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Conceptos de Sndrome Metablico

- EL ATP III identific 6 componentes del Sndrome Metablico, ellos son: obesidad abdominal, dislipidemia aterognica, aumento de la tensin arterial, insulinorresistencia y/o glucointolerancia y estado proinflamatorio y protrombotico.

e esta manera form!laron !na definicin con ma"or orientacin clnica, basada en las

caractersticas del Sndrome Metablico, sin considerar la ins!linorresistencia, proponiendo #!e la presencia de tres o m$s de los si%!ientes criterios son necesarios para s! dia%nstico: obesidad abdominal hipertensin arterial hiperglucemia triglicridos elevados HDLColesterol &bajo&

Para 'sta definicin se consider tambi'n #!e para indi(id!os con f!erte car%a %en'tica de diabetes, el (alor de corte de la circ!nferencia abdominal debera ser mas ba)o *+, cts& de permetro abdominal&-& Adem$s p!sieron especial 'nfasis en la obesidad en %eneral, " en la obesidad abdominal en partic!lar, #!e )!nto con la inacti(idad fsica parecieran ser los dos principales disparadores #!e desencadenan " mantienen el Sndrome& iferentes teoras .an tratado de e/plicar la fisiopatolo%a de este sndrome clnico, obser(adas desde diferentes perspecti(as " s!%iriendo diferentes mecanismos pato%en'ticos & En %eneral la ma"ora pone como e)e a la resistencia al depsito de %l!cosa mediado por ins!lina en el m0sc!lo es#!el'tico " otros te)idos perif'ricos *ins!linorresistencia- " s! consec!encia el .iperins!linsmo compensador *1,2-& 3tros in(esti%adores, consideran #!e la obesidad " otros desordenes del metabolismo del te)ido adiposo podran ser las ca!sales m$s importantes del sndrome metablico4 a esto se s!ma con diferente peso e importancia, se%0n las sit!aciones, la constelacin de factores independientes e/presados por distintas mol'c!las de diferentes or%enes, .ep$ticas, (asc!lares, inm!nol%icas, " .ormonales, o (inc!ladas a la inflamacin, #!e )!nto con la edad contrib!"en en %ran manera a la aparicin del sndrome *5- & - Como se sabe la obesidad se relaciona ntimamente con otros factores de ries%o cardio(asc!lar, como a!mento de la presin arterial, Colesterol, tri%lic'ridos " de 6 L ba)o& El e/ceso de %rasa en %eneral " el deposito de la misma en el abdomen, sobre todo la nter (isceral no solo se%re%a %ran cantidad de $cidos %rasos libres #!e sat!ran al .%ado " te)ido m!sc!lar incrementando la ins!linorresistencia, sino #!e tambi'n a tra('s de prod!ctos de s! propia secrecin como interle!7inas 1, ,, 6 factor de necrosis t!moral alfa, resistina, leptina, PAI I, " adiponectina #!e interact!ando entre ellos, son capaces de e/acerbar o dismin!ir los efectos de los principales factores de ries%o cardio(asc!lar& 6a" tambi'n otros factores #!e infl!encian o modifican la e/presin del Sndrome etablico, #!i8$ !no de los m$s importantes sea la inacti(idad fsica, #!e se .a demostrado #!e

prom!e(e el desarrollo de obesidad " modifica la sensibilidad del m0sc!lo es#!el'tico a la ins!lina %enerando resistencia a s! efecto& El en(e)ecimiento tambi'n participa acti(amente en la e/presin del Sndrome Metablico, no solamente con los cambios #!e el mismo prod!ce respecto de la dismin!cin de la masa m!sc!lar, " a!mento de la masa %rasa corporal f!ndamentalmente en el abdomen, sino tambi'n por los defectos en la o/idacin de $cidos %rasos en el m0sc!lo es#!el'tico #!e (an prod!ci'ndose con el paso de los a9os, lo #!e a%ra(ara la ins!lino resistencia *2+-& - As por e)emplo el a!mento de la cantidad de ins!lina circ!lante pareciera ser el responsable del a!mento de la retencin de sodio por el ri9n " en %ran medida se (inc!la al incremento de la tensin arterial #!e es !na de las caracterstica del S!"& ic.o en otras palabras no se trata de #!e el ri9n sea ins!linorresistente sino #!e responde de !na manera partic!lar al e/ceso de ins!lina con la #!e el p$ncreas trata de compensar la ins!linorresistencia& - El mismo ra8onamiento, " de !na manera m!" %eneral, podra emplearse para e/plicar lo #!e oc!rre en el .%ado, la %ran afl!encia de $cidos %rasos libres, prod!cto de la e/a%erada liplisis de los depsitos perif'ricos sat!ra s! capacidad metablica, no solo se llena el mismo de tri%lic'ridos sino #!e se (e obli%ado a en(iar a la circ!lacin el e/cedente de %rasas en forma de %randes partc!las lipoproteicas m!" ricas en tri%lic'ridos * #LDL-, 'stos cambios se relacionan estrec.amente con la dislipidemia, " con la infiltracin %rasa del .%ado4 'stos desrdenes forman parte del S!"& e la misma forma #!e el ri9n, el .%ado responde tambi'n ante el mismo estm!lo de manera s!prafisiol%ica& e ac!erdo con la interpretacin fisiopatol%ica de :& ;ea(en las principales anomalas asociadas con ins!linorresistencia<.iperins!linismo compensador serian: = Al%0n %rado de %l!cointolerancia: :l!cosa alterada en a"!nas :l!cointolerancia = islipidemia : Tri%lic'ridos 6 L L L tama9o de la partc!la Lipemia pos-prandial *ac!m!lacin de Tri%lic'ridos- = isf!ncin Endotelial: Ad.esin de monocitos Mol'c!las de ad.esin cel!lar imetilar%inina asim'trica >aso dilatacin endotelio dependiente

= ?actores pro coa%!lantes: ?ibrin%eno PAI-I = Cambios .emodin$micos Acti(idad del sistema ner(ioso simp$tico ;etencin renal de sodio = Marcadores de inflamacin: ;ec!ento de %lb!los blancos Protena C reacti(a = Alteraciones del metabolismo del $cido 0rico Concentracin de $cido 0rico = A!mento de la secrecin de testosterona por el o(ario = esordenes respiratorios del s!e9o - e ac!erdo a la misma percepcin los Sndromes clnicos asociados con ins!linorresistencia serian: = iabetes tipo , = Enfermedad cardio(asc!lar = 6ipertensin arterial esencial = 3(ario Poli#!stico = Enfermedad %rasa del .%ado no alco.lica = Apnea del s!e9o = Al%!nas formas de c$ncer& *@- En 1+55 T.e Aational Instit!te of 6ealt., p!blic las %!as para el mane)o del sobrepeso " la obesidad, " defini como Bod" Mass Inde/ *BMI-, o Cndice de Masa Corporal *IMC- normal .asta ,D E%& <m,, de ,D a 2F sobrepeso " m$s de 2F obesidad, *consider tambi'n la cate%ora de obesidad mrbida c!ando esta cifra s!pera los @F E%& <m,-& el mismo modo defini como obesos abdominales a los (arones #!e t!(ieran !n permetro de cint!ra G 1F, cts&, " a las m!)eres #!e lo t!(ieran G55 cm& Considerando esta !ltima medicin como la me)or manera de estimar la %rasa (isceral *1D-Se .a tratado de mens!rar la %rasa (isceral, con otros m'todos como por e)emplo la determinacin del di$metro sa%ital del abdomen, medido con !n calibrador especial, con el paciente acostado " a la alt!ra de L@ " LD, " tomando como (alores de corte las cifras de Hde ,6 cts&& I H ,2 para (arones " m!)eres respecti(amente& Est!dios lle(ados a cabo en S!ecia,

en obesos *IMC H2,- de 2D a 6D a9os de edad, compararon este m'todo con las otras (ariables antropom'tricas para definir obesidad (isceral, " obser(aron #!e si%nificati(amente se correlacionaba me)or #!e el permetro de cint!ra, con la cantidad de %rasa (isceral " era me)or predictor independiente de .iperins!linemia e ins!linorresistencia *16- & - 6a" m'todos m$s sofisticados como los densitom'tricos, la tomo%rafa a/ial comp!tada .elicoidal o resonancia ma%n'tica n!clear #!e ind!dablemente son m$s e/actos pero m$s costosos & En t'rminos de porcenta)e de %rasa corporal total, debera definirse obesidad c!ando este porcenta)e es ma"or al ,DJ en (arones " 2DJ en m!)eres4 esta medida e/cepcionalmente se !sa en la pr$ctica de r!tina *1D-& En el cons!ltorio, #!i8$ el m'todo m$s adec!ado sea la medida de la circ!nferencia abdominal, 'sta determinacin #!e parece sencilla, debe reali8arse si%!iendo la t'cnica #!e .a sido establecida por T.e Aational C.olesterol Ed!cation Pro%ram *ATP III- e implica la identificacin de los reparos seos correspondientes a los fines de tra8ar los planos .ori8ontales de referencia para determinar el l!%ar donde se .ar$ la medicin, 'sta se tomar$ con cinta m'trica met$lica e ine/tensible *,-& -La %rasa corporal se locali8a en dos compartimientos, !no ma"or, el s!bc!t$neo " otro m!c.o menor el nter (isceral& El primero a s! (e8 se di(ide en otros dos compartimientos el troncal " el %l0teo femoral, mientras #!e el se%!ndo comprende solo la %rasa entre las (sceras " se locali8a f!ndamentalmente en el epipln " mesenterio& La %rasa intraabdominal es biol%icamente m!" acti(a en c!anto a la secrecin de mol'c!las especficas #!e re%!lan distintas etapas metablicas, " anatmicamente s! drena)e (enoso es trib!tario del sistema portal& La %rasa s!bc!t$nea si bien es cierto #!e biol%icamente es menos acti(a, " s! drena)e (enoso (a .acia el sistema ca(a, s! %ran (ol!men la .ace partcipe, f!ndamentalmente la troncal, de las mismas propiedades de la %rasa (isceral& Este ac!m!lo de %rasa troncal, ntimamente relacionado a la %rasa nter (isceral, .a sido denominado de diferentes maneras, obesidad troncal, obesidad s!perior, ! obesidad abdominal& Se .a establecido !na f!erte correlacin entre circ!nferencia abdominal " contenido de %rasa en la mitad s!perior del c!erpo, esto es f$cilmente e(idenciable por la medida del permetro de la cint!ra " el t'rmino m$s !sado para reconocerla es obesidad abdominal *6-& - Posteriormente se (io tambi'n #!e 'ste ac!m!lo de %rasa (isceral " las consec!encias mencionadas oc!rran en indi(id!os no obesos& Los mismos a!tores consideran #!e esta %rasa nter (isceral es m$s sensible #!e la s!bc!t$nea a la accin lipoltica de la adrenalina, lo #!e prod!ce !n r$pido a!mento de la cantidad de $cidos %rasos libres circ!lantes, de este modo la oferta al .%ado se (e incrementada, lo #!e como "a se di)o contrib!"e a poner de manifiesto ins!linorresistencia, dislipidemia atero%'nica, e .ipertensin arterial, a esta sit!acin la llamaron Ksndrome de %rasa (isceralL *15-& -En condiciones normales el te)ido adiposo prod!ce !na apreciable cantidad de s!stancias, metablicamente m!" acti(as " necesarias para mantener el e#!ilibrio ener%'tico " <o para

re%!lar distintos aspectos del metabolismo %l0cido " lipdico, de ellas las m$s importantes son los $cidos %rasos libres, " diferentes comp!estos proteicos denominados cito7inas del te)ido adiposo o adipo7inas (inc!ladas a la inflamacin " a fenmenos trombticos como interle!7inas , " 6, factor de necrosis t!moral M " PAI I4 adem$s prod!ce (erdaderos comp!estos .ormonales c!"o rol re%!lador de al%!nos aspectos del metabolismo lipdico e ins!linorresistencia " Sndrome Metablico a0n no .an sido del todo aclaradas, dentro de estas 0ltimas las m$s importantes son adiponectina, leptina " resistina&

