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R. Ci. med. biol., Salvador, v.10, n.3, p.254-262, set./dez. 2011

Joel Antonio Barbosa e Maria Isabel Schinonni
ARTIGO DE REVISO
ISSN 1677-5090
2010 Revista de Cincias Mdicas e Biolgicas
Recebido: 30 de setembro de 2011; revisado: 20 de dezembro de 2011.
Correspondncia / Correspondence: Joel Antonio Barbosa. Avenida
Princesa Leopoldina, n. 298, apto. 402, Bairro Graa, CEP: 40150-
080. Salvador, Bahia, Brasil. E-mail: joelab9@yahoo.com.br.
Helicobacter pylori: Associao com o cncer gstrico e novas
descobertas sobre os fatores de virulncia
Helicobacter pylori: Association with gastric cancer and new insights into the virulence factors
Joel Antonio Barbosa
1
, Maria Isabel Schinonni
2
1
Doutorando em Processos Interativos de rgos e Sistemas, Instituto de Cincias da Sade - Universidade
Federal da Bahia.
2
Professora Adjunta do Departamento de Biofuno do Instituto de Cincias da Sade -
Universidade Federal da Bahia.
Resumo
Objetivo: Realizar uma reviso bibliogrfica sobre a ao da bactria Helicobacter pylori nas alteraes gastrointestinais
visando a entender o papel dos chamados fatores de virulncia, assim como estudar a associao do H. pylori com doenas
gastrointestinais e os mecanismos imunolgicos desencadeados pela presena desta bactria. Mtodo: Foram selecionados
os trabalhos publicados em revistas indexadas nas bases de dados MedLine e PubMed, sob os unitermos H. pylori , gastrite,
cncer, resposta imune, Cag A e VacA com maior nfase nos artigos publicados nos ltimos 5 anos. Resultado: Trinta
e dois artigos foram selecionados, todos de revistas estrangeiras, sendo um dos trabalhos desenvolvido por grupo de cientistas
brasileiros. Os artigos selecionados mostraram o amplo espectro de ao da H. pylori atravs de seus fatores de virulncia
tais como a vacuolizao de clulas infectadas provocada pela protena VacA e a adeso da bactria s clulas atravs da
atividade das adesinas e protenas de membrana. Tambm foram descritas as interaes da H. pylori com doenas
gastrointestinais e com o sistema endcrino assim como as peculiaridades da resposta imunolgica humoral e celular contra
esta bactria. Concluses: Fica clara a importncia epidemiolgica da H. pylori por sua evidente associao com o cncer
gstrico e o importante papel desempenhado pelos fatores de virulncia codificados pela bactria.
Palavras-chave: Helicobacter pylori. Neoplasias Gstricas. Imunidade nas Mucosas.
Abstract
Objective: To make a review about the acti on of the bacterium Helicobacter pylori i n i ndivi duals with gastrointestinal
disorders i n order to understand the role of so-cal led vi rulence factors, and show the associati on of H. pylori with
gastro-i ntesti nal diseases and i mmune responses agai nst i nfecti on by thi s bacteri um. Method: We sel ected studi es
published in journals indexed in the databases Medline and PubMed, under the keywords H. pylori, gastritis, cancer,
i mmune response, CagA and VacA wi th emphasis on articles publi shed i n the last five years. Results: Thirty-two
articles were selected, all by foreign journals. One work was developed by a group of Brazilian scientists. Selected papers
showed the broad spectrum of action of H. pylori through their virulence factors such as vacuolization of infected cells
caused by VacA protein and the adhesi on of bacteria to cells through the activi ty of adhesi ns and membrane proteins.
Al so was descri bed the i nteracti ons of H. pyl ori wi th gastroi ntesti nal di seases and the endocri ne system and the
pecul iari ti es of the humoral and cell ul ar immune response against thi s bacteri um. Concl usi on: It study showed the
epidemiological association of H. pylori with gastric cancer and the important role played by virulence factors encoded
by the bacterium to developed this morbidity.
