Analgezice opioide

1. Analgezice generaliti i clasificare

Medicaia S.N.C. cuprinde dou categorii de substane i anume:
substane deprimante sau inhibitoare ale S.N.C.
substane excitante sau stimulatoare ale S.N.C.
Analgezicele (lb. greac: an "fr" + algesis "durere") fac parte din categoria de
substane deprimante ale S.N.C. si sunt substane capabile s determine eliminarea, suprimarea
durerii prin inhibarea S.N.C. la nivelul centrilor de integrare a durerii si la nivelul cilor pe care
se transmit impulsurile dureroase.
Durerea reprezint un simptom neplcut care insoete multe dintre modificrile
patologice, fie la nivelul ntregului organism, fie limitat la un anumit organ sau la o regiune
anatomic. Ea apare sub forma unei senzaii cu caracter de suferin, provocat de stimuli nocivi,
semnaliznd o leyiune potenial sau deja existent. De cele mai multe ori, durerea este semnalul
de alarm care determin pacientul s solicite ajutor medical.
Intensitatea senzaiei dureroase difer n funcie de intensitatea sistemului declanator, de locul i
momentul apariiei, de perceperea individual.
n funcie de modul de instalare si de evoluie, durerea poate fi:
acut: definit ca o durere de scurt durat sau cu surs care poate fi identificat. Durerea
acut este mecanismul prin care organismul atenioneaz asupra afectrii esuturilor sau a
unei boli. Este localizat la nceput ntr-o arie bine delimitat, dupa care difuzeaz. Acest
tip de durere rspunde de obicei foarte bine la medicaie.
cronic: este acel tip de durere cu durat mai mare de 6 luni, asociat de obicei cu un
anumit tip de rnire sau de boal.Aceast durere este fie constant fie intermitent i nu
ajut organimsul pentru prevenirea afeciunii. Medicaia trebuie administrat de un
personal de specialitate. Eventuala cinguloctemie, o neurointervenie care deconecteaz
partea anterioara a girului cingului, poate fi utilizat n cazuri extreme pentru tratarea
durerilor cronice. Post operaie, pacienii vor primi n continuare impulsuri dureroase din
corp, dar nu vor mai avea senzaia contient de durere.


Durerea fiziologic poate fi grupat n funcie de sursa i de nociceptori ( neuroni care
detecteaz durerea):
durerea cutanat, cauzat de rnirea esuturilor superficiale ale pielii.
Terminaiile nervoase ale nociceptorilor se termin aproape sub derm, i datorit
relativei mari concentrri de terminaii nervoase produc o durere bine localizat,
bine definit i de scurt durat. Astfel dureri se ntlnesc la tieri accidentale, la
arsuri de grad I sau ulceraii.
durerea somatic i are originea n ligamente, tendoane, oase, vase sanguine.
Este detectat prin intermediul nociceptorilor somatici. Datorit numrului mic de
receptori din aceast zon, durerea produs este surd, puin localizat i de
durat mai mare dect durerea cutanat; se ntlnete de obicei la luxaii sau
fracturi osoase.
durerea visceral, durerea datorat organelor interne. Nociceptorii viscerali sunt
localizai n interiorul organelor interne sau a cavitilor. Lipsa mai pronunat a
nociceptorilor din aceast zon determin ca durerea resimit s fie mai intens i
cu o durat mai mare comparativ cu durerea somatic. Durerea visceral este
extrem de greu de localizat, iar eventualele rni ale diferitelor organe determin
radierea durerii, adic localizarea n cu totul alt parte fa de surs. Ischemia
cardiac este un astfel de exemplu de durere visceral. Senzaia de durere este de
obicei localizat la nivelul prii superioare a pieptului, cu localizare limitat, sau
ca durere la nivelul umrului stng, a braului stng, sau chiar a degetelor minii
stngi. Acest lucru se poate explica prin faptul c receptorii viscerali excit
neuronii mduvei spinrii care primesc semnale i de la esuturile cutanate.
Creierul asociaz aceste excitri ale neuronilor respectivi ca datorndu-se
semnalelor transmise de piele sau de muchi, transmiterea semnalelor de ctre
receptorii viscerali este interpretat de creier ca provenind din piele. Aceast
teorie conform creia receptorii viscerali i somatici transmit semnalele n aceeai
zon a mduvei spinrii este numit ipoteza Ruch.
durerea membrului fantom apare la persoanele care au suferit operaia de
amputare a unui membru, sau la persoanele care nu sesizeaz stimulii fizici. Se
ntlnete la amputai sau paraplegici.
"Neuropathic pain" sau neuralgia este durerea rezultat ca urmare a distrugerii
neuronului sau afectrii acestuia. Acest tip de durere duce la ntreruperea abilitii
senzorilor nervoi de a transmite corect informaia ctre talamus.