- $C!D%S &"$S%S L!'"(S En condiciones de obesidad se liberan %ran cantidad de $cidos %rasos libres .acia el torrente circ!latorio, 'stos son prod!cto de la liplisis e/a%erada del te)ido adiposo, debido a la .iperins!linemia presente en indi(id!os obesos4 pero la ins!lina #!e en condiciones normales es !na .ormona antilipoltica " lipo%en'tica " a0n encontr$ndose en cantidades a!mentadas, no p!ede frenar la liplisis e/a%erada #!e acontece en la obesidad& Nsta prod!ccin e/a%erada de $cidos %rasos libres s!pera con creces las necesidades de los te)idos perif'ricos, " 'stos reaccionan de diferentes maneras, as por e)emplo el m0sc!lo es#!el'tico (irt!almente se in!nda de estos comp!estos, " s!fre in.ibicin de la o/idacin de la %l!cosa " es probable #!e los ele(ados ni(eles de diacil%licerol fa(ore8can la fosforilacin de la serina del receptor de ins!lina, blo#!eando de 'sta manera las se9ales normales de la accin de la ins!lina& El res!ltado de estos cambios metablicos es ins!linorresistencia, lo #!e predispone a .iper%l!cemia, lo #!e en 0ltima instancia lle(a a la diabetes Tipo II c!ando se deteriora la capacidad secretoria de la c'l!la beta& el mismo modo el e/ceso de %rasas sat!ra tambi'n al .%ado, #!e no p!ede almacenarlos, esto %enera de al%!na manera dismin!cin del efecto de la ins!lina a ese ni(el, lo #!e se trad!ce en !n incremento de la prod!ccin de %l!cosa de f!entes no .idrocarbonadas por parte del .%ado lo #!e prod!ce inicialmente a!mento de la %l!cemia en a"!nas, .iper%l!cemia post prandial desp!'s, " diabetes tipo , al final& Esta sobreoferta de $cidos %rasos libres al .%ado (erdaderamente lo infiltra de %rasa, preparando el camino para la esteatosis, " lo obli%a a incrementar la sntesis de tri%lic'ridos " as en(iarlos a la circ!lacin, %enerando de 'sta manera las condiciones para #!e se manifieste la dislipidemia atero%'nica *6-&

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En los 0ltimos a9os diferentes in(esti%adores .an com!nicado #!e al%!nas manifestaciones clnico-patol%icas m!" frec!entes, " a men!do asintom$ticas, como por e)emplo el .%ado %raso, e/presan !na forma de esteatosis .ep$tica no alco.lica, #!e se enc!entran con %ran

frec!encia en indi(id!os portadores de desordenes metablicos asociados al sndrome de ins!linorresistencia& Esta esteato.epatitis no alco.lica, c!"o c!adro anatomopatol%ico es casi indistin%!ible del #!e presentan los indi(id!os #!e cons!men e/cesi(as cantidades de alco.ol, se caracteri8a por de%eneracin %rasa de la c'l!la .ep$tica acompa9ada de inflamacin lob!lillar& Nste dia%nstico p!ede reali8arse toda (e8 #!e p!edan ser e/cl!idos a#!ellos indi(id!os #!e presenten formas sec!ndarias de esteato.epatitis, ob(iamente la alco.lica, adem$s de otros desordenes especficos como .epatitis (iral, colan%itis, .emocromatosis, " enfermedad de Oilson&

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A partir del est!dio de ?ramin%.am se identific a la 4ipertrofia 5entricular i67uierda8H#!9, como !na caracterstica frec!entemente asociada a otros factores de ries%o cardio(asc!lar, " se la (inc!l como !n f!erte predictor de e(entos a%!dos " m!erte en estos indi(id!os portadores de factores de ries%o, f!ndamentalmente en .ipertensos *25-& El incremento del espesor de las paredes del cora8n i8#!ierdo, %eneralmente es consec!encia de !na serie de comple)os mecanismos, en los #!e )!e%an diferentes roles, factores de crecimiento cel!lar, estr's parietal, .ipo/ia " diferentes .ormonas como la tiroidea, del crecimiento, e ins!lina, todas ellas (inc!ladas al incremento de la presin arterial *2+-& En %eneral la 6ipertrofia (entric!lar i8#!ierda es sec!ndaria a la .ipertensin arterial, pero al%0n %rado de 6>I se enc!entra en indi(id!os obesos normotensos " en pacientes con cardiopata is#!'mica o diabetes, en 'stas condiciones, la 6>I precede al desarrollo de la 6TA& i(ersos est!dios e/perimentales " obser(acionales .an demostrado #!e la 6>I est$ (inc!lada a factores .emodin$micos " no .emodin$micos4 dentro de estos 0ltimos factores imp!tados est$ la .iperins!linemia " la .iper%l!cemia& La obesidad frec!entemente acompa9ada de .iperins!linemia a men!do se acompa9a de 6>I4 la .iperins!linemia in (itro prod!ce a!mento del tama9o del miocito a tra('s del factor de crecimiento smil ins!lina& Por otra parte la administracin a%!da de ins!lina en .!manos s!prime .asta en !n 5F J la de%radacin de la protena mioc$rdica, de este modo la .iperins!linemia crnica, potencialmente contrib!"e a la 6>I *@F-&

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entro de los prof!ndos cambios en el estilo de (ida #!e .a prod!cido la sociedad moderna, #!i8$ la demanda no satisfec.a de ob)eti(os relacionados a la (ida diaria, acompa9ados de dific!ltades laborales o sociales, se inscriben entre los m$s frec!entes, estos conflictos %eneralmente cond!cen a sit!aciones de estr's crnico& Esta sit!acin compromete al sistema ner(ioso central, #!e acti(a cond!ctas " patrones fisiol%icos de resp!esta tales como las de

defensa " derrota, las #!e .abiendo sido beneficiosas para la s!per(i(encia indi(id!al, " de diferentes especies, p!eden transformarse en resp!esta de mala adaptacin c!ando se repiten con m!c.a frec!encia, lle(ando a sit!aciones de estr's crnico& El estr's acti(a el sistema simp$tico adrenal " el e)e .ipot$lamo-.ipfiso-s!prarrenal& La reaccin de defensa se manifiesta por secrecin de catacolaminas, dismin!cin del tono (a%al, secrecin de cortisol " acti(acin del sistema renina an%iotensina aldosterona4 menos especfica es la reaccin de derrota #!e se e/presa por a!mento de la secrecin de cortisol& Estos mediadores a"!dan al or%anismo por bre(es perodos de tiempo, c!ando se repiten con frec!encia o .a" falta de adaptacin de las resp!estas al stress, o es imposible cortar el circ!ito del mismo, se acti(an mecanismos compensatorios #!e deri(an en procesos de mala adaptacin *@2-& Estos mecanismos .an sido considerados como (erdaderos ne/os de !nin entre los distintos componentes del Sndrome etablico " la f!ncin a!tonmica " ne!roendcrina *@@-& Estr's crnico, acompa9ado de otras caractersticas de personalidad, adem$s de cond!ctas sedentarias " ba)o cons!mo de $cidos %rasos polinsat!rados del tipo de los 3me%a 2 se .an (inc!lado con a!mento de la acti(idad simp$tica " de la secrecin de mediadores adren'r%icos, serotonina " cortisol& Es probable #!e el e/ceso de estos ne!rotransmisores, )!nto al d'ficit de ome%a 2 lesione las ne!ronas del .ipot$lamo (entromedial, " los receptores de ins!lina a ni(el cerebral, partic!larmente en la (ida fetal, adem$s de la ni9e8 " adolescencia, torn$ndolos disf!ncionantes& En est!dios e/perimentales .an demostrado #!e esta sit!acin tambi'n incrementa la secrecin de factor de necrosis t!moral alfa, e interle!7inas (inc!ladas a la inflamacin, las #!e coad"!(an en la %'nesis "<o mantenimiento del SM *@D-& Se .a demostrado #!e el cortisol !rinario " los prod!ctos de de%radacin de catecolamina, ntimamente relacionados al e)e .ipot$lamo-.ipfiso-s!prarrenal, se enc!entran a!mentados en los indi(id!os portadores de Sndrome etablico& E/iste !n neto predominio simp$tico, )!nto con ba)o tono (a%al e/presado por la medida de la frec!encia cardiaca en reposo #!e se enc!entra a!mentada, " la (ariabilidad de la frec!encia cardiaca #!e se enc!entra dismin!ida, e/presiones estas m!" claras de disf!ncin a!tonmica en los portadores de Sndrome Metablico& Estos cambios ne!ro-a!tonmicos, se .an demostrado en indi(id!os (arones )(enes sanos, de ba)a posicin econmico-social, es decir ca!sas medioambientales ad(ersas, #!e contrib!"en preco8mente al desarrollo de Sndrome Metablico& Al%!nos a!tores consideran al Sndrome Metablico como !n estado intermedio entre stress psicosocial " prolon%ado " cardiopata is#!'mica *@6-& - El a!mento de la acti(idad simp$tica, tambi'n se e(idencia en los ner(ios simp$ticos perif'ricos " por 'ste mecanismo se red!ce el fl!)o san%!neo al m0sc!lo es#!el'tico, lo #!e red!ce la captacin de %l!cosa, " aten0a la sensibilidad ins!lnica a!mentando la liplisis, lo #!e a!menta la oferta de $cidos %rasos libres al .%ado con lo c!al a!menta la sntesis de tri%lic'ridos " la %l!coneo%'nesis& Por las mismas ra8ones, se red!ce tambi'n la accesibilidad de la lipoproteinlipasa plasm$tica al m0sc!lo es#!el'tico, contrib!"endo de este modo a la dislipidemia&

La ins!lina a pesar de tener efecto (asodilatador directo, incrementa la acti(idad simp$tica perif'rica, por mecanismos centrales contrib!"endo de 'ste modo al desarrollo de .ipertensin arterial por (as no metablicas& Se .a relacionado tambi'n la acti(idad simp$tica perif'rica con la obesidad abdominal, obser($ndose #!e los indi(id!os con a!mento de la %rasa nter (isceral, tienen alrededor de DD J m$s de acti(idad, c!ando se los compara con controles de la misma edad, i%!al masa %rasa total, pero con depsito de %rasa pre(alentemente s!bc!t$nea, medida por tomo%rafa a/ial comp!tada& Nsta asociacin de acti(idad simp$tica " %rasa abdmino (isceral es independiente de la masa %rasa total& Estos datos aportan e(idencia a la relacin entre %rasa abdomino(isceral " a!mento de la acti(idad simp$tica perif'rica *DF-& - El e/ceso de ins!lina prod!cto de ins!linorresistencia incrementa la acti(idad del sistema ner(ioso simp$tico, a!menta la retencin de sodio por el ri9n, a!menta la e/presin del sistema renina an%iotensina aldosterona a ni(el tis!lar, lo #!e incrementa la ins!linorresistencia en el m0sc!lo es#!el'tico " en el te)ido adiposo4 a s! (e8 la dismin!cin de las se9ales de rela)acin dismin!"e notoriamente la (asorela)acin a diferentes ni(eles *D@-& Se .a medido la acti(idad simp$tica de los ner(ios m!sc!lares en reposo, en indi(id!os con SM e .ipertensin arterial " en a#!ellos con SM " sin .ipertensin arterial4 si bien es cierto #!e el SM se comporta como !n estado de sobreacti(idad simp$tica, la presencia adicional de .ipertensin arterial, intensifica esta acti(idad, " esto contrib!"e al ma"or ries%o cardio(asc!lar de indi(id!os con SM e .ipertensin arterial *D6-& Al%!nos in(esti%adores consideran al SM " a la 6TA como Kdesordenes (inc!lados a la ci(ili8acinL, " s!%ieren #!e ambas sit!aciones se relacionan m!" estrec.amente a tra('s de la .iperacti(idad de centros .ipotal$micos " simpatoadrenales& Los efectos endocrinos perif'ricos de la liberacin de s!s mediadores, son capaces de act!ar como disparadores de diferentes componentes del SM *obesidad central, dislipidemia, .ipertensin arterial, etc&-& La principal caracterstica de la 6TA inicial es casi id'ntica a la tpica reaccin de defensa, a!mento de la acti(idad simp$tica " dismin!cin del tono (a%al, acti(acin del e)e renina an%iotensina aldosterona4 mientras #!e el SM, #!e se e/presa f!ndamentalmente por e/ceso de cortisol, se parece m!c.o m$s a la reaccin de derrota& E/periencias en animales de in(esti%acin .an demostrado #!e frente a sit!aciones de estr's mental .a" a!mento de la acti(idad en el .ipot$lamo " lb!lo lmbico, #!e afectan la re%!lacin endocrino metablica " de la 6TA& Este mecanismo es com0n a los mamferos " e/presan reacciones primiti(as, #!e en el .!mano p!eden a (eces enmascararse o controlarse, lle(ando tal (e8 a modificar cond!ctas, pero esto en %eneral no corri%e los desordenes ne!roendocrinos& Esto s!%iere #!e ambas sit!aciones 6TA " SM podran tener !n ori%en com0n en centros re%!latorios encef$licos, #!i8$ ambos fenmenos se acti(aran por (as diferentes, " la 6TA se e/presara de manera m$s r$pida, " el SM lo .ara m$s tardamente en el tiempo&