Keywords: Hel icobacter pylori. Stomach Neopl asms. Immuni ty Mucosal.
INTRODUO
Helicobacter pylori uma bactria gram-negativa
que infecta a mucosa do estmago provocando afeces
localizadas de gravidade varivel, tais como gastrite,
lceras ppticas e cncer de estmago. Esta bactria
tem como uma de suas caractersticas a capacidade de
interagir com a clula do hospedeiro de forma de
garantir sua permanncia por longo tempo. Apesar da
H. pylori ser causa de amplo espectro de doenas, a
mai oria dos humanos infectados por el a no
apresentam qualquer tipo de sintomatologia.
A bactria H. pylori frequentemente adquirida
na infncia e pode persistir por toda a vida. A gastrite
uma consequnci a presente em quase todos os
indivduos infectados pela H. pylori e apesar de muitos
hospedeiros permanecerem assintomticos, outros
apresentam lcera ppti ca ou duodenal ,
adenocarcinoma gstrico e linfomas, principalmente o
linfoma MALT (Linfoma do tecido linfide associado
mucosa).
A capacidade de sobrevivncia da H. pylori em
ambiente to cido como o fornecido pelo estmago,
caracter stica singular desta bactri a, deve-se a
excreo de amnia que a protege neutralizando
parcialmente esta acidez. Esta excreo d-se pela ao
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Helicobacter pylori: Associao com o cncer gstrico e novas descobertas sobre os fatores de virulncia
da urase, produzida pela bactria, que converte a uria
em amnia e CO
2
. O seu formato em hlice espiralada,
de onde vem o nome Helicobacter, permite que a H.
pylori atravesse com facilidade a camada de muco que
protege o epitlio gstrico (PREZ-PREZ; BLASER, 1996).
Apesar de descrita desde o scul o XI X e
inicialmente nomeada de Vibrio rugula por Jaworski,
que sugeriu um papel patognico da H. pylori nas
doenas gstricas, apenas aps o trabalho de Robin
Warren, junto com Barry Marshall, na dcada de 80, a
comunidade cientfica aceitou a importncia da H. pylori
na patogenia das doenas gstricas. Em 1994 o National
Institutes of Health (NIH) reconheceu a H. pylori como
causadora de lceras gstricas recorrentes propondo
o tratamento com antibiticos para estas patologias.
Atualmente existem evidncias de que as lceras
duodenais tambm esto associadas infeco pela H.
pylori (PIETROIUSTI et al., 2005).
A H. pylori tem de 2 a 4 micrmetros (m) de
comprimento e de 0,5 a 1 m de dimetro. Contm
hidrogenases que so usadas para obter energia atravs
da oxidao do hidrognio molecular. (OLSON; MAIER,
2002). Os fl agel os uni pol ares, de 2 a 6, com
aproximadamente 3 m de comprimento, ajudam na
penetrao do muco at chegarem a superfcie das
clulas epiteliais gstricas. A sua adeso ao muco e as
clulas epiteliais d-se pela produo de adesinas. A
produo da amnia e a liberao, com a consequente
ao de proteases, catalases e fosfolipases da H. pylori
so responsvei s pela ao agressora s clul as
epiteliais gstricas e utilizadas para a caracterizao
laboratorial, pois estas bactrias so positivas para
teste de oxidase e catalase.
Gentica e Patogenicidade
O tamanho do genoma da H. pyl ori de
aproximadamente 1,7 Mbp, com um contedo G-C em
torno de 40%. A linhagem 26695 do H. pylori tem 1.587
genes, enquanto que o genoma da cepa J99 possui
apenas 1491 genes (BONECA et al., 2003). Ambos os
genomas contm duas cpias dos genes 16S, 23S e 5S de
rRNA.
A bactria H. pylori geneticamente heterognea,
o que sugere uma falta de clonalidade. Isso significa
que cada indivduo H. pylori-positivo carrega uma cepa
distinta. Esta heterogeneidade gentica pode ser
provocada por uma srie de fatores: por adaptao da
bactria H. pylori s condies gstricas do hospedeiro;
atravs de rearranjos do DNA; processos de deleo ou
insero de sequncias; ou ser consequente aos
diferentes tipos de resposta mediada pelo sistema
imunolgico do hospedeiro infeco da bactria H.
pylori (LEHOURS et al., 2004).
