado geralmente por via parenteral. Os principais efeitos adversos so dano ao epitlio gastrintestinal e mielotoxicidade. Podem ocorrer, tambm, transtornos cerebelares. Um outro frmaco, a capecitabina, metabolizado em

tambm est discutido nos Caps. 22, 45 e 49.) A principal ao dos antagonistas do folato interferir na sntese de timidilato. Em termos estruturais, o folato consiste em trs elementos: um anelde pteridina, cido p-aminobenzico e cido glutmico (Fig. 51.7). Os folatos so captados ativamente pelas clulas, onde so convertidos em poliglutamatos. Para agirem como coenzimas, os folatos precisam ser reduzidos a tetra-hidrofolato (FH4). Essa reao em duas etapas catalisada por diidrofolato redatase, que converte o substrato primeiro em diidrofolato (FH2) e depois a FH4 (Fig. 5 1.8). O FH4 opera como um co-fator essencial de transporte de grupos metil necessrios para a trans formao de 2'-desoxiuridilato (DUMP) no 2'-desoxitimidilato (DTMP) vital para a sntese de DNAe purinas. Durante a forma o de DTMP a partir dc DUMP, o FH4 convertido novamente em FH2, permitindo que o ciclo se repita. O metotrexato possui maior afinidade que o FH2 pela diidrofolato redutase e, assim, inibe a enzima (Fig. 5 1 .8), depletando o FH4 intracelular. A liga o de metotrexato a diidrofolato redutase envolve uma ligao adicional ausente quando o FH2 se liga. A reao mais sensvel depleo de FH4 a formao de DTMP. Emgeral, o metotrexato administrado por via oral, mas pode tambm ser administrado via intramuscular, intravenosa ou intratecal. O frmaco apresenta baixa lipossolubilidade e, assim, no atravessa prontamente a barreira hematoenceflica. E, por tanto, captado ativamente nas clulas pelo sistema de transporte do folato e metabolizado em derivados de poliglutamato, que ficam retidos na clula por semanas (ou at mesmo meses em alguns casos) na ausncia do frmaco extracelular. A resistncia ao metotrexato pode desenvolver-se em clulas tumorais por diversos mecanismos (veja adiante, p. 731). Os efeitos adversos incluem depresso da medula ssea e dano ao epitlio do trato gastrintestinal. Pode ocorrer pneumonite. Alm disso, quando esquemas de doses elevadas so usados, pode haver nefrotoxicidade causada pelaprecipitao do frma co ou um metablito nos tbulos renais. Esquemas de doses ele vadas (doses 10 vezes maiores do que as doses-padro), por vezes usados em pacientes com resistncia ao metotrexato, devem ser seguidos por um "resgate" com cido folnico (uma forma de FH4).

fluoruracila. A citarabina (cistosina arabinosdeo) um anlogo do nucleosdeo de ocorrncia natural 2'-desoxicitidina. O frmaco entra na clula-alvo e sofre as mesmas reaes de fosforilao que o nucleosdeo endgeno, produzindo trifosfato de citosina arabinosdeo, que inibe a DNA polimerase (Fig. 51.9). Os prin cipais efeitos adversos envolvem a medula ssea e o trato gastrintestinal, havendo, tambm, nauseas e vmitos. A gencitabina, um anlogo relativamente novo da citarabina, possui poucas aes adversas, basicamente uma sndrome semelhante influenza (gripe) e mielotoxicidade branda. Cos tuma ser administrada em combinao com outros frmacos, como a cisplatina.

Anlogos da purina
Os principais anlogos da purina anticncer incluem fludarabina, pentostatina, cladribina, mercaptopurina e tioguanina. A fludarabina metabolizada ao trifosfato e inibe a sntese de DNA por aes semelhantes s da citarabina. mielossupressora. A pentostatina possui mecanismo de ao diferente. Inibe a adenosina desaminase, a enzima que transforma adenosina em inosina. Tal ao interfere em vias crticas no metabolismo da purina e pode ter efeitos significativos na proliferao celular. A cladribina, a mercaptopurina e a tioguanina so usadas principal mente no tratamento da leucemia.

ANTIBITICOS

CITOTOXICOS

Anlogos de pirimidina
A fluoruracila, um anlogo do uracil, tambm interfere na snte se de DTMP (Fig. 51.8). convertida emum nucleotdeo "falso",

Trata-se de um grupo de frmacos amplamente empregado e que produzem seus efeitos basicamente pela ao direta no DNA. Como regra, no devem ser administrados em conjunto com a radioterapia,j que a carga acumulada de toxicidade muito alta.

---

Anel de pteridina

---

cidopAminobenzico
(PABA)

Fig. 51,7 Estrutura do cido

-----y ,

Resduos de glutamil

COOH

flico e do metotrexato. Ambas as substncias so vistas como poliglutamatos. No tetra-hidrofolato, grupos de um carbono (R, no quadro laranja) so transportados em N5 ou N10 ou ambos (mostrado nas linhas pontilhadas; Figs. 22.2 e 22.3). Os pontos em que o metotrexato difere do cido flico endgeno esto assinalados nos quadros azuis.

-CH;
cido flico

Cj-NH CH CH2CH2 Cj-OH n

m
HoN

m
CH, N

COOH
NH CH CH2CH2 C

Metotrexato

726

QUIMIOTERAPIA DO CNCER

51

As antraeidinas

Metotrexato

]
DHFR

O principal antibitico anticancer do grupo das antraeielinas a doxorrubicina. Outros compostos relacionados incluem idarrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, aclarrubicina e

DHFR

FH4(glu)n

F(giu)

FH2(glu)n FH4(glu)n + unidade de um carbono

sintetase

DTMP

Fluoruracila

DUMP

Fig. 51.8 Diagrama simplificado da ao do

metotrexato e da fluoruracila na sntese da timidilase. 0 poliglutamato tetraidrofolato FH4 (glu)n funciona como transportador de uma unidade de um carbono, proporcionando o grupo metil necessrio para a converso de 2'-desoxiuridilato (DUMP) em 2'-desoxitimidilato (DTMP) por timidilato sintetase. Essa transferncia de um carbono resulta na oxidao de FH4 (glu)n em FH2 (glu)n. O fluoruracila convertido em FDUMP, que inibe a timidilato sintetase. DHFR, diidrofolato redutase.

mitoxantrona. A doxorrubicina possui diversas aes citotxicas. Liga-se ao DNA e inibe tanto a sntese de DNA, quanto a de RNA, mas sua principal ao citotxica parece ser mediada por um efeito na topoisomerase II (uma DNA girase; Cap. 45), cuja atividade muito intensa nas clulas em proliferao. Aimportncia da enzi ma est no fato de que, durante a replicao da hlice do DNA, preciso haver rotao reversvel em torno da forquilha de repli cao para evitar que a molcula-filha de DNA fique inextric vel mente emaranhada durante a segregao mittica. O giro em torno do eixo produzidopela topoisomerase II,que corta ambos os filamentos do DNAe, subsequentemente, fecha novamente as rupturas. A doxorrubicina intercala-se no DNA, e seu efeito essencialmente estabilizar o complexo DNA-topoisomerase II depois dos filamentos terem sido cortados, interrompendo, assim, o processo neste ponto. A doxorrubicina administrada por infuso intravenosa. O extravazamento no local da injeo pode causar necrose local. Alm dos efeitos adversos gerais (p. 732), o frmaco pode causar dano cardaco cumulativo relacionado com a dose, levando a disritinias e insuficincia cardaca. Tal ao pode resultar da gerao de radicais livres. Ocorre, tambm, com frequncia, perda pilosa acentuada.