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El est!dio de los trastornos respiratorios del s!e9o .a cobrado %ran importancia en los 0ltimos tiempos desde #!e se .a post!lado #!e episodios rec!rrentes de dismin!cin o cesacin del fl!)o de aire respiratorio se asocian con .ipertensin arterial " a!mento de la morbimortalidad cardiaca " cerebro(asc!lar& Inicialmente estas alteraciones se est!diaron en indi(id!os obesos con m!" ele(ados IMC, lo #!e .i8o #!e se relacionaran m!" estrec.amente con obesidad *6@-& La optimi8acin de rec!rsos t'cnicos para e(al!ar estos trastornos como son los laboratorios de polisomno%rafa, .an permitido est!diar inte%ralmente a los indi(id!os portadores del sndrome de Kapnea del s!e9oL, " .a aportado al%!nos ndices #!e res!ltan apropiados para s! correcta e(al!acin& entro de ellos el m$s !sado es el de Apnea < .ipopnea del s!e9o, #!e res!lta de la relacin entre la cantidad de episodios de cesacin absol!ta del fl!)o de aire por mas de 1F se%!ndos *apnea- " la dismin!cin ma"or del DFJ del fl!)o a'reo por id'ntico tiempo *.ipopnea- #!e oc!rren en el lapso de !na .ora4 o la dismin!cin de la sat!racin de .emo%lobina ma"or al 2J4 o sencillamente #!e el paciente se despierte& .ora& La pre(alencia de indi(id!os ad!ltos sanos con apnea del s!e9o es bastante (ariable se%0n las diferentes maneras de determinarlo, los datos del Oisconsin Sleep Co.ort St!d" indican #!e apro/imadamente ,@ J de los ad!ltos de la poblacin %eneral re0nen criterios para el dia%nstico de sndrome de Apnea del S!e9o *66-& Los portadores de esta patolo%a tienen m!" acti(o el mecanismo de estr's lo #!e .a lle(ado a al%!nos a!tores a pensar #!e 'sta sit!acin acti(a el e)e .ipot$lamo-.ipfiso-s!prarrenal, incrementando la secrecin de cortisol " otras .ormonas #!e act0an como disparadores de mecanismos conocidos #!e %eneran ins!linorresistencia " !lterior depsito de %rasa en el abdomen& En los indi(id!os portadores del sndrome de apnea del s!e9o, coe/isten factores de ries%o cardio(asc!lar, en especial a#!ellos ntimamente li%ados al Sndrome Metablico como obesidad abdominal, dislipidemia, .ipertensin arterial, %l!co intolerancia e ins!linorresistencia, en estos indi(id!os se .a comprobado !na anormal acti(idad simp$tica noct!rna, la #!e se (inc!la estrec.amente a los factores anteriormente descriptos, en especial a la .ipertensin arterial *6P-& En !n est!dio lle(ado a cabo en ,PF indi(id!os, dise9ado para e(al!ar la relacin entre ins!linorresistencia " apnea del s!e9o, empleando polisomno%rafa " 63MA, se demostr #!e la apnea del s!e9o tiene !n independiente efecto ad(erso sobre ins!linorresistencia " #!e la obesidad f!e el ma"or determinante de esta 0ltima& C!ando estos datos f!eron controlados por otras (ariables de conf!sin entre ellas la obesidad, p!do obser(arse #!e el ndice apnea<.ipopnea " la dismin!cin de la sat!racin de o/%eno, f!eron si%nificati(os determinantes de la ins!linemia en a"!nas " del (alor del 63MA < I;& Interesantemente en este e este modo se define a !n indi(id!o portador del sndrome de apnea del s!e9o a #!ien presenta D o m$s de estos episodios por

est!dio los ni(eles de ins!lina en a"!nas, tenan !na correlacin ne%ati(a con la edad, al re('s de lo #!e oc!rre en la poblacin %eneral, en los #!e la ins!linorresistencia se incrementa con la edad4 estos a!tores proponen #!e es posible #!e en este %r!po tambi'n est' afectada la secrecin de ins!lina, " #!e la red!ccin con la edad podra ser m$s e(idente en estos indi(id!os en los c!ales la demanda secretoria de las c'l!las Beta estara a!mentada con cadas de s!s reser(as prod!cto del .ipertono adrenal *65-& En otra m!estra comp!esta por indi(id!os sanos con sobrepeso *@PJ- " obesos *D2J- se obser(aron importantes modificaciones en la ar#!itect!ra del s!e9o, con !n si%nificati(o incremento del tiempo de s!e9o "( *;apid E"e Mo(ement- a medida #!e se incrementaba el ndice anteriormente descrito& Tambi'n se obser( #!e los portadores del sndrome de apnea < .ipopnea tenan si%nificati(o deterioro de la tolerancia %l0cida " de la sensibilidad ins!lnica, independientemente de la obesidad %eneral " estos se asociaban a la .ipo/emia noct!rna *6+-& En otra m!estra de indi(id!os con IMC promedio de ,P&2 se obser( #!e los #!e tenan !n ndice de apnea < .ipopnea ma"or de 1F eran si%nificati(amente m$s ins!linorresistentes #!e a#!ellos #!e no tenan el trastorno, c!ando estos res!ltados se a)!staban por otras (ariables de conf!sin, p!do obser(arse #!e esta relacin era enteramente dependiente del IMC *PF-& Los pacientes con trastornos respiratorios del s!e9o tienen alta pre(alencia de .ipertensin arterial, " tres (eces mas posibilidades de accidentes (asc!lares .ipertensi(os4 s! presin arterial se incrementa con)!ntamente con los episodios apneicos " en %eneral no tienen cada noct!rna de la tensin arterial *Aon- ippers-, res!ltando m!" difcil s! mane)o farmacol%ico, a0n con el !so de (arias dro%as& Se .a demostrado tambi'n #!e los cambios .ip/icos e .iperc$pnicos #!e padecen, prod!cen estim!lacin adrenal, " %eneran a!mento de la secrecin de leptina, endotelina, radicales libres #!e entorpecen la acti(idad del /ido ntrico, prod!ciendo disf!ncin del endotelio, a!mento de la a%re%acin pla#!etaria " del ni(el de PAI I& M!c.os de estos desordenes son re(ertidos c!ando se !tili8a tratamiento o/i%enoter$pico&

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El <ido ntrico, es !n elemento f!ndamental en la biolo%a del endotelio, " de s! f!ncin depende la re%!lacin del balance entre fl!)o san%!neo " (asoconstriccin4 adem$s de ser el m$s potente a%ente (asodilatador end%eno& Tambi'n in.ibe la proliferacin del m0sc!lo liso (asc!lar, dismin!"e la ad.esi(idad le!cocitaria, me)orando de este modo el impacto de los factores #!e participan del estr's o/idati(o& La (asodilatacin mediada por fl!)o prod!cto de la liberacin de o/ido ntrico, implica a!mento de la e/presin de /ido ntrico-sintetasa, adem$s de otros a%entes (asodilatadores, " el a!mento tambi'n de s!per/ido-dism!tasa, #!e tiene como f!ncin ne!trali8ar " dismin!ir los ni(eles de anin s!pero/ido& Este 0ltimo se enc!entra a!mentado en sit!aciones de estr's o/idati(o&

El e)ercicio fsico a!menta la e/presin de o/ido ntrico-sintetasa, mientras #!e la obesidad " la ins!linorresistencia la deprimen, dismin!"endo la liberacin de /ido ntrico, %enerando as las condiciones para (ol(er disf!ncionante al endotelio *P,-& En estado de ins!linorresistencia se .a obser(ado !n incremento de la dimetil-ar%inina asim'trica *(ariante m!" parecida a la L ar%inina, prec!rsora de la formacin de /ido ntrico#!e se comporta como !n potente in.ibidor competiti(o de la /ido ntrico sintetasa& factores de ries%o cardio(asc!lar como la .ipercolesterolemia, iferentes .ipertri%liceridemia,

.iper%l!cemia, a!mento de la presin arterial, " de los ni(eles de .omocisteina, a!mentan los ni(eles de dimetilar%inina asim'trica& I 'sta se relaciona in(ersamente con el %rado de (aso dilatacin mediada por fl!)o en #!ienes portan estos factores de ries%o& La ins!lina per-se incrementa la acti(idad de an%otensina II " esta a s! (e8 estim!la la (asoconstriccin, la secrecin de aldosterona, la acti(idad simp$tica " el crecimiento del m0sc!lo liso (asc!lar, la ma"ora de estas acciones se trad!cen por a!mento de la prod!ccin de anin s!pero/ido& Tambi'n la protena C reacti(a es parte del e#!ilibrio de factores #!e participan de la f!ncin endotelial, " se .a demostrado #!e ni(eles ele(ados de protena C reacti(a aten0an la sobre(ida, diferenciacin, " f!ncin de los pro%enitores de las c'l!las del endotelio, a tra('s de la menor e/presin de o/ido-ntrico sintetasa *P@-& La ins!linorresistencia se relaciona directamente con el deterioro de la acti(idad del /ido ntrico& La ins!linorresistencia es el pre$mb!lo de la diabetes " de la ateroesclerosis " prod!ce disf!ncin del endotelio& iferentes a!tores .an considerado desde .ace tiempo #!e la disf!ncin del endotelio es !n fenmeno preco8 " oc!rre antes de la aparicin de enfermedad coronaria demostrada por an%io%rafa o !ltrasonido en indi(id!os sanos con factores de ries%o cardio(asc!lar *PD-& Con la t'cnica del =Clamp euglucemico 4iperinsulinemicoL se .a demostrado tambi'n #!e indi(id!os )(enes *2D a9os de edad- normo%l!c'micos, normotensos, con antecedentes de primer %rado de diabetes tipo II, "a presentan alteracin de la (asodilatacin endoteliodependiente, a medida #!e se incrementa s! ins!linorresistencia, c!ando se los compara con controles de la misma edad " sin .istoria personal de diabetes en primer %rado& Estos est!dios dem!estran la precocidad de la alteracin de la resp!esta (asodilatadora, #!i8$ de esta manera se podra identificar de manera no in(asi(a, preco8mente a indi(id!os de alto ries%o de desarrollar arteriosclerosis, c!ando la .istoria familiar de diabetes tipo II est$ presente *P6-& El tama9o de la partc!la de L L es !n importante determinante de s! atero%enicidad, as por e)emplo el patrn Kpe#!e9o " densoL, m!" pre(alente en ins!linorresistentes, asociado a ni(eles medios de a!mento de tri%lic'ridos, ba)o 6 L, " L L total normal, prod!ce deterioro de la (asodilatacin endotelio dependiente, c!ando se compara a otros indi(id!os controles de la misma edad, IMC, " concentracin de colesterol L L normal con diferente tama9o de la partc!la& Nsta disf!ncin del endotelio parece relacionarse mas a las caractersticas de la partc!la #!e al ni(el de Tri%lic'ridos circ!lantes *PP-&

Al%!nas s!bfracciones de 6 L, c!mplen !n rol cr!cial en prote%er a L L de la o/idacin& Midiendo la capacidad antio/idati(a de indi(id!os #!e re0nen criterios dia%nsticos de SM, " compar$ndolos con otros no obesos " normolip'micos, se obser( #!e las pe#!e9as " densas s!bfracciones de 6 L 2Q , 2b " 2c presentan si%nificati(amente mas ba)o poder antio/idante en los SM, #!e en los controles, adem$s al%!nas fracciones de 6 L ,Q, tambi'n participan de esta caracterstica& Nsta aten!ada capacidad antio/idati(a de las pe#!e9as " densas 6 L, se correlacion bien con estr's o/idati(o sist'mico, e ins!linorresistencia, " se asoci a al%!nas caractersticas fsico-#!micas de la partc!la, como son el a!mento de la cantidad de tri%lic'ridos " deplecin de esteres del Colesterol en el KcoreL de la partc!la *P5-&