Os processos de deleo geralmente ocorrem
quando existe um contedo aberrante de G-C ou
sequncias que muitas vezes carregam genes envolvidos
na virulncia. Um exemplo regio cag PAI (Ilhas de
patogenicidade), que juntamente com outras regies de
plasticidade tem sido sugerida como tendo um papel
na patognese da infeco pela H. pylori (LEHOURS et
al., 2004).
Fatores de Virulncia
Existem fatores de virulncia codificados por
genes da bactria H. pylori, que exercem diferentes tipos
de aes e esto associados a uma maior agressividade
da bactria. Os principais so:
Cag PAI
A maioria dos pacientes infectados pela H. pylori
no desenvolvem complicaes ou sintomas clnicos
desta infeco. Este fato levou considerao dos
cientistas a possibilidade de que algumas cepas fossem
mais virulentas que outras, provocando a investigao
da patogenia de diferentes cepas da H. pylori. Estas
investigaes chegaram concluso que as cepas mais
virulentas da H. pylori tinham a capacidade de provocar
alteraes morfolgicas, vacuolizao e degeneraes
sucessivas em cultura de clulas. Esta capacidade foi
rel acionada presena de uma protena com
aproximadamente 140 kDa de massa, nomeada CagA
(de gene associ ado a citotoxi na), al tamente
imunognica e codificada pelo gene cagA presente em
mais da metade das cepas da H. pylori.
Cepas que possuem a cag PAI so chamadas de
linhagens cagA-positivas e induzem alta titulao de
anticorpos anti-protena CagA. Pacientes infectados por
esta cepa desencadeam uma mai or resposta
inflamatria, com maior risco de desenvolver um quadro
sintomtico, seja lcera, gastrite atrfica ou cncer
gstrico. Deve-se salientar que cepas que no possuem
cag PAI so tambm encontradas em pacientes com
lcera pptica ou cncer gstrico, porm em menor
frequncia.
A ilha de patogenicidade cag codifica um sistema
de secreo tipo IV (T4SS) que transporta as protenas
efetoras do cagA, como a protena CagA e um
peptideoglicano (PGN), codificados na ilha, para as
clulas hospedeiras (VIALA et al., 2004). A presena da
protena CagA PAI est associada ao aumento da
inflamao, promovendo a produo de interleucina-8
(IL-8) pela clula hospedeira. Linhagens de H. pylori cagA-
positivas esto associadas lcera pptica e ao cncer
gstrico. Dentro da clula hospedeira, a protena CagA
torna-se tirosina fosforilada no stio C-terminal EPIYA
(Glu-Pro-Ile-Tyr-Ala) por cinases da famlia Src. Cepas
da H. pylori que possuem mais motivos EPIYA tipo C,
stios de fosforilao importantes, induzem efeitos mais
fortes sobre clulas hospedeiras e esto associados
com cncer gstrico (TALARICO et al., 2009).
Talarico e colaboradores (2009) demonstraram
que h uma forte associao da infeco com cepas
que continham o conjunto completo de genes cag PAI e o
desenvolvimento de lcera. Descreveram que todas as
cepas estudadas que possuam o conjunto completo de
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genes cag PAI foram capazes de induzir a secreo de IL-
8 e provocaram o fenti po de agressivi dade
hummingbird ou beija-flor, enquanto as cepas em
que faltavam alguns ou todos os genes cag PAI no foram
capazes de obter a mesma resposta. A protena Cag PAI
tambm afetou a resposta i mune devi do sua
capacidade de induzir apoptose de clulas T.
