Modulo 2

CURSO DE FORMACIN
CONTINUADA
M D U L O 2
Farmacocintica bsica
de metilfenidato
Temario
Introduccin
Absorcin
Distribucin
Eliminacin
Interacciones farmacolgicas
Otros factores que pueden influir en la cintica
de metilfenidato
Conclusiones
Puntos clave
Conocer las caractersticas farmacocinticas de metilfenidato
nos permitir un mejor ajuste del tratamiento.
Metilfenidato prcticamente no interacciona con otros
frmacos.
Siempre debe individualizarse el tratamiento teniendo en
cuenta las caractersticas de nuestro paciente.
C U R S O D E
F O R M A C I N
C O N T I N U A D A
Farmacologa clnica
de metilfenidato
Autora:
Cristina Vedia Urgell
Doctora en Medicina y especialista en
Farmacologa Clnica. Farmacloga clnica
en Atencin Primaria del Institut Catal de
la Salut (ICS) como responsable de
Farmacia del Servicio de Atencin Primaria
de Santa Coloma de Gramenet (Barcelona).
Profesora asociada del Departamento de
Farmacologa de la Universidad Autnoma
de Barcelona. Miembro de los Comits de
tica y de Investigacin Clnica (CEIC) del
Consorcio Sanitario Integral y de la
Fundacin Asilo Hospital de Granollers.
Miembro del Comit de Evaluacin de
Nuevos Medicamentos del ICS

1. Qumica mdica y farmacologa
bsica de metilfenidato
2. Farmacocintica bsica
de metilfenidato
3. Relaciones
farmacocintica-farmacodinamia
de metilfenidato
2011 Ediciones Mayo, S.A.
Todos los derechos reservados.
Diapositivas cedidas por Laboratorios Rubi
1 2011 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados MDULO 2: Farmacocintica bsica de metilfenidato
Introduccin
Para que metilfenidato pueda interactuar adecuadamente con
sus receptores y producir los efectos teraputicos esperados, de-
be alcanzar unas determinadas concentraciones en sangre. Si
las concentraciones son inferiores a las adecuadas (subterapu-
ticas), los efectos teraputicos pueden ser leves o nulos, y si son
superiores, los efectos sern excesivos o bien aparecern efectos
adversos (toxicidad teraputica).
La farmacocintica es la disciplina de la farmacologa que estu-
dia los procesos y factores que determinan la cantidad de frma-
co presente en el sitio de accin en cada momento. Estudia, a
partir de modelos matemticos, el curso temporal de las concen-
traciones de los frmacos y de sus metabolitos. Para ello, se re-
quiere el anlisis de las concentraciones del frmaco y sus me-
tabolitos en sangre y otros lquidos orgnicos. La farmacocintica
nos ayudar a predecir la accin teraputica o txica de un fr-
maco.
Curso de formacin continuada:
Farmacologa clnica de metilfenidato
La farmacodinamia es la disciplina de la farmacologa que estudia las acciones y los efectos de los
frmacos en el organismo, con el objetivo nal de conocer las consecuencias de esa interaccin
molecular.
Por lo tanto, la concentracin de metilfenidato que conseguiremos en sangre depender del grado
en que los distintos procesos farmacocinticos acten sobre l. Bsicamente hemos de tener en
cuenta los siguientes procesos farmacocinticos:
Absorcin: es la entrada del frmaco al organismo; comprende los procesos de liberacin, diso-
lucin y absorcin del frmaco.
Distribucin: determina el paso de frmaco al lugar de accin; depende principalmente de:
Las caractersticas del frmaco (tamao de la molcula, liposolubilidad y grado de ionizacin).
La unin a las protenas plasmticas.
El ujo sanguneo y las caractersticas del endotelio.
Eliminacin: en general, los frmacos se metabolizan en el hgado, para ser posteriormente ex-
cretados por va renal.
Absorcin
Conceptos generales
Como ya se ha sealado, la absorcin comprende los procesos de liberacin, disolucin y absor-
cin del frmaco. Depende de los siguientes factores:
Caractersticas fsico-qumicas: el peso molecular, la liposolubilidad, el pK y el carcter cido o
alcalino condicionarn la ionizacin del frmaco. De estos factores depende el mecanismo por el
que se produce la absorcin (difusin pasiva, ltracin o mediante protenas de membrana) y la
velocidad a la que se realiza.
