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PFOL2007
Manejo del Ni Manejo del Ni o con D o con D ficit de ficit de
Atenci Atenci n / Hiperactividad n / Hiperactividad
Jorge M Tamayo, M.D., Jorge M Tamayo, M.D., B.M.S.S B.M.S.S. .
PFOL2007
Evolucin del Diagnstico y Alternativas de
Tratamiento del TDAH
1900 1900 1920 1920 1940 1940 1960 1960 1980 1980
1902
Defecto Mrbido
del Control de
la Moral
1902
Defecto Mrbido
del Control de
la Moral
2000 2000
1960
Disfuncin Cerebral
Mnima
1960
Disfuncin Cerebral
Mnima
1968
Reaccin Hiperquintica
de la Niez
(DSM-II)
1968
Reaccin Hiperquintica
de la Niez
(DSM-II)
1980
Dficit de Atencin
+ o - Hiperactividad
(DSM-III)
1980
Dficit de Atencin
+ o - Hiperactividad
(DSM-III)
1987
Trastorno Dficit de
Atencin / Hiperactividad
(DSM-III-R)
1987
Trastorno Dficit de
Atencin / Hiperactividad
(DSM-III-R)
1994
Subtipos Inatento,
Hiperactivo o Combinado
(DSM-IV)
1994
Subtipos Inatento,
Hiperactivo o Combinado
(DSM-IV)
2003 2003
1937
Introduccin de las Anfetaminas
para hiperactividad
1937
Introduccin de las Anfetaminas
para hiperactividad
1956
Introduccin del
Metilfenidato
1956
Introduccin del
Metilfenidato
2002
Introduccin de la
Atomoxetina
2002
Introduccin de la
Atomoxetina
PFOL2007
El Nmero de Publicaciones Sobre Atencin ha
Crecido en Aos Recientes
Raz & Buhle. NATURE REVIEWS | NEUROSCIENCE VOLUME 7 | MAY 2006 | 367
PFOL2007
DSM-IV-TR - APA, 2001
Criterios Diagnsticos para el Trastorno por Dficit
de Atencin / Hiperactividad
A. (1) o (2):
1. seis (o ms) de los siguientes sntomas de inatencin que han persistido por al menos 6
meses a un nivel que es inconsistente con el desarrollo apropiado para la edad:
a. No presta atencin suficiente a los detalles o incurre en errores por descuido en las
tareas escolares, en el trabajo o en otras actividades
b. Tiene dificultades para mantener la atencin en tareas o en actividades ldicas
c. Parece no escuchar cuando se le habla directamente
d. No sigue instrucciones y no finaliza tareas escolares, encargos, u obligaciones
e. Tiene dificultades para organizar tareas y actividades
f. Evita, le disgusta o es renuente en cuanto a dedicarse a tareas que requieren un
esfuerzo mental sostenido (como trabajos escolares o domsticos)
g. Extrava objetos necesarios para tareas o actividades (p. ej., juguetes, ejercicios
escolares, lpices, libros o herramientas)
h. Se distrae fcilmente por estmulos irrelevantes
i. Es descuidado en las actividades diarias
PFOL2007
2. seis (o ms) de los siguientes sntomas de hiperactividad-impulsividad que han
persistido por al menos 6 meses a un nivel que es inconsistente con el desarrollo
apropiado para la edad:
a. Mueve en exceso manos o pies, o se remueve en su asiento
b. Abandona su asiento en la clase o en otras situaciones en que se espera que
permanezca sentado
c. Corre o salta excesivamente en situaciones en que es inapropiado hacerlo
d. Tiene dificultades para jugar o dedicarse tranquilamente a actividades de
ocio
e. est en marcha o suele actuar como si tuviera un motor
f. Habla en exceso
g. Precipita respuestas antes de haber sido completadas las preguntas
h. Tiene dificultades para guardar turno
i. Interrumpe o se inmiscuye en las actividades de otros (p. ej., se entromete
en conversaciones o juegos)
Criterios Diagnsticos para el TDAH (2)
DSM-IV-TR - APA, 2001
PFOL2007
B. Algunos sntomas estn presentes desde antes de los 7 aos.
C. Las alteraciones que generan los sntomas estn presentes en dos o ms
entornos (p.ej. En la escuela [trabajo] y en casa).
D. Clara evidencia de alteraciones significativas en el funcionamiento social,
acadmico u ocupacional.
E. Los sntomas no se deben a otra condicin psiquitrica.
Subtipos:
TDAH, tipo combinado: Criterios A1 y A2 durante los pasados 6 meses
TDAH, tipo inatento: Criterios A1 en forma exclusiva durante los pasados 6
meses
TDAH, tipo hiperactivo-impulsivo: Criterios A2 en forma exclusiva
Criterios Diagnsticos para el TDAH (3)
DSM-IV-TR - APA, 2001
2
PFOL2007
Comorbilidades y Consecuencias del TDAH
Abuso de
drogas
Encarcela-
miento
Lesiones
intencio-
nales
Intentos
suicidas
Repeticin
grados
escolares
Embarazo
temprano
Enf. de
transmisin
sexual
Despido
laboral
%