VacA
A protena VacA, ou citotoxina vacuolizadora,
um fator de virulncia com papel crucial na patognese
da H. pylori. Tem trs atividades celulares confirmadas:
vacuolizao celular, apoptose e ativao dos linfcitos
T CD4 posi ti vos e prol iferao. Esta toxina foi
descoberta como uma protena secretada pela H. pylori
que induz uma enorme vacuolizao citoplasmtica in
vitro.
A protena VacA forma canais aninicos em
membranas lipdicas que provocam inicialmente uma
hiperacidificao dos compartimentos endocticos
tardios por transportar nions para o interior destas
organelas levando a hiperatividade da V-ATPase. A
acumulao, por protonao, de bases fracas como a
amnia, produzidas pela atividade da Urase da H.
Pylori, nestes compartimentos, cria um desequilbrio
osmtico que resul ta em sua expanso. A
oligomerizao da toxina VacA cria uma cavidade no
centro do oligmero e mimetiza a estrutura de uma
toxina formadora de poro (RICCI; ROMANO; BOQUE,
2011).
As leses nas clulas epiteliais gstricas so
causadas pela protena VacA, codificada pelo gene vacA,
que i nduz a vacuol izao da cl ul a hospedei ra.
Vari aes espec fi cas do alelo vacA apresentam
diferentes nveis de ativi dade da toxina e esto
associ adas a diferentes ri scos de doenas
gastroi ntestinais. Exi stem dois ti pos de regi es
sinalizadoras (s1 e s2) e de regies mdias (m1 e m2)
que possuem diferentes atividades vacuolizadoras.
Cepas do gentipo vacA s2 codificam um encurtamento
do peptdeo N-terminal da protena madura, bloqueando
a atividade vacuolizadora, enquanto cepas de gentipo
vacA s1 tm sido associadas inflamao gstrica
grave e lcera duodenal com atividade citotxica
reforada. Geralmente os gentipos vacA s1 e m1
produzem uma grande quantidade de toxina e induzem
maior atividade vacuolizadora no epitlio gstrico,
enquanto os gentipos s2 e m2 produzem pouca ou
nenhuma toxina. As cepas vacA s2-m2 so raramente
associadas com o desenvolvimento da lcera pptica e
cncer gstrico (SUGIMOTO; YAMAOKA, 2009).
Outra atividade exercida pela protena VacA a
induo a apoptose. Uma subunidade desta protena, a
p34VacA, encaminhada a mitocndria das clulas alvo
sendo somente requerida para a apoptose. A subunidade
p34 um polipeptdeo de 319 resduos de aminocidos.
Os primeiros 32 resduos no possuem carga e so
exi gi dos para a i nsero da VacA na membrana
plasmti ca das cl ul as do hospedei ro e para a
toxicidade. A p34VacA oligomeriza e forma canais
aninicos de caractersticas semelhantes ao canais
produzidos pela protena VacA inteira. A formao
destes canais na membrana mitocondrial interna ou
endossmica d-se pela ao do domnio nuclear da
p34VacA sendo que a extrao dos 32 resduos N-
terminal no altera a atividade formadora de poros da
subunidade p34 VacA, porm prejudi ca o
encaminhamento da p34 para a mitocndria que tm
papel importante na toxicidade da protena. J a deleo
simples ( 49-57) em domnio nuclear da p34 inibe a
oligomerizao da toxina e a vacuolizao da clula
hospedeira. Portanto os 32 resduos N-terminais da
p34VacA so responsveis pelo direcionamento
mitocndri a, sem ter ao formadora de poros
(DOMASKA et al., 2010).
Adesinas e protenas da membrana externa
Adesinas so protenas que mediam a adeso da
H. pylori ao epitlio gastrointestinal, juntamente com
algumas protenas da membrana externa que tambm
so reconhecidas como fatores de virulncia. As mais
conhecidas so: BabA (blood group antigen binding
adhesin), OipA (outer membrane inflammatory protein),
SabA (si al i c aci d bi ndi ng adhesin), AlpA e AlpB
(adherence-associated lipoprotein) e Le
b
(HopZ. Lewis b
antigen).
