Metabolismo heptico

Introduccin Por su situacin estratgica en el cuerpo el hgado es el primer rgano que recibe los nutrientes absorbidos del tracto intestinal a travs de la circulacin portal y realiza una gran variedad de funciones metablicas de vital importancia para el mantenimiento de la homeostasis. Entre las funciones metablicas del hgado encontramos el procesamiento y la redistribucin de la glucosa y los cidos grasos principales combustibles metablicos del cuerpo. !dems posee una maquinaria enzimtica para la modificacin y deto"ificacin de compuestos absorbidos desde el tracto gastrointestinal. #o sorprende por lo tanto que las lesiones hepticas agudas o crnicas puedan alterar su capacidad biosinttica y metablica produciendo diversos trastornos clnicos. $ules son las principales funciones biosintticas y metablicas realizadas por el hgado% y cules son las posibles implicaciones clnicas de sus alteraciones%. Estas son las preguntas que trataremos de responder en este impreso. FUNCIONES METABLICAS GENERALES DEL HGADO En el hgado se producen prcticamente todas las rutas metablicas con raras e"cepciones como la o"idacin de los cuerpos cetnicos que no es realizada por el hepatocito. &e especial importancia es el papel que cumple el hgado en el metabolismo de los compuestos nitrogenados especialmente las reacciones que implican interconversin de aminocidos ' hidratos de carbono que comprometen a las aminotransferasas (!)* y !+* sricas, dos enzimas cuyas mediciones en sangre forman parte de las llamadas pruebas de funcin heptica y son buenos marcadores de lesin o necrosis del hgado. En el estado absortivo el hgado capta de la sangre los aminocidos absorbidos y por los ba-os .m que tienen las aminoacil t/#! sintetasas para los aminocidos repone las protenas gastadas en la etapa de ayuno de-ando pasar a su travs la mayora de aminocidos. ! menos que la concentracin de aminocidos sea muy alta el hgado no los cataboliza en grado apreciable especialmente los aminocidos esenciales debido a los altos valores de .m de muchas de las enzimas comprometidas en su catabolismo asegurando con esto el suministro de aminocidos a todos los te-idos corporales. El e"ceso de aminocidos puede ser o"idado hasta $0 1 agua y energa o el esqueleto carbonado ser utilizado como sustrato de la lipognesis. En el estado de ayuno las protenas tisulares especialmente las musculares son catabolizadas y los aminocidos liberados parcialmente metabolizados. El m2sculo es muy activo en el metabolismo parcial de los aminocidos ramificados siendo estos aminocidos una fuente importante de nitrgeno y carbonos para la sntesis de alanina y glutamina que son los aminocidos liberados por el m2sculo en mayor cantidad a la sangre para sostener la gluconeognesis heptica y poder mantener de esta forma la concentracin de glucosa en sangre normal. El metabolismo de los aminocidos en e"ceso en condicin absortiva o el de los aminocidos procedentes de la proteolisis tisular en ayuno libera amoniaco un producto neurot"ico que debe ser eliminado del cuerpo (la hiperamonemia es la marca de toda enfermedad heptica grave,. El hgado es el 2nico rgano que contiene todas las enzimas del ciclo de la urea merced a ello puede eliminar la to"icidad del amonaco convirtindolo en urea que se e"creta por los ri3ones en la orina. )a sntesis de urea gasta bicarbonato adems de amonaco. El hgado traba-a con-untamente con el ri3n para mantener el estado cido base del cuerpo. !s en los estados de acidosis la disminucin de las reacciones del ciclo de la urea le permiten al cuerpo ahorrar bicarbonato y aumentar la sntesis heptica de glutamina. El ri3n aumenta entonces la captacin y metabolismo de la glutamina para aumentar la e"crecin renal de cidos y regular el p4 de la sangre.