d
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u
j
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s
Control normal
Control normal
Paciente con TDAH
Paciente con TDAH
R. A. Barkley (1998). Attention Deficit Hyperactivaity Disorder: A Handbook for Diagnosis and Treatment. New York: Guilford.
Prevalencia TDAH: 2-8% de los nios (DSM-IV) (promedio: 3-5%)
PFOL2007
0 2 4 6 8
Comportamiento Parental Antisocial
TDAH Parental
Edad Maternal al Nacimiento
Nivel Socioeconmico
Exposicin Prenatal al Alcohol y
Cigarrillo
Peso al Nacer < 2500 kg
Odds Ratio
Mick et al. Dev Behav Pediatr. 2002;23:16-22
Factores Genticos y Medioambientales del TDAH
PFOL2007
Heredabilidad del TDAH en Comparacin con Otras
Condiciones o Variables
Faraone et al. JAACAP. 2000;39:1455
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1
Willerman 1973
Goodman 1989
Gillis 1992
Edelbrock 1992
Schmitz 1995
Thapar 1995
Gjone 1996
Silberg 1996
Sherman 1997
Levy 1997
Nadder 1998
Hudziak 2000
Talla Esquizofrenia Asma Cncer de seno
TDAH
Willcutt 2000
PFOL2007
Schulz KP, et al. CNS Spectrums 2000;5:34
Modelos Neurobiolgicos del TDAH
Temporal Cortex
Corpus callosum
Reticular formation
Cingulate gyrus
PFOL2007
Porcentaje de Disminucin
de Estructuras Anatmicas
en TDAH
volumen de vermis
cerebelar (V)
corteza del cngulo anterior
total (CCA)
sustancia blanca prefrontal
(SB[PF])
sustancia gris prefrontal
(SG[PF])
volumen cerebral total
(VCT)
Tornese E. Rev Latinam Psiquiatra.
Volumen 6; Enero-Diciembre 2006: 4
PFOL2007
Volmenes de Sustancia Blanca de Corteza Prefrontal vs.
Volumen Cerebral Total de Pacientes TDAH
Tornese E. Rev Latin Psiquiatra Volumen 6 Enero-Diciembre 2006: 4
3
PFOL2007
Tornese E. Rev Latin Psiquiatra Volumen 6 Enero-Diciembre 2006: 4
Volmenes de Sustancia Blanca de Corteza Prefrontal
en Funcin de la Edad de Pacientes TDAH
PFOL2007
Tornese E. Rev Latin Psiquiatra Volumen 6 Enero-Diciembre 2006: 4
Volmenes de Sustancia Gris de Corteza Prefrontal
en Funcin de la Edad de Pacientes TDAH
PFOL2007
Implicaciones Funcionales en la Reduccin del
Volumen de la Corteza Cingulada
Bush G, et al. Trends Cogn Sci 2000;4:215-222
PFOL2007
Activacin
talmica
Raz & Buhle. NATURE REVIEWS | NEUROSCIENCE VOLUME 7 | MAY 2006 | 367
Activacin Funcional de Redes
Atencionales
PFOL2007
Activacin Funcional de Redes
Atencionales (2)
Raz & Buhle. NATURE REVIEWS | NEUROSCIENCE VOLUME 7 | MAY 2006 | 367
Activacin
parietal
PFOL2007
Activacin Funcional de Redes
Atencionales (3)
Raz & Buhle. NATURE REVIEWS | NEUROSCIENCE VOLUME 7 | MAY 2006 | 367
Activacin
corteza
cingulada
anterior
4
PFOL2007
Sistemas de Neurotransmisin en el TDAH
Sistemas
Atencionales
Neurotransmisor
Implicado
Actividad
Posterior (negro) Noradrenalina Desconexin del
estmulo
Cambio de atencin a
otro estmulo
Sostenimiento de la
atencin al nuevo
estmulo
Pliszka SR, McCracken IT, Maas JW. Catecholamines in Attention Deficit Hyperactivity Disorder: Current Perspectives. J Am Acad Child Adolesc
Psychiatry. 1996;35(3):264-272. Mefford and Potter et. al Medical Hypotheses, 1989
Anterior (naranja) Noradrenalina y
Dopamina
Anlisis de la
informacin
Preparacin para la
respuesta
PFOL2007
Transportador Estriatal de Dopamina (DAT) en
Pacientes con TDAH
Krause KH et al. Neurosci Lett 2000;285:107-110
TDAH
pre
TDAH
post
Controles
N=10 N=10 N=10
A
f
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n
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(
S
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R
-
B
K
G
)
/
B
K
G
PFOL2007
Tratamientos para el TDAH Empricamente
Probados
Psicofrmacos
Estimulantes (p.ej. metilfenidato, anfetaminas, etc.)
ISRN (p.ej. atomoxetina)
Antidepresivos tricclicos (p.ej. desipramina)
Anti-hipertensivos (p.ej. clonidina)
Entrenamiento de padres en el manejo de los nios con
TDAH
Nios <11 aos (65-75% responden)
Adolescentes (25% responden)
Terapia de familia para adolescentes
manejo de problemas, entrenamiento en comunicacin (30% responden)
R. A. Barkley (1998). Attention Deficit Hyperactivaity Disorder: A Handbook for Diagnosis and Treatment. New York: Guilford.
PFOL2007
Porcentaje de Sujetos con TDAH con una Respuesta
Excelente* al Tratamiento
Tratamiento Inicio (N) 14 Meses (%)
Combinacin de medicamento y terapia
comportamental 145 68
Medicacin sola 144 56
Terapia comportamental sola 144 34
Cuidado comunitario usual 146 25
Swanson JM, et al. J AmAcad Child Adolesc Psychiatry 2001;40:168179
* Una respuesta excelente al tratamiento se define como un puntaje similar al
de un nio sin TDAH en la escala de Swanson, Nolan, and Pelham, version IV
(SNAP-IV) 1.
PFOL2007
Estimulantes Disponibles a Nivel Mundial Para
el Manejo del TDAH
Metilfenidato (Ritalina