O gene babA codifica uma adesina que media a
ligao com antgenos Lewis b expressos em clulas
epiteliai s gstricas. A i nterao entre BabA e os
antgenos Lewis b a interao adesina-receptor melhor
caracterizada. So vrios os mecanismos de regulao
da expresso do babA tanto em nvel de transcrio
como de traduo. A formao de protenas quimricas
(BabA / B ou BabB / A) parece desempenhar um papel
importante na regulao da traduo. O gene babA foi
inicialmente clonado da linhagem CCUG17875, que
contm um gene babA1 silencioso e um gene babA2
expresso. Eles diferem na sequncia pela deleo de
10bp no cdon inicial de babA1. No entanto, a excluso
do tipo babA1 foi encontrada apenas na linhagem
CCUG17875. O status babA-positivo foi associado com
a presena de outros fatores de virulncia, como o status
cagA-positivas e gentipo vacA s1 (YAMAOKA, 2008).
A presena de um alelo babA funci onal
associado com lcera duodenal e adenocarcinoma
gstrico (TALARICO et al., 2009).
Fatores de virulncia e taxas de erradicao
teraputica do H. pylori
Sugimoto e Yamaoka (2009) buscaram relacionar
os gentipos dos fatores de virulncia com o grau de
cura na erradicao teraputica da H. pylori. Atravs de
meta-anlise eles verificaram que a taxa de cura em
pacientes infectados com cepas cagA-positivas foi em
mdi a 83,1% , enquanto a mdia dos pacientes
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Helicobacter pylori: Associao com o cncer gstrico e novas descobertas sobre os fatores de virulncia
infectados com cepas cagA-negativas encontrada foi
de 69,9%. Demonstraram que as taxas de cura foram
menores em pacientes cagA-negativos do que em
pacientes cagA-positivos conforme i ni cialmente
pensado. Do ponto de vista biolgico, a relao entre o
sucesso ou o fracasso da terapia de erradicao da H.
pylori relacionado ao status cagA foi explicado pelo
aumento da inflamao da mucosa gstrica encontrado
em cepas cagA-positivas. Em relao ao status vacA, a
taxa em pacientes infectados com o gentipo vacA s1
foi em mdia 79,2% , com o gentipo vacA s2 a mdia foi
de 72,1%. J a taxa de cura em pacientes infectados
com o gentipo vacA m1 foi em mdia de 82,7% e a
mdia do gentipo vacA m2 foi de 82,3%. Uma vez que
cepas isoladas positivas para cagA geralmente possuem
o gentipo vacA s1, estes resultados confirmam que
cepas altamente virulentas esto relacionadas a altas
taxas de cura.
Infeco e Epidemiologia
Apesar da resposta i munolgica celular e
humoral, a bactria H. pyl ori pode permanecer
infectando o hospedeiro por toda a vida. Porm, nos
idosos provvel que a infeco possa desaparecer
medida que a mucosa do estmago vai-se atrofiando e
inviabilizando a infeco. A persistncia das infeces
ainda no est bem definida e a possibilidade de
eliminao espontnea deve ser considerada. A maioria
dos portadores desta bactria assintomtica e apenas
uma pequena percentagem de pacientes infectados
desenvolvem respostas mais severas a infeco, sendo
a gastrite o quadro clnico aparente mais comum.
A gastrite crnica induzida pela H. pylori aumenta
o risco para um amplo espectro de resultados clnicos,
que vo de lcera pptica (lcera gstrica e duodenal)
ao adenocarcinoma gstrico distal e linfoma no-
Hodgkin. Embora os fatores que determinam esta
variedade de resultados clnicos da infeco pela H.
pyl ori no estejam bem compreendidos, o
desenvolvimento de uma resposta imune inflamatria
gstrica sustentada infeco parece ser fundamental
para o desenvolvimento da doena. Maior risco pode
estar relacionado a diferenas na expresso de produtos
bacterianos especficos (CagA, VacA e outros), a
variaes na resposta inflamatria do hospedeiro a
bactrias ou a interaes especficas entre o hospedeiro
e a bactria (ISRAEL; PEEK, 2001).