)a bilirrubina principal producto del catabolismo del hemo es otro de los productos de e"crecin del nitrgeno cuyas concentraciones en sangre depende del equilibrio entre la velocidad de su sntesis en las clulas del +./.E del hgado mdula y bazo y su velocidad de e"crecin en el hgado a travs de los canalculos y conductos biliares. 5unto con la bilirrubina el hgado e"creta tambin al duodeno las sales biliares sintetizadas del colesterol. METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS. )a principal funcin del hgado es suministrar una fuente continua de energa para el cuerpo. Esta funcin est estrictamente regulada por una serie de factores hormonales y neurales que permiten modificar el flu-o de combustible de acuerdo a las necesidades del momento. Es as como en condicin absortiva gran parte de los nutrientes que llegan por la circulacin portal son metabolizados distribuidos al resto de rganos o te-idos o almacenados como sustancias de reservas para ser movilizados posteriormente en condicin post absortiva cuando se cesa la absorcin de nutrientes desde el intestino delgado. )a regulacin de la concentracin de glucosa en la sangre es uno de los procesos mas celosamente mantenidos por el cuerpo. Esta sustancia es el principal combustible del cerebro los eritrocitos y la mdula suprarrenal. En la homeostasis de la glucosa el hgado ocupa un papel central por su capacidad para almacenarla como glucgeno en condicin absortiva (glucogenogenesis heptica, y para producirla a partir del glucgeno almacenado (6lucogenolisis, o sintetizarla por gluconeognesis a partir de precursores no glicdicos en condiciones de ayuno o e-ercicio. )os sustratos para la gluconeog7nesis heptica son el lactato obtenido de la o"idacin incompleta de la glucosa en las clulas anaerobias los aminocidos glucognicos provenientes de la proteolisis muscular activada por cortisol y el glicerol obtenido de las grasas almacenadas en el te-ido adiposo previa activacin mediante fosforilacin de la lipasa sensible a hormonas por accin de las hormonas hiperglicemiantes. Mantener una concentracin normal de glucosa es de vital importancia para el funcionamiento del sistema nervioso central que la utiliza como combustible principal a2n en el ayuno de 18 horas. En el ayuno de mas de 18 horas el cerebro se adapta a la utilizacin de cuerpos cetnicos como combustible disminuyendo as los requerimientos de glucosa y por lo tanto la velocidad de la gluconeognesis heptica hasta el punto de llegar a utilizar los cuerpos cetnicos de predominio a la glucosa como sucede en el ayuno prolongado de varios das aunque sin llegar a sustituirla del todo. CMO SE METABOLIZA LA GLUCOSA EN EL HGADO % 9n sistema de transporte facilitado no dependiente de insulina 6)9* 1 en la membrana sinusoidal permite la entrada de glucosa desde los sinusoides hepticos o la salida de glucosa a los sinusoides hepticos en la condicin de escasez de glucosa. El 6)9* 1 tiene un .m de :; mM muy por encima del valor de la concentracin de glucosa que se alcanza en el estado absortivo lo cual determina que la concentracin intraheptica de glucosa est determinada por las concentraciones de glucosa que circulan en sangre la que a su vez est ligada a la actividad de la glucocinasa una enzima del hgado y de las clulas beta del pncreas. )os hepatocitos pericentrales tambin contienen 6)9* < un transportador de glucosa de ba-o .m (<; '1; mM, presente tambin en el cerebro y los eritrocitos. El mantenimiento de la homeostasis de la glucosa resulta de las interrelaciones de varias vas del metabolismo de la glucosa estrictamente reguladas por m2ltiples se3ales que previenen el funcionamiento al mismo tiempo de vas antagnicas. )a fig. < ilustra algunas de estas vas metablicas y los puntos de control que dirigen el flu-o de la glucosa y otros combustibles metablicos. =dentifquelas y complete el esquema indicando los puntos de control. )a rpida fosforilacin de la glucosa a glucosa : fosfato reduce la concentracin de glucosa dentro del hepatocito disminuyendo por lo tanto el gradiente de concentracin que promueve la entrada o

la salida de glucosa. )a glucosa : fosfato es importante por ser un punto de ramificacin com2n para > <.)a sntesis de glucgeno (glucogenognesis, y su movilizacin como glucosa (6lucogenolisis, 1. )a produccin de lactato o piruvato va gluclisis y la generacin de acetil +$o! un sustrato del ciclo de .rebs. ?. )a va del : fosfogluconato una ruta metablica para la produccin de poder reductor en la forma de #!&P4 para la sntesis de cidos grasos y esteroides.