Dactinomieina
A dactinomicina intercala-se no sulco menor do DNA, entre pares adjacentes de guanina-citosina, interferindo no movimen to da RNA polimerase ao longo do gene e, assim, evitando a

Oferta de

desoxirribonucleosdeo trifosfato

Frmacos anticncer: antimetablicos


Os antimetablitos bloqueiam ou subvertem as vias da sntese do DNA. Antagonistas do folato. 0 metotrexato inibe a diidrofolato redutase, evitando a gerao de tetra-hidrofolato que interfere na sntese de timidilato. 0 metotrexato captado nas clulas pelo transportador de folato e, assim como o folato, convertido forma de poliglutamato. Clulas normais afetadas por doses elevadas podem ser "resgatadas" pelo cido folnico. Os efeitos adversos so mielossupresso e possvel nefrotoxicidade. Anlogos depirimidina. Afluoruracila convertida em um nucleotdeo "falso" e inibe a sntese de timidilato. Em sua forma trifosfato, a citarabina inibe a DNA polimerase. So agentes mielossupressores potentes. Anlogos da purina. A mercaptopurina convertida em nucleotdeo falso. Em sua forma trifosfato, a fludarabina inibe a DNA polimerase e mielossupressora. A pentostatina inibe a adenosina desaminase uma via crtica no metabolismo da purina.

S-P-S G
C

III
I

II
I

T
| I

-S-P-S

' Modelo

P S-P S-P-S-

P P

DNA polimerase
J

S-P-S
G
C

S,"
C

Citarabina

-S-P-S-P-S-P-S

Fig. 51.9 O mecanismo de ao da citarabina (citosina arabinosdeo). Para detalhes da ao da DNA polimerase, veja a Figura 45.8. A citarabina um anlogo da citosina.

727

51

SEO 5

FRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DAS INFECES E DO CNCER


ALCALIDES

transcrio. H,tambm, evidncias de que esse agente tem ao semelhante das antraciclinas na topoisomerase II. O frmaco produz a maioria dos efeitos adversos descritos anteriomente,
exceto a cardiotoxicidade. usada principalmente no tratamen

DA VINCA

to de cnceres peditricos.

Bleomicinas
As bleomicinas so um grupo de antibiticos glicopeptdeos quelantes de metal que degradam o DNApr-formado, causando fragmentao da cadeia e liberao de bases livres. Considera-se que tal ao envolva quelao de ferro ferroso e interao com oxignio, resultando na oxidao do ferro e gerao de radicais superxido e/ou hidroxila. A bleomicina mais efetiva na fase G2 do ciclo celular e da mitose, mas tambm ativa nas clulas em no-diviso (/. <?., clulas na fase G0; Fig. 5.4). Costuma ser usada para tratar cncer de clulas germinativas. Ao contrrio da maioriados frmacos anticancer, a bleomicina causa pouca mielossupresso; seu efeito txico mais grave a fibrose pulmonar, que ocorre em 10% dos pacientes tratados e relatada como evento fatal em 1% dos casos. Podem ocorrer, tambm, reaes alrgicas. Cerca da metade dos pacientes manifesta reaes mucocutneas (as palmas das mos so, quase sempre, afetadas),
e muitos desenvolvem hiperpirexia.

Os alcalides da vinca so derivados de Madagascarperiwinkle. Os principais membros do grupo so vincristina, vimblastina e vindesina. A vinorelbina um alcalide da vincainttico com propriedades semelhantes, usada principalmente no cncer de mama. Os frmacos ligam-se tubulina e inibem sua polimeriza o em microtbulos, evitando a formao do fuso nas clulas em diviso e causando parada na metfase. Eles inibem tambm outras atividades celulares que envolvem os microtbulos, tais como a fagocitose e a quimiotaxia dos leuccitos, bem como o transporte axonal nos neurnios. Os alcalides da vinca so relativamente atxicos. A vincris tina tem atividade mielossupressora muito branda, mas causa parestesias (alteraes sensoriais), dor abdominal e fraqueza muscular com razovel frequncia. A vimblastina menos neurotxica, mas causa leucopenia, enquanto a vindesina apresenta mielotoxicidade e neurotoxicidade moderadas. Todos os mem bros do grupo podem causar alopecia reversvel.

Taxanos
O paclitaxel e o docetaxel so derivados de uma substncia de ocorrncia natural encontrada na casca do teixo. Esses agentes atuam nos microtbulos, estabilizando-os (na verdade, "congelando-os") no estado polimerizado, ocasionando um efeito seme lhante ao dos alcalides da vinca. O paclitaxel administrado por infuso intravenosa e o docetaxel por via oral. Ambos so empre gados no tratamento do cncer de mama, e o paclitaxel, adminis trado com carboplatina, o tratamento de escolha para o cncer de ovrio. Os efeitos adversos, que podem ser graves, incluem supres so da medula ssea e neurotoxicidade cumulativa. Pode-se desenvolver reteno hdrica resistente (sobretudo edema das pernas) com o docetaxel. Pode ocorrer hipersensibilidade a ambos os compostos, e trata-se de um evento que requer pr-tratamento com corticostrides e anti-histamnicos.

Mitomicina
Aps a ativao enzimtica, a mitomicina age como agente alquilante bifuncional, ligando-se preferencialmente em 06 do ncleo da guanina. Faz ligaes cruzadas no DNA e pode, tam bm, degradar o DNA por meio da gerao de radicais livres. Causa mielossupresso tardia marcante e tambm pode causar dano renal e fibrose do tecido pulmonar.

Procarbazines
A procarbazina inibe a sntese de DNA e RNA e interfere na mitose na interfase. Seus efeitos podem ser mediados pelaprodu o de metablitos ativos. E administradapor via oral, e o seu uso principal na doena de Hodgkin. Causa aes semelhantes ao dissulfiram com lcool (Cap. 52), exacerba os efeitos dos depres sores do sistema nervoso central e, como se trata de inibidor fraco da monoaminaoxidase, podeproduzir hipertenso se administra da com certos agentes simpatomimticos (Cap. 39). Causa efei tos adversos usuais (p. 722) e, portanto, pode ser leucemognica, carcinognica e teratognica. Reaes cutneas alrgicas podem demandar a suspenso do tratamento.