Preparacin farmacutica: la velocidad de absorcin vara segn la formulacin farmacutica (so-
lucin, polvos, cpsulas, comprimidos...).
Lugar de absorcin: valoraremos factores como la va de administracin (oral, parenteral...), la
supercie y espesor de la membrana, el ujo sanguneo...
Eliminacin presistmica: cuando se administra un frmaco por va oral, puede suceder que la
absorcin no sea completa y que el frmaco sea eliminado o destruido antes de alcanzar la cir-
culacin sistmica. Un frmaco administrado por va oral puede ser eliminado por las heces an-
tes de que se complete la absorcin: puede ser quelado, degradado por el pH gstrico o meta-
bolizado por las enzimas intestinales.
Fenmeno de primer paso: es la metabolizacin de un frmaco absorbido en el tracto gastro-
intestinal antes de que pase a la circulacin sistmica. Puede producirse con todas las vas de
administracin, excepto la intravenosa. Los frmacos con un primer paso heptico suelen meta-
bolizarse en el citocromo P450 heptico mediante las isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6, que po-
seen una fraccin de extraccin heptica alta (superior a 0,7); eso signica que menos del 30%
de la dosis administrada alcanzar la circulacin sistmica.
Cintica de la absorcin
La cintica de la absorcin cuantica la entrada del frmaco en la circulacin sistmica y tiene en
cuenta todos los procesos antes comentados. Incluye el estudio de la velocidad de absorcin, la
cantidad absorbida y los factores que la alteran.
La biodisponibilidad de un frmaco indica la velocidad y cantidad de la forma inalterada del frma-
co que accede la circulacin sistmica y, por tanto, a los tejidos (y que, en consecuencia, produ-
cir un efecto). Depende de la absorcin y de la eliminacin presistmica. La cantidad absorbida
se valora mediante el rea bajo la curva (AUC) de las concentraciones plasmticas y la velocidad
de absorcin por la forma de la curva, y se expresa por la concentracin mxima (C
mx
) y el tiempo
en que se alcanza dicha concentracin (t
mx
).
La biodisponibilidad absoluta de un frmaco se estima comparando el AUC de la formulacin ex-
travascular con el de la va intravenosa
1
.
Caractersticas de la absorcin de metilfenidato
Efectivamente, la absorcin de metilfenidato es completa y rpida. Cuando se administra por va
oral una dosis de metilfenidato, la C
mx
se consigue al cabo de 1-3 h (t
mx
)
2
.
Un mtodo para conocer el paso del frmaco por el organismo es utilizar frmaco marcado radioac-
tivamente. La recaptacin de metilfenidato marcado es rpida: segn un estudio, a las 48 h se ex-
creta >90% de la dosis administrada
2
.
No obstante, la absorcin no es siempre la misma para todos los individuos. En los nios con tras-
torno por dcit de atencin e hiperactividad (TDAH) puede haber diferencias considerables en la
absorcin, ya que farmacocinticamente se han observado diferencias interindividuales
3
.
Se ha comprobado que metilfenidato sufre un proceso de metabolizacin presistmica importan-
te: alrededor del 70% de la dosis administrada por va oral se metaboliza. La biodisponibilidad ab-
soluta de este frmaco es, por tanto, baja. No obstante, los estudios farmacocinticos indican que
ello no se debe a un elevado metabolismo heptico de primer paso, ni a que las enzimas hepti-
cas desempeen un papel signicativo en el metabolismo de metilfenidato
2,4
.
As pues, aunque la absorcin de metilfenidato sea rpida y completa, su biodisponibilidad es baja.
stas son preguntas que debernos hacernos siempre que estemos ante un frmaco que aparente-
mente sufre un proceso de metabolizacin importante.
A continuacin veremos cul es el papel del metabolismo heptico en la cintica del metilfenidato
y qu implicaciones tiene ello en las interacciones con otros frmacos.
Efectivamente, los estudios indican que lo que condiciona la baja biodisponibilidad de metilfenida-
to son las esterasas, y no las enzimas hepticas, como ocurre en la mayora de los frmacos con
una biodisponibilidad baja.