Analgezicele, n funcie de proprietile lor farmacologice pot fi grupate n 2 categorii mari:
analgezice opioide (euforizante, morfinice);
analgezice neeuforizante, numite analgezice, antipiretice, antiinflamatoare.
La aceste 2 grupe mari se adaug apoi farmaconi cu rol adjuvant n analgezie cum sunt :
o antiepileptice (utile n nevralgii trigeminale) :
Fenitoina;
Carbamazepina.
o antidepresive triciclice:
Amitriptilina - util n tratamentul durerilor cronice.
o neuroleptice:
Levomepromazina (ca i Clorpromazina) - are efect analgezic propriu dar
poteneaz efectul tuturor analgezicelor.

2. Analgezice narcotice/opioide
Aceste medicamente diminueaz sau suprim perceperea durerii i sunt caracterizate prin
aciune analgezic intens nsoit de multe ori de efecte euforizante.
2.1. Baze fiziopatologice
n transmiterea i perceperea impulsurilor nociceptive, n algezie i analgezie sunt implicate
dou mari categorii de sisteme:
Sistemul opioid endogen (analgezic) n corelaie cu sistemul substanei P (algezic) i
peptidele antiopioide;
Sistemul monoaminergic spinal (adrenergic i serotoninergic).
Sistemul opioid endogen are urmtoarele funcii fiziologice:
antinocicepie analgezie (fizic i psihic); ridic pragul percepiei durerii i
pragul reaciei la durere;
euforie;
modularea eliberrii neuromediatorilor activatori (P-ergici, adrenergici,
serotoninergici, dopaminergici);
comportamentul de stres (alturi de sistemul adrenergic i cel corticosteroid);
ingestie de alimente;
la nivel spinal inhib eliberarea n fanta sinaptic a substanei P, algic, prin
mecanism denumit control de poart (gate control);
n periferie, neuromediatorii opioizi sunt secretai de celulele imune i
inflamatorii i acioneaz la nivelul terminaiilor nervoase aferente, modulnd
nocicepia prin:
inhibarea eliberrii locale de neuropeptide proinflamatoare excitatorii
(substana P);
reducerea excitabilitii terminaiilor nervoase pentru durere.
Neuromodulatorii (neuromediatori cu funcii modulatoare) sunt numii opioide endogene, fiind
neuropeptide produse in organism, active biologic.
Sunt cunoscute patru categorii de opioide endogene:
endorfine ( 16 AA, 31 AA, 17 AA, ) sunt polipeptide; -endorfina
are aciune analgezic, tranchilizant si psihostimulatoare; -endorfina este
psihostimulator si neuroleptic; -endorfina are aciune neuroleptic i stimuleaz
comportament violent la animale. Endorfinele sunt localizate n: neuronii
hipotalamici, hipofiz, medulosuprarenal. n creier, -endorfina este localizat n
zonele implicate n transmiterea durerii i n controlul emoiilor.
dinorfine (A, B) sunt polipeptide;
endomorfine (1,2) sunt tetrapeptide;
enkefaline (met-enkefalina i leu-enkefalina) sunt pentapeptide localizate n
mduva spinrii, hipofiz, medulosuprarenal, tub digestiv; n strile de stres sunt
eliberate din medulosuprarenal.
Opiozii endogeni nu pot fi utilizai ca medicamente analgezice ntruct nu strbat bariera
hematoencefalic, dar introdui intracerebroventricular au aciune de scurt durat. Acetia
rezult prin scindri enzimatice succesive de la precursori inactivi cu structur proteic: pro-
opiomelanocortina (POMC), pro-dinorfina (Pro-DYN) i pro-enkefalina(Pro-ENK) (fiecare dintre
aceti precursori conin numeroase produse biologic active, care sunt eliberate prin proteoliz la nivelul
terminaiilor sinaptice ale neuronilor opioidergici, cu rol n modularea nocicepiei).
Neuropeptidele endogene anti-opioide: nociceptin (N), colecistokinina (CCK), vasopresina,
ocitocina. Acestea sunt eliberate ca reacie la administrarea unui opioid exogen i regleaz
efectul analgezic al acestuia.
Receptorii opiozi se gsesc n membranele neuronale din substana gri periventricular,
hipotalamus, ganglionii bazali, nucleul medial i central al talamusului, n sistemul
extrapiramidal i mduva spinrii, de-a lungul tractului spinotalamic care conduce influxurile
dureroase influenate de morfin i n neuronii din viscere. Fixeaz agonitii i antagonitii
morfinici.
Tipuri de receptori:
miu (
1
,
2
,
3
), kappa (k
1
, k
2
), delta (
1
,
2
) - specifici pentru opioide;
sigma () - nespecifici.
Efectele activrii receptorilor opioizi:
miu ():
analgezie supraspinal, creterea eliberrii de prolactin (1), deprimarea
centrului respirator (3), scderea motilitii gastrointestinale (2), alimentaie,
sedare, mioz, euforie, farmacodependen (fizic), imunodepresie (3);
kappa (k)
analgezie supraspinal i spinal, mioz, sedare, diurez, disforie, efecte
psihotomimetice;
delta ()
analgezie supraspinal i spinal, hipotensiune, midriaz, disforie, efecte
psihotomimetice.
Majoritatea celulelor nervoase reacioneaz la opioizi printr-o hiperpolarizare (creterea
permeabilitii pentru potasiu). Influxul de calciu care se produce n celula nervoas n cursul
stimulrii sale este diminuat, determinnd ca o consecin inhibarea eliberrii de mediatori din
terminaiile sinaptice, fapt ce poate determina n funcie de teritoriu efecte stimulatoare sau
inhibitoare.


