UNIDAD 10: EL MUNDO DE LOS GENES.

Funciones biolgicas Las funciones biolgicas del ADN incluyen el almacenamiento de informacin (genes y genoma), la codificacin de protenas (trascripcin y traduccin) y su auto duplicacin (replicacin del ADN) para asegurar la transmisin de la informacin a las clulas hijas durante la di isin celular! Genes y genoma "l ADN se puede considerar como un almacn cuyo contenido es la informacin (mensaje) necesaria para construir y sostener el organismo en el #ue reside, la cual se transmite de generacin en generacin! "l conjunto de informacin #ue cumple esta funcin en un organismo dado se denomina genoma, y el ADN #ue lo constituye, ADN geonmico! "l ADN geonmico (#ue se organi$a en molculas de cromatina #ue a su e$ se ensamblan en cromosomas) se encuentra en el n%cleo celular de los eucariota, adem&s de pe#ue'as cantidades en las mitocondrias y cloroplastos! "n procariotas, el ADN se encuentra en un cuerpo de forma irregular denominado nucleoide! El ADN co i!ican"e

A(N polimerasa )* (a$ul) produciendo un A(Nm ( erde) a partir de un molde de ADN (naranja)! La informacin gentica de un genoma est& contenida en los genes, y al conjunto de toda la informacin #ue corresponde a un organismo se le denomina su genotipo! +n gen es una unidad de herencia y es una regin de ADN #ue influye en una caracterstica particular de un organismo (como el color de los ojos, por ejemplo)! Los genes contienen un ,marco de lectura abierto, (open reading frame) #ue puede transcribirse, adem&s de secuencias reguladoras, tales como promotores y enhancers, #ue controlan la trascripcin del marco de lectura abierto! Desde este punto de ista, las obreras de este mecanismo son las protenas! "stas pueden ser estructurales, como las protenas de los m%sculos, cartlagos, pelo, etc!, o funcionales, como la hemoglobina o las innumerables en$imas del organismo! La funcin principal de la herencia es la especificacin de las protenas, siendo el ADN una especie de plano o receta para producirlas! La mayor parte de las eces la modificacin del ADN pro ocar& una disfuncin proteica #ue dar& lugar a la aparicin de alguna enfermedad! -ero en determinadas ocasiones, las modificaciones podr&n pro ocar cambios beneficiosos #ue dar&n lugar a indi iduos mejor adaptados a su entorno! Las apro.imadamente treinta mil protenas diferentes en el cuerpo humano est&n constituidas por einte amino&cidos diferentes, y una molcula de ADN debe especificar la secuencia en #ue se unen dichos amino&cidos! "n el proceso de elaborar una protena, el ADN de un gen se lee y se transcribe a A(N! "ste A(N sir e como mensajero entre el ADN y la maquinaria #ue elaborar& las protenas y por eso recibe el nombre de A(N mensajero o A(Nm! "l A(N mensajero sir e de molde a la ma#uinaria #ue elabora las protenas, para #ue ensamble los amino&cidos en el orden preciso para armar la protena!

"l dogma central de la biologa molecular estableca #ue el flujo de acti idad y de informacin era/ ADN 0 A(N 0 protena! No obstante, en la actualidad ha #uedado demostrado #ue este ,dogma, debe ser ampliado, pues se han encontrado otros flujos de informacin/ en algunos organismos ( irus de A(N) la informacin fluye de A(N a ADN1 este proceso se conoce como ,trascripcin in ersa o re ersa,, tambin llamada ,retrotranscripcin,! Adem&s, se sabe #ue e.isten secuencias de ADN #ue se transcriben a A(N y son funcionales como tales, sin llegar a traducirse nunca a protena/ son los A(N no codificantes, como es el caso de los A(N interferentes! El ADN no co i!ican"e #$ADN basu%a$& "l ADN del genoma de un organismo puede di idirse conceptualmente en dos/ el #ue codifica las protenas (los genes) y el #ue no codifica! "n muchas especies, slo una pe#ue'a fraccin del genoma codifica protenas! -or ejemplo, slo alrededor del 2,34 del genoma humano consiste en e.ones #ue codifican protenas (56!666 a 53!666 genes), mientras #ue m&s del 764 consiste en ADN no codificante! "l ADN no codificante (tambin denominado ADN basura o junk DNA) corresponde a secuencias del genoma #ue no generan una protena (procedentes de transposiciones, duplicaciones, translocaciones y recombinaciones de irus, etc!), incluyendo los intrones! 8asta hace poco tiempo se pensaba #ue el ADN no codificante no tena utilidad alguna, pero estudios recientes indican #ue eso es ine.acto! "ntre otras funciones, se postula #ue el llamado ,ADN basura, regula la e.presin diferencial de los genes! -or ejemplo, algunas secuencias tienen afinidad hacia protenas especiales #ue tienen la capacidad de unirse al ADN (como los homeodominios, los complejos receptores de hormonas esteroides, etc!), con un papel importante en el control de los mecanismos de trascripcin y replicacin! "stas secuencias se llaman frecuentemente ,secuencias reguladoras,, y los in estigadores suponen #ue slo se ha identificado una pe#ue'a fraccin de las #ue realmente e.isten! La presencia de tanto ADN no codificante en genomas eucariticos y las diferencias en tama'o del genoma entre especies representan un misterio #ue es conocido como el ,enigma del alor de 9,!(ecientemente, un grupo de in estigadores de la +ni ersidad de :ale ha descubierto una secuencia de ADN no codificante #ue sera la responsable de #ue los seres humanos hayan desarrollado la capacidad de agarrar y;o manipular objetos o herramientas! -or otro lado, algunas secuencias de ADN desempe'an un papel estructural en los cromosomas/ los telmeros y centrmeros contienen pocos o ning%n gen codificante de protenas, pero son importantes para estabili$ar la estructura de los cromosomas! Algunos genes no codifican protenas, pero s se transcriben en A(N/ A(N ribosmico, A(N de transferencia y A(N de interferencia (A(Ni, #ue son A(N #ue blo#uean la e.presin de genes especficos)! La estructura de intrones y e.ones de algunos genes (como los de inmunoglobulinas y protocadherinas) son importantes por permitir los cortes y empalmes alternati os del -("<A(N mensajero #ue hacen posible la sntesis de diferentes protenas a partir de un mismo gen (sin esta capacidad no e.istira el sistema inmune, por ejemplo)! Algunas secuencias de ADN no codificante representan pseudos genes #ue tienen alor e oluti o, ya #ue permiten la creacin de nue os genes con nue as funciones! =tros ADN no codificantes proceden de la duplicacin de pe#ue'as regiones del ADN1 esto tiene mucha utilidad, ya #ue el rastreo de estas secuencias repetiti as permite estudios sobre el linaje humano! '%asc%i(cin y "%a uccin "n un gen, la secuencia de nucletidos a lo largo de una hebra de ADN se transcribe a un A(N mensajero (A(Nm) y esta secuencia a su e$ se traduce a una protena #ue un organismo es capa$ de sinteti$ar o ,e.presar, en uno o arios momentos de su ida, usando la informacin de dicha secuencia! La relacin entre la secuencia de nucletidos y la secuencia de amino&cidos de la protena iene determinada por el cdigo gentico, #ue se utili$a durante el proceso de traduccin o sntesis de protenas! La unidad codificadora del cdigo gentico es un grupo de tres nucletidos (triplete), representado por las tres letras iniciales de las bases nitrogenadas (por ej!, A9), 9A>, ))))! Los tripletes del ADN se transcriben en sus bases complementarias en el A(N mensajero, y en este caso los tripletes se denominan codones (para el ejemplo anterior, +>A, >+9, AAA)! "n el ribosoma cada codn del A(N mensajero interacciona con una molcula de A(N de transferencia (A(Nt o tRNA) #ue contenga el triplete complementario, denominado anticodn! 9ada A(Nt porta el amino&cido correspondiente al codn de acuerdo con el cdigo gentico, de modo #ue el ribosoma a uniendo los amino&cidos para formar una nue a protena de acuerdo con las ,instrucciones, de la secuencia del A(Nm! ".isten ?@ codones posibles, por lo cual corresponde m&s de uno para cada amino&cido1 algunos codones indican la terminacin de la sntesis, el fin de la secuencia codificante1 estos codones de terminacin o codones de parada son +AA, +>A y +A> (en ingls, nonsense codons o stop codons)!