, Metadate

, Concerta

)
Dextroamfetamina (Dexedrina

, DextroStat

,
Dexedrine Spansules

)
Sales mixtas de amfetaminas (Adderall

)
Contiene partes iguales de d-amfetamina sulfato,
d,I-amfetamina sulfato, d,I-amfetamina aspartato, y d-
amfetamina sacarato
Pemolina (Cylert

)
En desuso debido al riesgo de desarrollo de toxicidad
heptica
PFOL2007
Barr AM et al. J Psychiatry Neurosci 2006; 31:301-313; Elliot & Beveridge. Curr Opin Pharmacol 2005;5:94-100, Spencer T,
et al. Child Adolesc Psych Clin N Am. 2000;9:77-97
Mecanismos Presinpticos con Potencial para el
Manejo del TDAH
1) Redistribucin de catecolaminas
desde vesculas presinpticas al citosol
(psicoestimulantes)
2) Bloqueo (metilfenidato, ADs,
atomoxetina) y transporte inverso de
transportadores de membrana
(anfetaminas)
3) Disminucin en la expresin de
transportadores de dopamina en
superficie celular
4) Inhibicin de la MAO (selegilina)
5) Inhibicin de la tirosina hidroxilasa
DAT o NAT = transportador de DA o NA
vMAT = transportador vesicular de monoaminas
NAT
5
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Metilfenidato: Hiperdopaminergia en Diversas
Regiones Cerebrales
Tiempo en horas
-1 0 1 2 3 4
%