Frmacos anticncer: antibiticos


citotxicos
A doxorrubicina inibe a sntese de DNA e RNA; o efeito no DNA se d principalmente pela interferncia na ao da topoisomerase II. Os efeitos adversos incluem nuseas, vmitos, mielossupresso e alopecia. 0 frmaco cardiotxico em doses elevadas. A bleomicina causa fragmentao das cadeias do DNA. 0 frmaco age em clulas em no-diviso. Os efeitos adversos incluem febre, alergias, reaes mucocutneas e fibrose pulmonar. No h virtualmente nenhuma mielossupresso. Adactinomicina intercala-se no DNA, interferindo na RNA polimerase e inibindo a transcrio. Tambm afeta a ao da topoisomerase II. Os efeitos adversos incluem nuseas, vmitos e mielossupresso. A mitomicina ativada para produzir um metablito

Hidroxicarbamida
A hidroxicarbamida (hidroxiuria) um anlogo de uria que inibe aribonucleotdeo redutase, interferindo, assim, com a con verso de ribonucleotdeos em desoxirribonucleotdeos. utili zada principalmente no tratamento da leucemia, mas tem o espectro usual de efeitos adversos (p. 722), e a depresso da medula ssea significativa.

DERIVADOS DE PLANTAS
Vrias substncias de ocorrncia natural exercem efeitos citotxicos potentes e, por isso, conquistaram espao no arsenal de fr macos anticncer.

alquilante.

728

QUIMIOTERAPIA DO CNCER

51

Etoposdeo
O etoposdeo um derivado da raiz da mandrgora. Seu modo de ao ainda no est entendido claramente, mas pode dar-se pela inibio da funo mitocondriale transporte de nucleosdeo, bem como na topoisomerase II, semelhante ao visto com a doxorrubicina (veja anteriormente). Os efeitos adversos incluem nuseas e vmitos, mielossupresso e alopecia.

andrgeno-dependentes. O ltimo agente causa poucos efeitos colaterais. Esses tumores tambm so tratados com anlogos do hormnio liberador de gonadotrofma (veja adiante). Os estrgenos podem ser usados para recrutar clulas de cn cer de mamaem repouso (i. <?., clulas no compartimento B; veja anteriormente) no grupamento de clulas em proliferao (/'. <?., no compartimento A), facilitando, assim, a morte das clulas por
outros agentes citotxicos.

Campotecinas
As campotecinas irinotecano e topotecano, isoladas do tronco da rvore Campotheca asuminata, ligam-se a e inibem a topoiso merase I, cujos nveis elevados esto presentes durante todo o ciclo celular. Diarria e depresso reversvel da medula ssea so eventos possveis, mas, em geral, esses alcalides causammenos efeitos adversos do que a maioria dos outros agentes anticncer.

Progestgenos
Progestgenos, como megestrol, norgesterona e medroxiprogesterona tm sido teis em neoplasias endometriais e tumores

Anlogos do hormnio liberador de gonadotrofina


Conforme explicado no Captulo 30, anlogos de hormnios liberadores de gonadotrofina, tais como goserrelina, buserrelina,leuprorrelina e triptorrelina, podem, sob determinadas cir cunstncias, inibir a liberao de gonadotrofina. Esses agentes so, ento, usados para tratar cncer de mama avanado em mulheres na pr-menopausa e cncer de prstata. O pico sbito transitrio da secreo de testosterona, que pode ocorrer em pacientes portadores de cncer de prstata assim tratados, pode ser evitado por um antiandrgeno como a ciproterona. Anlogos de somatostatina, como octreotida e a Ianreotida (p. 422), so usados para aliviar sintomas de tumores neuroendcrinos, incluindo tumores secretores de hormnios do trato gas trintestinal, como VIPomas, glucagonomas, sndrome carcinide e gastrinomas. Esses tumores expressam receptores de soma tostatina, cuja ativao inibe a proliferao celular, bem como a secreco hormonal.

HORMNIOS
Tumores derivados de tecidos sensveis a hormnios podem ser hormnio-dependentes, efeito relacionado com a presena de receptores de esterides nas clulas malignas. Seu crescimento pode ser inibido por hormnios com aes opostas, por antago nistas de hormnios ou agentes que inibem a sntese de horm nios endgenos. Hormnios ou seus anlogos, que possuem aes inibidoras em tecidos especficos, podem ser usados no tra tamento de tumores desses tecidos. Esses procedimentos, por si s, raramente causam a cura, mas de fato aliviam os sintomas do cncer e, assim, tm papelimportante no manejo clnico de tumo res dependentes de hormnios sexuais.

Glicocorticides
Glicocorticides, como a prednisolona e a dexametasona, tm efeitos inibidores pronunciados na proliferao de linfcitos (Caps. 14 e 28) e so usados no tratamento de leucemias e linfomas. Sua capacidade de diminuir a presso intracraniana e de ali viar alguns dos efeitos colaterais dos frmacos anticncer perfa zem a utilidade desses agentes como terapia de apoio quando se trata outros cnceres, bem como no cuidado paliativo.

ANTAGONISTAS HORMONAIS
Alm dos prprios hormnios, os antagonistas hormonais tam bm podem ser efetivos no tratamento de diversos tipos de tumo res sensveis a hormnios.

Estrgenos
Dietilestilbestrol e etinilestradiol so dois estrgenos usados clinicamente no tratamento paliativo de tumores de prstata

ntiestrogenos
Um antiestrgeno, o tamoxifeno, notadamente efetivo em alguns casos de cncer de mama hormnio-dependente e pode exercer um papel na preveno desses cnceres. No tecido mamrio, o tamoxifeno compete com estrgenos endgenos por recep tores de estrgeno e, portanto, inibe a transcrio de genes estrgeno-responsivos. H relatos tambm de efeitos cardioprotetores do tamoxifeno, em parte devido sua capacidade de proteger as lipoprotenas de baixa densidade contra o dano oxidativo. Os efeitos adversos so semelhantes aos sentidos por mulhe res depois da menopausa. Eventos potencialmente mais graves incluem eventos hiperplsicos no endomtrio, que podem evo luir para alteraes malignas e risco de tromboembolia. Outros antagonistas do receptor de estrgenos incluem o toremifeno e o fulvestranto. Inibidores da aromatase como anastrozol, letrozol e exemestano, que suprimem a sntese de estrgeno dos andrgenos, tambm so efetivos no tratamento do cncer de mama. A aminoglutetimida, que bloqueia a gerao de todos os esterides, tem sido amplamente substituda por ini

Frmacos anticncer: derivados de plantas

A vincristina inibe a mitose na metfase ao ligar-se tubulina. relativamente atxica, mas pode causar efeitos
neuromusculares adversos. A etoposdeo inibe a sntese de DNA por ao na topoisomerase II e tambm inibe a funo mitocondrial. Os efeitos adversos comuns incluem vmitos, mielossupresso e alopecia. O paclitaxelestabiliza os microtbulos, inibindo a mitose; relativamente txico, e podem ocorrer reaes de hipersensibilidade. 0 irinotecano inibe a topoisomerase I; tem relativamente poucos efeitos txicos.

bidores da aromatase.

729

SEO 5

_ FRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DAS INFECES E DO CNCER

Antiandrgenos
Os antagonistas de andrgeno, flutamida, ciproterona e bicalutamida, podem ser usados como monoterapia ou em combina o com outros agentes para tratar tumores da prstata. Podem ser administrados, tambm, para controlar o "surto" que visto quando se trata pacientes com anlogos de gonarrelina (veja
anteriormente).