)e(licacin el ADN

"s#uema representati o de la replicacin del ADN! La replicacin del ADN es el proceso por el cual se obtienen copias o rplicas idnticas de una molcula de ADN! La replicacin es fundamental para la transferencia de la informacin gentica de una generacin a la siguiente y, por ende, es la base de la herencia! "l mecanismo consiste esencialmente en la separacin de las dos hebras de la doble hlice, las cuales sir en de molde para la posterior sntesis de cadenas complementarias a cada una de ellas! "l resultado final son dos molculas idnticas a la original! "ste tipo de replicacin se denomina semiconservativa debido a #ue cada una de las dos molculas resultantes de la duplicacin presenta una cadena procedente de la molcula madre y otra recin sinteti$ada! In"e%acciones ADN*(%o"e+nas )odas las funciones del ADN dependen de sus interacciones con protenas! "stas interacciones pueden ser no<especficas, o bien la protena puede unirse de forma especfica a una %nica secuencia de ADN! )ambin pueden unirse en$imas, entre las cuales son particularmente importantes las polimerasas, #ue copian las secuencias de bases del ADN durante la transcripcin y la replicacin! ,%o"e+nas e unin a ADN In"e%acciones no*es(ec+!icas

Anteraccin de ADN con histonas (en blanco, arriba)! Los amino&cidos b&sicos de estas protenas (abajo a la i$#uierda, en a$ul) se unen a los grupos &cidos de los fosfatos del ADN (abajo a la derecha, en rojo)!

Las protenas estructurales #ue se unen al ADN son ejemplos bien conocidos de interacciones no< especficas ADN<protenas! "n los cromosomas, el ADN se encuentra formando complejos con protenas estructurales! "stas protenas organi$an el ADN en una estructura compacta denominada cromatina! "n eucariota esta estructura implica la unin del ADN a un complejo formado por pe#ue'as protenas b&sicas denominadas -is"onas, mientras #ue en procariotas est&n in olucradas una gran ariedad de protenas! Las histonas forman un complejo en forma de disco denominado nucleosoma, #ue contiene dos ueltas completas de ADN de doble hlice enrolladas alrededor de su superficie! "stas interacciones no< especficas #uedan determinadas por la e.istencia de residuos b&sicos en las histonas, los cuales forman enlaces inicos con el es#ueleto de a$%car<fosfato del ADN y, por tanto, son en gran parte independientes de la secuencia de bases! Las modificaciones #umicas de estos amino&cidos b&sicos incluyen metilacin, fosforilacin y acetilacin! "stos cambios #umicos alteran la fuer$a de la interaccin entre el ADN y las histonas, haciendo al ADN m&s o menos accesible a los factores de trascripcin y por tanto modificando la tasa de trascripcin! =tras protenas #ue se unen a ADN de manera no<especfica en la cromatina incluyen las (%o"e+nas el g%u(o e al"a mo.ili a (8B>, High-Mobilit !roup) #ue se unen a ADN plegado o distorsionado! "stas protenas son importantes durante el plegamiento de los n%cleo somas, organi$&ndolos en estructuras m&s complejas para constituir los cromosomas durante el proceso de condensacin cromosmica! Ce ha propuesto #ue en este proceso tambin inter endran otras protenas, formando una especie de ,andamio, sobre el cual se organi$a la cromatina1 los principales componentes de esta estructura seran la en$ima "o(oisome%asa II / (topo""alpha) y la con ensina 10S! Cin embargo, el papel estructural de la topo""alpha en la organi$acin de los cromosomas a%n es discutido, ya #ue otros grupos argumentan #ue esta en$ima se intercambia r&pidamente tanto en los bra$os cromosmicos como en los cinetocoros durante la mitosis! In"e%acciones es(ec+!icas +n grupo bien definido de protenas de unin a ADN es el conformado por las protenas #ue se unen especficamente a ADN e -eb%a sim(le (ssDNA)! "n humanos, la protena A de replicacin es la mejor conocida de su familia y se utili$a en procesos en los #ue la doble hlice se separa, como la replicacin del ADN, la recombinacin o la reparacin del ADN! "stas protenas parecen estabili$ar el ADN de hebra simple, protegindolo para e itar #ue formen estructuras de tallo<la$o #stem-loop$ o #ue sea degradado por nucleasas!

"l factor de trascripcin represor del fago lambda unido a su ADN diana mediante un moti o hlice<giro< hlice #heli%-turn-heli%$! Cin embargo, otras protenas han e olucionado para unirse especficamente a secuencias particulares de ADN! La especificidad de la interaccin de las protenas con el ADN procede de los m%ltiples contactos con los e.tremos de las bases de ADN, lo #ue les permite ,leer, la secuencia del ADN! La mayora de esas interacciones con las bases ocurre en la hendidura mayor, donde las bases son m&s accesibles Las protenas especficas estudiadas con mayor detalle son las encargadas de regular la trascripcin, denominadas por ello !ac"o%es e "%asc%i(cin! 9ada factor de trascripcin se une a una secuencia

concreta de ADN y acti a o inhibe la trascripcin de los genes #ue presentan estas secuencias pr.imas a sus promotores! Los factores de trascripcin pueden efectuar esto de dos formas/

"n primer lugar, pueden unirse a la polimerasa de A(N responsable de la trascripcin, bien directamente o a tra s de otras protenas mediadoras! De esta forma! se estabili$a la unin entre la A(N polimerasa y el promotor, lo #ue permite el inicio de la trascripcin! "n segundo lugar, los factores de trascripcin pueden unirse a en$imas #ue modifican las histonas del promotor, lo #ue altera la accesibilidad del molde de ADN a la A(N polimerasa!

9omo los ADN diana pueden encontrarse por todo el genoma del organismo, los cambios en la acti idad de un tipo de factor de trascripcin pueden afectar a miles de genes! "n consecuencia, estas protenas son frecuentemente las dianas de los procesos de transduccin de se'ales #ue controlan las respuestas a cambios ambientales o diferenciacin y desarrollo celular!

La en$ima de restriccin "co(D ( erde) formando un complejo con su ADN diana! En1imas 2ue mo i!ican el ADN Nucleasas y ligasas Las nucleasas son en$imas #ue cortan las hebras de ADN mediante la cat&lisis de la hidrlisis de los enlaces fosfodister! Las nucleasas #ue hidroli$an nucletidos a partir de los e.tremos de las hebras de ADN se denominan e%onucleasas, mientras #ue las endonucleasas cortan en el interior de las hebras! Las nucleasas #ue se utili$an con mayor frecuencia en biologa molecular son las en$imas de restriccin, endonucleasas #ue cortan el ADN por determinadas secuencias especficas! -or ejemplo, la en$ima "co(D, #ue se muestra a la i$#uierda, reconoce la secuencia de ? bases 3E<>A)FA)9<GE, y hace un corte en ambas hebras en la lnea ertical indicada, generando dos molculas de ADN con los e.tremos romos! =tras en$imas de restriccin generan sin embargo e.tremos cohesi os, ya #ue cortan de forma diferente las dos hebras de ADN! "n la naturale$a, estas en$imas protegen a las bacterias contra las infecciones de fagos, al digerir el ADN de dicho fago cuando entra a tra s de la pared bacteriana, actuando como un mecanismo de defensa!7* "n biotecnologa, estas nucleasas especficas de la secuencias de ADN se utili$an en ingeniera gentica para clonar fragmentos de ADN y en la tcnica de huella gentica! Las en$imas denominadas ADN liga$as pueden reunir hebras de ADN cortadas o rotas! Las liga$as son particularmente importantes en la replicacin de la hebra #ue sufre replicacin discontinua en el ADN, ya #ue unen los fragmentos cortos de ADN generados en la hor#uilla de replicacin para formar una copia completa del molde de ADN! )ambin se utili$an en la reparacin del ADN y en procesos de recombinacin gentica! 'o(oisome%asas y -elicasas Las topoisomerasas son en$imas #ue poseen a la e$ acti idad nucleasa y liga$a! "stas protenas aran la cantidad de ADN superenrollado! Algunas de estas en$imas funcionan cortando la hlice de ADN y permitiendo #ue una seccin rote, de manera #ue reducen el grado de superenrollamiento! +na e$ hecho esto, la en$ima uel e a unir los fragmentos de ADN! =tros tipos de en$imas son capaces de cortar una hlice de ADN y luego pasar la segunda hebra de ADN a tra s de la rotura, antes de reunir las hlices!77 Las topoisomerasas son necesarias para muchos procesos en los #ue inter iene el ADN, como la replicacin del ADN y la trascripcin!