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El incremento de la cifra de tri%lic'ridos " el descenso de la de 6 L f!eron inicialmente descriptos como las m$s frec!entes anormalidades lipdicas asociadas al sndrome de resistencia a la ins!lina& El ni(el de tri%lic'ridos en a"!nas es !n b!en marcador de la cantidad de liproteinas ricas en tri%lic'ridos como R!ilomicrones, R!ilomicrones remanentes, " lipoprotenas de m!" ba)a densidad *>L L-& Estas interact0an en el plasma de diferentes maneras con el %r!po de lipoprotenas ricas en Colesterol , L L " 6 L, " a tra('s de comple)os mecanismos )!e%an diferentes roles en el fenmeno atero%'nico *P+-& Todos estos trastornos conforman lo #!e se denomina dislipidemia aterognica, la #!e, adem$s de los dist!rbios citados incl!"e dismin!cin del tama9o de la partc!la de L L *L L pe#!e9a " densa-, " ac!m!lacin de lipoprotenas ricas en T: " s!s remanentes en el estado post-prandial *@-& La correcta e(al!acin del ni(el de tri%lic'ridos " s!s relaciones con enfermedad cardio(asc!lar, es comple)a por diferentes ra8ones de tipo metodol%ico& En primer l!%ar .a" !na considerable (ariacin intra-indi(id!al en s! determinacin4 en se%!ndo l!%ar la distrib!cin de los (alores de tri%lic'ridos en la poblacin no es normal4 en tercer l!%ar s!s (alores est$n f!ertemente correlacionados a otros par$metros lipdicos, f!ndamentalmente con 6 L4 " en c!arto l!%ar e/isten interacciones metablicas m!" importantes con lipoprotenas ricas en Colesterol & A pesar de estas dific!ltades en s! correcta e(al!acin, est!dios meta analticos .an demostrado #!e los ni(eles ele(ados de tri%lic'ridos en a"!nas son !n factor de ries%o independiente de cardiopata is#!'mica *5F-& En !n reciente an$lisis del (alor predicti(o de la presencia de sndrome metablico, o s!s componentes para infarto de miocardio, Stro7e, o ambos, en la co.orte del A&6&A&A&E&S&III, la presencia de tri%lic'ridos ele(ados f!e la caracterstica #!e se asoci con el ma"or 3;, para c!al#!iera de las tres sit!aciones, " parecen ser !na de las anormalidades #!e m$s preco8mente aparecen, a0n antes #!e los trastornos del metabolismo %l0cido *51-&

La red!ccin del depsito de %l!cosa mediada por ins!lina en los te)idos perif'ricos *ins!linorresistencia-, trae apare)ado !na e/cesi(a liplisis del te)ido adiposo, lo #!e implica !na a!mentada oferta de $cidos %rasos libres al .%ado, el #!e a s! (e8 incrementa la sntesis de tri%lic'ridos& Esto se acompa9a de !na sensible dismin!cin de la acti(idad de lipoproteinlipasa plasm$tica, en8ima f!ertemente ins!linosensible, responsable del catabolismo de tri%lic'ridos, lo #!e en 0ltima instancia se trad!ce en !n a!mento de la concentracin de 'stos& El mismo efecto de d'ficit de accin de ins!lina dismin!"e la sntesis de AP3&A I " II apoproteinas constit!ti(as de 6 L naciente por parte del .%ado, )!nto con a!mento de la acti(idad de 6ep$tico lipasa, lo #!e res!lta en !na dismin!cin de prod!ccin " a!mento de catabolismo de 6 L4 todo esto trae apare)ado !na dismin!cin del ni(el de 6 L Colesterol plasm$tico ebe destacarse #!e la medicin .abit!al de Lipoprotena de alta densidad, es el res!ltado de la s!ma de todas las s!bfracciones #!e la constit!"en, " no todas ellas se relacionan por i%!al con ins!linorresistencia& Se reconocen D s!bfamilias de 6 L, desde las m$s pe#!e9as 6 L 2b "2a, .asta las m$s (ol!minosas 6dl,a " ,b, 'stas 0ltimas dos fracciones son las #!e m$s ne%ati(amente se relacionan con cardiopata is#!'mica, mientras #!e la 2b " 2a se relacionan positi(amente con la misma& El incremento de la ins!lina basal se correlaciona ne%ati(amente con 6 L ,Q " ,b, esto pareciera ser la e/presin de ins!linorresistencia, del mismo modo lo .ace el IMC, la obesidad abdominal, la .ipertri%liceridemia " la sobre acti(idad simp$tica *52-& A partir de las interrelaciones entre lipoprotenas, se .a prop!esto #!e la relacin tri%lic'ridos < 6 L captara b!ena informacin acerca de la e(al!acin del ries%o cardio(asc!lar de !na manera m$s e/.a!sti(a #!e la e(al!acin de cada !no de ellos por separado& En !n est!dio de indi(id!os #!e .aban padecido infarto de miocardio, comparado con s!)etos de similares caractersticas pero sin infarto, se obser( #!e c!ando se di(ida la m!estra por #!artiles de tri%lic'ridos los indi(id!os !bicados en el #!artil s!perior tenan !n ries%o relati(o de 6&5, respecto a los !bicados en el #!artil m$s ba)o de padecer !n infarto de miocardio& Con la misma metodolo%a pero empleando a.ora la relacin tri%lic'ridos <6 L se obser( #!e los !bicados en el #!artil m$s ele(ado de tri%lic'ridos tenan 16 (eces mas incrementado s! ries%o de padecer !n infarto, l!e%o de a)!stes m!lti(ariados& Estos a!tores compararon el (alor predicti(o de las relaciones Col&total <6 L, L L<6 L, " T:<6 L mediante an$lisis de re%resin lo%stica, " obser(aron #!e si bien es cierto #!e los tres permanecen si%nificati(os predictores independientes, la relacin T:<6 L es m$s f!erte& Este (alor predicti(o f!e i%!al en (arones #!e en m!)eres " no .!bo diferencias con (alores altos o ba)os de L L *5@-& En c!anto al comportamiento de L L, en este conte/to no parece .aber relacin en c!anto a s! cantidad, pero s en c!anto a las caractersticas de la partc!la, de este modo los indi(id!os ins!linorresistentes, e/presan si%nificati(amente ma"or cantidad del fenotipo pe#!e9o " denso *5D-& Est!dios lle(ados a cabo en indi(id!os )(enes " sanos, con la t'cnica del clamp, mostr #!e el tama9o de la partc!la de L L esta ntimamente relacionada a los marcadores de sensibilidad

ins!lnica, tri%lic'ridos, 6 L, ins!lina basal " CETP *protena, intercambiadora de Colesterol pero en !n an$lisis de re%resin lineal solo los tri%lic'ridos son capaces de predecir si%nificati(amente el 6, J de la (arian8a respecto al tama9o de la partc!la& Esto dem!estra #!e la cantidad de tri%lic'ridos circ!lantes es el m$s importante e independiente factor #!e afecta el tama9o de la partc!la * 56 -&

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iferentes est!dios epidemiol%icos " meta-analticos .an demostrado #!e los tri%lic'ridos ele(ados son factor de ries%o independiente para enfermedad coronaria a!n con (alores #!e antes se consideraban normales *5P-& R!i8$ !na de las m$s posibles e/plicaciones del efecto atero%'nico de los tri%lic'ridos sea la prolon%ada " e/a%erada lipemia post-prandial, con %ran ac!m!lo de #!ilomicrones remanentes, francamente atero%'nicos, obser(ados en diferentes %r!pos de pacientes sobretodo obesos, %l!cointolerantes ", diab'ticos, esto s!pone !na directa relacin entre lipemia prolon%ada, diabetes " arteriosclerosis *55-& Este fenmeno (iene siendo in(esti%ado desde .ace m$s de ,F a9os, c!ando toda(a los tri%lic'ridos no eran considerados como factor de ries%o independiente para cardiopata is#!'mica, tanto #!e al%!nos in(esti%adores consideraron al fenmeno atero%'nico como !na enfermedad post-prandial& En %eneral la lipemia post-prandial .a sido ob)eto de est!dio e in(esti%acin, empleando par$metros no fisiol%icos, como por e)emplo comidas #!e aportaban %randes cantidades de %rasas& Sltimamente se .a incorporado !n n!e(o m'todo #!e e(al0a el perfil de la tri%liceridemia di!rna, con repetidas determinaciones en san%re capilar& Esta modalidad de determinar el (alor de tri%lic'ridos tiene !n coeficiente de (ariacin indi(id!al, casi @ (eces menores #!e la determinacin en a"!nas& Con este m'todo se compar el comportamiento de !n %r!po de indi(id!os del%ados *IMC T,D" otro con sobrepeso *IMC H,D " U2F-, " se obser( #!e el comportamiento es seme)ante solo #!e en los #!e tenan sobrepeso tenan ni(eles mas ele(ados en todas las determinaciones& C!ando se di(idi la poblacin total se%0n #!artiles de 63MA se obser( #!e el $rea ba)o la c!r(a de tri%lic'ridos f!e el me)or discriminador para tener ba)a o alta sensibilidad ins!lnica& Estos in(esti%adores concl!"en #!e este m'todo es 0til para el est!dio del metabolismo postprandial de tri%lic'ridos, " sir(e para detectar indi(id!os con c!r(as #!e ap!ntan .acia .ipertri%liceridemia (inc!lada a Ins!linorresistencia *+F-&

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Se .a demostrado #!e indi(id!os con (alores de %l!cemia en a"!nas li%eramente por encima del (alor de corte para ser considerados diab'ticos, del mismo modo #!e a#!ellos #!e se enc!entran en los ran%os mas altos, pero a0n normales de tolerancia %l0cida, tienen ele(ado ries%o de morbilidad " mortalidad cardio(asc!lar& Vn se%!imiento de ,, a9os de casi ,FFF indi(id!os sanos, con ni(eles de %l!cemia en a"!nas #!e iban de D, a 1F+ m%<dl, mostr #!e los #!e se encontraban en los m$s ele(ados ni(eles *c!arto #!artil- con cifras entre 56 " 1F+ m%<dl, eran si%nificati(amente m$s .ipertensos *sistlicos " diastlicos-, tenan ma"or frec!encia cardiaca en reposo, ma"or ni(el de tri%lic'ridos " Colesterol total& I adem$s tenan ma"or ries%o de presentar e(entos cardio(asc!lares #!e a#!ellos #!e se encontraban en los m$s ba)os c!artiles de %l!cemia en a"!nas *+1-& Indi(id!os con (alores de %l!cemia en a"!nas i%!ales o ma"ores a 11F m%<dl pero menores a 1,6 m% <dl, a0n con ni(eles de 6bA1, dentro de ran%os normales, tienen m!" ele(ado ries%o de desarrollar complicaciones macro(asc!lares * +,-& La concentracin de %l!cosa en a"!nas es la (ariable con ma"or poder predicti(o para el dia%nstico de Sndrome Metablico& Indi(id!os #!e presenten (alores de 11F a 1,6 m%<dl tienen ele(ada probabilidad de ser .iperins!lin'micos e ins!linorresistentes& Se trata de !n indicador m!" especifico pero poco sensible "a #!e la ma"ora de #!ienes son .iperins!lin'micos< Ins!linorresistentes s!elen tener %l!cemias en a"!nas deba)o de 11Fm%<dl *@-&

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La .iperins!linemia representa el a!mento de la cantidad de ins!lina circ!lante, " es la s!ma de la ins!lina #!e normalmente circ!la m$s la #!e es se%re%ada con la finalidad de (encer la ins!linorresistencia4 'sta 0ltima e/presa la alteracin %en'tico-medioambiental al depsito de %l!cosa mediado por ins!lina en los te)idos perif'ricos& El .iperins!linismo es consec!encia " en %eneral marcador de ins!linorresistencia& Si bien es cierto #!e no .a" .asta .o" !n solo mecanismo establecido #!e e/pli#!e e/.a!sti(amente el rol de la ins!lina en la %'nesis del proceso arteriosclertico, se .an prop!esto diferentes caminos para tratar de e/plicar el fenmeno& Como "a se mencion anteriormente el .iperins!linismo prod!ce !n marcado a!mento de la liplisis del te)ido adiposo lo #!e %enera !n a!mento de la oferta de $cidos %rasos libres al .%ado, el #!e al%o almacena " en s! %ran ma"ora los en(a a la circ!lacin en forma de tri%lic'ridos, con lo c!al el ni(el de 'stos se incrementa& Esto lle(a a !na dismin!cin del ni(el de 6 L Colesterol , " al incremento de L L pe#!e9a " densa& Por otro lado se estim!la la (a .ipot$lamo-.ipfiso s!prarrenal, a!mentando los ni(eles de catecolamina circ!lante la #!e incrementa la reabsorcin de sodio en el ri9n, fa(oreciendo el a!mento del (ol!men de las fibras del m0sc!lo liso (asc!lar coad"!(ando estas acciones al desarrollo de dislipidemia e 6TA *+6-&