Anticorpos monoclonais
Anticorpos monoclonais so imunoglobulinas de um tipo mole cular2 produzidas por clulas de hibridoma em cultura, que rea gem com protenas-alvo definidas manifestas nas clulas do cn cer. Algumas so humanizadas, no sentido de que so hbridas ou quimeras dos anticorpos humanos com uma determinao murina ou primata (e, portanto, so menos passveis dc serem imunognicas por si mesmas; Cap. 55 para mais detalhes). Em alguns casos, a ligao do anticorpo ao seu alvo ativa os mecanismos imunes do hospedeiro e a clula cancerosa destruda por lise mediada pelo complemento (p. 204) ou por clulas destruidoras (p. 210). Outros anticorpos monoclonais fixam-se aos e inativam os receptores do fator de crescimento, inibindo, assim, a trilha de sobrevida e promovendo apoptose (Fig. 5.5). Dois anticorpos monoclonais so usados clinicamente hoje: o rituximabe e o trastuzumabe.

Inibidores da sntese de hormnio supra-renal


Diversos agentes da sntese de hormnios supra-renais tm efei tos no cncer dc mama ps-menopausa. Os frmacos usados so o trilostano e (raramente hoje) a aminoglutetimida (Fig. 28.5), que inibem os estgios iniciais da sntese de hormnios sexuais. A reposio de corticosterides necessria com esses dois lti mos agentes.

ISTOPOS RADIOATIVOS
Istopos radioativos desempenham um papel importante na tera pia de determinados tumores; por exemplo, o iodo radioativo (l3lI) usado para tratar tumores da tiride (discutidos no Cap. 29).

Rituximabe
O rituximabe um anticorpo monoclonal licenciado (em combi nao com outros agentes quimioterpicos) para o tratamento de certos tipos de linfoma. O agente lisa os linfcitos B ao ligar-se protena CD20 formadora do canal de clcio e ativando o com plemento. Alm disso, sensibiliza clulas resistentes (veja adian te) a outros frmacos quimioterpicos. O agente efetivo em 40%-50% dos casos quando combinado com a quimioterapiapadro. O frmaco administrado por infuso e sua meia-vida plas mtica de cerca de 3 dias quando administrada pela primeira vez, aumentando com cada administrao para cerca de 8 dias em torno da quarta administrao. Os efeitos adversos incluem hipotenso, calafrios e febre durante as infuses iniciais e, subsequentemente, reaes de hipersensibilidade. Pode ocorrer reao de liberao de citocina que pode ser fatal. O frmaco pode exacerbar transtornos cardio vasculares. O alentuzumabe um outro anticorpo monoclonal que lisa linfcitos B e usado no tratamento da leucemia linfoctica cr nicaresistente. Pode causar, tambm, reao de liberao de citocinas semelhante do rituximabe.

OUTROS AGENTES
Crisantaspase
Crisantaspase uma formulao da enzima asparaginase, administrada por via intramuscular ou intravenosa. Ela decom pe a asparagina em cido aspitico e amnia, e ativa em clu las tumorais, tais como as da leucemia linfoblstica, que perde ram a capacidade de sintetizar asparagina e, portanto, precisam de uma fonte exgena. Como a maioria das clulas corporais nor mais capaz de sintetizar asparagina, o frmaco tem ao razoa velmente seletiva e muito pouco efeito supressor na medula ssea, na mucosa gastrintestinal ou nos folculos pilosos. Pode causar nuseas e vmitos, depresso do sistema nervoso central, reaes anafilticas c dano heptico.

Ansacrina
A ansacrina tem um mecanismo de ao semelhante ao da doxorrubicina (p. 727). H relatos de depresso da medula ssea e toxicidade com o agente.

Trastuzumabe
O trastuzumabe (Herceptin) um anticorpo monoclonal murino humanizado, que se liga a uma protena denominada HER2 (o receptor 2 do fator de crescimento epidrmico humano), um membro da famlia mais ampla dos receptores com atividadeinte gral de tirosina quinase (Fig.5 1 .1). H algumas evidncias de que. alm de induzir as respostas imunes do hospedeiro, o trastuzuma be induz os inbidores p21e p27 do ciclo celular (Fig. 5.2). As clu las tumorais em cerca de 25% dos pacientes com cncer de mama superexpressam esse receptor e o cncer prolifera-secom rapidez. Resultados preliminares mostram que o trastuzumabe, adminis trado com a quimioterapia-padro, resulta em taxa de sobrevida em I ano de 79% em pacientes novos no tratamento com essa forma agressiva de cncer de mama. O frmaco , em geral, admi nistrado com um taxano, como o docetaxel. Os efeitos adversos so semelhantes aos do rituximabe.

Agentes antineoplsicos: hormnios e istopos radiativos

Os hormnios ou seus antagonistas so utilizados em tumores sensveis a hormnios: - glicocorticides para leucemias e linfomas - tamoxifeno para tumores de mama - anligos do hormnio de liberao das gonadotrofinas para tumores de prstadta e de mama para cncer de prstata antiandrgenos - inibidores da sntese de hormnios sexuais para o cncer de mama ps menopusico Os istopos radiativos podem ser dirigidos contra tecidos especficos, como, por exemplo, o 1311 para tumores da tireide

2Em oposio aos anticorpos "policlonais", geralmente produzidos


pelo corpo em resposta a um antgeno estranho, que rene uma mistura complexa (e varivel) de espcies moleculares.

730

QUIMIOTERAPIA DO CANCER

Mesilato de imatinibe
Aclamado como uma descoberta conceituai na quimioterapia direcionada, o mesilato de imatinibe um inibidor de pequenas molculas das quinases da via de sinalizao. No s inibe o fator de crescimento plaquetrio (um receptor tirosina quinase; Fig. 51.1), como tambm uma quinase citoplasmtica (Bcr/Abl qui nase, Fig. 51.1), considerada como um fator singular na patognese da leucemia mielide crnica. O agente est licenciado para o tratamento deste tipo tumor que tenha se provado resistente a outras estratgias teraputicas, bem como para o tratamento de alguns tumores gastrintestinais no suscetveis cirurgia. O frmaco administrado por via oral. A absoro quase completa, mas a ligao s protenas plasmticas elevada (95%). A meia-vida longa, cerca de 18 horas, e o principal stio de meta bolismo o fgado, onde cerca de 75% do frmaco convertido em um metablito que tambm biologicamente ativo. A maioria (8 1/c) dos frmacos metabolizados eliminada nas fezes. Os efeitos adversos incluem sintomas gastrintestinais (dor, diarria, nuseas), fadiga, cefaliae, s vezes, erupes cutneas.

Frmacos anticancer: agentes variados


A procarbazina inibe a sntese de DNAe RNAe interfere na mitose. A crisantastapse ativa em clulas da leucemia linfoblstica aguda, que no conseguem sintetizar asparagina. A hidroxicarbamida (hidroxiuria) inibe a ribonucleotdeo redutase. A ansacarina age na topoisomerase II. A mitoxantrona causa a quebra da cadeia de DNA. 0 trilostano inibe a sntese de esteride adrenocortical. Anticorpos monoclonais: o ritumaxibe e o alentuzumabe lisam os linfcitos B e so usados nos linfomas de clulas B. 0 trastuzumabe visa ao receptor do fator de crescimento epidrmico e usado no cncer de mama. O imatinibe inibe as vias de sinalizao da tirosina quinase e usado na leucemia mielide crnica.