La esterasa implicada en el metabolismo del metilfenidato es la carboxilesterasa (CES1A1), y el me-
tabolito que se forma es el cido ritalnico, que no es activo.
Menos del 2% de metilfenidato se metaboliza en el hgado, y adems no parece que los metaboli-
tos que se forman en este rgano contribuyan a la actividad farmacolgica de metilfenidato
2,4
.
En el organismo, metilfenidato se convierte en todos estos metabolitos. Menos del 10% de ellos
presentan un cierto grado de actividad, y se considera que prcticamente no intervienen en la ac-
tividad farmacolgica
4
.
A la pregunta de si metilfenidato interacciona con otros frmacos, hay que responder que prcti-
camente no.
La mayora de las interacciones clnicamente relevantes se producen en el hgado (citocromo
P450), pero como metilfenidato casi no se metaboliza en este rgano, sus interacciones con otros
frmacos de metabolismo heptico son prcticamente nulas.
En cuanto a la interconsulta sobre si puede existir interaccin farmacocintica entre metilfenidato
y atomoxetina, la respuesta es que no, ya que atomoxetina se metaboliza sobre todo a travs de la
isoenzima heptica CYP2D6, que prcticamente no participa en el metabolismo de metilfenidato.
Tambin hay otros aspectos asociados a la absorcin que pueden modicar las concentraciones
plasmticas de metilfenidato. Tradicionalmente se consideraba que metilfenidato deba adminis-
trarse en ayunas. Sin embargo, estudios farmacocinticos no han constatado diferencias estadsti-
camente signicativas en el AUC entre su administracin en ayunas y con comida. Cuando se ad-
ministra con alimentos la C
mx
y el t
mx
son superiores, pero el AUC no se modica
5
.
Si se administra con comida se consiguen concentraciones superiores en un menor tiempo, pero
la cantidad de frmaco total absorbido es la misma.
Distribucin
Conceptos generales
La distribucin de los frmacos permite que stos accedan a los rganos en los que deben actuar
y condiciona las concentraciones plasmticas.
Las molculas de un frmaco se transportan en la sangre unidas a protenas plasmticas. El paso
del frmaco de la sangre a los tejidos depende del grado de jacin a las protenas. Slo el frma-
co libre difunde a los tejidos. La jacin a albmina es la ms frecuente e importante.
La unin a protenas puede ser a:
Albmina: en general se unen a ella los frmacos cidos a travs de enlaces inicos reversibles.
Alfa-1-glucoprotena: se unen a ella los frmacos bsicos.
Por otra parte, debe tenerse en cuenta la liposolubilidad del frmaco. Un frmaco muy liposoluble
pasar ms fcilmente a los rganos muy irrigados (cerebro, corazn, hgado o riones), ms len-
tamente al msculo y muy lentamente a la grasa y otros tejidos menos irrigados.
Por ltimo, cabe mencionar el volumen aparente de distribucin, que es la relacin que existe en-
tre la cantidad total de frmaco que hay en el organismo en un momento determinado y la concen-
tracin plasmtica. Depende del volumen real, de la unin a protenas y de la unin a tejidos.
Caractersticas de la distribucin de metilfenidato
La penetracin de metilfenidato al sistema nervioso central (SNC) a travs de la barrera hematoen-
ceflica es alta, debido a dos factores: por un lado, a su baja unin a protenas plasmticas y, por
otro, a que la liposolubilidad de metilfenidato es muy alta
4
.
Eliminacin
Conceptos generales
Dos mecanismos contribuyen a la disminucin de las concentraciones plasmticas de un frmaco:
la metabolizacin y la excrecin. La mayora de los frmacos se eliminan, en mayor o menor pro-
porcin, por ambos mecanismos. La eliminacin de un frmaco condiciona las concentraciones
estables cuando se administran dosis mltiples. Los factores que alteran la eliminacin son la prin-
cipal causa de la variabilidad individual y condicionan el ajuste de la dosis. Adems, la velocidad
de eliminacin tambin se relaciona con la duracin del efecto conseguido y las dosis que deben
administrarse para evitar las uctuaciones.
Metabolizacin
Las enzimas encargadas del metabolismo se encuentran fundamentalmente en el hgado, aunque
tambin se hallan en menor medida en otros rganos, como el rin, el pulmn, el intestino y las
glndulas suprarrenales.
