Frmacos antidepresivos y antimaniacos Mecanismos patognicos de la depresin

Dra. Carmen Montiel Dpto. Farmacologa y Teraputica Facultad Medicina. UAM

Teora monoaminrgica de la depresin

Teora neurognica de la depresin

ENFERM O DEPRESIVO
Hiperactividad eje hipotlamo-pituitario-adrenal

DEPRESIN

Disminucin niveles neurotransmisores tipo monoamina Noradrenalina

Teora deficiencia de monoaminas

Serotonina

ANTIDEPRESIVOS MONOAMINAS CEREBRALES

CRF CRF- ACTH

exceso Glucocorticoides

Niveles de BDNF ms bajos que en individuos sanos

FRMACOS ANTIDEPRESIVOS
1. Antidepresivos tricclicos (ATC)
2. 3. 4.

ANTIDEPRESIVOS TRICCLICOS

Antidepresivos atpicos Inhibidores MAO (IMAO) Antimanacos

(sales litio, carbamazepina, valproato olanzapina, risperidona)

Imipramina Amitriptilina

Desipramina Nortriptilina

5-HT

NA

ACh

Mecanismo accin ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS

Efectos a largo plazo ATC

Aumento de los niveles de neurotransmisores

Efectos farmacolgicos ATC

Elevan humor y estado nimo en depresivos (70 %)

Activacin rutas de sealizacin

Unin neurotransmisor al receptor:

Aumenta AMPc Movilizacin calcio Activacin PKA Activacin CaMK

Activacin por fosforilacin de efectores

proliferacin y plasticidad celular

Mejoran capacidad mental y fsica

Reducen la preocupacin patolgica BDNF

(Brain derived neurotrophic factor)

CREB

Toxicidad crnica ATC

Farmacocintica ATC
Anticolinrgicos
Se absorben bien por va oral u Muy liposolubles u Vida media variable u Unin a las protenas plasmticas en un 75% u Metabolismo heptico u Excrecin por orina y heces
u

Bloqueo alfa-adrenrgico
Hipotensin ortosttica

Sequedad de boca Visin borrosa Estreimiento Retencin urinaria

Bloqueo H1
Sedacin

Ganancia peso

Toxicidad Crnica ATC

Cardiovascular ( catecolaminas catecolaminas) )

Toxicidad Aguda

MUY PELIGROSA!

SNC (excitacin, delirio) Cardiovascular (taquicardias, arritmias, fibrilacin ventricular)

Sobrestimulacin cardiaca Enlentecimiento conduccin A / V

Coma y depresin respiratoria

Interacciones
Sedacin txica
n

Resmen de los inconvenientes de los ATC

Alta incidencia efectos colaterales
(cardiotxicos, anticolinrgicos, etc)
n
n

Antidepresivos tricclicos

Etanol

IMAO

Toxicidad aguda muy alta

Demora aparicin efecto antidepresivo Casos refractarios al tratamiento (~ 30 %)

Potenciacin mutua: hipertensin, convulsiones y coma

Antidepresivos atpicos
1.1. - Inhibidores selectivos recaptacin de serotonina (ISRS)

Efectos secundarios ISRS

Fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram

1990......................

Inhibidores selectivos recaptacin serotonina

Bloqueo 5-HT recaptacin

nauseas, cefaleas diarrea, insomnio

Sin efectos 2: - Nivel cardiaco - Anticolinrgico - a-adrenrgico

Antidepresivos atpicos
2. Inhibidor selectivo recaptacin NA
Los Antidepresivos atpicos han ido desplazando a ATC debido a:
l

