,.

TEMAS DEF?MA+DLDGfCDS
MONOGRAFICOS

COMENTAOOS

Acantosis nigricans
E. SERRA-BALDRICH

A propsito de: Acantosis nigricans esofgica asociada con adenocarcinoma procedente de un lugar primario desconocido. Esophageal acanthosis nigricans in association with adenocarcinoma from an unknown primary site. L.M. Kozlowski, T.P Nigra
Patuxent Medical Group, Department of Dermatology, Washington Hospital Center, Annapolis. Journal of the American Academy of Dermatology, 1992; 26: 348-51. 3 figuras, 1 tabla, 19 citas bibliogrficas.

La acantosis nigricans se describi por primera vez en 1890 por Pollitzer y Janovsky en trabajos independientes. Se caracteriza por la presencia de placas hiperpigmentadas, verrucoides y ocasionalmente pruriginosas localizadas en su mayor parte en zonas de flexin. En algunos casos extremos puede existir una afectacin generalizada. La histologa de esta enfermedad revela hiperqueratosis y papilomatosis, pero solamente una irregular y leve acantosis sin hiperpigmentacin. A pesar de que las manifestaciones orales son comunes, existen pocos casos descritos de localizacin esofgica. Los autores presentan un paciente afecto de una extensa acantosis nigricans cutnea, oral y esofgica asociada a un adenocarcinoma de origen primario desconocido.

La acantosis nigricans es una erupcin simtrica caracterizada por un engrosamiento cutneo hiperpigmentado, que puede aparecer en cualquier parte del cuerpo, pero que afecta predominantemente las axilas, laterales del cuello (Foto 1), superficies antecubital y popltea, y zona umbilical. En los prpados, labios y vulva se hace evidente una papilomatosis extensa. La mucosa oral puede verse tambin afectada. En muchas ocasiones se ha asociado a neoplasia. . Curth defini las formas benignas y malignas de la acantosis nigricans. La forma maligna no lo es por s misma sino por la asociacin con una neoplasia interna de alta agresividad y curso rpidamente fatal. De hecho, la acantosis nigricans se ha identificado como uno de los marcadores cutneos ms importantes de neoplasia interna, y se ha etiquetado como un sndrome paraneoplsico. Curth (2) dividi la acantosis nigricans en cuatro tipos: maligna, benigna, sindrmica y pseudoacantosis

ACTUALIDAD DERMATOLGICA - 501

nigricans. Este ltimo trmino fue diseado para designar cambios en la piel idnticos a la acantosis nigricans benigna, pero asociados a la obesidad. Posteriormente se prefiri abandonar este nombre por el de acantosis nigricans asociada a obesidad. El mayor adelanto obtenido en el estudio de esta enfermedad se consigui cuando se pudo asociar la acantosis nigricans no maligna con el proceso de resistencia a la insulina. Kahn (3) categoriz seis casos de acantosis nigricans y marc la resistencia a la insulina en dos tipos de sndrome diferentes: el primero (A) presentaba signos de virilizacin y rpido crecimiento, y el segundo (B) mostraba signos de enfermedad inmunolgica con anticuerpos circulantes contra el receptor insulnico. Actualmente se sabe que la acantosis nigricans asociada a obesidad y la acantosis nigricans sindrmica, en muchos de los casos estn relacionadas ambas con estados de resistencia a insulina.

Existen dos tipos de resistencia a la insulina: 1. En pacientes con diabetes mellitus la resistencia a la insulina viene determinada como la necesidad de 200 o ms unidades por da para controlar la hiperglicemia y prevenir la cetosis. 2. En pacientes con niveles de glucosa en sangre normales, se ha asociado la resistencia a insulina con hiperinsulinemia. Esta ltima forma es la ms comn, porque la diabetes no es un hallazgo en la mayora de los pacientes. La insulina ejerce su actividad biolgica a travs de su receptor clsico u otros insulin-like. El receptor clsico es una glicoprotena codificada por un nico gen situado en el brazo corto del cromosoma 19. Posteriormente a la unin de la insulina con su receptor, este complejo sufre una endocitosis. Una vez en el citoplasma, el receptor es reciclado hacia la superficie celular para su reutilizacin o bien es degradado por los lisosomas. En este complicado camino, pueden aparecer mltiples defectos que impidan el funcionamiento del receptor. Adems la insulina puede unirse a otros receptores insulin-like que pueden servir de factores de crecimiento. Se ha sugerido que la insulina a altas concentraciones puede activar a los receptores insulin-like de factor de crecimiento-l y mediar en la proliferacin celular epidrmica (6). La resistencia a la insulina puede venir ocasionada por una resistencia del prerreceptor (en personas con defectos en la insulina o con anticuerpos antiinsulina), por una resistencia del receptor (por poseer un nmero reducido de receptores clsicas o una unin disminuida), o por una resistencia postreceptor (por una seal anmala de transduccin, debida a la incapacidad de activar el receptor tirosin quinasa). En algunos sndromes se conoce la naturaleza del defecto, pero en otros no. Adems en ocasiones pueden combinarse varios defectos tanto en el receptor como postreceptor. En la figura 1 se describen los diferentes mecanismos de la resistencia a la insulina. Se ha estudiado asimismo la resistencia a la insulina asociada a obesidad. Posiblemente se inicie por la existencia de un nmero reducido de receptores funcionales, pero finalmente exista un defecto postreceptor, que sea dominante (8).