Ao todos los indi(id!os ins!linorresistentes e .iperins!lin'micos desarrollan el con)!nto de anormalidades (inc!ladas al Sndrome Metablico& Es b!eno aclarar #!e ins!linorresistencia no es entonces !na enfermedad, sino !n cambio fisiol%ico #!e a!menta considerablemente el ries%o de desarrollar esas anomalas, " #!e est$n li%adas al Sndrome Metablico& Mientras m$s ins!linorresistente es !n indi(id!o, tendr$ ma"or %rado de .iperins!linismo compensatorio " ma"ores posibilidades de desarrollar las anomalas (inc!ladas al Sndrome Metablico& In(ersamente c!ando !n indi(id!o presenta m!c.as de las anomalas anteriormente descriptas, tiene m!c.as mas posibilidades de ser ins!linorresistente& Ao todos los ins!linorresistentes desarrollan esas anormalidades , ni estas solo se desarrollan en indi(id!os ins!linorresistentes *@-& El ni(el de ins!lina basal es en %eneral !n b!en marcador s!stit!to de ins!linorresistencia4 ni(eles ele(ados de ins!linemia basal en la ni9e8, #!e persisten en la )!(ent!d, se acompa9an de a!mento de factores de ries%o tales como .ipertensin arterial, obesidad, tri%lic'ridos ele(ados " 6 L ba)o, todos ellos asociados a ins!linorresistencia& Esta sit!acin otor%a !n ad(erso perfil de ries%o de desarrollar diabetes " enfermedad cardio(asc!lar, a estos indi(id!os .iperins!lin'micos desde la infancia .asta la ad!lte8 *+P-& - ;es!lta difcil la e(al!acin de I; debido f!ndamentalmente a #!e la comparacin ideal sera con el empleo de la t'cnica del =clamp euglucmico 4iperinsulinemico>. Esto res!lta materialmente imposible de reali8ar en est!dios epidemiol%icos4 de all #!e n!merosos a!tores .a"an empleado marcadores s!stit!tos, como la determinacin de ins!lina en a"!nas o diferentes ndices matem$ticos o combinaciones de (ariables, entre ellos se destaca el 63MA I; *Homeostasis Model Assesment9, #!e como los otros .a sido con(enientemente (alidado frente a la t'cnica del KclampL en indi(id!os normo%l!c'micos " a(alada para est!dios epidemiol%icos por s! e/actit!d, sencille8 " relati(o ba)o costo& Se .a tratado de (er c!al de los m'todos .abit!almente empleados predice me)or ins!linosensibilidad ,para ello se comparo por !n lado ins!linemia basal , por otro el ndice 63MA ," finalmente !n score comp!esto por tri%lic'ridos ,ins!lina en a"!nas e IMC4 cada !no de ellos frente a la t'cnica del Clamp& Esto demostr #!e este 0ltimo score es el me)or predictor de sensibilidad ins!lnica, mostrando #!e dos determinaciones de r!tina de laboratorio, aportan !na b!ena medida de ins!linosensibilidad para ser aplicado a la poblacin %eneral& *++En %eneral el ndice mas empleado para la determinacin de ins!linorresistencia es el 63MA, " este .a demostrado correlacionarse estrec.amente en n!estro medio con factores de ries%o cardio(asc!lar " diabetes& >alores ele(ados de 63MA se .an relacionado con incremento de la morbimortalidad cardio(asc!lar en diferentes %r!pos de est!dio, en pacientes con " sin diabetes *1F1-, adem$s de ser !n importante predictor de diabetes tipo , *1F,-& El 63MA ins!linorresistencia es !n predictor independiente de enfermedad cardio(asc!lar en pacientes con diabetes tipo II, de tal modo #!e aten!ar o corre%ir la ins!linorresistencia podra tener beneficios no solo en el control de la %l!cemia sino tambi'n en la pre(encin de la enfermedad cardio(asc!lar *1F2-&

Se .a demostrado tambi'n #!e indi(id!os diab'ticos ins!linorresistentes e .iperins!lin'micos determinados por 63MA, tienen !n ad(erso perfil de asociacin de factores de ries%o cardio(asc!lar tales como 6ipertensin Arterial, a!mento de >L LWtri%lic'ridos, fibrin%eno, PAI I, L L pe#!e9a " densa " ba)o 6 L, " a (eces solo parcialmente se asocia con obesidad o distrib!cin de la %rasa corporal *1F@-& 3tros in(esti%adores consideran #!e la ins!linemia en a"!nas es tan b!ena o #!i8$ me)or predictor de I&; #!e el propio ndice 63MA4 " estimaron #!e con !n (alor promedio en s! m!estra de 1F m!<mL, a#!ellos indi(id!os normo%l!c'micos con (alores en a"!nas H 1,&, m!<mL podan considerarse ins!linorresistentes *++-& e este an$lisis s!r%e #!e los ni(eles ele(ados de $cido 0rico, se incrementan con la edad, son m$s com!nes en (arones #!e en m!)eres, " en indi(id!os de ra8a ne%ra respecto de los de ra8a blanca& i(idiendo en #!artiles los ni(eles de $cido 0rico se obser(a #!e en los m$s ele(ados este se asocia a .ipertensin arterial, dislipidemia, f!ndamentalmente .ipercolesterolemia, a!mento del IMC, " creatinina s'rica& Con la misma metodolo%a se obser( #!e la mortalidad por cardiopata is#!'mica, si%nificati(amente se incrementaba desde los m$s ba)os .asta los m$s ele(ados #!artiles de $cido 0rico, tanto en .ombres como en m!)eres4 esta asociacin no oc!rre deba)o de los @D a9os, " es m$/ima en el %r!po de @D a D@ a9os& e la misma manera la mortalidad por otras ca!sas se increment si%nificati(amente a tra('s de los #!artiles de .iper!ricemia& Se .a obser(ado tambi'n #!e las asociaciones principales de la .iper!ricemia son id'nticas a las #!e tienen los componentes del sndrome de resistencia a la ins!lina& R!i8$ la .iper!ricemia sea !na e/presin del estado de ins!linorresistencia, "a #!e los ni(eles ele(ados de $cido 0rico se correlacionan con .iperins!linemia " dismin!cin del depsito de %l!cosa mediada por ins!lina en los te)idos perif'ricos& Como corolario de esta in(esti%acin epidemiol%ica los a!tores concl!"en #!e los ni(eles ele(ados de $cido 0rico se asocian especfica, si%nificati(a e independientemente con mortalidad cardio(asc!lar& - Empleando an$lisis de re%resin m0ltiple, se .a obser(ado #!e, tolerancia %l0cida, presin arterial, IMC, " tri%liceridemia, contrib!"en positi(amente a e/plicar las concentraciones ele(adas de $cido 0rico #!e presentan los portadores de Sndrome Metablico& Como p!ede obser(arse, la ma"ora de los componentes del Sndrome Metablico independientemente contrib!"en a la concentracin de $cido 0rico, pero con la misma metodolo%a se obser(a #!e los ni(eles de $cido 0rico no se relacionan con la sensibilidad ins!lnica& Estos mismos a!tores demostraron #!e la t!rbide8 #!e prod!cen en el plasma las concentraciones ele(adas de tri%lic'ridos, interfieren con la determinacin de las cifras de $cido 0rico por m'todos .abit!ales como los calorim'tricos-en8im$ticos, obteni'ndose (alores por encima de las concentraciones reales& En indi(id!os obesos, en #!ienes se est!di la relacin entre .iper!ricemia *debido a sobreprod!ccin o a d'ficit de eliminacin- " la distrib!cin de la %rasa medida por Tomo%rafa A/ial Comp!tada, p!do obser(arse #!e los ni(eles de $cido 0rico eran m!" ele(ados, tanto en los

indi(id!os con distrib!cin s!bc!t$nea como en los #!e tenan distrib!cin nter (isceral& Pero los ni(eles de Colesterol total, tri%lic'ridos, %l!cosa alterada en a"!nas, " presin arterial diastlica f!eron si%nificati(amente m$s ele(ados en los #!e tenan distrib!cin nter (isceral4 la ins!linemia en a"!nas " el ni(el de 6 L f!eron parecidos en ambos %r!pos de obesos& El cleareance de $cido 0rico f!e si%nificati(amente m$s ele(ado en los #!e tenan distrib!cin nter (isceral, respecto de los #!e tenan patrn s!bc!t$neo& ;elacionando el cleareance de $cido 0rico con el de creatinina, se obser( #!e en ambos tipos de obesidad, 'sta relacin es mas ba)a #!e en los controles no obesos, pero es si%nificati(amente m$s alta en los #!e tienen distrib!cin nter (isceral, respecto de los #!e la tienen s!bc!t$nea&& e ac!erdo a los res!ltados de esta in(esti%acin los a!tores proponen dos mecanismos diferentes para e/plicar la .iper!ricemia en estos dos modelos de distrib!cin de la %rasa, !no en el c!al el deterioro de la eliminacin de $cido 0rico es el preponderante *deterioro del cleareance de $cido 0rico- " se relaciona con distrib!cin s!bc!t$nea, " otro en el c!al la sobreprod!ccin de $cido 0rico sera el principal mecanismo *e/crecin !rinaria de !ratos- este se relaciona con distrib!cin nter (isceral& El mecanismo en (irt!d del c!al la sobreprod!ccin de $cido 0rico se asocia al ac!m!lo de %rasa nter (isceral es desconocido, pero se .a obser(ado #!e en indi(id!os con %ota e/iste !na si%nificati(a asociacin positi(a entre e/crecin !rinaria de !ratos " ni(eles de tri%lic'ridos& Es posible #!e la %rasa nter (isceral sea responsable del deterioro de !na (a metablica com0n (inc!lada a la sntesis de p!rinas " $cidos %rasos en el .%ado& Los a!tores .acen la sal(edad #!e los pacientes est!diados eran todos Xaponeses " podra .aber al%0n ses%o de tipo racial *112-&

- S)*D"%

(+$',L!C% - 0!'"!*,L!S!S

El in.ibidor del acti(ador del plasmin%eno, PAI-I, .a sido incorporado como constit!"ente de las anomalas de la coa%!lacin #!e acompa9an al Sndrome Metablico& Estas f!ndamentalmente est$n (inc!ladas al deterioro del balance fibrinoltico e/presado por la alteracin de la relacin tPA-PAI I con predominio de este 0ltimo& PAI-I es !n potente in.ibidor de la fibrinlisis, " s!s ele(ados ni(eles se asocian con ries%o a!mentado de Sndrome Metablico e infarto a%!do de miocardio& Para al%!nos a!tores podra comportarse como ne/o entre ins!linorresistencia, " enfermedad coronaria *11@-& El a!mento de la acti(idad de PAI I se .a relacionado f!ertemente con .iperins!linemia " con el %rado de aterosclerosis coronaria& Esta relacin pierde al%o de f!er8a, a!n#!e si%!e siendo si%nificati(a c!ando se a)!sta por otras (ariables del Sndrome Metablico como IMC " Tri%lic'ridos, " se mantiene constante c!ando el a)!ste se .ace con otros marcadores de inflamacin, li%ados tambi'n al Sndrome Metablico *11D-& La acti(idad del PAI-I se .a encontrado a!mentada en .ipertensos respecto a indi(id!os controles con presin arterial normal& Estos pacientes .ipertensos tenan ma"or IMC " ni(eles

a!mentados de ins!linemia, tri%liceridemia, %l!cemia en a"!nas " post pr!eba oral de tolerancia& Esta relacin permaneci, l!e%o de a)!star por las anteriores (ariables4 " en an$lisis de re%resin, la m$s f!erte asociacin se obser( con ins!linemia " tri%lic'ridos *116-& Ai(eles ele(ados de PAI-I se .an relacionado de manera in(ersa al tama9o de la partc!la de L L, de 'ste modo es probable #!e esta relacin a"!de a e/plicar el f!erte efecto atero%'nico de la partc!la L L pe#!e9a " densa *11P-& Las concentraciones de PAI-I est$n ele(adas en indi(id!os con intolerancia %l0cida, Sndrome Metablico " diabetes& 6a" e(idencia #!e los efectos de s! ele(acin se trad!cen en a!mento de los fenmenos de fibrosis " trombosis, esto e/plica s! importante rol en las complicaciones macro(asc!lares de la diabetes " la f!erte relacin e/istente entre incremento del PAI-1, " a!mento de los e(entos " de la mortalidad cardio(asc!lar *115-& Los factores de ries%o para cardiopata is#!'mica asociados a ins!linorresistencia, no e/plican de manera satisfactoria el e/ceso de ries%o atrib!ido al Sndrome Metablico " pensando #!e las anomalas de (ariables .emost$ticas podran e/plicar este e/ceso de ries%o, !n %r!po de in(esti%adores est!di a la co.orte del KCardio(asc!lar 6ealt. St!d"L& Ellos consideraron 1F (ariables metablicas asociadas a ins!linorresistencia " 11 (ariables .emost$ticas (inc!ladas a inflamacin, procoa%!lacin " fibrinlisis4 con todas ellas reali8aron an$lisis factorial a los fines de (er como se interrelacionaban entre s& C!ando se anali8aron las (ariables metablicas aparecieron c!atro factores independientes: IMC, %l!cosa < ins!lina, dislipidemia, e .ipertensin arterial& C!ando se a%re%aron las (ariables .emost$ticas s!r%ieron tres n!e(os factores, inflamacin, (itamina E dependiente, " acti(idad procoa%!lante& El PAI-1 se asoci f!ertemente con el factor masa corporal, apo"ando la .iptesis #!e sostiene #!e la obesidad se relaciona con el deterioro de la fibrinlisis& El fibrin%eno se asoci con marcadores de inflamacin, " acti(idad procoa%!lante, este comportamiento refle)a s! car$cter de reactante de fase a%!da, adem$s de s! potencial procoa%!lante& Los a!tores concl!"en #!e en s! opinin las (ariables .emost$ticas podran contrib!ir desde el Sndrome Metablico " la ins!linorresistencia a incrementar el ries%o cardio(asc!lar, " destacan el importante rol del PAI-1 en este sentido *11+-&