D
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150
200
250
300
350
Metilfenidato 3 mg/kg i.p.
Striatum
Corteza prefrontal
Ncleo accumbens
Bymaster FP, et al. Neuropsychopharmacology. 2002;27(5):699-711.
*p<.05 vs baseline.
PFOL2007
Efectos del Metilfenidato en el Comportamiento de
Nios con TDAH en el Saln de Clases
Rapport et al. J Am Child Adolesc Psychiatry. 1994
Poca mejora
Sin cambio
Mejora notable
Remisin
PFOL2007
Puede el Tratamiento Multimodal del TDAH Tener
un Impacto en las Comorbilidades?
L. Hechtman et al. / Clinical Neuroscience Research 5 (2005) 273282
Cambio en el nmero de condiciones comrbidas en un
espacio de 14 meses (n=168)
PFOL2007
Flujo Sanguneo Cerebral en Nios con TDAH Antes
y Despus de Metilfenidato
*p<0.01
Despus*
+64mm +42mm -8mm -18mm -40mm
Lee JS et al. Hum Brain Mapping 2005;24:157
Antes
PFOL2007
Actividad del Cngulo Anterior con el Uso de
Metilfenidato en Pacientes con TDAH
En Ptes con TDAH los
estmulos activan el
dACC (cngulo
anterior), la nsula y
el Striatum
En Ptes tratados con
Metilfenidato se da un
incremento en la
actividad del dACC
Bush G et al. APA Meeting 2006
PFOL2007
d-Metilfenidato (FocalinTM) en Pacientes con TDAH
Evaluados por sus Maestros
Conners et al. Duke Child & Family Study Center. Durham, NC. 2002; Ding et al. Psychopharmacol (Berl.) 1997;131:71-78
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PFOL2007
National Alliance for the Advancement of ADHD Care (NAAAC); Wilens TE, Spencer TJ. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am2000;9:573-603;
Gonzalez MA et al. Int J Clin Pharmacol Ther. 2002;40:175-184; Data on file. Novartis Pharmaceuticals
Metilfenidato: Niveles Plasmticos con Diferentes
Presentaciones
PFOL2007
Metilfenidato LA vs Placebo
Biederman et al. Massachusetts General Hospital, 2002
Consta de dos componentes: uno de
accin rpida para liberacin inmediata
(50% del total de la cpsula) y otro de
liberacin sostenida que acta
posteriormente
PFOL2007
Metilfenidato OROS vs. Placebo y Metilfenidato TID
Swanson et al. Arch Gen Psychiatry. 2003;60:204-211
Componente de accin rpida (22%) + componente de liberacin sostenida (78%)
IOWA = Inattention and Overactivity With Aggression
PFOL2007
Estoy en lo del Estoy en lo del Estoy en lo del Estoy en lo del
Parche Pacificador Parche Pacificador Parche Pacificador Parche Pacificador
PFOL2007
Ambrosini, et al., Presented at APA Meeting 2002
Adderal XR contiene dos capas de sales mixtas de anfetaminas:
1) Liberacin inmediata
2) Liberacin prolongada (4 horas despus de la administracin oral)
Pacientes con TDAH Tratados con Anfetaminas y
cambiados a la presentacin de Larga Duracin
PFOL2007
Eventos Adversos Ms Comunes con Estimulantes
(p<.05 vs Placebo)
Spencer et al., Arch Gen Psychiatry, 1995; 2001
Otros: cefalea, agitacin/ansiedad, y alteraciones comportamentales
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PFOL2007
MTA Cooperative Group. PEDIATRICS Vol. 113 No. 4 April 2004
Estudio de Tratamiento Multimodal del NIMH en Pacientes
con TDAH: Cambios en Peso y Crecimiento a Largo Plazo
Anlisis del cambio en peso y talla de 14 a 24 Meses (Med, medicacin)
PFOL2007
Uso de Estimulantes en EUA Con Fines Diferentes a
los Clnicos
Poulin C. CMAJ. 2001;165(8):1039-1044; 2001 Study of 13,549 subjects. DEA.1995.
El Metilfenidato es uno de los 10 medicamentos
controlados ms robados en las farmacias de EUA
PFOL2007
Abuso/Dependencia de Drogas en Adolescentes con
TDAH vs. Controles
Biederman et al. Pediatrics. 1999;104:e20
PFOL2007
Palumbo et al. Presented at APA Meeting, 2002
Efecto de Metilfenidato OROS en Tics
Antes del
estudio
18 mg 36mg 54mg
N