Modificadores da resposta biolgica


Agentes que intensificam a resposta do hospedeiro so conheci dos como modificadores da resposta biolgica. Alguns, como, por exemplo, a a-interferona (e o seu derivado peguilato), so usados no tratamento de alguns tumores slidos e linfomas, e a aldesleucina (interleucina-2 recombinante) empregada em alguns casos de tumores renais. A tretinona (uma forma de vita mina A) um potente indutor da diferenciao nas clulas leucmicas e usada como um adjunto quimioterapia para induzir
remisso.

RESISTENCIA A FARMACOS

ANTICNCER
Diz-se que a resistncia que as clulas neoplsicas manifestam aos frmacos citotxicos primria (presente quando o frmaco dado pela primeira vez) ou adquirida (desenvolve-se durante o tratamento com o frmaco). A resistncia adquirida pode resultar da adaptao das clulas tuinorais ou da mutao, com a emer gncia de clulas menos suscetveis ou resistentes ao frmaco e, consequentemente, tm uma vantagem seletiva sobre as clulas sensveis. A seguir, temos exemplos de diversos mecanismos de resistncia.

Ativao insuficiente do frmaco (p. ex., mercaptopurina, fluoruracila e citarabina). Alguns frmacos necessitam da ativao metablica para manifestar sua atividade antitumoral. Se isto no acontecer, os agentes podem no ser capazes de blo quear as vias metablicas necessrias para exercer seus efeitos. Por exemplo, a fluoruracila pode no se converter em FDUMP, a citarabina pode no sofrer fosforilao e a mercaptopurina pode no se converter emum nucleotdeo fraudulento. Aumento na inativao (p. ex., citarabina e mercaptopurina). Maior concentrao da enzima-alvo (metotrexato). Menor demanda por substrato (crisantaspase). Maior utilizao de vias metablicas alternativas (antimeta
bolites).

Reparo rpido de leses induzidas pelo frmaco (agentes alquilantes). Atividade alterada do alvo, como por exemplo, topoisomera se IImodificada (doxorrubicina). Mutaes em diversos genes, causando o surgimento de molculas-alvo resistentes. Por exemplo, o gene p53 e a superexpresso da famlia do gene Bel-2 (vrios frmacos citotxicos).

Queda na acumulao dosfrmacos citotxicos nas clulas como resultado da maior expresso de protenas de transporte do frmaco dependentes de energia da superfcie celular. Essas protenas so responsveis pela multirresistncia a diversos frmacos anticancer estruturalmente diferentes (p. ex., doxorrubicina, vimblastina e dactinomicina; Gottesman et al., 2002). Ummembro importante deste grupo a glicoprotena-P (PGP/MDR1). Considera-se que o papel fisiolgico da glicoprotena P seja proteger as clulas contra toxinas ambientais. Ela funciona como um "aspirador de p" hidrofbico, coletando substncias qumicas estranhas, como os fr macos, que entram na membrana celular e expelindo-as. Agentes no-citotxicos que revertem a multirresistncia aos frmacos esto sendo investigados como adjuvantes em potencial ao tratamento. Queda na quantidade defrmaco captada pela clula (p. ex., no caso do metotrexato).

ESQUEMAS DE TRATAMENTO
O tratamento envolvendo combinaes de vrios agentes anticncer aumenta a citotoxicidade contra as clulas cancerosas sem necessariamente aumentar a toxicidade geral. Por exemplo, o metotrexato, com toxicidade principalmente mielossupressora, pode ser usado em um esquema combinado com a vincristina, que tem um perfil principal de neurotoxicidade. Os poucos fr macos que apresentam baixa mielotoxicidade, como a cisplatina e a bleomicina, so bons candidatos para esquemas combinados. O tratamento envolvendo combinaes de frmacos tambm diminui a possibilidade de desenvolvimento de resistncia a agentes individuais. E comum os frmacos serem administrados em doses mais elevadas, de modo intermitente, em vrias sries de tratamento, com intervalos de 2-3 semanas entre elas, em vez de serem administrados em pequenas doses de maneira contnua,

731

SEO 5

FRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DAS INFECES E DO CNCER


mento, eliminando as clulas cancerosas dela (usando anticorpos monoclonais especficos; veja adiante) e repondo-a depois de concluda a terapia citotxica. Um protocolo no qual alquotas de clulas-tronco, colhidas do sangue depois da administrao do fator de crescimento molgramostim, so expandidas*//! vitro utilizando-se outros fatores de crescimento hematopoticos (Cap. 22), hoje empregado com frequncia. O uso de tais fatores de crescimento aps a substituio da medula ssea tem tido suces so em alguns casos. Uma outra possibilidade a introduo, na medula ssea extrada, do gene mutado que confere multirresistncia aos frmacos, de maneira que, quando substitudas, as clulas da medula ssea (mas no as clulas cancerosas) sero resistentes ao citotxica dos frmacos anticncer.

permitindo que a medula ssea se regenere durante os intervalos. Alm disso,j se demonstrou que amesma dose total de um agen te mais efetiva quando administrada em uma ou duas doses ele vadas do que em mltiplas doses reduzidas.

As possveis aplicaes clnicas da ao

do frmaco durante o ciclo celular


Clulas que esto em constante replicao constituem a "frao de crescimento" do tumor. Os frmacos anticncer podem ser classificados em termos de suas aes, em fases particulares do ciclo celular, conforme se ver a seguir, e j foi proposto que tais informaes teriam valor na seleo de agentes individuais ou combinaes de agentes para uso clnico. Entretanto, nem todas as autoridades concordam que esquemas de tratamento funda mentados nesses princpios sejam melhores do que esquemas meramente empricos.
Agentes fase-especficos. Muitos frmacos citotxicos atuam em diferentes pontos do ciclo. Por exemplo, os alcalides da vinca agem na mitose, enquanto a citarabina, a hidroxicarbamida, a fluoruracila, o metotrexato e a mercaptopurina agem na fase S. Alguns desses agentes tambm tm certa ao durante a fase Gi e, assim, podem retardar a entrada de uma clula na fase S, onde ela estaria mais vulnervel ao frmaco. Agentes ciclo-especficos. Esses agentes atuam em todos os estgios do ciclo celular, mas no tm muito efeito nas clulas fora do ciclo (p. ex., agentes alquilantes, dactinomocina, doxorrubicina e cisplatina). Agentes ciclo-inespecficos. Esses agentes agem nas clu las estejam elas ou no no ciclo (p. ex., bleomicina e nitrossourias).