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Es posible #!e la inflamacin crnica p!eda comportarse como disparador de ins!lino resistencia, de este modo estm!los tales como la sobre n!tricin, o la inacti(idad fsica, podran %enerar incremento de la e/presin de al%!nas cito7inas como interl!7inas 1 " 6, adem$s de factor de necrosis t!moral alfa, los #!e a s! (e8 podran %enerar ins!lino resistencia " iabetes en indi(id!os %en'tica o metablicamente predisp!estos *1,F-& Estas s!stancias act0an sobre el .%ado ind!ciendo la prod!ccin de reactantes de fase a%!da como protena C reacti(a, fibrino%eno o seroamiloide A& Protena C reacti(a .a mostrado ser en

.!manos potente estim!lador de la prod!ccin de factor tis!lar por macrfa%os, acti(a el sistema del complemento in (i(o, se !ne a L L " 6 L a%re%$ndolas, es e/presada en monocitos .!manos " se .a encontrado en lesiones coronarias " articas precoces *1,1-& Se .a demostrado #!e el factor de necrosis t!moral alfa estim!la la prod!ccin de Leptina de los adipositos " tambi'n la de $cidos %rasos libres, estos dos elementos de manera diferente se relacionan ntimamente con ins!linorresistencia& La e/presin de factor de necrosis t!moral alfa es red!cida por la estim!lacin de los receptores n!cleares PPA;s %ama, por Tia8olidin dionas& Estos f$rmacos recientemente incl!idos en el tratamiento de la diabetes tipo II, act!aran a tra('s de los citados receptores n!cleares, fa(oreciendo la diferenciacin de los adipositos, incrementando la e/presin de lipoproteinlipasa " a!mentando la captacin de Tri%lic'ridos por el te)ido adiposo *1,,-& ;ecientes est!dios e/perimentales " epidemiol%icos .an (inc!lado a la protena C reacti(a, a la cardiopata is#!'mica, comport$ndose como !n importante factor li%ado a s! desarrollo o s!s complicaciones, en (arones *1,2-& Al%!nos componentes del Sndrome Metablico, como dislipemia atero%'nica, %l!cemia alterada en a"!nas, " IMC a!mentado, se .an relacionado con marcadores de etapa a%!da de inflamacin, como Protena C reacti(a, " fibrin%eno en indi(id!os sanos& La m$s f!erte asociacin se encontr entre IMC, circ!nferencia abdominal e ins!lina en a"!nas, con protena C reacti(a& Se demostr tambi'n #!e e/iste !n incremento lineal, de la misma a medida #!e se incrementan los desordenes metablicos *dislipidemia, .ipertensin arterial, intolerancia %l0cida- #!e constit!"en el Sndrome Metablico& Esta asociacin se da en casi todas las ra8as .!manas a!n#!e parece ser menos f!erte en ne%ros *1,@-& Tambi'n se .a (inc!lado a la protena C reacti(a con otros componentes del Sndrome Metablico #!e no son !s!almente empleados en la pr$ctica clnica de r!tina, f!ndamentalmente con ins!linemia en a"!nas, microalb!min!ria, " estado protrombtico relacionado ntimamente al deterioro de la fibrinlisis por alteracin de la relacin t p A< PAI I *1,D-& En !n se%!imiento de 5 a9os de 1@P1+ m!)eres norteamericanas sanas, con p!ntos finales rele(antes, como infarto de miocardio, stro7e, o m!erte cardiaca, se obser( #!e el ries%o se incrementaba notablemente, a medida #!e lo .acan los ni(eles de protena C reacti(a, aportando !na notable car%a de ries%o adicional al Sndrome Metablico per-se& Estos res!ltados tambi'n se obser(aron c!ando se relacion protena C reacti(a " Sndrome Metablico con diferentes ni(eles de L L Colesterol *1,6-& Vn an$lisis de la co.orte del Oest of Scotland Coronar" Pre(ention St!d" *O3SC3PS-, mostr #!e en an$lisis m!lti(ariados, la protena C reacti(a era si%nificati(o predictor de ries%o de desarrollar diabetes, independiente del IMC, tri%lic'ridos " %l!cemia en a"!nas& Tambi'n obser(aron #!e la relacin entre ni(eles de protena C reacti(a " el ries%o de desarrollar diabetes f!e lineal en los D a9os de se%!imiento de la co.orte& e esta manera los a!tores

s!%ieren #!e la inflamacin crnica (alorada por !n marcador como protena C reacti(a p!ede )!%ar al%0n rol en la etiolo%a de la diabetes tipo ,& Adem$s de las ra8ones arriba ap!ntadas debe considerarse #!e protena C reacti(a, p!ede ser determinada sin necesidad de a"!no pre(io, no tiene (ariacin circadiana, s!s (alores .an sido bien estandari8ados, s! comportamiento con el correr de los a9os es seme)ante al de L L Colesterol, en %eneral es f$cil conse%!irla " no es demasiado cara& Adem$s se .a demostrado #!e a9ade (alor pronstico en todos los ni(eles de SM, " al ries%o de desarrollar diabetes& Aporta tambi'n informacin pronstica para el desarrollo de e(entos a%!dos m$s all$ de la escala de ries%o de ?ramin%.am& / %+"%S C% .%*(*+(S % D!S.$"$D%"(S D(L S)*D"% ( S(D(*+$"!S % La inacti(idad fsica se relaciona con !na %ran cantidad de factores de ries%o (inc!lados a la sal!d en %eneral, adem$s de ser factor de ries%o independiente para cardiopata is#!'mica " diabetes tipo II& 6a" b!ena e(idencia #!e la acti(idad fsica re%!lar tiene !n rol protector frente a patolo%as crnicas como enfermedad coronaria, .ipertensin arterial, obesidad, diabetes " al%!nos c$nceres como el de colon, adem$s de asociarse ne%ati(amente con la depresin *1,+-& Se .a demostrado #!e cambios en el estilo de (ida #!e incl!"an acti(idad fsica re%!lar, red!cen el ries%o de pro%resin de intolerancia %l0cida .acia la diabetes tipo II en m$s de la mitad de los %l!cointolerantes, #!i8$ por modificaciones de factores de ries%o cardio(asc!lar tradicionales como son el incremento de 6 L Colesterol , descenso de la Colesterolemia total, tri%liceridemia, " presin arterial, adem$s de dismin!cin de peso, sobretodo la r$pida dismin!cin de la %rasa abdominal, me)ora notablemente la ins!lino sensibilidad *12F-& Vn est!dio lle(ado a cabo en indi(id!os sanos " sedentarios a #!ienes se los entren para lo%rar me)or aptit!d fsica con la finalidad de demostrar la relacin entre e)ercicio fsico pro%ramado " factores de ries%o para diabetes tipo II " cardiopata is#!'mica, demostr cate%ricamente #!e el entrenamiento fsico tiene !n positi(o efecto en los marcadores de aptit!d aerbica medida por m$/imo cons!mo de o/%eno " frec!encia cardiaca, " se relacion con cambios tambi'n positi(os respecto a la cantidad " distrib!cin de la masa %rasa corporal total, " (ariables lipdicas en %eneral *121-& ?!ertes e(idencias indican #!e la pr$ctica de e)ercicio fsico re%!lar para !n ad!lto consistente en por lo menos 2F min!tos de moderada acti(idad fsica, preferentemente todos los das de la semana, afectan fa(orablemente a los componentes del Sndrome Metablico& ;ecientemente se .a com!nicado en !n est!dio de co.orte con se%!imiento de @ a9os #!e m!estra de #!e manera la pr$ctica de acti(idad fsica p!ede pre(enir s! aparicin4 este est!dio demostr #!e .ombres de mediana edad sanos #!e reali8aban acti(idad fsica de tiempo libre por mas de 2 .oras semanales con !n cons!mo ener%'tico de i%!al o ma"or a @&D Mets&, (+$',L!C%

dismin!an el ries%o de desarrollar Sndrome Metablico a la mitad c!ando se los comparaba con #!ienes no lle%aban a 6F min!tos semanales de la misma acti(idad& El beneficio f!e ma"or para los #!e reali8aban ma"or %asto ener%'tico, sobretodo en #!ienes tenan m$s ries%o *12,-& En indi(id!os de mediana edad no diab'ticos #!e tenan en com0n, ba)o peso al nacer, tienen , (eces m$s posibilidades de tener Sndrome Metablico, #!e la poblacin %eneral " tienen ma"or concentracin de %l!cosa e ins!lina en a"!nas, 'sta sit!acin p!ede re(ertirse c!ando se reali8a entrenamiento fsico intenso *122-& / S)*D"% ( (+$',L!C% D( $L+% "!(S&%

La ac!m!lacin de conocimientos acerca de la comple)idad del SM, de s!s diferentes maneras de e/presarse, " del diferente (alor #!e tienen s!s criterios, .a .ec.o #!e al%!nos in(esti%adores .an prop!esto el nombre de S S!s principales caractersticas son : $*+(C(D(*+(S D(L .$C!(*+( Y Preco8 edad de comien8o Y Antecedentes familiares de enfermedad coronaria preco8& Y 6istoria familiar de diabetes tipo ,& Y 6istoria personal de enfermedad (asc!lar pre(ia& C"!+("!%S D!$&*,S+!C%S Y Indi(id!os m!" obesos & Y 6iper%l!cemicos& Y Microalb!min!ria& Y Ele(ados ni(eles de PAI I & Y Ele(ada relacin T:<6 L& Y Proteina C reacti(a H2 m% <dl& *1@de $lto "iesgo para se9alar a#!ellos SM #!e m$s se relacionan con el ries%o a corto pla8o de presentar complicaciones o e(entos a%!dos&

+"$+$ !(*+% D(L S)*D"% (

(+$',L!C%

C!al#!iera #!e sea el camino por el c!al se lle% al dia%nostico de SM el paciente debe ser concienti8ado de s! sit!acin, " se le debe informar acerca del ele(ado ries%o de padecer diabetes tipo ,, enfermedad cardio(asc!lar, o accidente cerebro(asc!lar4 por lo tanto el primer ob)eti(o del tratamiento debe ser pre(enir o retardar la aparicin de diabetes tipo ,, " de s!s complicaciones entre las c!ales los e(entos cardio(asc!lares son los m$s frec!entes&

Por las ra8ones arriba ap!ntadas " considerando al SM como !n con%lomerado de factores de ries%o ntimamente relacionados entre s, el aborda)e terap'!tico debe considerar al con)!nto, " a cada !no de los componentes del mismo de manera a%resi(a a la l!8 de la e(idencia disponible& eberan considerarse tres ni(eles de inter(encin4 en primer l!%ar deben controlarse las condiciones s!b"acentes tales como el peso corporal " la acti(idad fsica #!e el indi(id!o desarrolla, tratando de lle(ar al indi(id!o a !n estilo de (ida sal!dable4 en se%!ndo l!%ar deben controlarse " lle(ar a los me)ores ni(eles posibles a#!ellos factores de ries%o presentes como dislipidemia, .ipertensin arterial, .iper%l!cemia " estado protrombotico " proinflamatorio& En tercer l!%ar se debe tratar de modificar la ins!linorresistencia& *1DEn el primer ni(el de inter(encin deben considerarse la obesidad " el sedentarismo& Los cambios de estilo de (ida (!el(en re(ersibles a m!c.as de las condiciones #!e acompa9an al SM, " deben ser consideradas como la primera lnea de inter(encin en el tratamiento del paciente& Se .a demostrado #!e en indi(id!os con sobrepeso " %l!cosa alterada en a"!nas, !na modesta dismin!cin del D al P J del peso corporal " la reali8acin de e)ercicio fsico aerbico alrededor de treinta min!tos por da dismin!"en la incidencia de diabetes tipo , casi en !n 6F J &*163tros est!dios .an demostrado #!e la dieta alimentaria " el e)ercicio fsico en forma con)!nta me)oran m$s los factores de ries%o metablicos #!e la dieta sola4 en indi(id!os con moderado sobrepeso, pro%ramas de caminatas o trote por ,D a @D min!tos tres (eces por semana, f!eron m$s efecti(os para a!mentar el 6 L Colesterol en .ombres #!e la dieta sola& *1PLos efectos de la acti(idad fsica tambi'n f!e e(al!ada en m$s de ,5FF participantes diab'ticos tipo , #!e participaron del 6ealt. ProfesionalZ?ollo[-!p St!d", en estos pacientes se obser( #!e la cantidad " la intensidad de la acti(idad f!eron importantes determinantes de la red!ccin de la mortalidad cardio(asc!lar " por otras ca!sas& *15el mismo modo el en torno al @F J&*1+a-Rin% St!d" desarrollado en C.ina en pacientes con tolerancia a la %l!cosa alterada demostr #!e con dieta " e)ercicio fsico se dismin!a la incidencia de diabetes