INCIDENCIA La acantosis nigricans benigna puede presentarse desde el nacimiento o bien aparecer durante la adolescencia o edad juvenil. No obstante se conoce que en cualquier edad de la vida puede surgir. No existe un predominio de sexo. Est asociada con la obesidad: la prevalencia llega a un 66% en adolescentes que superan su peso ideal en un 200%. La acantosis nigricans maligna es ms rara. Aunque su incidencia exacta no se conoce, parece ser que es un hecho bastante inhabitual en pacientes afectos de cncer. No existe ninguna predileccin de sexo o raza. Se ha observado una correlacin frecuente con pacientes jvenes afectos de cncer gstrico.

ETIOPATOGENIA La acantosis nigricans probablemente sea causada por un elevado nivel de un factor estimulador de los queratinocitos y de los fibroblastos drmicos a nivel de receptores (4). Los productos tumorales parecen ser la causa de la acantosis nigricans maligna (5). Se ha implicado en muchas ocasiones a la insulina como causa de acantosis nigricans en pacientes con resistencia.

502 - ACTUALIDAD DERMATOLGICA

Se ha demostrado una correlacin entre los niveles de andrgenos y el grado de resistencia a la insulina. Esta interrelacin puede que est mediada por unos receptores especficos para la insulina presentes en el estroma ovrico que estimularan la produccin ovrca de andrgenos (9). Insulina a elevadas concentraciones puede estimular el crecimiento unindose a receptores de los pptidos de la somatomedina-like, produciendo el tipo A que habamos comentado anteriormente. Este tipo A se caracteriza por un aumento de los riones y glndulas adrenales, una hipertrofia acral, y acantosis nigricans. El responsable podra ser un defecto en el receptor de insulina, fuese en s mismo o en su nmero. Se han identificado anticuerpos contra los receptores de la insulina, en algunos casos de acantosis nigricans (10). Ello explicara la asociacin de esta patologa con algunas enfermedades autoinmunes y ciertos hallazgos que caracterizan la variedad B del sndrome. La acantosis nigricans que aparece junto con una neoplasia o adenoma pituitario, surge en la mayora de los casos procedente de la secrecin de productos tumorales con actividad insulin-like a nivel del receptor celular.

Acantosis Nigricans

ACTUALIDAD DERMATOLGICA - 503

MONOORAFICOS

COMENTADOS

La resistencia a la insulina no es un mecanismo para la acantosis nigricans asociada a neoplasia en la mayora de los pacientes. Existe un posible factor que es el factor de transformacin del crecimiento alfa, (TGF-a), estructuralmente relacionado pero, antignicamente distinto del factor de crecimiento epidrmico (EGF), que interactan en la acantosis nigricans asociada a malignidad. La acantosis nigricans puede ser el resultado de factores exgenos como el cido nicotnico, el dietilestilbestrol.. . y otros productos que actan a nivel del receptor celular.

HISTOLOGIA Para ambos tipos de acantosis nigricans las imgenes histolgicas son semejantes. Las alteraciones se localizan en epidermis y son poco sugestivas. Suele aparecer una hiperqueratosis con papilomatosis, con discreta acantosis y una hiperpigmentacin ligera. La evidencia de esta pigmentacin se hace mediante tinciones especiales de nitrato de plata. Las papilas drmicas se proyectan hacia la epidermis. En ocasiones se alternan las zonas de acantosis irregular con regiones de aparente atrofia. No existe ningn infiltrado inflamatorio drmico de significacin. El dermis papilar de la acantosis nigricans de pacientes con ovarios poliqusticos puede mostrar depsitos de cido hialurnico. La observacin a microscopia electrnica de formacin de tonofilamentos podra estar acelerada en la acantosis nigricans maligna. La acantosis nigricans de la mucosa muestra una paraqueratosis leve con una marcada hiperplasia epitelial y papilomatosis, habitualmente sin incremento de melanocitos en epidermis o melanfagos en dermis. En ocasiones se observa un discreto infiltrado compuesto de linfocitos, clulas plasmticas y ocasionalmente neutrfilos.