Big. #o. <. Esquema de integracin metablica mostrando las principales vas metablicas producidas en el hgado

6lucgeno 6lucosa < P 6lucosa : P Bructosa 1 C: DCP Bructosa : P a glicerol *riacil 6lic. P !cidos grasos : P 6luconato @ P /ibulosa

Bructosa < C : Di P Bosfotriosas Bosfo Enol Piruvato Piruvato !cetil $o! 0"alo acetato Malato

0"aloacetato Malonil $o! !cetil $o!

$itrato

)a sntesis de glucosa : fosfato a partir de glucosa est catalizada por dos enzimas diferentes> )a he"ocinasa una enzima de ba-o .m ;.1 mM la cual es inhibida por el producto de la reaccin que puede fosforilar adems otros monosacridos diferentes a la glucosa como fructosa y manosa y la glucocinasa una enzima que no sufre inhibicin por producto y es e"clusiva del pncreas e hgado con un .m de @ ' <; mM. )a actividad relativa de esta enzima es muy importante ya que al disminuir la concentracin de glucosa libre promueve la captacin de glucosa desde los sinusoides. )a enzima es activada por insulina e inhibida por glucagn a travs de las concentraciones intracelulares de !MPcA la literatura reporta varios casos de diabetes mellitus no dependiente de insulina en adultos -venes asociados a mutaciones de la glucocinasa lo cual apoya el importante papel de la enzima en la homeostasis de la glucosa. )a actividad de la glucocinasa tambin es inhibida por la interaccin de una protena reguladora que liga Bructosa : fosfato para inhibir la unin de la glucosa a la glucocinasa e impedir su