Las helica$as son unas protenas #ue pertenecen al grupo de los motores moleculares! +tili$an energa #umica almacenada en los nuclesidos trifosfatos, fundamentalmente A)-, para romper puentes de hidrgeno entre bases y separar la doble hlice de ADN en hebras simples!266 "stas en$imas son esenciales para la mayora de los procesos en los #ue las en$imas necesitan acceder a las bases del ADN! ,olime%asas Las polimerasas son en$imas #ue sinteti$an cadenas de nucletidos a partir de nuclesidos trifosfatos! La secuencia de sus productos son copias de cadenas de poli nucletidos e.istentes, #ue se denominan moldes! "stas en$imas funcionan a'adiendo nucletidos al grupo hidro.ilo en GH del nucletido pre io en una hebra de ADN! "n consecuencia, todas las polimerasas funcionan en direccin 3E <<I GE! "n los sitios acti os de estas en$imas, el nuclesido trifosfato #ue se incorpora aparea su base con la correspondiente en el molde/ esto permite #ue la polimerasa sintetice de forma precisa la hebra complementaria al molde! Las polimerasas se clasifican de acuerdo al tipo de molde #ue utili$an/

"n la replicacin del ADN, una ADN (olime%asa e(en ien"e e ADN reali$a una copia de ADN a partir de una secuencia de ADN! La precisin es ital en este proceso, por lo #ue muchas de estas polimerasas tienen una acti idad de erificacin de la lectura (proofreading)! Bediante esta acti idad, la polimerasa reconoce errores ocasionales en la reaccin de sntesis, debido a la falta de apareamiento entre el nucletido errneo y el molde, lo #ue genera un desacoplamiento (mismatch)! Ci se detecta un desacoplamiento, se acti a una acti idad e.onucleasa en direccin GE <<I 3E y la base incorrecta se elimina! "n la mayora de los organismos las ADN polimerasas funcionan en un gran complejo denominado replisoma, #ue contiene m%ltiples unidades accesorias, como helica$as! Las ADN (olime%asas e(en ien"es e A)N son una clase especiali$ada de polimerasas #ue copian la secuencia de una hebra de A(N en ADN! Ancluyen la transcriptasa in ersa, #ue es una en$ima iral implicada en la infeccin de clulas por retro irus, y la telomerasa, #ue es necesaria para la replicacin de los telmeros!26@ @5 La telomerasa es una polimerasa inusual, por#ue contiene su propio molde de A(N como parte de su estructura! La trascripcin se lle a a cabo por una A)N (olime%asa e(en ien"e e ADN #ue copia la secuencia de una de las hebras de ADN en A(N! -ara empe$ar a transcribir un gen, la A(N polimerasa se une a una secuencia del ADN denominada promotor, y separa las hebras del ADN! "ntonces copia la secuencia del gen en un transcrito de A(N mensajero hasta #ue alcan$a una regin de ADN denominada terminador, donde se detiene y se separa del ADN! 9omo ocurre con las ADN polimerasas dependientes de ADN en humanos, la A(N polimerasa AA (la en$ima #ue transcribe la mayora de los genes del genoma humano) funciona como un gran complejo multiproteico #ue contiene m%ltiples subunidades reguladoras y accesorias!

)ecombinacin gen3"ica

"structura de un intermedio en unin de 8olliday en la recombinacin gentica! Las cuatro hebras de ADN separadas est&n coloreadas en rojo, a$ul, erde y amarillo!26?

La recombinacin implica la rotura y reunin de dos cromosomas homlogos (B y J) para producir dos cromosomas nue os reorgani$ados (92 y 95)! +na hlice de ADN normalmente no interacciona con otros segmentos de ADN, y en las clulas humanas los diferentes cromosomas incluso ocupan &reas separadas en el n%cleo celular denominadas Kterritorios cromosmicosL! La separacin fsica de los diferentes cromosomas es importante para #ue el ADN mantenga su capacidad de funcionar como un almacn estable de informacin! +no de los pocos momentos en los #ue los cromosomas interaccionan es durante el sobrecru$amiento cromosmico #chromosomal crossover$, durante el cual se recombinan! "l sobrecru$amiento cromosmico ocurre cuando dos hlices de ADN se rompen, se intercambian y se unen de nue o! La recombinacin permite a los cromosomas intercambiar informacin gentica y produce nue as combinaciones de genes, lo #ue aumenta la eficiencia de la seleccin natural y puede ser importante en la e olucin r&pida de nue as protenas! Durante la profase A de la meiosis, una e$ #ue los cromosomas homlogos est&n perfectamente apareados formando estructuras llamadas bi alentes, se produce el fenmeno de sobrecru$amiento o entrecru$amiento #crossing-over$, en el cual las crom&tidas homlogas no hermanas (procedentes del padre y de la madre) intercambian material gentico! La recombinacin gentica resultante hace aumentar en gran medida la ariacin gentica entre la descendencia de progenitores #ue se reproducen por a se.ual! La recombinacin gentica tambin puede estar implicada en la reparacin del ADN, en particular en la respuesta celular a las roturas de doble hebra #double-strand breaks$ La forma m&s frecuente de sobrecru$amiento cromosmico es la recombinacin homloga, en la #ue los dos cromosomas implicados comparten secuencias muy similares! La recombinacin no<homloga puede ser da'ina para las clulas, ya #ue puede producir translocaciones cromosmicas y anomalas genticas! La reaccin de recombinacin est& catali$ada por en$imas conocidas como recombinadas, tales como (AD32! "l primer paso en el proceso de recombinacin es una rotura de doble hebra, causada bien por una endonucleasa o por da'o en el ADN!222 -osteriormente, una serie de pasos catali$ados en parte por la recombinada, conducen a la unin de las dos hlices formando al menos una unin de 8olliday, en la #ue un segmento de una hebra simple es anillado con la hebra complementaria en la otra hlice! La unin de 8olliday es una estructura de unin tetradrica #ue puede mo erse a lo largo del par de cromosomas, intercambiando una hebra por otra! La reaccin de recombinacin se detiene por el corte de la unin y la reunin de los segmentos de ADN liberados!225

E.olucin el me"abolismo e ADN "l ADN contiene la informacin gentica #ue permite a la mayora de los organismos i ientes funcionar, crecer y reproducirse! Cin embargo, no est& claro durante cu&nto tiempo ha ejercido esta funcin en los MG666 millones de a'os de la historia de la ida, ya #ue se ha propuesto #ue las formas de ida m&s tempranas podran haber utili$ado A(N como material gentico! "l A(N podra haber funcionado como la parte central de un metabolismo primigenio, ya #ue puede transmitir informacin gentica y simult&neamente actuar como catali$ador formando parte de las ribo$imas! "ste antiguo Mundo de ARN donde los &cidos nucleicos funcionaran como catali$adores y como almacenes de informacin gentica podra haber influido en la e olucin del cdigo gentico actual, basado en cuatro nucletidos! "sto se debera a #ue el n%mero de bases %nicas en un organismo es un compromiso entre un n%mero pe#ue'o de bases (lo #ue aumentara la precisin de la replicacin) y un n%mero grande de bases (#ue a su e$ aumentara la eficiencia cataltica de las ribo$imas)! Desgraciadamente, no disponemos de e idencia directa de los sistemas genticos ancestrales por#ue la recuperacin del ADN a partir de la mayor parte de los fsiles es imposible! "sto se debe a #ue el ADN es capa$ de sobre i ir en el medio ambiente durante menos de un milln de a'os, y luego empie$a a degradarse lentamente en fragmentos de menor tama'o en solucin! Algunas in estigaciones pretenden #ue se ha obtenido ADN m&s antiguo, por ejemplo un informe sobre el aislamiento de una bacteria iable a partir de un cristal salino de 536 millones de a'os de antigNedad, pero estos datos son contro ertidos! Cin embargo, pueden utili$arse herramientas de e olucin molecular para inferir los genomas de organismos ancestrales a partir de organismos contempor&neos! "n muchos casos, estas inferencias son suficientemente fiables, de manera #ue una biomolcula codificada en un genoma ancestral puede resucitarse en el laboratorio para ser estudiada hoy! +na e$ #ue la biomolcula ancestral se ha resucitado, sus propiedades pueden ofrecer inferencias sobre ambientes y estilos de ida primigenios! "ste proceso se relaciona con el campo emergente de la paleogen&tica e%perimental! A pesar de todo, el proceso de trabajo hacia atr's desde el presente tiene limitaciones inherentes, ra$n por la cual otros in estigadores tratan de elucidar el mecanismo e oluti o trabajando desde el origen de la )ierra en adelante! Dada suficiente informacin sobre la #umica en el cosmos, la manera en la #ue las sustancias csmicas podran haberse depositado en la )ierra, y las transformaciones #ue podran haber tenido lugar en la superficie terrestre primigenia, tal e$ podramos ser capaces de aprender sobre los orgenes para desarrollar modelos de e olucin ulterior de la informacin gentica GEN4'I5A 67SI5A "n el ser humano la informacin gentica esta contenida ADN con el #ue se con ierte en la estructura b&sica de la herencia! De una manera simplista1 el gen se puede definir una porcin del ADN de di ersa longitud, #ue codifica para la sntesis de una cadena polipeptdica! Los genes est&n locali$ados linealmente en los cromosomas y se denominan ,Locus, al sitio especfico #ue estos ocupan en dicho cromosoma! Los locus en cromosomas homlogos son llamados ,h&lelos, ! 9omo todo ser humano tiene dos copias de cada cromosoma, pues posee 5G pares, entonces tiene dos loti para los h&lelos #ue codifican para cada caractersticas! "stos h&lelos est&n locali$ados en cada cromosoma del mismo par, es decir, en los cromosomas homlogos/ el materno y el paterno! 9uando se encuentran m%ltiples h&lelos para un locus determinado! "sto es lo #ue se conoce como polimorfismo y puede decirse entonces, #ue dicho locus es polimrfico dentro de esa poblacin! La ,penetrancia, y la ,e.presi idad , de un gen, son dos aspectos importantes a tener en cuenta, a fin de entender el comportamiento de ciertas enfermedades genticas! La ,e.presi idad, se refiere a la capacidad #ue tiene el gen de manifestar su efecto! "n otras palabras, significa la mayor o menor manifestacin clnica presente en un indi iduo! "l trmino ,e.presi idad ariable,, hace referencia entonces a la ariacin en el grado de manifestacin, el cual puede ir de le e a se ero! La ,penetrancia, por su parte, mide la frecuencia de e.presin del gen dependiendo del influjo de factores no genticos! As pues, se dice #ue un gen tiene una penetrancia reducida cuando sta es menor del 2664! "sto e.plica por #u algunos genes no se manifiestan, a%n estando presentes en el indi iduo! Buchos de ellos re#uieren ciertas condiciones ambientales pues su manifestacin depende del medio ambiente, es decir, de condiciones no genticas! "l trmino pleitrofismo se refiere a la capacidad #ue tiene un gen de producir arias caractersticas distintas! "s decir, #ue es la manifestacin de m%ltiples efectos producidos por un mismo gen! Los efectos pleiotrpicos de un gen, e.plican #ue en ciertos sndromes dismrficos, un mismo indi iduo presente