CLINICA Las primeras manifestaciones consisten en un aumento de la pigmentacin, localizadas principalmente en axilas, aunque puede abarcar cualquier rea corporal, acompaada de sequedad y grosor de la piel. Las zonas afectas adquieren un color amarilloamarronado o grisceo de aspecto rugoso y lmites no definidos. En las pacientes no diabticas, hirsutas y obesas hiperandrognicas, la zona ms afectada es la vulva. Se notan mucho las lneas y pliegues de la piel y existe un variado grado de hipertrofia epidrmica sin induracin. Las plantas y las palmas pueden presentar una queratodermia de color amarillento (tilosis). La extensin de la forma maligna tiende a ser mayor que en las otras variantes de la enfermedad. Se ha descrito en alguna ocasin, una afectacin papilomatosa del cuero cabelludo con alopecia progresiva. Las uas pueden estar estriadas y en ocasiones se aprecian unas lneas longitudinales o una leuconiquia en placas. Circunstancialmente aparece un prurito generalizado o localizado asociado. La afectacin mucosa tiende a notarse ms en la forma maligna, aunque puede aparecer sin que esta est presente. El cuadro clnico puede variar desde edema o inflamacin a lesiones mltiples pedunculadas. Existen muy pocos casos descritos de afectacin esofgica (ll) y la mayora de ellos se han asociado a malignidad: adenocarcinoma gstrico, carcinoma escamoso esofgico y adenocarcinoma de origen desconocido.

TIPOS DE ACANTOSIS NIGRICANS Podemos destacar ocho tipos de acantosis nigricans: 1. benigna 2. asociada a obesidad 3. sindrmica 4. maligna 5. acral 6. unilateral 7. inducida por medicamentos 8. mixto Forma benigna Esta rara genodermatosis puede mostrar lesiones iniciales unilaterales, estar presente ya en el nacimiento o en la infancia, poseer un patrn familiar, y estar asociada con mltiples nevus melanocticos. La acan-

504 - ACTUALIDAD DERMATOLGICA

T E M A S DERMATOLCIGICOS MONOGRAFICOS COMENTADOS

tosis nigricans puede clasificarse como un nevus epidrmico. Su herencia parece ser autosmica dominante con penetrancia fenotpica variable. La obesidad no es un factor asociado. Acantosis nigricans asociada a obesidad Este tipo de acantosis nigricans se haba etiquetado como pseudo acantosis nigricans . Sin embargo es una verdadera acantosis nigricans, siendo el tipo ms frecuente. Habitualmente depende del peso del paciente, aparece a cualquier edad, y retrocede con la prdida de peso. Acantosis nigricans sindrmica 1) tipo A: aparece en mujeres jvenes con signos de virilizacin o crecimiento acelerado. Se llama tambin sndrome HAIR-AN (Hiperandrogenemia, resistencia insulina y acantosis nigricans). Algunas pacientes muestran hirsutismo y ovarios poliqusticos; otras muestran hipertrofia acral , hipertrofia de cltoris y calambres musculares. Es un sndrome familiar y afecta predominantemente a mujeres de raza negra. Habitualmente la acantosis nigricans es generalizada, con una rpida progresin durante la pubertad. Existen niveles plasmticos altos de testosterona en la mayora de los casos. Las pacientes del tipo A no presentan lipoatrofia. 2) tip o B: suele iniciarse aproximadamente a los cuarenta anos de edad. Estas pacientes presentan una acantosis nigricans de severidad variable as como pueden tener un lupus eritematoso sistmico, esclerodermia, sndrome de Sjgren, enfermedad mixta del tejido conectivo, vitligo o tiroiditis de Hashimoto. Caractersticamente muestran una diabetes mellitus incontrolada, acantosis nigricans, y en mujeres premenopusicas, un hiperandrogenismo ovrico. Las pacientes con diabetes lipoatrfica pueden tener tambin resistencia a la insulina, aumento del cltoris, hirsutismo, y prdida de la grasa facial y del subcutis, ofreciendo una cara adelgazada y una marcada musculatura con un abdomen protuberante. Sndrome de Hirschowitz: comprende una sordera completa familiar desarrollada en la infancia, una progresiva desmielinizacin de los nervios sensitivos perifricos, prdida de la motilidad del antro gstrico, y mltiples divertculos en fleo. Aparece una acantosis nigricans extensa en ocasiones, siempre de origen desconocido.