POSSVEIS estrategias futuras

NA QUIMIOTERAPIA DO CNCER
Como o leitor j ter percebido at agora, nosso enfoque atual quimioterapia do cncer abrange uma mistura ecltica de frma cos e tcnicas, todas traadas visando a clulas cancerosas seletivamente. J foi obtido um progresso teraputico real, muito embora o "cncer", como doena (na verdade muitas doenas diferentes com desfecho semelhante), ainda no tenha sido der rotado e continue a representar um enorme desafio s futuras geraes de pesquisadores. Nessa rea teraputica, provavel mente mais do que em qualquer outra, o debate a respeito do risco/benefcio do tratamento e da qualidade de vida do paciente assumiram um papel central e continuam a ser importante rea de interesse. Muitos cnceres avanados (como o cncer de pulmo com metstase) continuam a ser essencialmente incurveis, e existe a percepo comum de que a quimioterapia, comseus efei tos adversos pesarosos e pequenos ganhos em termos de longevi dade, basicamente suprflua nesses casos. Contudo, nem sem pre o caso: a quimioterapia, embora muitas vezes desagradvel para o paciente, pode ser uma alternativa superior ao cuidado paliativo convencional. No caso do cncer de mama, at mesmo ganhos extremamente modestos na expectativa de vida so sufi cientes para persuadir as mulheres a enfrentar a quimioterapia (alm da remoo cirrgica), embora tal escolha tambm seja influenciada por outros fatores domsticos, tais como filhos e dependentes. Essas questes difceis tm sido exploradas em diversas publicaes, incluindo Duric & Stockier (2001) e Klastersky & Paesmans (2001). A pesquisa por formas de terapia menos txicas , certamen te, o mote central das iniciativas anticncer, e h uma srie des concertante de novos frmacos (ou muitas vezes modificados) ou novos esquemas combinados em ensaio clnico ou nos estgios preliminares de desenvolvimento (p. ex., Kurta et ai, 2003, e Socinski, 2004). A seguir, teremos uma seleo de novos e dife rentes enfoques ao tratamento do cncer que podem dar frutos ao longo da prxima dcada.

TCNICAS PARA LIDAR COM

A MESE E A MIELOSSUPRESSO
MESE
Nuseas e vmitos induzidos por muitos agentes quimioterpicos para o cncer constituem um empecilho intrnseco compla cncia do paciente com o tratamento (veja tambm Cap. 25, p. 391). Trata-se de um problema em particular com a cisplatina, mas tambm complica a terapia com muitos outros agentes, tais como os agentes alquilantes. Antagonistas do receptor 5-HT3 como a ondansetrona ou a granisetona (Caps. 12 e 25) so efetivos em vmitos induzidos por agentes citotxicos e revoluciona ram a quimioterapia com cisplatina. Dentre os outros agentes antiemticos disponveis (p. 391), a metoclopramida, adminis trada por via intravenosa em doses elevadas, provou ser til e, em geral, combinada com dexametasona (Cap. 28) ou lorazepam (Cap. 37), agentes que promovem ainda mais alvio dos efeitos adversos da quimioterapia. Como a metoclopramida causa comumente efeitos colaterais extrapiramidais em crianas e adultosjovens, pode-se utilizar a difenidramina (Cap. 14) como alternativa.

Inibidores da tirosina quinase


O sucesso conceituai e clnico do imatinibe levou muitos a desenvolverem outros agentes teis deste tipo (Krause & Van Etten, 2005). At o momento, conseguiu-se pouco sucesso nesse campo, mas, sem dvida, trata-se de uma rea importan te de pesquisa farmacutica que pode impactar, em muito, as terapias futuras.

MIELOSSUPRESSO
A mielossupresso limita o uso de muitos agentes anticncer. Esquemas concebidos para superar o problema incluem a remo o de parte da medula ssea do prprio paciente antes do trata

732

QUIMIOTERAPIA DO CNCER

Inibidores da angiognese e da metaloproteinase


As clulas tumorais produzem metaloproteinases e fatores angiognicos que facilitam o crescimento do tumor, a invaso do tecido normal e metstases (p. 77). Visar aos mecanismos envol vidos nos daria frmacos que bloqueiam as metstases. Diversos inibidores da angiognese ou das metaloproteinases encontramse em ensaios clnicos (Griffoen & Molema, 2000; Rosen, 2000).

so (p. ex., p53 ou DNA antisenso do fator de crescimento) para o tecido-alvo, mas j foram feitos ensaios clnicos, alguns dos quais mostraram sucesso discreto (p. ex., Wolf & Jenkins, 2002, sobre ensaios envolvendo cncer de ovrio).

Reverso da multirresistncia aos frmacos


Vrios frmacos no-citotxicos (p. ex., verapamil) que inibem a glicoprotena-P podem reverter a multirresistncia aos frma cos. O desenvolvimento de agentes relacionados poderia superar este tipo de resistncia.Alm disso, o uso de antibiticos, imunotoxinas, oligonucleotdeos antisenso (veja anteriormente) ou agentes encapsulados em lipossomos pode ser til na eliminao de clulas com multirresistncia aos frmacos (revisado por Gottesman & Pastan, 1993).

Inibidores da ciclooxigenase
H fortes evidncias epidemiolgicas de que o uso crnico de ini bidores da ciclooxigenase (COX) (Cap. 14) protege contra o cn cer do trato gastrintestinal e, possivelmente, em outros locais tambm. A isoforma COX-2 superexpressa em cerca de 85% dos cnceres, e prostanides originados dessa fonte podem ativar vias de sinalizao que permitem que as clulas escapem da morte apopttica. O inibidor de COX-2 celecoxibe reduz a inci dncia de cncer mamrio e gastrintestinal em modelos animais e causa regresso de tumores existentes, e est em estudos em seres humanos como um inibidor de um tipo familiar de tumor de clon. Em termos gerais, a COX-2 considerada um alvo poten cialmente importante do desenvolvimento de frmacos antican cer. A literatura recente estarrecedora e inclui algumas discus ses a respeito do seu mecanismo preciso de ao; Marnett & DuBois (2002), Karamouzis & Papavassiliou (2004) e Amir & Agarwal (2004) para comentrios recentes.

Aspectos gerais da terapia do cncer

Destruir ou remover clulas malignas:

frmacos citotxicos3 cirurgia3

radiao9
(p. ex., toxinas ligadas a anticorpos ou agentes

agentes citotxicos especficos a um alvo

radioativos)6.
Inativar componentes da via de sinalizao do oncogene:

inibidores dos receptores do fator de crescimento (p.

p53 como alvo anticancer


Mais de 50% dos tumores humanos carregam uma mutao do gene de supresso tumoral p53 (p. 7 19 e Fig. 51.1), ej foram fei tas muitas tentativas para focalizar esta questo. A introduo mediadaviralmente do gene p53 de tipo selvagem (normal) (veja adiante) no foi bem-sucedida, mas a terapia com o vrus oncoltico ONYX-Ol 5, administrado ao tumor em conjunto com a quimioterapia-padro, produziu bons resultados preliminares. O ONYX-Ol5 replica-se nas clulas tumorais e as destri, mas isso no ocorre nas clulas que expressam a protena p53 normal.