alteraciones multisistmicas, con un compromiso simult&neo facial, ocular, auditi o o cardiaco, por ejemplo! -or el contrario, cuando una misma caracterstica o patologa es producida por el efecto de arios genes, se habla entonces de ,eptasis,! "s esa interaccin de productos de genes locali$ados en diferentes loci, lo #ue ocasiona #ue la accin de un gen modifi#ue la e.presin fenotpica de otro! -or otra parte, se ha definido ,genotipo, a la constitucin gentica de un indi iduo, mientras #ue la manifestacin de este genotipo es denominada ,fenotipo,! Dicho fenotipo puede ser una caracterstica bio#umica, fisiolgica, o bien ser un rasgo fsico especfico! As pues, todo fenotipo siempre es el resultado de una e.presin genotpica! Jinalmente, e.isten tres conceptos b&sicos en gentica #ue deben entenderse perfectamente para comprender mejor los mecanismos de herencia! "stos son/ 1& 8omocigosi a .s. 8e"e%ocigosi a Ce dice #ue un indi iduo es homocigoto, cuando tiene el mismo alelo en ambos loci, es decir, presenta las dos copias del mismo gen tanto en el cromosoma paterno como en el materno! -or el contrario, si tiene dos alelos distintos es un heterocigoto! 9& Dominancia .s. )ecesi.i a Ci una caracterstica es manifestada solamente cuando los genes est&n en estado homocigoto ( es decir se tienen las dos copias del mismo gen), se habla entonces de recesi idad! -ero si la caracterstica o enfermedad es manifestada estando el gen en estado heterocigoto (es decir teniendo una sola copia del mismo gen) se habla entonces de dominancia! 0& Au"osmico .s. Liga o al se:o 9uando el gen heredado se encuentra locali$ado en un cromosoma autosmico, esa clase de herencia se denomina ,autosmico,, mientras #ue si est& locali$ado en el cromosoma O o en el :, se conoce como herencia ,ligada al se.o,, la cual puede ser ligada a O o ligada a :! "n gentica humana se habla m&s de la herencia ligada a O, simplemente por#ue la herencia ligada a ,:, no es muy com%nmente obser ada! Las enfermedades genticas pueden ser clasificadas en tres categoras/ DEFE5'OS 5)OMOSOMI5OS: A#uellas enfermedades en las cuales es posible demostrar alguna anormalidad cromosmica, bien sea en el n%mero de cromosomas presentes o bien en la estructuracin de algunos de ellos! ENFE)MEDADES UNIG4NI5AS O MENDELIANAS: Ce refiere a a#uellas #ue son debidas a la presencia de una mutacin de un gen %nico y especfico, las cuales presentan un mecanismo de herencia #ue puede ser dominante o recesi o, o bien, autosmico o ligado al se.o! ENFE)MEDADES MUL'IFA5'O)IALES ;<O ,OLIG4NI5AS , definen ciertas condiciones patolgicas, producto de la interaccin de factores genticos y factores ambientales simult&neamente! De esta clasificacin se deduce #ue no toda enfermedad gentica es necesariamente hereditaria, aun#ue si lo son una muy buena proporcin de ellas, en las #ue es posible definir un mecanismo de herencia especfico! De all se deduce la importancia de una buena historia mdica gentica, lo mismo #ue la correcta elaboracin de un &rbol genealgico en cada familia #ue tenga un problema gentico! Debemos resaltar el hecho de #ue recientemente se ha impulsado mucho la in estigacin sobre las enfermedades #ue producen limitaciones auditi os o isuales, no slo en 9olombia sino en pases de Cur Amrica, "uropa y "stados +nidos! Buchos grupos cientficos est&n trabajando seriamente sobre arias de ellas, entre las #ue se encuentra la enfermedad denominada ,9oroderemias, las ,Degeneraciones Baculares,, ,La (etinitis -igmentosa,, algunas clases de ,Corderas hereditarias,, defectos de ,Arcos bran#uiales,, el ,Cndrome de Paardenburg, y el ,Cndrome de +sher,!

La 8e%encia el Se:o

La diferenciacin se.ual es la e.presin fenotpica de un conjunto de factores genticos #ue determinan #ue el indi iduo sea capa$ de producir uno u otro tipo de clulas se.uales! Los indi iduos machos o de se.o masculino, son los productores de espermato$oides, los indi iduos hembras o de se.o femenino, son los productores de ulos y los indi iduos hermafroditas son capaces de producir los dos tipos de gametos!

De"e%minacin el se:o o Determinacin fenotpica

o o o

Determinacin gnica Determinacin cromosmica Determinacin cariotpica

8e%encia liga a al se:o

o o

Daltonismo 8emofilia

8e%encia in!lui a (o% el se:o

De"e%minacin el se:o

Determinacin fenotpica! "n muchas especies, la dotacin gentica no determina totalmente el tipo de se.o, y son las condiciones ambientales las #ue reali$an dicha determinacin! Buchas plantas superiores #ue producen flores hermafroditas pueden masculini$ar o femini$ar sus flores cuando se las trata con alguna fitohormona! "n algunos gusanos marinos de la clase (oliquetos , los indi iduos j enes son todo machos y los adultos todos hembras! Adem&s cuando arias hembras crecen juntas en un ambiente cerrado, las mas j enes acaban transform&ndose en machos, por influencia de una ectohormona elaborada por los ulos maduros! "n especies de ranas y sapos, los machos son hermafroditas en su fase ju enil y las hembras adultas pueden pasar a hermafroditas e incluso a machos! "n Rana temporaria , las lar as genticamente hembras #ue se desarrollan a 5Q/9 dan lugar a machos y las lar as genticamente machos, y las lar as genticamente machos #ue se desarrollan a menos de 26/9, dan lugar a hembras! Determinacin gnica! "n algunas especies la determinacin se.ual es producida por un gen con arios alelos! "s el caso del pepinillo del diablo, en el #ue se dan tres alelos para la se.ualidad/

o o o

aD es el alelo dominante y determina masculinidad aR es el alelo intermedio y determina plantas monoicas (plantas con flores masculinas y flores femeninas ) ad es el alelo recesi o y determina la feminidad

Determinacin cromosmica! "l caso mas com%n de determinacin se.ual es a#uel en el #ue los genes #ue determinan la se.ualidad se re%nen en unos cromosomas determinados #ue se llaman c%omosomas se:uales! "n todas las clulas de un indi iduo, e.cepto en los gametos, e.isten dos series de cromosomas, #ue forman (a%e=as e -omlogos, es decir su dotacin cromosmica, #ue representamos por 9n!