Se puede considerar que el proceso de metabolizacin tiene dos fases:
Fase I: funcionalizacin. Son reacciones de oxidacin, reduccin e hidrlisis. Se consiguen me-
tabolitos intermedios, ms polares. Algunos son inactivos y otros activos.
Fase II: reacciones de conjugacin. El frmaco o el metabolito de la fase I se acopla a un sustra-
to endgeno, aumentando el tamao e inactivndose. Este complejo se elimina por el rin.
El metabolismo puede verse afectado por distintos factores:
1. Edad. En las edades extremas (nios y ancianos) la capacidad de metabolizacin es menor. As,
un lactante tiene una capacidad de metabolizar inferior a la de un adulto, y sta ser tanto me-
nor cuanto ms prematuro sea el nio. Tambin en los ancianos la capacidad de metabolizacin
es baja, ya que la dotacin enzimtica en el hgado disminuye, as como tambin el ujo hep-
tico.
2. Sexo. Aunque a menudo no tiene un efecto clnico claro, en ocasiones se observa que las con-
centraciones de frmaco pueden variar entre mujeres y hombres. Estas diferencias se atribuyen
al papel que desempean las distintas hormonas sexuales.
3. Alteraciones patolgicas. Los procesos metablicos se ven sumamente alterados en las patolo-
gas con afectacin heptica.
4. Dieta. En general la inuencia de la dieta en el metabolismo es baja. Podra darse en pacientes
vegetarianos estrictos o cuando existen cambios en la ora intestinal.
5. Interacciones con otros frmacos. Algunos medicamentos tienen la capacidad de modicar las
enzimas hepticas del citocromo P450, sea porque las estimulan (frmacos inductores) o por-
que las inhiben (frmacos inhibidores), de modo que las concentraciones del frmaco sobre
el que actan (frmaco sustrato) e incluso del propio frmaco inductor o inhibidor pueden alte-
rarse.
a. Induccin. Algunos frmacos estimulan de forma especca la sntesis de determinados sis-
temas enzimticos. La induccin es selectiva. Pueden estimular su propio metabolismo o el
de otros frmacos. La consecuencia clnica es una disminucin de la semivida plasmtica,
con lo que las concentraciones plasmticas sern menores a las esperadas.
b. Inhibicin. La inhibicin puede ser competitiva o no. En general, la consecuencia clnica es
un incremento de la semivida del frmaco, que comporta un aumento de su actividad farma-
colgica.
Excrecin
Es el mecanismo por el que se eliminan los frmacos del organismo. Pueden excretarse por va uri-
naria, por va biliar-entrica, por el sudor, la saliva, la leche y los epitelios descamados (en orden
decreciente). La ms importante es la excrecin renal. Esta va de eliminacin tiene mayor relevan-
cia para los frmacos que se eliminan de forma inalterada o para la eliminacin de los metabolitos
activos. La cantidad de frmaco eliminado depende de la ltracin glomerular y de la secrecin tu-
bular.
La excrecin salival en general es poco importante. Las concentraciones en la saliva suelen ser si-
milares a las concentraciones de frmaco libre en plasma, lo que en ocasiones puede permitir me-
dir de forma incruenta las concentraciones de algunos frmacos. No obstante, para algunos frma-
cos las concentraciones pueden ser superiores a las plasmticas, pasando a la saliva a travs de
un mecanismo de transporte activo.
Otros conceptos relacionados con la eliminacin del frmaco
La depuracin o aclaramiento se dene como el ndice de eliminacin del frmaco del organismo
y se expresa como la cantidad de lquido depurado por unidad de tiempo.
El tiempo de vida media o de semivida plasmtica es el tiempo necesario para que la concentra-
cin plasmtica de un frmaco se reduzca el 50%.
Caractersticas de la eliminacin de metilfenidato
Como ya se ha sealado, metilfenidato sufre un importante metabolismo presistmico, que lo con-
vierte en cido ritalnico. El 70-80% de la dosis de metilfenidato se recupera en la orina en forma
de este metabolito inactivo. Menos del 2% de la dosis administrada se ve afectada por procesos
microsomales hepticos de oxidacin, hidroxilacin o conjugacin. Y slo aproximadamente un 1%
de la dosis administrada es excretada en la orina sin modicar
2-4
.