fosforilacin. En presencia de altas concentraciones de Bructosa < fosfato la protena inhibidora de glucocinasa tiene ba-a actividad. )a conversin de glucosa : fosfato a glucosa libre y Pi es catalizada por la glucosa : fosfatasa una enzima microsomal localizada en la luz del retculo endoplsmico por lo que la glucosa : fosfato debe atravesar la membrana del retculo endoplsmico y entrar al lumen para ser desfosforilada. )a ausencia de esta enzima produce la glucogenosis tipo =a. mientras que la deficiencia del transportador de 6lucosa : fosfato al retculo endoplsmico produce la glucogenosis tipo =b. )a actividad de esta enzima es alta tanto en el ayuno normal como en el paciente diabtico produciendo un flu-o neto de glucosa hacia los sinusoides hepticos y de estos a la circulacin general. =gualmente la glucosa : fosfato puede ser almacenada como glucgeno o entrar a la ruta de fosfo pentosas para producir #!&P4 para la sntesis de cidos grasos o entrar a la va glucoltica para ser convertida en la reaccin final de la piruvato cinasa en piruvato. )a actividad de esta 2ltima enzima determina el destino del piruvato. En presencia de glucosa e insulina altas el piruvato producto de la accin aumentada de la piruvato cinasa es convertido en acetil +$o! por la piruvato deshidrogenasa para usar en el ciclo de .rebs o para la sntesis de cidos grasos y su almacenamiento como grasa. +in embargo en condicin de ayuno el piruvato que ser obtenido ahora de lactato o aminocidos glucognicos es convertido va fosfoenol piruvato en glucosa por gluconeognesis. El hgado tambin metaboliza otros az2cares como galactosa y fructosa. )a principal fuente de galactosa es la lactosa de la leche y otros derivados lcteos. 9na vez hidrolizada la lactosa en glucosa y galactosa por la lactasa intestinal la galactosa es fosforilada por la galactocinasa heptica a galactosa < fosfato la cual puede ser convertida en glucosa : fosfato y convertida bien en glucgeno o ser o"idada a acetil $o! va piruvato para ser utilizada como fuente de energaA o ser utilizada para la sntesis de cidos grasos. El segundo monosacridos mas abundante de la dieta es la fructosa )a fructosa es absorbida desde el intestino por el 6)9* @ y convertida en fructosa < fosfato por accin de la Bructocinasa heptica la Bructosa < P es un activador de la 6lucocinasa heptica por remover la inhibicin de la protena inhibidora de glucocinasa. )a fructosa < fosfato es luego desdoblada por una aldolasa en dihidro"iacetona fosfato y gliceraldehido. El gliceraldehido es luego fosforilado por la gliceraldehido cinasa a gliceraldehido ? fosfato entrando las dos fosfo triosas a la va de la gluclisis de forma igual a la glucosa. En este punto el metabolismo del esqueleto carbonado depende de los requerimientos hepticos pudiendo ser convertida en glucgeno o entrar a la gluclisis para producir energa y lactato o piruvato. &ado que el metabolismo de la fructosa soslaya el paso de control de la fosfofructocinasa =. Este az2car es un me-or sustrato para la lipognesis heptica que la glucosa. )a deficiencia de la fructosa < fosfato aldolasa heptica conduce a la intolerancia hereditaria a la fructosa con el desarrollo de disfuncin heptica y renal razn por la cual se debe eliminar de la dieta no solo la fructosa sino tambin su precursor mas importante el disaccrido sacarosa que contiene glucosa y fructosa. Es frecuente encontrar 4iperglicemia en los pacientes cirrticos asociada a un aumento en las concentraciones de insulina en sangre lo cual se ha tratado de e"plicar por un aumento en la utilizacin muscular de cidos grasos y la concomitante resistencia a la accin de la hormona refle-ada en una disminucin en la captacin muscular de glucosa y en el almacenamiento de glucgeno heptico y muscular. 0tros factores que pueden contribuir a la resistencia a la insulina en el paciente cirrtico es la elevada concentracin de citoquinas y endoto"inas al igual que el aumento en las concentraciones de glucagn y catecolaminas factores estos que podran contribuir -untos a la aparicin de un estado de resistencia a la insulina similar al que se observa en pacientes diabticos y obesos. METABOLISMO DE CIDOS GRASOS )a regulacin de la sntesis y el transporte de los cidos grasos a otros rganos o clulas es otra de las funciones importantes del hgado para el mantenimiento de la homeostasis calrica. )a sntesis y metabolismo de los cidos grasos estn reguladas por m2ltiples factores donde el