Al agrupar estas parejas de homlogos e.iste un par de cromosomas #ue es diferente seg%n estemos estudiando una hembra o un macho! "stos dos cromosomas #ue pueden ser identificados por su forma y tama'o, como pertenecientes a uno de los dos se.os, se denominan c%omosomas se:uales, mientras #ue los restantes pares de cromosomas homlogos, #ue son iguales en tama'o y forma para ambos se.os de una misma especie , se denominan au"osomas. La representacin gr&fica de todos los cromosomas de un indi iduo en cuanto al n%mero, tama'o y forma constituye el 5A)IO'I,O! Los cromosomas se.uales se han denominado O e : ! "n los mamferos, las clulas de los indi iduos machos contienen un pan O: y las clulas de las hembras por un par OO! "n la especie humana, cuya dotacin cromosmica es de @? cromosomas, cada clula som&tica contiene 55 pares de autosomas mas un par OO si se trata de una mujer y 55 pares de autosomas y un par O: si se trata de un arn!

La determinacin se.ual #ueda marcada en el momento de la fecundacin y iene fijada por el tipo de gametos #ue se unen! Las mujeres slo producir&n un tipo de .ulo con 99 au"osomas y un c%omosoma se:ual >, mientras #ue los arones formar&n os "i(os e es(e%ma"o1oi es, el 364 portadores de un cromosoma O y el 364 portadores de un cromosoma :!

Los 'i(os Sangu+neos: ?5u@les son los "i(os sangu+neos (osibles el (a %e e mi -i=oA Ayu a (a%a con"es"a% el (%oblema ,:o he estado leyendo su informacin sobre la herencia de los tipos sanguneos y estoy confundida! Suiero comprender cu&l tipo sanguneo podra tener el padre de mi hijo si mi hijo y yo somos del tipo AR! )ambin, mi hermano es tipo = y mi madre es AR! No podemos entender como puede ocurrir eso! T-uede ud! ayudarnos, por fa orU <De una madre preocupada!,

La Gu+a Los "i(os sangu+neos es(e%a os el (a %e La madre en esta situacin es tipo AR! Cu genotipo al locus AV= es AA o A=! Cu genotipo del factor (h es (hR;(hR o (hR;(h<! La informacin #ue la abuela de la madre tambin es tipo AR y un hermano es tipo = no dice #ue la abuela tiene un genotipo A=, por#ue ella es tipo A pero dio un alelo = a su hijo! La madre #uiere saber los tipos sanguneos posibles del padre de su hijo! "l hijo tiene el tipo AR! Desafortunadamente en este caso en particular, la madre no puede distinguir entre unos padres posibles slo por su tipo sanguneo! Ceg%n la tabla la madre habra podido tener un hijo del tipo A con un padre de cual#uiera de cuatro tipos/ tipo A, tipo AV, tipo V, o tipo =! Agualmente, el padre del hijo puede ser (hR o (h<! "l )ipo sanguneo de la Badre A A A A "l >enotipo -osible de la Badre AA, A= AA, A= AA, A= AA, A= "l )ipo sanguneo de la Badre A AV V = "l >enotipo -osible del -adre AA, A= AV VV, V= == "l )ipo sanguneo de la Badre A, = A, AV, V A, AV, V, = A, =

Las cues"iones e la (a"e%ni a Debe ser ob io de esta discusin #ue el tipo sanguneo no es una prueba confiable para determinar la paternidad! "n algunos ejemplos, informacin no ambigua puede ser obtenida, por ejemplo un hombre del tipo AV no puede tener un hijo del tipo =! -ero en la mayora de ejemplos los resultados carecen de certe$a! Ci determinar la paternidad de un hijo es importante, hay pruebas sensibles de ADN disponibles #ue pueden establecer la paternidad con eficacia de m&s de un 77!774 o e.cluir a alguien como padre con certe$a absoluta! "n otra parte del sitio del -royecto Violgico hay un ejercicio para seguir la herencia de unos marcadores en un estudio de paternidad!

ANOMALBAS 5)OMOSCMI5AS Las anomalas cromosmicas son defectos genticos #ue generalmente se producen por desordenes y desbalances en los cromosomas del bebe! Aun#ue una de las m&s conocidas sea el sndrome de DoWn, e.isten muchas clases de anomalas Algunas de estas son menos serias pero otras incluso pueden producir la muerte del ni'o antes de #ue na$ca! Apro.imadamente uno de cada 566 bebs nace con una anomala cromosmica! Vastantes de los ni'os con estas anomalas (aun#ue no todos) se caracteri$an por presentar problemas de conducta, retraso mental, incapacidades de aprendi$aje, etc! Lo #ue ocasiona un gran n%mero y tipos de defectos de nacimiento son los errores en la estructura o cantidad de los cromosomas! "n ocasiones un infante puede nacer con menos o m&s cromosomas, o

alguno o m&s rotos o alterados en su estructura!

5AUSAS DE LAS ANOMALBAS 5)OMOSCMI5AS >eneralmente, las anomalas cromosmicas se dan por un error durante el desarrollo de una clula esperm&tica u ulo! Xl por #u de estos errores es un misterio! -ero, hasta donde se sabe, nada de lo #ue haga o deje de hacer cual#uiera de los padres antes o durante su desarrollo puede ocasionar una anomala cromosmica en su hijo! Las clulas reproductoras ( ulo y clula esperm&tica) tienen solamente 5G cromosomas indi iduales! 9uando estas clulas se unen y empie$a el embara$o forman un ulo fertili$ado con @? cromosomas! Cin embargo a eces algo sale mal antes de #ue comience el embara$o! "n el proceso de di isin celular, se produce un error #ue hace #ue una clula esperm&tica u ulo termine con un n%mero de cromosomas mayor o menor #ue lo normal! "n el momento en el #ue esta clula (con una cantidad incorrecta de cromosomas) se une con un ulo o clula esperm&tica normales, el embrin sufre una anomala cromosmica! Adem&s a pesar de #ue una persona tenga la cantidad normal de cromosomas, puede ocurrir #ue pe#ue'os segmentos de uno o m&s cromosomas se eliminen, in iertan, dupli#uen, se intercambien con parte de otro cromosoma o alteren su ubicacin normal! 9on frecuencia los embriones #ue tienen una cantidad incorrecta de cromosomas no sobre i en! "n estos casos, la mujer embara$ada tiene un aborto espont&neo, casi siempre sin saberlo! 8asta el *6 4 de los abortos espont&neos producidos durante el primer trimestre del embara$o se dan por anomalas cromosmicas! ANOMALBAS 5)OMOSCMI5AS M7S 5OMUNES Cndrome de -rader<Pilli, Cndrome de "llis< an 9re eld ,Cndrome de (ubinstein<)aybi, Cecuencia -oland ,Cndrome de DoWn ,Cndrome de ne o de clulas basales ,)risoma 2G ,Cndrome de Barfan , Acondroplasia, Cndrome de Apert, entre otros! El s+n %ome e DoDn #"%isonom+a 91& "s la causa m&s com%n de malformaciones de nacimiento en el ser humano, hay 2 caso por cada ??6 nacimientos! "l riesgo de #ue se produ$ca esta y otras trisomas aumenta con la edad de la madre! 9ausas -oseer una copia e.tra del cromosoma 52 9aractersticas Los ni'os con este sndrome presentan diferentes grados de retraso mental, rasgos faciales caractersticos/ cabe$a m&s pe#ue'a de lo normal y deformada, nari$ achatada, la es#uina interna del ojo puede presentar un pliegue redondeado de piel en lugar de terminar en punta! Las manos son anchas y cortas, con dedos cortos, #ue suelen tener un %nico pliegue palmar! Los defectos cardacos congnitos son frecuentes en estos ni'os y a menudo se presenta una muerte prematura a menudo como resultado de estos! Las anomalas gastrointestinales, como la atresia duodenal (obstruccin del duodeno) y la atresia esof&gica (obstruccin del esfago) son relati amente comunes! La obstruccin del tracto