Cuando administramos un frmaco por va oral en dosis mltiples (tratamiento crnico), se produ-
cen uctuaciones en las concentraciones plasmticas a lo largo del da. Para evitar en la medida
de lo posible estas uctuaciones, se aconseja que el intervalo de dosicacin sea similar al tiempo de
semivida plasmtica.
Debe tenerse en cuenta que todos los parmetros farmacocinticos estn relacionados entre s. As
pues, si disminuye el aclaramiento del metilfenidato (por ejemplo, por afectacin renal), el tiempo
de semivida plasmtica aumentar, y aunque en ese caso las uctuaciones de las concentraciones
sern menores, el riesgo de acumulacin de frmaco ser superior. De todos modos, el riesgo de
acumulacin de metilfenidato es en general muy bajo, debido a su rpida depuracin y a su corto
tiempo de semivida plasmtica.
Dada la alta excrecin de metilfenidato en la saliva, algunos autores han propuesto la medicin de
los niveles de metilfenidato en la saliva (que suele ser un mtodo de realizacin sencilla) para po-
der conocer el grado de cumplimiento del tratamiento
6
.
Por otra parte, en algunos medios se ha discutido si en los test de saliva para la deteccin de dro-
gas un paciente en tratamiento con metilfenidato podra dar positivo.
Los distintos kits aseguran que no existe reaccin cruzada con metilfenidato, por lo que un pacien-
te en tratamiento con este frmaco no debe estar preocupado si se le realiza un test de saliva.
Existe variabilidad interindividual
en la metabolizacin de metilfenidato?
No toda la poblacin metaboliza los medicamentos con igual rapidez. La variabilidad en la respues-
ta a un frmaco puede deberse a velocidades diferentes en el metabolismo. La farmacogentica
estudia las diferencias interindividuales en la respuesta a los frmacos determinadas genticamen-
te. Se considera que hay polimorsmo gentico cuando el fenotipo ms raro se observa en ms del
1% de la poblacin. En general, la alteracin gentica provoca una disminucin de la actividad de
la protena que codica, en este caso una enzima, por lo que las concentraciones son ms altas
de las esperadas, como puede observarse en la grca
7
.
En el estudio de Zhu et al., se identicaron dos mutaciones del gen CES1 que provocaban unas
concentraciones de metilfenidato en plasma superiores a las que caba esperar. Estas altas con-
centraciones podan comportar un mayor riesgo de aparicin de reacciones adversas.
Actualmente ya existe en el mercado un anlisis gentico especco para el TDAH, que se realiza
a partir de una muestra de saliva y permite individualizar el diagnstico y el tratamiento. Mediante
este anlisis, se determinan los genes asociados al riesgo de presentar TDAH y los genes relacio-
nados con los frmacos que se utilizan para su tratamiento, lo que permite valorar la tolerancia y
ecacia del tratamiento con metilfenidato y atomoxetina, as como detectar la predisposicin a pre-
sentar otras patologas y/o conductas asociadas al TDHA (comorbilidades).
Los resultados de este test deben contemplarse dentro del contexto clnico del paciente, y consi-
derarse un complemento para el diagnstico habitual y una ayuda en la individualizacin del trata-
miento.
La generalizacin de la utilizacin de biomarcadores genticos podra constituir en un futuro prxi-
mo una prctica til para predecir la respuesta a los distintos tratamientos y analizar la comorbili-
dad y los factores de riesgo asociados.
Interacciones farmacolgicas
Conceptos generales
Se denomina interaccin a la accin que ejerce un frmaco sobre otro, haciendo que se produzca
un cambio en los efectos esperados. Algunas veces las interacciones pueden ser beneciosas,
cuando dan lugar a un mayor efecto teraputico (sinergia, potenciacin), pero otras veces las aso-
ciaciones farmacolgicas producen un efecto adverso o una respuesta insuciente del tratamien-
to. Las interacciones pueden ser de dos tipos:
Farmacocinticas: son las que se producen en los distintos pasos farmacocinticos. Pueden ser
interacciones en la absorcin, la distribucin (al competir en la unin a las protenas plasmti-
cas), el metabolismo heptico (tipo induccin o inhibicin) o los mecanismos de excrecin del
frmaco.
Farmacodinmicas: causan una alteracin en la respuesta, dando lugar a fenmenos de siner-
gia, antagonismo y potenciacin.