A infeco pela H. pylori ocorre em todo o mundo,
mas a prevalncia varia muito entre pases e entre
grupos populacionais dentro do mesmo pas. A H. pylori
coloniza o estmago de 50% da populao nos pases
desenvol vi dos e cerca de 80% no mundo em
desenvolvimento. A infeco adquirida pela ingesto
da bactria e transmitida principalmente dentro das
famlias. A principal fonte de transmisso dentro da
famlia a me (PORTAL-CELHAY; PEREZ-PEREZ, 2006).
A aquisio da H. pylori mais comum na
primeira infncia. O aumento contnuo da prevalncia
da H. pylori com a idade devido a um efeito de coorte,
refletindo a transmi sso mais intensa enquanto
crianas em indivduos de coortes com nascimento
anterior ao mesmo. As bactrias tm sido isoladas de
fezes, vmitos, saliva e placa dentria de pacientes
infectados, sugerindo vias gastro-oral e/ou fecal-oral
como possveis vias de transmisso.
A prevalncia da H. pylori est fortemente
correlacionada com as condies socioeconmicas.
Fatores como a alta densidade de habitantes no lar e
falta de gua corrente tem sido vinculada a uma maior
aquisio de infeco pela H. pylori.
A acidez gstrica e o peristaltismo normalmente
inibem a colonizao bacteriana do estmago humano.
No entanto, a seleo natural forneceu a bactria H.
pylori vrios mecanismos para evitar estas defesas
(como a ao da Urase e a sua forma espiralada) e
estabelecer uma infeco persistente.
Aps ser ingerida, a H. pylori foge da atividade
bactericida do contedo do lmen gstrico e estabelece
contato ntimo com a camada de muco. A enzima Urase
metaboliza a uria em dixido de carbono e amnia
para tamponar o cido gstrico. Os flagelos permitem
que a bactria passe atravs do viscoso muco gstrico
e atinja o pH mais neutro abaixo do muco. Uma vez
abaixo do muco, a H. pylori adere firmemente s clulas
subjacentes. A adesina melhor caracterizada, BabA, uma
protena de membrana externa com 78 kDa liga-se ao
antgeno do grupo sanguneo Lewis b.
A colonizao persistente vai depender da
capacidade de resposta s mudanas das condies
ambientais e de contornar os mecanismos de defesa do
hospedeiro iniciadas durante a infeco. O rearranjo
do DNA genmico permite a uma variedade de patgenos
de se adaptarem a expresso de antgenos de superfcie
e escaparem da imunidade do hospedeiro. A H. pylori
tem a maior taxa de recombinao gentica entre as
espcies conhecidas de bactrias, sugerindo que este
processo confere uma vantagem sel eti va na
colonizao.
Diagnstico
Os mtodos diagnsticos podem ser divididos
em invasivos e no invasivos. Entre os no invasivos o
mais utilizado o teste respiratrio da uria. O paciente
ingere uma soluo de uria com carbono marcado
radioativamente C14 ou C13. Estando infectado, a H.
pylori degrada a uria em amonia e CO2 marcado com
radioisopo, este absorvido pelo sangue e depois
liberado para os pulmes e exalado no ar, o CO2
marcado com radioisopo excretado coletado e
analisado. Outro mtodo a pesquisa de anticorpos
anti-H. pylori no sangue, no entanto este exame no
acusa atividade da bactria por isso no serve como
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Joel Antonio Barbosa e Maria Isabel Schinonni
parmetro de eficincia teraputica. Esta eficincia
pode ser mensurada pelo teste respiratrio da uria.
O exame invasivo mais comum a bipsia por
endoscopia digestiva, o material biopsiado pode ser
investigado com o teste rpido da Urase, pode servir
de material para cultura microbiana como tambm ser
feito a imunohistoqumica para detectar a presena da
bactria.