H!.("+(*S!,* $"+("!$L ebe tenerse en c!enta #!e en todos los pacientes en los c!ales la 6TA forma parte del SM, 'sta debe ser tratada a%resi(amente .asta lo%rar los ob)eti(os planeados, " 'stos deberan ser de U 1,D mm<.% de tensin arterial sistlica " U PD mm<.% de tensin arterial diastlica& 6a" s!ficiente e(idencia de #!e .ipertensin arterial est$ estrec.amente li%ada a la ins!linorresistencia, " al%!nos f$rmacos anti.ipertensi(os como los di!r'ticos tia8idicos " los Beta blo#!eantes decididamente deterioran la tolerancia %l0cida e incrementan la ins!linorresistencia& Los m$s modernos a%entes alfa-beta blo#!eantes en %eneral tienen

efectos ne!trales o le(emente ben'ficos sobre el metabolismo %l0cido& En lneas %enerales no deberan ser las dro%as de primera eleccin para el tratamiento de la .ipertensin arterial en pacientes portadores de SM& entro de los f$rmacos #!e interact0an con el sistema renina-an%iotensina aldosterona, los in.ibidores de la en8ima con(ertidora de an%iotensina .an demostrado en (arios est!dios tener efectos ben'ficos sobre la ins!linosensibilidad en .ipertensos no diab'ticos& Los A;A II en %eneral tienen efectos ne!tros o li%eramente beneficiosos respecto de la ins!linosensibilidad& Los mecanismos por los c!ales 'stas dro%as me)oran la sensibilidad ins!lnica son comple)os, e incl!"en incremento del fl!)o san%!neo .acia la microcirc!lacin en el m0sc!lo es#!el'tico, me)orando de 'sta forma la !tili8acin de la %l!cosa en te)idos ins!linosensibles4 me)ora de la percepcin de las se9ales de ins!lina a ni(el cel!lar, " me)ora de la secrecin de ins!lina por las c'l!las beta& Seis %randes est!dios clnicos reportaron !na consistente red!ccin de la incidencia de diabetes tipo , en pacientes tratados con IECA o A;A II por !n promedio de 2 a 6 a9os, comparados con di!r'ticos tia8idicos, beta blo#!eantes, calcio-anta%onistas o placebo& La red!ccin del ries%o relati(o f!e de 1@J en el CAPP *Captopril Pre(ention Pro"ect- #!e compar captopril con beta blo#!eantes m$s tia8idas4 2@J en el 63PE *6eart 3!tcomes Pre(ention E(al!ation- #!e compar ramipril con placebo4 2FJ en el ALL6AT *Anti."pertensi(e and Lipid-Lo[erin% Treatment Pre(ent 6eart Attac7 Trial- #!e compar lisinopril con clortalidona ,D m%4 ,DJ en el LI?E *Losartan Inter(ention ?or Endpoint ;ed!cction in 6"pertension St!d"- compar Losartan con atenolol4 ,DJ en el SC3PE *St!d" on Co%nition and Pro%nosis in T.e Elderl"- #!e compar candesartan contra placebo, " ,2J en el >ALVE *>alsartan Anti."pertensi(e Lon% term !se E(al!ation- #!e compar (alsartan contra amlodipina& 6a" !na importante cantidad de est!dios en marc.a, con m!c.os pacientes " lar%o tiempo de obser(acin para probar la .iptesis de #!e la inter(encin sobre el sistema renina an%iotensina aldosterona " sobre los PPA;\S podran pre(enir la aparicin de la diabetes tipo,, empleando ramipril )!nto a rosi%lita8ona * ;EAM-, o nate%linida m$s (alsartan en %l!cointolerantes *AA>I:AT3;-, o telmisartan solo " combinado con ramipril *3ATA;:ET-& Como res!men de los res!ltados de los est!dios descriptos, p!ede afirmarse #!e la red!ccin del 1@ al 2@J lo%rada inter(iniendo sobre el sistema renina-an%iotensina es m!" promisoria " dem!estra #!e 'ste %r!po de f$rmacos es efecti(o " se%!ro, en el aborda)e del paciente con SM con 6TA& Est!dios en fase preclnica .an demostrado #!e telmisartan parece comportarse como !n (erdadero mod!lador selecti(o sobre los receptores PPA; , 'ste efecto no .a sido descrito para otros miembros de la familia de los A;A ,, " de)a planteada la posibilidad de lo%rar me)orar el metabolismo el!cido " lipdico )!nto con la .ipertensin arterial con el empleo de este f$rmaco, sin los efectos ad(ersos de otros li%andos de los receptores PPA; & *,D;especto de los otros f$rmacos acti(os para el tratamiento de la .ipertensin arterial como calcio anta%onistas o blo#!eantes alfa, p!eden " deben ser !sados c!ando las circ!nstancias as lo s!%ieran, teniendo siempre presente #!e la e(idencia act!al no los !bica como f$rmacos de primera eleccin para el tratamiento de la .ipertensin arterial #!e coe/iste con el SM&

%'(S!D$D El aborda)e de la obesidad es comple)o "a #!e son m!c.os " (ariados los factores #!e inter(ienen en s! aparicin " mantenimiento& Se .a demostrado #!e el a!mento de peso implica a!mento de la ins!linorresistencia4 indi(id!os obesos, no diab'ticos tienen el mismo %rado de ins!linorresistencia #!e diab'ticos no obesos c!ando son e(al!ados por la t'cnica del KClampL& Con 'sta misma metodolo%a en !n %r!po de 1@FF indi(id!os normotensos no diab'ticos, se obser( #!e la sensibilidad ins!lnica a!menta de manera lineal )!nto al incremento del BMI desde 15 a 25 E%<mts,&Este a!mento de la ins!linorresistencia se (inc!la de manera directa al incremento de la %rasa (isceral, #!e como "a se di)o es m!" acti(a metablicamente adem$s de se%re%ar !na apreciable cantidad de mol'c!las ntimamente relacionadas al metabolismo " distrib!cin de la %rasa corporal& El modelo n!tricional del paciente debe ser prescripto por profesionales especiali8ados en la materia, ap!ntando a !n plan n!tricional #!e impli#!e alimentacin sana, (ariada " posible se%0n las caractersticas sociales, econmicas " c!lt!rales del paciente, pensando #!e esto debe formar parte del modelo de (ida permanente del s!)eto& Nste plan no debe faltar n!nca en el tratamiento del paciente " debe ser condicin inel!dible para plantear la terap'!tica farmacol%ica& iferentes estrate%ias se .an desarrollado para lo%rar descenso de peso corporal a tra('s de la dismin!cin de la in%esta calrica, al%!nas son #!ir0r%icas como el empleo de dispositi(os especialmente colocados para #!e red!8can la capacidad %$strica, o la prod!ccin artificial de cortocirc!itos intestinales #!e dismin!"en la capacidad absorti(a del intestino4 " otros son farmacol%icos los #!e de diferentes maneras act0an sobre centros ner(iosos (inc!lados al apetito o la saciedad, o a tra('s de la in.ibicin de determinadas en8imas di%esti(as, %enerando de 'sta forma (erdaderos sndromes de mala absorcin alterando la di%estin " absorcin de n!trientes& Se .an obtenido res!ltados satisfactorios con el empleo de al%!nos f$rmacos para demostrar #!e ba)ando de peso dismin!ira la incidencia de diabetes tipo ,& Con el empleo de !n in.ibidor de la lipasa pancre$tica *3rlistat- se randomi8aron m$s de 2FFF pacientes con %l!cosa alterada en a"!nas " BMI H 2F a recibir la dro%a o placebo, al cabo de @ a9os de se%!imiento se demostr #!e en los asi%nados a 3rlistat la incidencia de diabetes tipo , dismin!" 2PJ, respecto de los #!e tomaban placebo& La ad.erencia al tratamiento f!e relati(amente ba)a D,J& El promedio de descenso de peso f!e de D&5 E% en el %r!po tratado (ers!s 2 E% en el %r!po placebo, esto n!e(amente dem!estra #!e pe#!e9os descensos de peso a"!da a retardar si%nificati(amente la aparicin de diabetes tipo ,& Vn n!e(o tipo de f$rmacos se est$ ensa"ando para el tratamiento de la obesidad, ins!linorresistencia, taba#!ismo " dislipidemia& Estas dro%as prod!cen !n blo#!eo selecti(o del sistema de receptores endocanabinoide *receptores para canabis- #!e se enc!entra

ampliamente dif!ndido en el sistema ner(ioso central, " al%!nos te)idos perif'ricos& f!ndamentalmente en el $rea lmbica, .ipocampo " %an%lios basales& Se trata de !n sistema c!"o f!ncionamiento es en %eneral silencioso, (inc!lado a la rec!peracin de sit!aciones de estr's, " c!"a acti(acin ind!ce rela)acin, red!ccin del dolor, " ansiedad, dismin!cin del tono del m0sc!lo liso " presin arterial e ind!ccin del apetito& La sobreacti(idad de 'ste comple)o sistema se e/teriori8a por a!mento del apetito, a!mento de los tri%lic'ridos circ!lantes, %l!cointolerancia, e ins!linorresistencia4 tambi'n dismin!"e la secrecin de adiponectina por los adipocitos " se e/acerba la dependencia al tabaco& 6a" "a est!dios en c!rso con mas de 2FFF pacientes en Estados Vnidos, Canad$ " E!ropa se%!idos por dos a9os, con el empleo de !n anta%onista selecti(o de estos receptores, denominado rimonabant " .an mostrado entre otros efectos red!cir la pre(alencia de sndrome metablico en el %r!po tratado de 2@,5J a ,1,1J al cabo de dos a9os de tratamiento " los datos preliminares ,parecen mostrar #!e los efectos sobre ins!linorresistencia, " metabolismo lpido ,oc!rren independientemente del descenso de peso&*,,-

D!SL!.!D( !$ En %eneral los %randes est!dios de la era de las estatinas como el Scandina(ian Sin(astatin S!r(i(al St!d" *?S sin5astatina-, C.olesterol and ;ec!rrent E(ents 8C$"( pra5astatina-, T.e Lon%-Term Inter(ention [it. Pra(astatin in Isc.aemic isease * L!.!D pra5astatina-, en pre(encin sec!ndaria " Air ?orce<Te/as Coronar" At.erosclerosis Pre(ention St!d" *$0C$.S/+e<C$.S lo5astatina- " Oest of Scotland Coronar" Pre(ention St!d" :ro!p 8@%SC%.S pra5astatina- en pre(encin primaria, demostraron en an$lisis posteriores de s!b%r!pos especiales si%nificati(a red!ccin de e(entos cardio(asc!lares en los pacientes diab'ticos& Los ma"ores beneficios se e(idenciaron en pre(encin sec!ndaria, entre ellos el est!dio CA;E tambi'n demostr dismin!cin de e(entos rec!rrentes en diab'ticos& Nstos efectos ben'ficos de las estatinas se as!me #!e no solo son prod!cto del descenso de L L Colesterol , sino tambi'n de los denominados efectos pleitrpicos antiatero%'nicos entre los c!ales cobra %ran importancia la red!ccin de los ni(eles de proteina C reacti(a, !n reactante de fase a%!da intimamente li%ado al SM " asociado tambi'n a ins!linorresistencia " a e(entos cardio(asc!lares ad(ersos& Llam la atencin #!e en los indi(id!os participantes del est!dio O3SC3PS se obser( !na menor incidencia de n!e(os casos de diabetes #!e en los #!e recibieron pra(astatina& El mecanismo en (irt!d del c!al pra(astatina pre(ino el comien8o de la diabetes mellit!s es desconocido pero se pres!me #!e tambi'n sera !n efecto pleiotrpico " estara li%ado al descenso de proteina C reacti(a& M$s recientemente dos est!dios .an arro)ado m$s l!8 sobre el empleo de estatinas en pacientes diab'ticos, !no de ellos el 6eart Protection St!d" * H.S- #!e incorpor m$s de ,F&FFF pacientes de alto ries%o, de los c!ales ,+ J eran diab'ticos tipo ,, con " sin