Oligonudeotdeos antisenso
Oligonucleotdeos antisenso so sequncias sintticas de DNA de filamento simples complementares a regies de codificao especficas do RNAm, que conseguem inibir a expresso do gene. Umfrmaco antisenso, o augmeroseno, infra-regula o fator antiapopttico Bcl-2. Em um ensaio clnico preliminar, o agente sensibilizou o melanoma maligno a frmacos anticncer-padro. Esses "agentes" precisam ser administrados por vrus ou outros "vetores" (veja adiante).

ex., receptor tirosina quinase)3 inibidores de protenas adaptadoras (p. ex., Ras), quinases citoplasmticas, quinases dependentes de ciclina etc.c oligonucleotdeos antisenso6 inibidores de fatores antiapoptticos ou estimuladores de fatores pr-apoptticosc. Restaurar a funo dos genes de supresso tumoral: terapia gentica6. Empregar inibidores da proliferao especficos dos tecidos: estrgenos, antiestrgenos, andrgenos, antiandrgenos, glicorticides, anlogos do hormnio de liberao da gonadotrofina. Inibir o crescimento, a invaso e a metstase do tumor inibidores da angiognese6 inibidores da matriz metaloproteinase0. Melhorar a resposta imune do hospedeiro: terapias com base em citocinas6 enfoques com base em terapia gentica6 enfoques com base nas clulas (p. ex., clulas T

antitumoraisf.
Reverter a resistncia aos frmacos: inibidores do transporte de multirresistncia aos

Terapia gentica
Este aspecto teraputico comentado em linhas gerais no Captulo 55. Em termos conceituais, oferece enormes vantagens com relao aos enfoques convencionais em termos de toxicida de seletiva s clulas cancerosas. H uma srie de problemas tc nicos para resolver com o aporte do gene ou da frmula antisen

frmacos6.

terapias em uso geral. Terapias em desenvolvimento. cEnfoques potenciais.

733

SEO 5

M FRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DAS INFECES E DO CNCER

REFERENCIAS E LEITURA ADICIONAL


Mecanismo da carcinognese Blume-Jcnsen P, Hunter T 2001 Oncogenic kinase signalling. Nature 411: 355-365 (Excelente artigo. Enfatiza as tirosinas quinases receptoras oncognicas e as tirosinas quinases citoplasmticas. Figuras e tabelas teis. Note que h mais oito artigos relevantes no mesmo nmero da Nature) Buys CHCM 2000 Telomeres, telomerase and cancer. N Engl J Med 342: 1282-1283 (Abordagem concisa e clara) Carmeliet P, Jain R K 2000 Angiogenesis in cancer and other diseases. Nature 407: 249-257 (Fornece detalhes dos mecanismos envolvidos na angiognese; lista ativadores e inibidores biolgicos e agentes de ensaios clnicos; figuras excelentes) C 2002 Chambers A F, Groom A C, MacDonald I Dissemination and growth of cancer cells in metastatic sites. Nat Rev Cancer 2: 557-563 (Reviso;ressalta a importncia das metstases na maioria das mortes por cncer, discute os mecanismos envolvidos na metstase e levanta a possibilidade de transformar esses mecanismos em alvos no desenvolvimento de frmacos anticancergenos) Greider C W, Blackburn E H 1996 Telomeres, telomerase and cancer. Sei Am Feb: 80-85 (Viso geral simples e clara com figuras de alta qualidade) Griffioen A, Molema G 2000 Angiogenesis: potentials for pharmacologic intervention in the treatment of cancer, cardiovascular diseases and chronic inflammation. Pharmacol Rev 52: 237268 (Reviso abrangente que trata de todos os aspectos da angiognese e de potenciais mtodos para modific-la afim de produzir um efeito antineoplsico) Haber D A, Fearon E R 1998 The promise of cancer genetics. Lancet 35 1: 1-8 (Excelente abordagem; tabelas detalhadas de mutaes de proto-oncogenes e de genes supressores de tumor de cnceres humanos) Streiter R M 2001 Chemokines: not just leukocyte attractants in the promotion of cancer. Nat Immunol 2: 285-286 (Artigo primoroso e direto sobre o papel das quimiocinas no crescimento dos tumores, na invaso e nas metstases; diagrama bom) Talapatra S, Thompson C B 2001 Growth factor signalling in cell survival: implications for cancer treatment. J Pharmacol Exp Ther 298: 873-878 (Viso geral sucinta da apoptose induzida por receptores, do pape! dos fatores de crescimento na preveno da apoptose e dos potenciaisfrmacos que poderiam ser utilizados para promover a morte
celular)

de que a falha da apoptose um pr-requisito para o desenvolvimento do cncer)

Weinberg R A 1996 How cancer arises. Sei Am Sept: 42-48 (Viso geral simples e clara, que detalha os principais oncogenes, os genes supressores de tumor e o ciclo celular;
diagramas excelentes) Yarden Y, Sliwkowski M X 2001 Untangling the ErbB signalling network. Nat Mol Cell Biol 2: 127-137 (Descreve os receptores do fator de crescimento epidrmico ErbBs, seus ligantes e vias de sinalizao, seu envolvimento no cncer e seu potencial como alvos para frmacos anticancergenos) Zrnig M, Hueber A-O et al. 2001 Apoptosis regulators and their role in tumorigenesis. Biochim Biophys Acta 1551: F1-F37 (Reviso extensa que descreve os genes e os mecanismos envolvidos na apoptose e resume as evidncias

734

Teraputica antineoplsica Gottesman M M, Fojo T. Bates S E 2002 Multidrug resistance in cancer: role of ATP-dependent transporters. Nat Rev Cancer 2: 48-56 (Delineia os mecanismos celulares da resistncia; descreve os transportadores dependentes de ATP, enfatizando aqueles envolvidos no cncer humano; cogita sobre as estratgias para a reverso da resistncia) Houghton A N, Scheinberg D 2000 Monoclonal antibody therapies a 'constant' threat to cancer. Nat Med 6: 373-374 (Artigo claro; diagrama muito til) Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. 2004 Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 350: 2335-2342 (Relata os resultados de um ensaio clnico encorajador que utiliza uma terapia baseada na combinao de frmacos) Krause D S, Van Etten R 2005 Tyrosine kinases as targets for cancer therapy. N Engl J Med 353: 172-187 (Excelente reviso, de fcil compreenso, sobre as tirosinas quinases como alvos; diagramas e tabelas bons Kurtz J-E, Emmanuel A, Natarajan-Ame S et al. 2003 Oral chemotherapy in colorectal cancer treatment: review of the literature. Eur J Int Med 14: 18-25 (Discute as novas condutas no cncer colorretal; tabelas boas que resumem os recentes avanos e ensaios clnicos) Norman K L, Farassati F. Lee P W K 2001 Oncolytic viruses and cancer therapy. Cytokine Growth Factor Rev 12: 271-282 (Descreve os mecanismos de ao e a eficcia de trs vrus oncolticos em um ensaio clnico) Overall C M, Lpez-Otin C 2002 Strategies for MMO inhibition in cancer: innovations for the post-trial era. Nat Rev Cancer 2: 6577-7672 (Reviso das metaloproteinases da matriz e seu papel na metstase tumoral; tambm discute vrias abordagens que poderiam ser utilizadas para transformar essas enzimas em alvos e produzir, dessa forma, novos frmacos anticancergenos) Reed J C 2002 Apoptosis-based therapies. Nat Rev Drug Discov 1: 111-121 (Abordagem excelente, tabelas teis, diagramas bons) Rosenberg S A 2001 Progress in human tumour immunology and immunotherapy. Nature 411: 380-384 (Abordagem louvvel da situao atua!) Savage D G Antman K H 2002 Imatinib mesylate a new oral targeted therapy. N Engl J Med 346: 683-693 (Reviso com uma abordagem detalhada desse frmaco relativamente novo para o tratamento da leucemia mielide crnica; diagramas muito bons) Senderowicz A M, Sausville EA 2000 Preclinical and clinical development of cyclin-dependent kinase modulators. J Natl Cancer Inst 92: 376387 (Descreve o controle do ciclo celular e os alvos para uma inter\>eno e discute a farmacologia pr-clnica de vrios agentes do ensaio clnico) Socinski MA 2004 Cytotoxic chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: a review of standard treatment paradigms. Clin Cancer Res 10:4210s-4214s (Uma discusso sobre o papel dos regimes baseados na combinao de frmacos no tratamento dessa forma de cncer)