gastrointestinal puede re#uerir una ciruga poco despus del nacimiento! Las perspecti as para los ni'os con sndrome de DoWn son mucho m&s alentadoras de lo #ue solan ser! La mayora tiene un retraso mental de le e a moderado! 9on una inter encin temprana y una educacin especial, muchos de estos ni'os aprenden a leer y a escribir y participan en di ersas acti idades infantiles como cual#uier ni'o normal! Adem&s muchos de ellos ponen m&s esfuer$o, inters y preocupacin por los estudios y deportes #ue la mayora de los ni'os, y son tan o m&s felices #ue cual#uier ni'o! O"%as "%isonom+as )ambin hay trisonomias 2G y 2Q #ue son menos comunes pero mucho m&s serias #ue el sndrome de DoWn, tienen muchos defectos de nacimientos fsicos y un retraso mental se ero! -or desgracia, la mayora muere antes del primer a'o de ida! +no de cada 3666 bebes es afectado por ellas! Leucemia c%nica 9iertas anomalas cromosmicas y genticas pueden ser responsables de las anormalidades celulares #ue pro ocan la leucemia crnica, se producen glbulos blancos inmaduros y anormales! dificultando la lucha contra las infecciones y en la coagulacin De!ec"os el co%a1n : de los grandes asos producidos por alteraciones en arias fases del desarrollo fetal y presentes en el momento del nacimiento, es posible #ue no sean diagnosticados hasta m&s tarde! "n este sentido se sospecha #ue su incidencia es de 2;256 nacidos i os, en donde algunas eces se puede identificar una causa especfica! los defectos cromosmicos suelen estar asociados a anomalas cardacas congnitas gra es, El s+n %ome e Ma%!an =casionado por mutaciones en el gen fibrilina<2, #ue es el andamiaje de los tejidos el&sticos en el cuerpo! La interrupcin de este produce cambios en los tejidos el&sticos, especficamente en la aorta, la piel y el ojo! )ambin ocasiona un crecimiento e.agerado de los huesos largos del cuerpo, pro ocando una estatura ele ada y e.tremidades largas, dedos como de ara'a (aracnodactilia), un grupo particular de rasgos faciales #ue incluyen un paladar altamente ar#ueado y dientes api'ados, malformaciones tor&cicas y cur atura de la espina S+n %ome e ne.o e c3lulas basales "s un conjunto de defectos m%ltiples #ue comprometen las gl&ndulas endocrinas , la piel, el sistema ner ioso, los ojos, y los huesos, lo cual causa una e.tra'a apariencia facial y una predisposicin a c&ncer de piel! Los afectados tienen ojos separados, cejas prominentes, nari$ y mandbula prominente! 9erca o en la pubertad aparece c&ncer de piel 9ausas Ce hereda como una caracterstica autosmica dominante! "ntre los defectos de los huesos se encuentran los #uistes en el ma.ilar superior e inferior, #ue causan un desarrollo anormal de los dientes o fracturas espont&neas de la mandbula!, Anomalas en las costillas, "scoliosis (cur atura de la espalda), cifosis (cur atura se era de la espalda) y "ntre los trastornos del sistema ner ioso est&n/ la ceguera , con ulsiones 8idrocefalia (agrandamiento de la cabe$a), sordera, tumores cerebrales, retardo mental, los defectos en el iris! S+n %ome e A(e%"

-uede ser hereditaria o presentarse sin #ue e.istan antecedentes familiares! Ce caracteri$a por el cierre prematuro de las suturas craneales (suturas entre los huesos del cr&neo), por lo #ue tienen una cabe$a puntiaguda y cara inusual! A medida #ue el ni'o crece los huesos de las manos y de los pies se an fusionando progresi amente, lo cual disminuye la fle.ibilidad y el funcionamiento! 9ausas Ce trasmite como un rasgo autosmico dominante! ".isten algunos casos de presentacin espont&nea en los #ue no e.isten antecedentes familiares! "sta condicin se da por mutaciones en un gen denominado receptor 5 del factor de crecimiento de fibroblasto! ".isten algunos otros sndromes con caractersticas similares al sndrome de Apert y #ue in olucran craniosinostosis (fusin prematura de las suturas)/

Cndrome de Caethre<9hot$en Cndrome de 9arpenter (deformidad del cr&neo en forma de cruce en trbol) "nfermedad de 9rou$on (disostosis craneofacial) Cndrome de -feiffer

Anomal+as comunes e c%omosomas se:uales "ntre las anomalas m&s comunes est&n las #ue se relacionan con la presencia adicional o la falta de cromosomas se.uales (O e :)! Normalmente, las mujeres tienen dos cromosomas O y los arones un cromosoma O y un cromosoma :! "stas muchas eces afectan el desarrollo se.ual , anomalas en el crecimiento e infertilidad, y, en ciertos casos, problemas de aprendi$aje y comportamiento! A pesar de eso la mayora de los afectados tienen una ida relati amente normal! Las m&s conocidas son/

'%i(le > es un cromosoma O de m&s lo tiene una de cada 2!666 a 5!666 mujeres! "stas ni'as, no tienen las mismas anomalas fsicas, suelen ser altas, parecen ser frtiles y pasan una pubertad normal! Con de inteligencia promedio, pero son frecuentes las incapacidades de aprendi$aje! "s com%n #ue esta se detecte solo si se han hecho pruebas prenatales ya #ue se les e saludables y de aspecto normal El s+n %ome e 'u%ne% afecta a una de cada 5!366 ni'as! Las ni'as con este sndrome tienen un solo cromosoma O en lugar de dos! >eneralmente, son estriles y a menos #ue usen hormonas no tendr&n los cambios normales de la pubertad! Algunas tienen otros problemas de salud, (defectos cardacos), son de baja estatura,(pero pueden crecer gracias a las hormonas), poseen una inteligencia normal, pero algunas tienen dificultades para los conceptos espaciales y las matem&ticas! El s+n %ome e Eline!el"e% afecta a apro.imadamente uno de cada ?66 a Q66 ni'os! Los afectados tienen dos, o m&s, cromosomas O junto con su cromosoma : (lo normal es #ue tengan un O y un :)! )ienen m&s problemas con el juicio y el control de los impulsos #ue los O:! Cuelen ser altos con incapacidades de aprendi$aje! De adultos, producen menos testosterona de lo normal y son infrtiles

la %e.olucin gen3"ica 9appecchi, Cmithies y " ans establecieron en los ochenta las bases e.perimentales y metodolgicas para la modificacin gentica dirigida en un genoma de mamfero, el ratn!

" ans fue pionero en describir y obtener culti os de clulas pluripotentes embrionales (clulas "C) de ratn, en 27Q2! Las clulas "C se obtienen a partir de la masa interna celular de embriones de G a @ das de edad, en el estadio de blastocisto, etapa pre ia a la implantacin en el %tero para su gestacin! Ce las conoce como clulas madres embrionarias, aun#ue la denominacin m&s apropiada sera la de clulas troncales pluripotentes embrionarias! La rele ancia de estas clulas "C radica en #ue irtualmente todos los tejidos y rganos pueden obtenerse a partir de ellas! "s importante destacar #ue no solamente los tejidos som&ticos, sino tambin los de la lnea germinal, #ue pasar&n a generaciones posteriores, se obtienen a partir de las clulas "C! )ras la descripcin de estas clulas "C, los laboratorios de 9apecchi y Cmithies desarrollaron, a partir de 27Q*, mtodos para modificarlas genticamente de forma controlada, mediante un proceso denominado recombinacin homloga! "sto permiti inacti ar especficamente un gen, dejando el resto del genoma intacto! Los ratones #ue pudieron obtenerse a partir de estas clulas "C genticamente modificadas, en 27Q7, manifestaban los efectos de la mutacin en un gen determinado! "sta estrategia y las #ue se desarrollaron a partir de ella han posibilitado conocer la funcin de muchos genes en el ratn y deducir as la funcin normal de los genes humanos correspondientes, en ra$n de su alto grado de homologa, lo #ue ha ser ido para entender las causas de muchas enfermedades cuando estos mismos genes dejan de funcionar correctamente! 8oy en da ya se conocen los efectos en el ratn de la eliminacin de arios centenares de genes (tiene m&s de 56!666)! Darios consorcios internacionales trabajan ahora en la inacti acin sistem&tica de todos los genes del ratn a partir de tcnicas deri adas de los e.perimentos pioneros de 9apecchi, Cmithies y " ans, hace m&s de 53 a'os! Las c3lulas ma %e Llamamos clulas madre, o clulas troncales, a un tipo especial de clulas indiferenciadas #ue tienen la capacidad de di idirse indefinidamente sin perder sus propiedades y llegar a producir clulas especiali$adas! La mayora de las clulas de un indi iduo adulto (nos estamos refiriendo al hombre y los mamferos superiores) no suelen multiplicarse, sal o para mantenimiento de algunos tejidos como la sangre y la piel! Las clulas del m%sculo y de la grasa en condiciones normales no se di iden! Ci engordamos, no es #ue tengamos m&s clulas, en realidad tenemos la misma cantidad de clulas, pero stas han aumentado de tama'o! Ci una lagartija pierde la cola, le uel e a crecer! "n los mamferos no ocurre as! Ci un indi iduo pierde un miembro, no lo uel e a desarrollar! Cu capacidad de regeneracin est& limitada a la cicatri$acin! Cin embargo, en pr&cticamente todos los tejidos hay unas clulas #ue, aun#ue habitualmente no se di iden, en condiciones particulares pueden proliferar