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0
5
10
15
20
Dosis del Metilfenidato
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Beneficios y Limitaciones de los Estimulantes de
Accin Prolongada
Duracin menor a 15 horas
Efecto de rebote
Eficacia limitada al horario escolar
Persiste precaucin de abuso
Tolerabilidad y seguridad
Insomnio y disminucin del apetito
Efectos adversos potenciales en
talla y peso
Potencial exacerbacin de tics y
sntomas de ansiedad
Efectivos para el
tratamiento de los sntomas
cardinales del TDAH
Hiperactividad
Impulsividad
Inatencin
Eficiencia acadmica
No requiere toma de
medicacin en el colegio
Beneficios Limitaciones
PFOL2007
Medicamentos NO Estimulantes con Algn
Soporte Cientfico en el Control del TDAH
Bupropin
Antidepresivos tricclicos (imipramina,
desipramina) o IMAOs (selegilina)
Alfa-2 Agonistas: clonidina y guanfacina
Venlafaxina
Buspirona
Parche nicotnico
Modafinil
Suplementacin con Zinc o L-tirosina
Atomoxetina
Lenard, Adler. J Clin Psychiatry. 2002;63:29-35
8
PFOL2007
Eficacia del Modafinil en Pacientes con TDAH
Turner. Exp Rev Neurother 2006;6:455-468
PFOL2007
1% 4% Rash Piel
1% 2% Mareos
4% 5% Nerviosismo
4% 27% Insomnio Sistema Nervioso
1% 4% Prdida de peso Metablico/Nutricional
0% 2% Equimosis Hemtico
1% 2% Dispepsia
1% 2% Boca Seca
2% 4% Nausea
3% 16% Anorexia Digestivo
2% 3% Dolor
3% 5% Fiebre
8% 10% Dolor Abdominal
13% 20% Cefalea Sntomas Generales
Placebo Placebo
(n = 213) (n = 213)
Modafinil Modafinil
(n = 420) (n = 420)
Evento Evento Adverso Adverso Sistema Sistema Corporal Corporal
Eventos Adversos del Modafinil en TDAH
Turner. Exp Rev Neurother 2006;6:455-468
PFOL2007
La FDA Rechaz la Inclusin la Indicacin de
Modafinil en TDAH
2 casos de rash cutneo severo (EMF)/0
Placebo
10 abandonos debido a rash/0 Placebo
Eventos Adversos Espontneos en Estudios
Clnicos: 4% Modafinil vs. 1% Placebo
Con los medicamentos aprobados para TDAH
no se detectaron casos de SJS/EMF en un
anlisis posmercadeo con ms de 36 mil
nios expuestos
PFOL2007
Selegiline vs Metilfenidato en el Tratamiento de
Nios con TDAH
NS=nonsignificant, ***P<.001.
Akhondzadeh. Prog Neuro-PsychopharmBiol Psychiatry. 2003;27:841-845
PFOL2007
Bupropion XL vs. Placebo en Adultos con TDAH
Cambio promedio en la ADHD-RS a lo largo de 8 semanas
N = 81 por grupo de tratamiento
Wilens TE et al. Presented at the 157th APA Meeting May 2004; NYC
PFOL2007
Venlafaxina en TDAH
Estudios pequeos y abiertos sugieren eficacia en
nios y adultos con TDAH con mejora en
inatencin y concentracin (12.5-50 mg/da)
Eficacia limitada por eventos adversos (nausea,
deterioro comportamental, sedacin)
9
PFOL2007
Agonistas -Adrenrgicos Centrales
La clonidina ha demostrado ser eficaz en el manejo de la
hiperactividad y las alteraciones comportamentales en estudios
pequeos abiertos, doble-ciego o cruzados, pero puede agravar
los tics en pacientes con TDAH y sndrome de Tourette (N=37).
La guanfacina ha demostrado eficacia en estudios abiertos y
doble-ciego, siendo mejor tolerada que la clonidina en cuanto
a hipotensin postural y menor impacto en la cognicin.
Actualmente en fase II-III de investigacin para registro ante la
FDA.
PFOL2007
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200
250
300
350
Tiempo en horas
-1 0 1 2 3 4
*
Striatum
Corteza prefrontal
Ncleo accumbens
Atomoxetina: Actividad Dopaminrgica en Diversas
Regiones Cerebrales
Bymaster FP, et al. Neuropsychopharmacology. 2002;27(5):699-711.
*p<.05
PFOL2007
Eficacia de Atomoxetina en Nios con TDAH
Michelson D, et al. Am J Psychiatry 2002;159:1896-1901
*p<0.05 vs. Placebo
PFOL2007
-20
-18
-16
-14
-12
-10
-8
-6
-4
-2
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H
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Atomoxetine
Placebo
Semanas de Tratamiento
Fase Aguda
* p<.01 - Atomoxetina
vs placebo
Fase de Extensin
1 3 5 7 9 2 4 6 8 12 16 24 32 44 60 76
Atomoxetina: Eficacia a Largo Plazo (76
semanas)
Data on File. Eli Lilly and Company
*
*
*
*
*
*
* * *
PFOL2007
Atomoxetina: Concentracin Plasmtica vs.
Cerebral
Horas**
0 5 10 15 20 25 30
C
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L
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/
g
)