hgado desempe3a una funcin importante. En el hgado el e"ceso de glucosa puede ser convertido en cidos grasos reesterificados y transportados como lipoprotenas en la sangre para ser almacenados en partes distantes como el te-ido adiposo para su utilizacin posterior. &adas las m2ltiples funciones que desempe3an los cidos grasos en el cuerpo (componentes de membranas precursores de reguladores fisiolgicos importantes etc, la sntesis de cidos grasos en el citosol de la clula est ba-o el control de la hormona insulina y la disponibilidad de acetil $o! proveniente del piruvato obtenido de la glucosa. En situaciones de e"ceso de glucosa la insulina promueve la conversin de sta en piruvato y de ste en acetil $o! para la sntesis de Malonil $o! por la acetil $o! $arbo"ilasa. El malonil $o! es la molcula donadora de carbonos para la sntesis del esqueleto carbonado de los cidos grasos catalizada por la sintetasa de cidos grasos. *anto la acetil $o! $arbo"ilasa como la sintetasa de cidos grasos son enzimas activadas por insulina en condicin absortiva. En condiciones contrarias como el ayuno el aumento en la relacin glucagnEinsulina promueve la movilizacin de la grasa de reserva (liplisis, con el consiguiente aumento de los cidos grasos circulantes para su utilizacin como combustibles metablico por diferentes rganos incluido el hgado. El uso de los cidos grasos como combustible requiere su conversin en !cetil $o! B!&4 1 y #!&4 por el proceso de beta o"idacin. El B!&41 y el #!&4 son sustratos de la cadena respiratoria mientras que el !cetil $o! puede entrar al ciclo de .rebs o ser convertido en cuerpos cetFnicos. )igado a la sntesis y a la beta o"idacin de los cidos grasos est la necesidad de regular el flu-o de intermediarios entre los diferentes compartimentos donde se producen estos procesos. Es as como la regulacin de los productos que son transportados a la mitocondria para su o"idacin o de los precursores que son generados dentro de la mitocondria y deben ser utilizados para la sntesis de cidos grasos en el citosol provee un fino sistema de control para prevenir los llamados ciclos f2tiles de sntesis y degradacin que conduciran al desperdicio celular de la energa. !dems de la beta o"idacin los cidos grasos pueden ser o"idados por los pero"isomas un mecanismo que permite o"idar cidos grasos de <; ' 18 carbonos. )a beta o"idacin pero"isomal de cidos grasos de cadena larga produce acetil $o! pero transfiere los equivalentes de reduccin en la forma de B!&41 al o"geno molecular con la produccin de per"ido de hidrgeno una sustancia que en presencia de metales de transicin como el Be G1 puede generar radicales libres y producir pero"idacin de los lpidos de membranas. El #!&4 producido en la segunda o"idoCreduccin debe ser removido de los pero"isomas a diferencia del #!&4 producido en la mitocondria que puede ser transferido a la cadena respiratoria para la produccin de energa. #o se conoce la funcin fisiolgica de la pero"idacin lisosomal pero se sabe que este sistema puede ser inducido por drogas hipolipidmicas como el clofibrate. &ado que la pero"idacin lisosomal produce menos !*P que la beta o"idacin mitocondrial se infiere que la activacin de este sistema puede conducir a una disminucin del contenido de lpidos y a la reduccin del peso corporal. =gualmente esta va al producir per"ido de hidrgeno suministra un mecanismo que actuando con-untamente con la catalasa permite la o"idacin de otras sustancias como el etanol. En pacientes alcohlicos crnicos hay un incremento en la sntesis de cidos grasos con esteatosis grasa predominantemente macrovesicular con una distribucin pericentral caracterstica como resultado del metabolismo del etanol. El metabolismo del etanol por la alcohol deshidrogenasa y la acetaldehdo deshidrogenasa genera acetil $o! y 1 #!&4. Estas reacciones producen una alteracin del estado redo" de la clula a favor del #!&4 sobre el #!& con lo que se produce una inhibicin de la gluconeognesis al favorecer la conversin de las fosfotriosas en glicerolfosfato para la reesterificacin de los cidos grasos sintetizados a partir del acetil $o! obtenido del etanol. El e"ceso de #!&4 obtenido del etanol hace innecesaria la beta o"idacin de los cidos grasos lo cual puede conducir a su acumulacin y al aumento de su reesterificacin como grasaA esto aunado a un dficit de H)&) por la inadecuada ingesta de protenas pude conducir a la formacin de un hgado graso. El papel del hgado en la movilizacin sangunea de los lpidos a los te-idos perifricos y su influencia en el metabolismo de los lpidos del organismo es bien reconocido. En las enfermedades