2.2. Baze farmacodinamice
Opioidele sunt substane naturale, semisintetice sau sintetice, care acioneaz la nivelul
talamusului i scoarei cerebrale. Au aciune analgezic n toate tipurile de durere. La nivel
celular, opioidele se leag de receptorii opioizi, mimnd efectele neuropeptidelor endogene.
Unele opioide au afinitate pentru receptori i activitate intrinsec, deci acioneaz ca agoniti ai
neuropeptidelor endogene. Alte opioide au afinitate pentru receptori, dar sunt lipsite de activitate
intrinsec, deci sunt antagoniti.
Opioidele(narcoticele) produc inhibiie central cu sedare, apatie, somnolen, contribuind
totodat la creterea perceperii durerii. Diminueaz capacitatea de concentrare, de munc fizic
si psihic.
Narcoticele deprim respiraia, scznd sensibilitatea centrului respirator la CO
2
. Doze mici
produc micorarea frecvenei respiraiilor i mrirea amplitudinii micrilor respiratorii, doze
mari scad att frecvena, ct i amplitudinea micrilor respiratorii. Prin aciunea direct,
musculotrop, substanele pot produce bronhoconstricie. Unele opioide au aciune antitusiv,
prin deprimarea centrului tusei.
Diminueaz tranzitul digestiv, producnd constipaie. Contract sfincterul Oddi i cresc
tensiunea n arborele biliar.
Unele narcotice cresc tonusul ureterelor, al sfincterului vezicii urinare i scad capacitatea
vezical determinnd retenie urinar.
Pe uter gravid se nregistreaz creterea tonusului, inhibiia frecvenei contraciilor i
ntrzierea relaxrii.
Prin mecanism colinergic, apare contracia muchilor circulari ai irisului cu mioz, pn la
dimensiuni punctiforme, in funcie de doz.
Asupra aparatului circulator are efecte de mic intensitate, diferite, dup substan.
2.3. Baze farmacotoxicologice
nlaturarea durerii i modificarea reaciei la durere determin adesea o stare de euforie, cu o
senzaie de bine i cu favorizarea proceselor psihice cognitive. Prin repetarea administrrii apar
tolerana i dependena, acestea reprezentnd efectele adverse majore ale opioidelor. Tolerana
dobndit (mecanism de reglare down), instalat pentru unele dintre efecte (analgezie,
deprimare respiratorie, emez, vagotonie), dar nu i pentru altele (constipaie, mioz).
Dependena psihic i fizic cu sindrom de abstinen este produs de agonitii . Dependen
fizic limitat produc agonitii k (tip pentazocin).