y regenerar ese tejido! Artificialmente se ha isto #ue estas clulas tienen capacidad de reproducirse y generar otros tejidos distintos, y reciben el nombre de clulas madre! Deamos ahora el desarrollo de un embrin para entender mejor #u son las clulas madre! Desa%%ollo emb%iona%io "l cigoto formado tras la fecundacin de un ulo por un espermato$oide es una clula capa$ de generar un nue o indi iduo completo! Ce trata, pues, de una clula "o"+ (o"en"e/ capa$ de producir un espcimen completo con todos sus tejidos! "ntre los das (%ime%o al cua%"o del desarrollo embrionario, la clula original a di idindose en arias clulas m&s! 9ada una de estas clulas, si es separada del resto, es capa$ de producir un indi iduo completo! Con tambin clulas tot potente! A partir del cua%"o +a del desarrollo embrionario humano se forma el blas"oci"o! "l blastocito est& formado por dos tipos de clulas y una gran ca idad interior/

9apa e.terna/ forma la placenta y las en olturas embrionarias! "s el trofoblasto! Basa celular/ formar& todos los tejidos del cuerpo humano! Ce denomina embrioblasto!

Las clulas de un blastocisto ya no son tot potentes, puesto #ue una sola de estas clulas ya no es capa$ de generar un indi iduo completo! Las clulas de la masa celular interna del blastocistoson clulas (lu%i(o"en"es! "stas clulas pluripotentes del interior del blastocistoson las clulas madre embrionarias, y tienen capacidad de originar cual#uier tipo de tejido! 5lonacin (ecientemente el gobierno ingls ha permitido la in estigacin con embriones humanos para obtener clulas madre! Ce suele utili$ar un proceso semejante al usado en la clonacin animal/

Ce coge un ulo al #ue se le e.trae el material nuclear! Ce e.trae el n%cleo de una clula adulta del indi iduo a clonar! Ce transfiere el n%cleo e.trado de la clula adulta al ulo

A partir de a#u tenemos un cigoto artificial #ue podr&, tras su desarrollo embrionario, crecer hasta con ertirse en un indi iduo clnico, genticamente idntico al indi iduo del #ue se e.trajo la clula adulta! Ci en las primeras fases del desarrollo del embrin e.traemos las clulas de la masa celular interna del blastocisto y logramos especiali$arlas, podramos obtener cual#uier tejido para trasplantes! 9lulas madre/ )ienen la capacidad de multiplicarse indefinidamente y generar clulas especiali$adas! 9lulas pluripotentes/ 9apaces de producir las mayor parte de los tejidos de un organismo! Aun#ue pueden producir cual#uier tipo de clula del organismo, no pueden generar un embrin! 9lulas totipotenes/ Con capaces de transformarse en cual#uiera de los tejidos de un organismo! 9ual#uier clula tot potente colocada en el %tero de una mujer tiene capacidad de originar un feto y un nue o indi iduo! 9lulas multipotentes/

Ce encuentran en los indi iduos adultos! -ueden generar clulas especiali$adas concretas, pero se ha demostrado #ue pueden producir otro tipo diferente de tejidos! 53lulas ma %e a ul"as "n un indi iduo adulto hay tejidos en los #ue algunas de sus clulas se di iden acti amente, pero en otros no! "ntre los #ue se di iden est&n la mdula sea y la piel, en ellos encontramos clulas madre de la mdula sea y de la piel! "stas clulas se reproducen y generan clulas especiali$adas de sangre y de piel respecti amente! "n otros tejidos se han encontrado tambin clulas madres especiali$adas, capaces de reproducirse y de generar tejidos especiali$ados y slo esos tejidos! "stas clulas madre especiali$adas son muy escasas y difciles de aislar! "n un principio se pens #ue las clulas madre especiali$adas slo podan generar clulas especiali$adas del mismo tipo! Cin embargo se ha obser ado #ue estas clulas pueden llegar a generar clulas con una especiali$acin diferente de la original! As clulas madre neuronales de la mdula espinal han producido diferentes tipos de clulas sanguneas! "studios en ratas han obtenido clulas hep&ticas partiendo de clulas madre demdula espinal! 9ada da salen a la lu$ nue os ejemplos de clulas madre especiali$adas #ue producen clulas especiali$adas diferentes de las esperadas! "sto demuestra #ue las clulas madre presentes en el indi iduo adulto son mucho m&s fle.ibles de lo #ue se pensaba! De a#u se deri an grandes e.pectati as de terapias inno adoras! -arece #ue las clulas madre adultas tienen un gran potencial y #ui$& m&s facilidades #ue las clulas madre embrionarias puesto #ue se puede partir de clulas del propio indi iduo y, por tanto, con la misma carga gentica! "sto sol enta, adem&s, los serios problemas ticos de manipular y destruir embriones! In.es"iga% con c3lulas ma %e a ul"as -or otro lado, se podran obtener clulas madre del propio indi iduo adulto y especiali$arlas igualmente para obtener otros tejidos o reconstruir los rganos necesarios! +n buen suministro de clulas madre propias podra ser el cordn umbilical obtenido en el momento del parto y conser ado congelado! Ce recogen clulas madre de un indi iduo adulto! =tra posibilidad es guardar congelado el cordn umbilical del beb al nacer #ue puede ser ir como suministro muy &lido de clulas madre! Ce culti an las clulas madre en el medio adecuado hasta obtener el tejido #ue se necesite! Ce trasplanta al indi iduo enfermo el tejido culti ado o las clulas necesarias para regenerar el rgano enfermo! A(licaciones "l estudio de las clulas madre nos permitir& conocer los mecanismos de especiali$acin celulares! Su mecanismos hacen #ue un gen sea acti o y haga su trabajo y #u mecanismos inhiben la e.presin de ese gen! "l c&ncer, por ejemplo, es un caso de especiali$acin celular anormal! Las clulas madre pueden ser ir para probar nue os medicamentos en todo tipo de tejidos antes de hacer las pruebas reales en animales o en humanos! Las clulas madre tendr&n aplicaciones en terapias celulares, medicina regenerati a o ingeniera tisular! Buchas enfermedades son consecuencia de mal funciones celulares o destruccin de tejidos! +no de los remedios, en casos muy gra es, es el transplante! Las clulas madre pluripotentes estimuladas a desarrollarse como clulas especiali$adas ofrecen frecuentemente la posibilidad de reempla$ar clulas y tejidos da'ados! As se podr&n emplear para casos de -arYinson y