hepticas crnicas se pueden presentar un gran n2mero de alteraciones en las lipoprotenas del suero sanguneo como sntesis o aclaracin heptica de lipoprotenas disminuidas y regurgitacin del contenido biliar. )a anormalidad lipdica mas frecuente en la enfermedad heptica crnica es la hipertrigliceridemina. En pacientes cirrticos se ha observado una disminucin de )&) 4&) y colesterol total. )os desrdenes colestticos se acompa3an de dislipoproteinemias. )as concentraciones de lpidos y colesterol total estn frecuentemente elevados en estos pacientes y pueden estar asociados a la aparicin de "antomas en condiciones prolongadas de da3o heptico tales como la cirrosis biliar primaria. *ambin se pueden encontrar elevadas las concentraciones de triglicridos. El perfil lipoproteico de estas personas muestra la presencia de tres tipos de lipoprotenas> )a lipoprotena beta 1 rica en triglicridos tambin conocida como lipoprotena I la lipoprotena J y la )&) normal. !lgunos autores sugieren que estas dislipoproteinemias en la enfermedad heptica crnica. resultan de la actividad disminuida de la )$!* por sntesis heptica disminuida. !lternativamente esta actividad disminuida puede ser el resultado de una disminucin en las concentraciones de apo $ == o de la liberacin de ster colesterol hidrolasa del hgado da3ado. SNTESIS HE! TICA DE !ROTENAS El hgado es el principal sitio para la sntesis de algunas protenas de transporte como la alb2mina inhibidores protesicos y de algunas protenas de la coagulacin. +e pueden encontrar por lo tanto alteraciones en las concentraciones de estas protenas en el suero sanguneo causadas por insuficiencia heptica mutaciones genticas en protenas especficas o por enfermedades hepticas especficas como la disminucin de la protena ceruloplasmina en la enfermedad e Kilson. )as protenas de fase aguda son un grupo de protenas que -uegan un papel importante en la defensa del organismo frente a infecciones o traumas severos. Entre estas protenas estn el fibringeno la protena $ reactiva la haptoglobina y protenas con actividad antiprotesica las cuales protegen las clulas normales del da3o de las proteasas liberadas de los te-idos necrosados. El hgado es el principal sitio para la sntesis de estos reactantes de fase aguda en respuesta a mediadores como la interleuquina : el factor de necrosis tumoral alfa los glucocorticoides y el interfern gamma los cuales activan la transcripcin de los genes que codifican la sntesis de la protenas de fase aguda. El hgado sintetiza tambin algunos de los factores de la coagulacin como el factor ==(protrombina, el factor H== el factor =J y el factor J como tambin la protena $ y la protena + las cuales act2an para inactivar las formas activas del factor H=== y los comple-os del factor H. Estos factores sufren una gamma carbo"ilacin de residuos especficos de cido glutmico dependientes de la vitamina . necesarios para la unin de cationes divalentes como el in calcio y su posterior unin a fosfolpidos o a la membrana plasmtica requeridos para su activacin ya que estas protenas son secretadas al suero sanguneo como zimgenos y deben ser activadas a sern proteasas para funcionar en la cascada de la coagulacin. )as enfermedades hepticas crnicas normalmente estn asociadas con trastornos de la coagulacin como resultado de la sntesis disminuida de estos factores de la coagulacin y trastornos de la funcin del sistema retculo endotelial. =gualmente en pacientes con sndromes colestticos de larga duracin se pueden presentar deficiencias de vitamina . como resultado de la malabsorcin de las vitaminas liposolubles. El laboratorio clnico dispone de una gran n2mero de pruebas para la e"ploracin bioqumica de las enfermedades hepticas. En el impreso sobre bilirrubina se bosque-an los principales trastornos del metabolismo heptico de la bilirrubina. 0tras enfermedades metablicas hereditarias que comprometen el hgado son la sobrecarga de hierro y la hemocromatosis gentica. )a hemocromatosis se refiere a la deposicin e"cesiva de hierro que conduce a un da3o tisular particularmente en el hgado el pncreas y el corazn. )a hemosiderosis implica una sobrecarga de hierro sin da3o tisular. )a causa de la hemocromatosis primaria es una trastorno en la

regulacin de la captacin intestinal del hierro mientras que la hemocromatosis secundaria puede ser el resultado de transfusiones masivas o de alcoholismo crnico Dibliografa Dioqumica $lnica. 5.M. 6onzales de Duitrago y otros. Mc6raL ' 4ill. Madrid 1;;; 6astrointestinal and liver disease. Ma edC tomo 1 +aunders. 1;;1