0
500
1000
1500
2000
2500
3000
Plasma
Cerebro
Concentracin Cerebral = 10X Concentracin Plasmtica*
*AUC
**Vida media en humanos
~ 5 horas
Data on file, Eli Lilly and Company.
PFOL2007
Duracin del Efecto Teraputico de Atomoxetina en
Nios con TDAH (Informe Parental)
Michelson D, et al. Am J Psychiatry 2002;159:1896-1901
10
PFOL2007
C
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i
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(
L
O
C
F
)
Michelson D, et al. 51st Annual Meeting AACAP, 2004
Estudio Comparativo de Atomoxetina vs.
Metilfenidato OROS 6 Semanas
PFOL2007
Eventos Adversos con Frecuencia 10% en 2
Estudios Controlados en Nios y Adolescentes
Spencer T, Heiligenstein JH, Biederman J, et al. J Clin Psychiatry 2002;63:1140-1147; Allen AJ, Spencer TJ, Heiligenstein J, et al. Presented
at the Society for Biological Psychiatry; May 3-5, 2001; New Orleans, LA
PFOL2007
Atomoxetina vs. Placebo: Yale Global Tic Severity
Scale (YGTSS)
Basal: 21.7 22.2 13.2 12.8 8.5 9.4 21.6 19.9
Total Motor Fnico
Alteracin
Global
0
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
C
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I
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Atomoxetina
Placebo
p=.063
p=.119
p=.168
p=.004
**
Data on file, Eli Lilly and Company.
PFOL2007
Cambio de Peso en Pacientes con al Menos 3 Aos
de Exposicin a Atomoxetina
PFOL2007
Informe del Grupo de Trabajo de la FDA en
Medicamentos Psicotrpicos para Nios
SISTEMA DE CALIFICACIN
Tamao de efecto:
a = .81, gran evidencia; b = .51 a
.80, moderada evidencia; c = .21
a .50, poca evidencia; d = .20 o
menos, sin evidencia
Cualidad:
1 = replicado; 2 = ECA; 3 =
comparacin de grupos (no ECA);
4 = sin grupo control
TDAH FASE AGUDA TTO LARGO PLAZO (>12 m.)
Sntomas
Primarios
Funciona/ Sntomas
Primarios
Funciona/
Metilfenidato
+
Atomoxetina
1b
Inatencin
Impulsividad
Hiperactividad
1b
Completa tareas en
clase
Comporta/ disruptivo
cumplimiento
Agresin
1b
Habilidades sociales
1d
Logros acadmicos
1b
Relacin con padres
1b
Habilidades parentales
2a
Inatencin
Impulsividad
Hiperactividad
2b
Completa tareas en
clase
Comporta/ disruptivo
cumplimiento
Agresin
2b
Habilidades sociales
2d
Logros acadmicos
2b
Relacin con padres
2b
Habilidades parentales
http://www.fda.gov, 2006
PFOL2007
Psicosis, Mana, Suicidio y Agresin Reportados a la
FDA con los Medicamentos para el TDAH
Mosholder AD. FDA Division of Drug Risk Evaluation
11
PFOL2007
Comparacin Ideas Suicidas con Atomoxetina
(Risk Ratios)