O diagnstico histolgico obtido da bipsia o
estudo padro ouro para avaliar a extenso do dano ao
tecido gastrico ocasionado pela bacteria. Aps a
infeco pela H. pylori a mucosa normal evolui para a
gastrite crnica ativa, que pode evoluir a depender de
fatores do hospedeiro para metaplasia intestinal e/ou
atrofia gstrica.O prximo passo da evoluo a
displasia e o passo final o cncer gstrico. Exames
histolgi cos do teci do biopsi ado conseguem
diagnosticar o ponto desta evoluo, tendo valor
prognstico e teraputico importante.
Tratamento
O tratamento clnico padro para a infeco pela
H. pylori combina o uso de dois antibiticos, Amoxicilina
e Claritromicina, com um inibidor de bomba de prtons,
Omeprazol, Lanzoprazol ou Pantoprazol. O Metronidazol
pode substituir a Amoxicilina em pacientes alrgicos.
Em casos de resistncia a antibiticos mudanas podem
ainda serem fei tas, como a substi tuio da
Claritromicina pela Azitromicina ou Levofloxacina. Ou
do Metronidazol por Tetraciclina, Estreptomicina ou
Rifampcina. Alguns mdicos adicionam o Bismuto como
um quarto elemento teraputico.
A erradicao da H. pylori tem importncia no
apenas epidemiologica como tambm responsvel
pela regresso do linfoma MALT. Em um estudo com 102
pacientes com linfoma MALT H. pyl ori positivos,
verificou-se que aps a erradicao da H. pylori, 78
pacientes (76%) apresentaram regresso histolgica do
Linfoma MALT, sendo que 66 pacientes apresentaram
completa remisso e 12 apresentaram remisso parcial,
demostrando a eficincia da teraputica de erradicao
(STATHIS et al., 2009).
Em um trabalho de reviso sistemtica foram
verificadas taxas de remisso completa do linfoma MALT
variando entre 46 e 94% (SUZUKI; SAITO; HIBI, 2009). O
fato da terapia de erradicao da H. pylori resultar na
maioria dos casos em regresso histolgica do linfoma
MALT tornou a admini strao de anti bi ticos o
tratamento inicial nico quando o linfoma MALT est
confinado a parede gstrica em pacientes H. pylori
positivos.
Associao com Gastrite
Apesar da colonizao gstrica com H. pylori
induzir uma gastrite histolgica em todos os indivduos
infectados, apenas uma minoria desenvolvem sinais
clnicos aparentes desta colonizao. Os riscos para o
desenvolvimento de lcera e cncer gstrico distal so
dependentes de fatores do hospedeiro, bacterianos e
ambientais relacionados ao padro e a gravidade da
gastrite. A colonizao com H. pylori leva infiltrao
da mucosa gstrica, tanto no antro quanto no corpo do
estmago, de clulas mononucleares e neutrfilos. O
processo inflamatrio crnico responsvel por grande
parte das associaes da H. pylori com outras doenas.
Dados sobre a fase aguda da infeco so
escassos e geralmente originados de indivduos que
i ngeri ram H. pyl ori ou foram submeti dos a
procedimentos com material contaminado (MARSHALL
et al., 1985; MORRIS; NICHOLSON, 1987). Um modelo de
infeco pela H. pylori foi utilizado com a infeco
deliberada de voluntrios saudveis com uma bem
caracterizada cepa de laboratrio da H. pylori para
permitir estudos controlados da fase aguda da infeco
(GRAHAM et al., 2004). Esses estudos demonstraram que
a fase aguda da colonizao com H. pylori pode estar
associada com sintomas disppticos inespecficos e
transitrios, tais como empaxamento, nuseas e
vmitos. Tambm apresentam uma extensa inflamao
da mucosa do estmago. No est claro se essa
colonizao inicial pode ser seguida por eliminao
espontnea e resoluo de gastrite ou se frequente.
Estudos de acompanhamento de crianas com exames
sorolgicos positivos para H. pylori sugeriram que a
infeco pode desaparecer espontneamente em alguns
pacientes nessa faixa etria (MALATY et al., 1999; PREZ-
PREZ et al., 2003).
Estudos em gmeos homozigotos mostraram uma
concordncia em seu status H. pylori independentemente
de terem crescido juntos ou no (MALATY et al., 1994).