Sndrome de Lawrence-Seip: caracterizado por la ausencia completa de tejido graso subcutneo. Existe una forma congnita y una adquirida. Se asocia a un descenso en la musculatura, un crecimiento seo aumentado, una facies acromegaloide, e hipertrofia de los genitales externos. La forma adquirida total y la lipodistrofia congnita parcial se asocian a una resistencia severa a la insulina. Algunos autores describen dos tipos de forma clnica: una forma adquirida de inicio en la edad adulta, asociada a diabetes insulinorresistente, hiperlipidemia y hepatoesplenomegalia denominada sndrome de Lawrence; y una forma hereditaria con patrn recesivo, asociada a hipertricosis, hiperlipidemia, opacidades corneales, e hipertrigliceridemia con xantomas cutneos eruptivos denominada de Seip-Berardinelli. En la Tabla 1 se enumeran los principales sndromes asociados con acantosis nigricans (12). Acantosis nigricans maligna Se caracteriza por su inicio repentino y rpida diseminacin. Debe distinguirse de otras acantosis nigricans que aparecen coincidentalmente con un cncer. La acantosis nigricans maligna se ve activida por el tumor. Las mucosas resultan afectas en ms de la mitad de los casos con lesiones hipertrficas y papilomatosas de las encas y de la mucosa oral, de coloracin normal. La acantosis nigricans puede coexistir con otros marcadores cutneos de malignidad interna: el signo de Leser-Trlat, la papilomatosis cutnea florida y la tilosis. La aparicin de la acantosis nigricans obliga a la bsqueda de una neoplasia, generalmente adenocarcinoma gstrico en el 69% de los casos. Otras neoplasias pueden ser carcinomas de tero, hgado, intestinos, colon, recto u ovario. Algunos tumores ya menos frecuentes son el linfoma Hodgkiniano, micosis fungoide, cncer de esfago, cncer de prstata, tiroides, hipemefroma, linfoma no Hodgkiniano, etc. Curth indica que si se encuentra un cncer no adenocarcinomatoso se debera buscar otra neoplasia oculta que s lo fuese (13). Habitualmente la acantosis nigricans ocurre simultneamente con el tumor o bien suele precederlo.

ACTUALIDAD DERMATOLGICA -507

T E M A S DERMATULtYGlCOS MONOGRAFICOS COMENTADO!+

TABLA I Sndromes asociados a la acantosis nigricans

(Extrada de (12) Sndrome tipo A Sndrome tipo B Sndrome de Hirschowitz Ataxia-telangiectasia Sndrome de Rabson Leprechaunismo Degeneracin hepatolenticular Condrodistrofia Degeneracin del tracto piramidal Sndrome de Alstrm Sndrome de Crouzon Sndrome de Capozucca Sndrome de Rud Sndrome de Bloom Tumores pituitarios Gigantismo Acromegalia Hipertrofia familiar del cuerpo pineal Sndrome de Rabson-Mendenhall Encefalopata benigna Sndrome de Prader-Willi Hipogonadismo pituitario Sndrome de Stein-Leventhal Diabetes lipoatrfica Sndrome de Lawrence-Seip Sndrome de Bartter Sndrome de Werner Hepatitis Lpica Lupus eritematoso Dermatomiositis Esclerodermia Tiroiditis de Hashimoto Fenilcetonuria Sndrome de Beare-Stevenson Sndrome de Costello Pseudo acromegalia Sndrome de Laurence-Moon-Bardet-Biedel

Acantosis nigricans inducida por frmacos Existen muy pocos casos. Los frmacos implicados son: corticoides sistmicos, cido nicotnico, estrgenos, insulina, extracto pituitario, triacinato, metiltestosterona, anticonceptivos y cido fusdico. Acantosis nigricans mixta Se denomina as a la acantosis nigricans en la cual coexisten dos tipos clnicos a la vez. Ello suele ocurrir cuando un paciente desarrolla una acantosis nigricans maligna presentando ya otro tipo.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Existen una serie de entidades con las cuales hay que diferenciar una acantosis nigricans. Son: nevus melanoctico, nevus linear epidrmico, ictiosis hystrix, nevus de Becker, enfermedad de Dowling-Degos, pelagra, hemocromatosis o enfermedad de Addison. En raras ocasiones una parapsoriasis o un linfoma cutneo de clulas T puede tambin simularla. El diagnstico diferencial de la forma oral incluye el sndrome de Glotx-Gorlin, la enfermedad de Cowden, la pioestomatitis vegetans, la proteinosis lipoide, la granulomatosis de Wegener y la reticulohistiocitosis multicntrica.