enfermedad coronaria, demostr #!e con @F m%& de sin(astatina se red!)o el ries%o de infarto de miocardio " stro7e H22J en pacientes portadores de enfermedad coronaria, stro7e o diabetes& En 'ste est!dio tambi'n se obser( #!e la red!ccin de e(entos f!e similar en !n amplio ran%o de pacientes incl!"endo a#!ellos #!e tenan ni(eles de Colesterol total Ude ,FF m%<dl o L LUde 1,F m%<dl, " .asta los PD a9os de edad& Los efectos ben'ficos se f!eron incrementando a lo lar%o de los D a9os del est!dio, s!%iriendo #!e la terapia prolon%ada con estatinas arro)ara ma"ores beneficios a0n, " .asta los PD a9os de la (ida& *,2El otro est!dio es el C$"DS 8Collaborati5e $tor5astatin Diabetes Study -, lle(ado a cabo en ,5FF pacientes diab'ticos, por lo menos con !n factor de ries%o asociado como macro o microalb!min!ria, retinopata, taba#!ismo etc& de @D a PD a9os de edad con diferentes es#!emas de tratamiento para la diabetes, a #!ienes se los randomi8 a 1F m% de ator(astatina o placebo& Nste est!dio mostr !n descenso de 2PJ en los p!ntos finales primarios *sndromes coronarios a%!dos, re(asc!lari8aciones-, ,PJ de mortalidad por otras ca!sas, " @5J de stro7e& El Colesterol L L descendi .asta ni(eles menores de +F m%<dl en la ma"ora de los pacientes& R!i8$ las concl!siones #!e s!r%en de 'ste est!dio seran: 1- #!e no debera ser el ni(el de L L Colesterol la ca!sa #!e decida o no incl!ir estatinas en el tratamiento del diab'tico, " ,- #!e el e)e del debate acerca de #!e si todos los pacientes con diabetes deberan recibir estatinas, se despla8a a.ora .acia la b0s#!eda de al%0n paciente de tan ba)o ries%o #!e )!stifi#!e no recibir estatinas& Los deri(ados del $cido ?brico como :emfibro8il o ?enofibrato .an demostrado me)orar " a0n re(ertir la dislipidemia #!e acompa9a al SM& En el est!dio iab'tica At.erosclerosis Inter(ention St!d" * AIS- se e(al! la pro%resin de lesiones coronarias an%io%r$ficas en pacientes diab'ticos a #!ienes se les administr ?enofibrate4 l!e%o de tres a9os de se%!imiento el Colesterol total .aba descendido 1FJ, 2FJ tri%lic'ridos, " .aba a!mentado 6J el ni(el de 6 L Colesterol4 en 'stos pacientes la pro%resin de las lesiones coronarias se .aba red!cido " .aba !na clara tendencia al cambio del patrn B de L L *pe#!e9a " densa.acia el A *%rande " espon)osa-& *,PEn el est!dio de la Administracin de >eteranos * #$/H!+- se e(al! la eficacia de administrar :emfibro8il contra placebo en indi(id!os con Colesterol 6 L ba)o U @F #!e .aban tenido infarto& Estos pacientes tenan adem$s m!c.os otros ras%os de Sndrome Metablico, en ellos los (alores medios de tri%lic'ridos eran ele(ados, ,D J de ellos eran diab'ticos o tenan %l!cemia alterada en a"!nas " DP J eran .ipertensos& A los D a9os de se%!imiento la incidencia de infarto " enfermedad coronaria se red!)o ,, J& En el %r!po de pacientes diab'ticos tratados con :emfibro8il las m!ertes por enfermedad coronaria se red!)eron a0n m$s, .asta el @1J&*,53tro f$rmaco indicado en el tratamiento de la dislipidemia #!e acompa9a al SM es la Aiacina, 'sta .aba sido relati(amente contraindicada en pacientes diab'ticos por alterar el control %l!c'mico " dismin!ir la sensibilidad ins!lnica& En %eneral .a" cierto %rado de resp!esta .iper%l!c'mica a la Aiacina posiblemente (inc!lado al e/ceso de $cidos %rasos libres

circ!lantes #!e %enera, lo #!e red!ce la captacin de %l!cosa mediada por ins!lina " a!menta la secrecin de %l!cosa por el .%ado& En s!)etos no diab'ticos 'ste efecto es mnimo " no prod!ce si%nificati(a .iper%l!cemia& Los principales efectos de 'sta dro%a son sobre el perfil lipdico #!e caracteri8a al SM, dismin!"endo sensiblemente el ni(el de tri%lic'ridos *>L L- " modificando el patrn de L L .aci'ndolo menos atero%'nico& Adem$s incrementa los ni(eles de 6 L especialmente 6 L , " dismin!"e la cantidad de Lp *a-& *,FLa m$s moderna forma de Aiacina de liberacin controlada, .a sido ensa"ada en diferentes tipos de pacientes en distintos est!dios, !no de ellos el A >EAT *Assesment of iabetes Control and E(al!ation of t.e Efficac" of Aiaspan Trial- randomi8 1DF pacientes a Aiacina de liberacin controlada o placebo " obser( !n a!mento dosis dependiente de 6 L, dismin!cin de tri%lic'ridos en a"!nas, con m!" pocos e(entos ad(ersos& La efecti(idad de 'sta dro%a por dismin!ir e(entos cardio(asc!lares "a f!e demostrada en el Coronar" r!%s Pro"ect, en el c!al la dismin!cin de infarto en .ipercolesterol'micos f!e del ,PJ " del 11J la red!ccin de la mortalidad a lar%o pla8o& *,+En c!anto al tratamiento de la dislipidemia debe siempre tenerse en c!enta #!e es el criterio #!e m$s se asocia al ries%o de e(entos cardio(asc!lares " )!nto a los otros componentes del Sndrome Metablico debe tratarse de manera a%resi(a .asta lo%rar los ob)eti(os prop!estos se%0n ATP III& Sobre la base del ele(ado ries%o de morbimortalidad cardio(asc!lar #!e otor%a el Sndrome Metablico " !tili8ando la co.orte del AAAES III, se intent establecer !na pro"eccin de c!$ntos e(entos podran pre(enirse, tratando la dislipidemia " la .ipertensin arterial .asta ni(eles normales " a0n ptimos& Esto res!lta m!" importante p!es si bien es cierto #!e L L colesterol no forma parte de nin%!na definicin de Sndrome Metablico, no es menos cierto #!e ele(ados ni(eles de L L Colesterol, ma"ores de 12F m%<dl est$n presentes en el D5J de (arones " en el 62J de m!)eres portadoras de Sndrome Metablico& Empleando el modelo de ries%o de ?ramin%.am, se plante controlar " lle(ar a los (alores normales a los .ipertensos " los normales altos, los indi(id!os con 6 L menor de @D m% en (arones " menores de DF m% en m!)eres " los #!e t!(ieran L L entre 1FF m% " 1,+ m%<dl& e la misma manera se calc!l lle(ar los (alores a los considerados ptimos, es decir TA menor de 1,F<5F, 6 L ma"or de 6F m%, " L L menor de 1FF m%& <dl& Los res!ltados f!eron los si%!ientes: controlando la presin arterial a ni(eles normales se p!eden pre(enir ,5,1J de e(entos en (arones " 1,,DJ en m!)eres4 lle($ndola a ni(eles ptimos se p!eden pre(enir el ,5,,J en (arones " el @D,,J en m!)eres& Lle(ando el 6 L Colesterol a ni(eles normales se pre(iene el ,D,2J de e(entos en (arones " el ,P,2J en m!)eres, lle($ndolo a.ora a ni(eles ptimos se p!ede pre(enir el D1,,J " el DF,6J respecti(amente& Controlando el L L Colesterol a ni(eles normales se p!ede pre(enir el +,2J de e(entos en (arones " el +,5J en m!)eres, si a.ora se los lle(a a ni(eles ptimos se podra pre(enir el @6,,J en (arones " el 25,1J en m!)eres& Idealmente controlando los tres factores a ni(eles normales en portadores de Sndrome Metablico se podran pre(enir el D1,2J de e(entos en (arones " el @,,6J en m!)eres, lle(ando estos (alores a ni(eles ptimos se pre(endran el 5F,DJ de e(entos en (arones " el 5,,1J en m!)eres&*2F-

H!.("&L1C( !$ A!*S1L!*%""(S!S+(*C!$ Para el tratamiento de la .iper%l!cemia " la ins!linorresistencia se .an empleado diferentes f$rmacos denominados ins!linosensibili8adores, entre los c!ales los m$s importantes son las bi%!anidas " las tia8olidindionas& Las bi%!anidas de las c!ales solo se emplea la metformina, son farmacos #!e f!ndamentalmente controlan la fase e/trapancre$tica de la %l!cemia, dismin!"endo la prod!ccin de %l!cosa por el .%ado " a!mentando la captacin de la misma por el m0sc!lo es#!el'tico4 red!cen tambi'n la a%re%acin pla#!etaria, " los prod!ctos de %licosilacion a(an8ada&*21Metformina f!e empleada en !n s!best!dio de indi(id!os con sobrepeso enrolados en el est!dio brit$nico 1B.DS, ellos f!eron asi%nados a dos diferentes es#!emas de tratamiento4 !no con dieta " e)ercicio solamente, " el otro con dieta, e)ercicio " terapia farmacol%ica en la #!e se incl!"eron clorpropamida, %libenclamida, ins!lina " metformina& En el %r!po tratado con f$rmacos .!bo !na dismin!cin promedio de 1J de .emo%lobina %licosilada respecto de los #!e no recibieron f$rmacos, " el control %l!c'mico f!e m!" parecido entre todos los %r!pos de tratamiento farmacol%ico, i%!al #!e las complicaciones micro (asc!lares& Pero solo en el %r!po tratado con metformina .!bo !na si%nificati(a red!ccin de e(entos macro (asc!lares, DFJ de red!ccin de infartos de miocardio fatales, @1J de stro7e " 26J de mortalidad por todas las ca!sas respecto al %r!po tratado solo con dieta " e)ercicios fsicos&*2,Mas recientemente .an sido com!nicados los res!ltados de !n est!dio del #!e participaron 2,2@ indi(id!os %l!cointolerantes a #!ienes se los asi%no a tres diferentes planes de tratamiento a saber: 1- intensi(a inter(encin en s! estilo de (ida, para lo%rar " mantener PJ de dismin!cin de s! peso corporal " la reali8acin de 1DF min!tos de e)ercicio fsico por semana, ,- Metformina 5DF m% dos (eces por da, " 2- placebo con normal estilo de (ida& El se%!imiento a tres a9os demostr #!e en el %r!po con en'r%ica inter(encin sobre el estilo de (ida, " en el de metformina *en ese orden- .!bo si%nificati(a red!ccin del desarrollo de SM, respecto al %r!po placebo con estilo de (ida normal& *22;especto de tia8olidindionas 'stas dro%as se comportan como a%onistas de la %ran familia de receptores n!cleares denominados Peri/osome Proliferator Acti(ated ;eceptors *PPA;S-& entro de 'stos receptores se reconocen por lo menos dos tipos de li%andos altamente especficos #!e lo acti(an los fibratos para los receptores " las tia8olidindionas o %lita8onas #!e acti(an a los& En los Estados Vnidos " tambi'n en n!estro pas solo .a" dos f$rmacos disponibles para s! comerciali8acin la rosi%lita8ona " la pio%lita8ona& Nstos f$rmacos al estim!lar los PPA;S me)oran la captacin de %l!cosa por el te)ido adiposo " el m0sc!lo es#!el'tico, es decir me)oran el efecto de la ins!lina en los te)idos blanco, sin incremento de s! secrecin, de 'sta manera tienden a corre%ir la .iperins!linemia " corri%en la .iper%l!cemia en a"!nas " la postprandial& Tambi'n tiene efectos ben'ficos sobre la dislipidemia asociada al SM dismin!"endo los ni(eles de tri%lic'ridos " $cidos %rasos libres, a la

(e8 #!e incrementan el (alor de 6 L " modifican el patrn pe#!e9o " denso de L L lle($ndolo .acia el %rande " espon)oso& Tambi'n dismin!"en el ni(el de PAI-I " fibrin%eno, red!cen la tensin arterial, " me)oran la disf!ncin del endotelio al a!mentar la sntesis de /ido ntrico& Estos f$rmacos tambi'n .an demostrado modificar la distrib!cin de la %rasa, incrementando el depsito s!bc!t$neo " dismin!"endo la ac!m!lada en el .%ado " compartimiento (isceral& R!i8$ la c!lminacin de los m0ltiples est!dios en marc.a con %lita8onas solas o combinadas con diferentes f$rmacos como A;A, o IECA arro)ara l!8 sobre la capacidad de estos f$rmacos para dismin!ir la incidencia de diabetes " red!cir las complicaciones cardio(asc!lares& Por el momento son los m$s eficaces ins!linosensibili8adores, " los f$rmacos m$s aconse)ados para el tratamiento del SM e ins!linorresistencia& *,F-,2-

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