Reboxetina
3. Bloqueo receptores a2 presinpticos y 5-HT 2 y 5-HT 3 postsinpticos

Menor incidencia de efectos secundarios (cardiotxicos) Relativa seguridad en sobredosis Amplio abanico posibilidades teraputicas

l l

Mirtazapina
1980...1983 1987

Posibilidades teraputicas
l l l

Objetivos NO ALCANZADOS con IRSS

1. No ejercen efecto antidepresivo ms rpido 2. No son ms eficaces frente 30% casos refractarios

l l l l l

Trastornos de pnico Fobia social Trastornos de alimentacin (bulimia, anorexia) Trastorno obsesivoobsesivo compulsivo Fibromialgia Dolor neuroptico Enuresis nocturna Incontinencia urinaria

l l l l l l l

Migraa Autismo Trastorno de la personalidad Trastornos de la atencin/hiperactivo Abuso de sustancias (alcohol(alcohol -cocana) Eyaculacin precoz Otros.

Inhibicin dual de la recaptacin de serotoninaserotonina - noradrenalina

Antidepresivos atpicos
4. Inhibidor dual de la recaptacin 5-HT y NA

Venlafaxina
Surge en los 90 90 s una nueva clase de antidepresivos que, a la accin de inhibicin de recaptacin de serotonina, aaden este efecto para la noradrenalina
l

Propiedades teraputicas de los antiguos ATC pero sin bloqueo de los receptores a1, H1 y M 1. Comienzo ms rpido accin antidepresiva, con idntico perfil de seguridad que los ISRS Efecto adverso principal: PA

(IRSN)

1990 ..

Iproniazida
Inhibe MAO
Enzima mitocondrial (neuronas, hgado, pared intestinal)

Inhibidores MAO
La mayora no selectivos (inhiben MAO-A y MAO-B irreversiblemente)

5-HT

MAO-B
(DA)

NA

Fenelzina

Tranilcipromina
Inhibidores selectivo y reversibles de MAOMAO-A

MAO-A
(NA, 5-HT, DA)

Su inhibicin es responsable del efecto teraputico de IMAO

Moclobemida

Efectos teraputicos IMAO

PROBLEMAS DE INTERACCIONES CON ALIMENTOS

Mejoran capacidad mental y fsica

Alimentos ricos en tiramina

Reducen la preocupacin patolgica

IMAO inhiben otras enzimas oxidasas

(desaminan oxidativamente frmacos o componentes alimentos)

Otros efectos adversos IMAO

Desaparecen interrumpir tto.

Dolor cabeza, taquicardia nuseas, Arritmias, ictus cerebral

anticolinrgicos ganancia peso, hipotensin postural insomnio

Moclobemida

Inhibidor selectivo, reversible MAO-A

Crisis Hipertensiva

IMAOs
Fenelzina Tranilcipromina
Inhibidor no-selectivo, irreversible MAO

MAO intestinal

NA

Efectos 2 irreversibles

1962. Un paciente tratado con IMAO muri por crisis hipertensiva tras la ingesta de queso rico en tiramina tiramina. . Se abandona el uso de IMAOs en USA por breve perodo. Durante la ltima dcada, el uso de IMAOs tradicionales ha aumentado al comprobar su mayor eficacia en el tratamiento de grupos especficos.
1970 1980...1982

Litio
MECANISMO DE ACCIN Interferencia IP3 Produccin AMPc

Efectos Adversos Litio 1. Renal

Poliuria, polidipsia Dao tubular grave a largo plazo (requiere vigilar funcin renal)

Propiedades de sales de litio

Efecto demorado (7(7-10 das) Excrecin renal y cintica eliminacin complicada Rango teraputico estrecho (0.8 -1.8 mmoles/litro)

2. Neurolgico
Leves (nuseas, tem blor) Moderados (somnolencia, letargia letargia, , vrtigo) Graves (confusin, convulsiones) Muy grave (coma neurolgico, muerte)

Litio
Eficaz como profilctico para prevenir cambios humor en depresin bipolar.

Organizacin Mundial de la Salud (OMS)

La depresin ocupar en 2030 el primer lugar de comorbilidad entre las enfermedades a nivel mundial

No eficaz para tratar un cuadro agudo de mana (se trata con neurolpticos o con algunos antiepilpticos).