TRATAMIENTO El principal tratamiento debe ir dirigido a la causa subyacente. En la acantosis nigricans tipo A la fenitoina ha tenido bastante xito. Los anticonceptivos orales parecen reducir la acantosis nigricans en este sndrome, a pesar de que en algunos casos lo pueden inducir. En el sndrome tipo B debe ser iniciada cualquier terapia para cualquier enfermedad autoinmune asociada. En los pacientes con acantosis nigricans benigna pueden ser utilizados queratolticos tpicos o podofilino. En ocasiones los retinoides tpicos u orales pueden ser tiles. Tambin se ha ensayado la administracin de ciproheptadina y aceites derivados del pescado. La mayora de las veces el tratamiento etiolgico es el de la patologa asociada.

Acantosis maligna acral Generalmente ocurre en personas de piel oscura, sanas. Aparece en dorso de las manos y pies. Acantosis nigricans unilateral Puede ser la primera manifestacin de una acantosis nigricans bilateral benigna. Probablemente corresponda a un desorden nevoide. No se asocia a ningn sndrome, endocrinopata, frmacos o cncer.

508 - ACTUALIDAD DERMATOLGICA

MONORAFICOS

COMENTADOS

En conclusin podemos indicar que ante cualquier paciente que muestre una erupcin hiperpigmentada e hiperqueratsica a nivel de grandes pliegues debemos descartar rpidamente la posibilidad de una acantosis nigricans maligna versus la forma benigna. Todava precisamos estudios sobre los mecanismos etiopatognicos que permitan aclarar esta compleja enfermedad.

BIBLIOGRAFIA
Brown J, Winkelmann RK. Acanthosis nigricans: a study of 90 cases. Medicine 1968; 47: 33-51. Curth HO. The necessity of distinguishing four types of acanthosis nigricans. In: Jadassohn W, Schirren CG eds. XIII Congressus Intemationalis Dermatologiae. 1967 Mnchen. Berlin: Springler-Verlag, 1968; 557-8. Kahn CR, Flier JS, Bar RS et al. The syndromes of insulin resistance and acanthosis nigricans: insulin receptor disorders in man. N Engl J Med 1976; 294: 739-45. Moller DE, Flier JS. Insulin-resistance-mechanisms, syndromes, and implications. N Engl J Med 1991; 325: 938-48.

5. Schwartz RA, Burgess GH. Florid cutaneous papillomatosis. Arch Dermatol 1978; 114: 1803-6. 6. Ellis DL, Kafka SP, Chow JC et al. Melanoma, growth factors, acanthosis nigricans, the sign of Leser-Trelat, and multiple acrochordons: a possible role for alphatransforming growth factor in cutaneous paraneoplastic syndromes. N Engl J Med 1987; 317: 1582-7. 7. Pujol RM, Garca-Muret P. Acantosis nigricans. Piel 1990; 5: 228-236. 8. Cruz PD Jr, Hud JA Jr. Excess insulin binding to insulin-like growth factor receptors: proposed mechanism for acanthosis nigricans. J Invest Dermatol 1992; 98 supp: 82s-5s. 9. Barbieri RL, Markis A, Ryan KJ. Effects of insulin on steroidogenesis in cultured porcine ovarian theca. Fertil Steril 1983; 40: 237-242. 10. Grunfeld C, Van Obberghen E, Karlsson FA et al. Antibody-induced desensitization of the insulin receptor: studies of the mechanism of desensitization in 3T3-Ll fatty fibroblasts. J Clin Invest 1980; 66: 1124-34. l l . Kozlowski LM, Nigra TP. Esophageal acanthosis nigricans in association with adenocarcinoma from an unknown primary site. J Am Acad Dermatol 1992; 26: 34851. 12. Schwartz RA. Acanthosis nigricans. J Am Acad Dermatol 1994; 31: 1-19. 13. Curth HO. Skin manifestations of interna1 malignant tumors. Md State Med J 1972; 21: 52-6.

ACTUALIDAD DERMATOLGICA - 509