Al$heimer, lesiones medulares, #uemaduras, lesiones de cora$n o cerebrales, diabetes, osteoporosis y artritis reumatoide! Deamos ejemplos de aplicaciones/ Ceg%n public Ccience Abril de 5666, a dos bebs #ue nacieron con un defecto gentico #ue les ocasionaba una se era inmunodeficiencia, les e.trajeron clulas madre de mdula sea! Ce culti aron las clulas, se reempla$ el gen defectuoso y se transfirieron de nue o a los ni'os! "ste e.perimento, en el #ue se emplearon clulas madre de los propios bebs, constituy el primer .ito de curacin mediante terapia gentica! -or primera e$ en "spa'a en la 9lnica +ni ersitaria de Na arra se ha curado un cora$n infartado implantando clulas madre del propio paciente! "l paciente tena una parte del m%sculo cardaco muerta a acusa de arios infartos! Ce le e.trajeron clulas del muslo se seleccionaron y purificaron las clulas madre! Despus de culti arlas durante tres semanas se inyectaron en el m%sculo infartado! La recuperacin fue prodigiosa! +n trabajo de la +ni ersidad Zohns 8opYins, en Valtimore, presentado durante el encuentro anual de la Cociedad Americana de Neurociencia e.plicaba #ue la inyeccin de clulas madre en el l#uido cefalorra#udeo de los animales lograba de ol er el mo imiento a unos roedores con par&lisis! Los e.pertos introdujeron clulas madre neuronales en los roedores parali$ados por un irus #ue ataca especficamente a las neuronas motoras y comprobaron #ue el 36 por ciento recuperaba la habilidad de apoyar las plantas de una o de dos de sus patas traseras! Las in estigaciones son muy prometedoras y a an$an muy r&pidamente, pero #ueda mucho por hacer para llegar a aplicaciones clnicas reales! )oda a falta por conocer los mecanismos #ue permiten la especiali$acin de las clulas madre humanas para obtener tejidos especiali$ados &lidos para el transplante! 6IO4'I5A "l trmino KbioticaL fue utili$ado por primera e$ por D! (! -otter hace poco m&s de treinta a'os (-otter, 27*6)! 9on este trmino aluda -otter a los problemas #ue el inaudito desarrollo de la tecnologa plantea a un mundo en plena crisis de alores! +rga as a superar la actual ruptura entre la 9iencia y la )ecnologa de una parte y las 8umanidades de otra! Xsta fisura hunde sus races en la asimetra e.istente entre el eno%me esa%%ollo "ecnolgico actual #ue otorga al hombre el poder de manipular la intimidad del ser humano y alterar el medio, y la ausencia de un aumento correlati o en su sen"i o e %es(onsabili a por el #ue habra de obligarse a s mismo a orientar este nue o poder en beneficio del propio hombre y de su entorno natural! La biotica surge por tanto como un intento de es"ablece% un (uen"e entre ciencia e.perimental y humanidades (-otter, 27*2) ! De ella se espera una formulacin de principios #ue permita afrontar con responsabilidad [tambin a ni el global< las posibilidades enormes, impensables hace solo unos a'os, #ue hoy nos ofrece la tecnologa! 6io3"ica y 3"ica m3 ica TAcaso esta nue a disciplina iene a sustituir a la tica mdica, disciplina #ue hasta hace poco ha enido guiando al profesional de la saludU "n absoluto! -or el contrario, la tica mdica permanece como matri$ rectora y a la e$ parte principal de la biotica! As se deduce de la definicin de biotica de la )*nc clopaedia of +ioethics,- estudio sistemtico de la conducta humana en el mbito de las ciencias de la vida y de la salud, analizada a la luz de los valores y principios morales" ((eich, 27*Q)! La tica mdica no es slo una parte de la biotica, sino #ue go$a adem&s de especial rele ancia en el conjunto de la nue a disciplina! -or la ri#ue$a de su tradicin cientfica y humana < ausente en el resto de la biotica< posee un especial alor #ue no puede ser ignorado! La pretensin ilusoria de construir una Ktica nue aL #ue habra de romper con la tica tradicional no slo carece de fundamento sino #ue deja traslucir una notable ignorancia! 9iertamente la biotica [ y con ella la tica mdica< afronta hoy (%oblemas nue.osF pero cuenta con los mismos me ios e siem(%e para resol erlos/ el uso juicioso de la %a1n y la lu$ de los .alo%es y (%inci(ios coherentes con la especfica forma de ser del hombre! No puede ser de otra forma!

-or el contrario, s resulta nue o el talante ialogan"eF "ole%an"e y %es(e"uoso #ue preside el ejercicio biotico! As lo e.ige la di ersidad cultural e ideolgica del mundo actual! Cin embargo, ser tolerante no significa rebajar las e.igencias de la realidad, ni el reconocimiento de sus autnticas implicaciones ticas! )raduce en cambio la conciencia de #ue slo una actitud de di&logo abierto y honesto, respetuoso con la legtima libertad de las conciencias, puede permitirnos a an$ar juntos hacia el reconocimiento de los alores y principios autnticos! Fo%macin en bio3"ica Los mo"i.os #ue empujan a perfeccionar la preparacin personal son m%ltiples! Buchos profesionales sanitarios desean encontrar una solucin adecuada a los frecuentes ilemas 3"icos 2ue se (lan"ean en la (%@c"ica cl+nica! "stos dilemas se plantean tambin a otros ni eles/ en los comi"3s e bio3"ica, en la ocencia de -(" o postgrado en ciencias de la salud o en disciplinas como el derecho, la poltica, la gestin, periodismo sanitario, etc!, o en el conte.to de trabajos de in.es"igacin con seres humanos! -or otro lado es cada e$ mayor el n%mero de los #ue sienten la u%gencia e a!%on"a% con e!icacia los (%oblemas bio3"icos y desean colaborar en su resolucin! Ce plantea as por una u otra a la necesidad de ad#uirir una formacin biotica slida, a ni el de un postgrado uni ersitario! Ce comprende #ue slo una !o%macin (lu%i isci(lina% a la e$ terica y pr&ctica permitir& adentrarse en esta disciplina si se #uiere e itar la fri olidad de confundir el di&logo biotico con un mercado de opiniones li ianas! "s ste un punto importante y si en algunos ambientes la biotica no ha conseguido la reputacin y autoridad #ue merece se debe #ui$&s a la falta de preparacin y de prestigio de #uienes indebidamente se constituyen en ,e.pertos, y maestros de biotica! -or la importancia de sus fines, es necesario #ue #uien pretenda formarse opiniones slidas es este campo profundice en el conocimien"o el se% -umano y de los ilemas cien"+!icos y "ecnolgicos ac"ualesF especialmente en los propios de la medicina asistencial y de la in estigacin clnica y biolgica! "sta preparacin deber& ser e.igente y continua y habr& de atender a as(ec"os "an"o "e%icos (tica, antropologa, historia del desarrollo tecnolgico, filosofa de la ciencia) como (%@c"icos (pensamiento crtico \2], ad#uisicin del h&bito de la honestidad intelectual \5] y la capacidad de comunicacin y di&logo, incluyendo el aprendi$aje de alg%n idioma y cierta familiaridad con los medios inform&ticos de comunicacin irtual)! La biotica nace adem&s con pretensiones de globalidad! Desea ayudar a resol er un conflicto #ue e.iste dentro de cual#uier cultura moderna/ el conflicto entre las posibilidades #ue ofrece el desarrollo tecnolgico y las e.igencias de una ida autnticamente humana! Aun#ue el problema es uni ersal, los actores se mue en en di ersos entornos culturales! -or ello, se re#uiere de los protagonistas de la biotica #ue se hallen abie%"os al i@logo in"e%cul"u%al con el fin de fijar alores y principios de actuacin uni ersalmente &lidos! -ara ello resulta de gran utilidad el poder acceder a los recursos de internet (disponibles en buena parte en ingls), as como la posibilidad de utili$ar el correo electrnico! Di.isin e la bio3"ica -odemos di idir la biotica en una parte general o fundamental y una parte especial o aplicada! La bio3"ica gene%al se ocupa de los fundamentos ticos, de los alores y principios #ue deben dirigir el juicio tico y de las fuentes documentales de la biotica (cdigos mdicos, derecho nacional e internacional, normas deontolgicas y otras fuentes #ue enri#uecen e iluminan la discusin, como las biogr&ficas, literarias o religiosas)! La bio3"ica es(ecial se ocupa de dilemas especficos, tanto del terreno mdico y biomdico como referentes al &mbito poltico y social/ modelos de asistencia sanitaria y distribucin de recursos, la relacin entre el profesional de la salud y el enfermo, pr&cticas de medicina prenatal, el aborto, la ingeniera gentica, eugenesia, eutanasia, trasplantes, e.perimentos con seres humanos, etc! "s claro #ue el en!o2ue 2ue se 3 a la !un amen"acin #bio3"ica gene%al& con iciona%@ las (osibles soluciones 2ue se o!%e1can a los ilemas #bio3"ica es(ecial&. As ocurre con el recha$o de la eutanasia en un modelo biotico basado en la b%s#ueda de la erdad sobre el hombre y en el reconocimiento y respeto de su especial dignidad, o [por el contrario< la entusiasta aceptacin de la eutanasia en los modelos relati istas basados en la autonoma absoluta de la libertad indi idual! "n ocasiones se habla de bio3"ica cl+nica o toma de decisiones! "n ella se e.aminan dilemas nacidos en el ejercicio asistencial de la medicina, anali$&ndose los alores ticos en juego y los medios concretos disponibles para resol er el conflicto de la mejor manera! Ci bien el caso particular presenta matices a considerar y priori$ar, la conducta no debera entrar en contradiccin con los alores utili$ados en la biotica en general!