White C A, Weaver R L, Grillo-Lpez 2001 Antibody targeted immunotherapy for treatment of malignancy. Annu Rev Med 52: 125-145 (Reviso clara e abrangente; inclui tabelas de anticorpos monoclonais e anticorpos monoclonais radiomarcados de um ensaio
clnico)

Workman P, Kaye S B (eds) 2002 Cancer therapeutics. A Trends Guide with eleven reviews on various new potential approaches to the development of anticancer drugs. Trends Mol Med Suppl 8: S1-S73 ( Uma srie de revises sucintas que trata das principais abordagens para o desenvolvimento de novos

frmacos anticancergenos)
Novas diretrizes e miscelnia Adjei A A 2001 Blocking oncogenic Ras signaling for cancer therapy. J Natl Cancer Inst 93: 10621074 (Fornece detalhes do processamento, da ativao, das mutaes, dos alvos Citoplasmticos e do papelfisiolgico do gene Ras e descreve as implicaes teraputicas) Amir M, Agarwal H K 2004 Role of COX-2 selective inhibitors for prevention and treatment of cancer. Pharmazie 60: 563-570 (Reviso do papel dos inibidores da COX no tratamento do cncer; discute os vrios mecanismos por meio dos quais esses inibidores poderiam agir) Anderson W F 2000 Gene therapy scores against cancer. Nat Med 6: 862-863 (Artigo sucinto e
direto) Armstrong A C, Eaton D, Ewing J C 2001 Cellular immunotherapy for cancer. Br Med J 323: 1289-1293 (Breve discusso do fundamento lgico e da possvel explorao futura das vacinas contra clulas tumorals e clulas dendrticas e da terapia com clulas T) Carter P 2001 Improving the efficacy of antibodybased cancer therapies. Nat Rev Cancer 1: 118128 (Reviso que cogita o possvel uso futuro de anticorpos monoclonais no tratamento do cncer; lista anticorpos de ensaios clnicos avanados) Dempke W. Rie C et al. 2001 CycIooxygenase-2: a novel target for cancer chemotherapy. J Cancer Res Clin Oncol 127: 41 1-417 (Discute o papel da COX-2 na apoptose, angiognese e invasividade) Duric V, Stockier M 2001 Patients' preferences for adjuvant chemotherapy in early breast cancer. Lancet Oncol 2: 691-697 (O ttulo autoexplicativo; relaciona os pacientes com suas qualidades de vida) English J M, Cobb M H 2002 Pharmacological inhibitors of MAPK pathways. Trends Pharmacol Sci 23: 40-45 (Lista as protenas quinases ativadas por mitgenos e discute os pequenos inibidores de molculas emfase de pesquisa) Favoni R E, de Cupis A 2000 The role of polypeptide growth factors in human carcinomas: new targets for a novel pharmacological approach. Pharmacol Rev 52: 179-206 (Reviso completa que descreve 14 famlias de fatores de crescimento, suas vias de sinalizao e seu possvel papel no cncer; tambm trata da ao de frmacos sobre as vias de sinalizao) Gottesman M M, Pastan I1993 Biochemistry of multidrug resistance mediated by the multidrug transporter. Annu Rev Biochem 62: 385-427 Gupta R A. Dubois R N 2001 Colorectal cancer prevention and treatment by inhibition of cyclooxygenase-2. Nat Rev Cancer 1 : 11-21

QUIMIOTERAPIA DO CANCER
(Rev as evidncias, obtidas de estudos com humanos, animais e culturas de clulas, de que a COX-2 pode estar implicada no desenvolvimento do cncer colorretal e discute a inibio da COX-2 como uma estratgia vivel para a preveno e/ou o tratamento do cncer) Karamouzis M V. Papavassiliou A G 2004 COX-2 inhibition in cancer therapeutics: a field of controversy or a magic bullet? Expert Opin Investig Drugs 13: 359-372 (Boa reviso da esfera de ao dos inibidores da COX no tratamento do cncer) Klastersky J, Paesmans M 2001 Response to chemotherapy, quality of life benefits and survival in advanced non-small lung cancer: review of literature results. Lung Cancer 34: S95-S101 ( Um outro artigo que aborda questes sobre a qualidade de vida que cercam a quimioterapia) Marnett L J, DuBois R N 2002 COX-2: a target for colon cancer prevention. Annu Rev Pharmacol Toxicol 42: 55-80 (O cncer de colo foi um dos primeiros tumores a serem investigados no contexto da terapia arti-COX; essa abordagem revista aqui por dois dos pesquisadores

responsveis por boa parte do trabalho original) Rosen L 2000 Antiangiogenic strategies and agents in clinical trial. Oncologist 5: 20-27 (Abordagem sucinta; quadros de resumo teis) Sikic B I1999 New approaches in cancer treatment. Ann Oncol 10: S149-S153 (Abordagem resumida dos anticorpos monoclonais, inibidores angiognicos e agentes para tratamento de suporte; tabelas muito teis) Smith I E 2002 New drugs for breast cancer. Lancet

Zwick E, Baaange J, Ullrich A 2002 Receptor tyrosine kinases as targets for anticancer drugs. Trends Mol Med 8: 17-23 (Reviso dos receptores tirosinas quinases, RTKs, que reala seu papel crucial como principais mediadores dos sinais extracelulares*para a proliferao celular. Tambm discute estratgias para transformar os RTKs em alvos da terapia anticncer. Listafrmacos anticncer baseados nos RTKs que foram empregados em ensaios
clnicos)

360: 790-792 (Abordagem sucinta)


Vrios autores (O Nature Insight 2006 441 um compndio dedicado Signalling in Cancer e contm muitos artigos interessantes e teis que so relevantes para os futuros rumos da terapia anticncer. Bastante recomendado, se voc estiver interessado nas ltimas ideias sobre o
assunto) Wolf J K, Dwayne Jenkins A 2002 Gene therapy for ovarian cancer (review). Int J Oncol 21: 461468 (Reviso de fcil leitura sobre o cncer de ovrio e os conceitos bsicos da terapia gentica, complementada por uma reunio de dados sobre compostos de ensaios clnicos)

Web sites teis http://www.cancer.org/ (Site norte-americano equivalente ao site ingls apresentado a seguir. As melhores sees para voc so aquelas contidas nos links Health Information Seekers e Professionals) http://www.cancerresearchuk.org (Web site do Cancer Research UK, a maior instituio beneficente do Reino Unido que se dedica aos pacientes com cncer. Contm dados valiosos sobre a epidemiologia e o tratamento do cncer, inclusive links para ensaios clnicos. Uma excelente fonte de informaes)

735