Efecte secundare ale administrrii de opioide:
deprimarea respiraiei (deprimarea centrului respirator bulbar, prin agoniti
2
),
mai intens la administrarea pe cale injectabil;
greuri, vrsturi (stimularea centrului vomei);
constipaie, retenie urinar, oligurie;
hipotensiune arterial, bradicardie;
efecte de psihostimulare, pn la delir i convulsii;
imunodepresie (3);
reacii alergice (prurit, urticarie).
Potenialul de farmacodependen (toxicomanogen) este ridicat la agonitii
1.
Intoxicaia acut i supradozarea, ntlnite mai ales la toxicomani, se manifest prin pupile
de obicei miotice, respiraie de tip Cheyne-Stokes, pn la apnee, cianoz, hipotensiune arterial
fr oc, reflexe diminuate sau absente, precom, com, edem pulmonar, constipaie. Antidot:
antagonitii (nalorfin, naloxon, naltrexon) care combat deprimarea respiratorie.
n caz de ntrerupere brusc a administrrii de opioide apare sindromul de abstinen (de
sevraj). Mecanismul: consecin a unei heteroreglri up, cu sensibilizarea i externalizarea
unui numr ridicat de receptori adrenergici i P-ergici, n sinapsele activatoare modulate de
heterosinapsele opioid-adrenergice i opiod P-ergice, unde acioneaz opiodul. Efectele
majoritare sunt de tip adrenergic (midriaz, tahicardie, HTA, transpiraie masiv, frisoane cu
piloerecie, agitaie) i P-ergic (mialgii puternice, crampe abdominale). Sindromul de abstinen
poate s apar la nou-nscut i sugar, n cazul mamelor toxicomane.
Tratamentul intoxicaiei cronice (farmacodependenei, toxicomaniei) se efectueaz n spitale
de psihiatrie, prin reducerea treptat a dozei i nlocuirea cu opioide cu potenial toxicomanogen
mai redus (metadon, petidin, propoxifen), apoi prin reducerea treptat a substituentului.
2.4. Clasificarea analgezicelor opioide
n funcie de provenien, se clasific n:
A. Substane naturale: alcaloizi din opiu, cum ar fi morfina i codeina.
B. Substane de semisintez: oximorfona, hidromorfona, oxicodona, hidrocodona,
dihidrocodeina, codetilina.
C. Substane sintetice: sufentanil, remifentanil, alfentanil, fentanil, piritramida, levorfanol,
metadona, dextromoramida, dextropropoxifen, petidina, tilidina, pentazocina, tramadol.
A. Substane naturale
Opiul este sucul care se obine din Papaver somniferum, varietatea album (macul alb). Prin
incizarea capsulelor nc verzi ale macului, se obine un lichid alb lptos, care n contact cu aerul
se ntrete n scurt timp, ce conine:
75 %: rini; gume; zaharuri; acizi organici; substane minerale.
25 %: alcaloizi:
morfin (10-12 %);
codein (0,3 %);
papaverin (0,8 %);
tebain (0,4 %);
narcein (0,2 %);
noscapin (5 %).

n opiu se gsesc aproximativ 20 de alcaloizi, care se clasific, dup structura loc chimic in
dou grupe:
- derivai ai fenantrenului: morfina (5-15 %), codeina (0,3-0,5 %), tebaina/paramorfina
(0,2-0,4 %);
- derivai ai izochinolinei: papaverina (0,5-1 %), narcotina (5-6 %), narceina (0,3 %);
derivaii de izochinolin sunt lipsii n general de proprieti analgezice.
Morfina
Morfina stimuleaz la nivelul mduvei reflexele spinale n mod evident.
La nivelul bulbului, aciunile sunt att stimulatorii (asupra centrului vomei greuri, vrsturi
n 10% din cazuri, asupra centrului vagal bradicardie, asupra nucleului nervului oculomotor
comun mioz) ct i inhibitorii (deprim centrii respiratori i ai tusei, mai ales la sugari i copii
mici; la doze mari d respiraie de tip Cheyne-Stokes).
Cele mai importante efecte sunt la nivelul scoarei cerebrale i a talamusului, unde se manifest
aciunea analgezic, anxiolitic, euforic i hipnogen.
Administrarea morfinei se nsoete mai nti de o scurt faz de excitaie, urmat apoi de
dispariia durerii, scderea capacitii de percepie a lumii nconjurtoare, o stare de euforie la
care se adaug exaltarea imaginaiei i dispariia voinei. Dup aceste fenomene urmeaz o stare
de apatie i oboseal cu scderea performanelor memoriei, diminuarea ateniei, somnolen i
scderea capacitii fizice i intelectuale.
Morfina se absoarbe bine att prin mucoasa bronic, ct i prin cea intestinal.
Dup administrarea unei doze terapeutice de morfin pe cale parenteral, aciunile
sale farmacodinamice apar cam n 15-30 de minute i persist 4-5 ore.
Difuziunea este bun n toate esuturile, morfina trecnd att bariera hematoencefalic ct
i fetoplacentar. n acest din urm caz poate determina intoxicaie cronic la ft, cu
fenomene de farmacodependen nc de la natere.
Metabolismul morfinei este lent (cam 50% n 24 ore) i se face prin demetilare i
glicuronoconjugare. Inactivarea lent nu explic aciunea de scurt durat a morfinei care este n
medie de 4 ore la o doz de 10 mg.
Important de subliniat este faptul c la copiii mici, datorit insuficienei mecanismului de
glicuronoconjugare (care se definitiveaz abia dup un an) trebuie contraindicat
administrarea morfinei.
Morfina a fost definit n repetate rnduri ca fiind opioidul de elecie pentru tratamentul durerii
neoplazice severe. Aciunea analgezic a morfinei este potenat de simpato- i parasimpatomimetice,
neuroleptice. Asocierea cu amfetamin crete efectul analgezic i l scade pe cel inhibitor.

Mecanism de aciune al morfinei n comparaie cu un opioid endogen



Codeina