Interacciones del metilfenidato
Como ya hemos comentado, metilfenidato es un frmaco que presenta escasas interacciones con
otros medicamentos.
Se ha descrito la interaccin de alcohol con metilfenidato. En condiciones de metabolizacin nor-
males, las concentraciones plasmticas de etilfenidato (el metabolito activo de metilfenidato) son
inferiores al 1%. A pesar de que no se conoce muy bien la farmacologa del etilfenidato, se sabe
que tiene una cierta actividad farmacolgica sobre el SNC
8
.
Se considera que la interaccin entre el metilfenidato y el alcohol se debe ms a una interaccin
heptica que a una interaccin farmacodinmica. El alcohol favorece la sntesis del metabolito ac-
tivo etilfenidato; los efectos que aparecen con el consumo conjunto de alcohol y metilfenidato se
atribuyen a la mayor concentracin de este metabolito.
En ensayos clnicos realizados con voluntarios sanos sobre la administracin conjunta de alcohol y
metilfenidato, se constat un incremento en la C
mx
y el AUC del 40 y el 25%, respectivamente. En
uno de esos ensayos se identic a un paciente metabolizador lento, en quien las concentraciones
de etilfenidato no aumentaron.
Se considera que unas dosis elevadas de metilfenidato junto con unas concentraciones altas de al-
cohol pueden provocar efectos adversos sobre el SNC (agitacin) y un aumento de las catecolami-
nas (hipertensin) parecidos a los que presentaba el paciente del ejemplo
4,9
.
Otros factores que pueden influir
en la cintica de metilfenidato
Los resultados de dos estudios de biodisponibilidad llevados a cabo con voluntarios sanos mostra-
ron que, con una misma dosis por kg de peso, las mujeres presentaban una menor exposicin sis-
tmica a metilfenidato. Otros autores tambin han observado diferencias en el AUC con prepara-
dos de liberacin retardada. Adems, se han detectado concentraciones de cido ritanlico
superiores en las mujeres. El tiempo de semivida plasmtica fue similar para ambos sexos, por lo
que cabe suponer que las mujeres presentan un mecanismo presistmico ms extenso
4,9
.
Efectivamente, las diferencias farmacocinticas detectadas entre sexos cuando se administran pro-
ductos de liberacin retardada se concretaron en una mayor respuesta al frmaco a primeras ho-
ras de la maana y una menor respuesta en las ltimas horas del da en las nias. Aunque se des-
conoce la relevancia clnica de estas variaciones, deberamos tenerlas en cuenta y establecer
tratamientos, tanto con formulaciones de liberacin retardada como de liberacin inmediata, ba-
sndonos en la variacin en la respuesta a lo largo del transcurso del da
4,9,10
.
Los estudios farmacocinticos indican que el perl farmacocintico en voluntarios sanos adultos es
similar al que muestran los nios con diagnstico de THDA
11
.
Respecto a los nios pequeos, los adolescentes muestran un aumento del aclaramiento del fr-
maco de hasta el 50%. Es decir, utilizando unas dosis similares de metilfenidato, los nios peque-
os tienen una mayor exposicin al frmaco, pues ste se elimina ms lentamente del organismo.
Una posible explicacin sera la inmadurez del sistema enzimtico en los nios pequeos.
En la prctica clnica deberemos tener en cuenta estas variaciones a la hora de dosicar el frma-
co. Las dosis utilizadas en nios pequeos debern ser proporcionalmente inferiores a las utiliza-
das en adolescentes
12
.
Como se ha comentado en un apartado anterior, se han detectado diferencias farmacocinticas en-
tre distintos individuos; en cambio, no parece que exista una gran variabilidad intraindividual. Es
importante tener en cuenta las diferencias interindividuales cuando se inicia el tratamiento y esco-
ger la formulacin ms adecuada.
La amplia variedad de presentaciones de metilfenidato permite ajustar el tratamiento a cada pa-
ciente en funcin de sus particularidades. As, al iniciar el tratamiento deberamos tener en cuenta
si estamos ante un paciente metabolizador lento o rpido, si se trata de un nio o una nia y cul
es su edad. Hay que ajustar la dosis a las necesidades de cada individuo.
Conclusiones
Bibliografa
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