Este resultado no foi verificado entre os gmeos
heterozigotos. Isto sugere que alguns indivduos esto
propensos colonizao pela H. pylori, enquanto outros
podem ser capazes de prevenir a colonizao ou
resolver uma infeco estabelecida.
Na colonizao persistente da bactria H. pylori,
que leva a gastri te crnica, existe uma estrei ta
correlao entre o n vel de secreo cida e a
distribuio de gastrite. De forma geral, quanto menos
cido secretado maior a disseminao da bactria,
portanto a produo de ci do i mportante na
determinao do prognstico da infeco pela H. pylori.
Quando h baixa secreo cida a evoluo para
a pangastrite pode levar a gastrite atrfica que por sua
vez pode evoluir para a metaplasia intestinal, displasia
e finalmente chegar ao cncer gstrico. Na presena de
secreo cida elevada, a gastrite fica limitada ao antro,
geralmente evoluindo para a lcera pptica.
Associao com lcera pptica e duodenal
Estudos de coorte estimaram que o risco de
desenvolver lceras est entre 3 a 10 vezes maior para
indivduos H. pylori-positivos do que em H. pylori-
negativos (NOMURA et al., 1994). O aparecimento dos
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Helicobacter pylori: Associao com o cncer gstrico e novas descobertas sobre os fatores de virulncia
tratamentos para erradicao da H. pylori forneceu a
evidncia de uma relao causal entre H. pylori e doena
ulcerosa, ao mostrar que a erradicao desta bactria
reduziu acentuadamente o risco de lcera recorrente.
I sto teve grande i mportncia no tratamento e
prognstico da lcera pptica na prtica clnica diria.
Antes destes dados, a lcera era considerada uma
doena crnica e recorrente, com alta morbidade,
necessitando de terapia anticida ou cirrgica. Metade
dos pacientes com lcera pptica associada a H. pylori
sofriam recidivas da lcera. A erradicao da H. pylori
alterou o curso natural da doena impedindo quase
completamente a sua recidiva (RAUWS; TYTGAT, 1990).
A recorrncia da lcera aps a erradicao teraputica
da H. pylori pode dever-se a reinfeco pela H. pylori, ao
uso de antiinflamatrios no esterides ou representar
o aparecimento de lcera idioptica. Na presena da H.
pylori, fatores do hospedeiro e da bactria influenciam
o aparecimento de lceras.
A prevalncia de lceras ppticas tem diminudo
nos pases ocidentais pela reduo da recorrncia
consequente a erradicao da H. pylori e pela melhora
na higiene e das condies de vida, e principalmente ao
uso de terapia antimicrobiana.
A erradicao da H. pylori reduz o risco de lceras
hemorrgicas em pacientes que apresentaram prvia
hemorragia ulcerosa quando infectados pela H. pylori
(GISBERT et al., 2004).
Helicobacter pylori o mais importante fator de
risco conhecido para o desenvolvimento de lcera
duodenal. No entanto, apenas 20% dos pacientes
infectados desenvolvem lcera.
De acordo com o modelo aceito da patognese
da H. pyl ori rel aci onada l cera duodenal, a
colonizao do duodeno pelo organismo o passo final.
Assim sendo, a presena de colonizao duodenal pode
representar um ri sco mui to elevado para o
desenvolvimento da lcera duodenal. Pietroiusti e
colaboradores (2005) usaram culturas para testes de
colonizao duodenal. Avaliaram se esta condio
conferia um maior risco de desenvolver lcera duodenal
entre pacientes com achados endoscpicos basais
normais. Perceberam tambm a presena da citotoxina
associada ao gene A (CagA), um fator de virulncia
bacteriana que aumenta em trs vezes o risco e
avaliaram se a colonizao duodenal com bactrias
cagA positivas aumentavam ainda mais esse risco.
Concluram que o risco de desenvolvimento de lcera
duodenal pela H.pylori est aumentado quando o
organismo detectado por cultura do duodeno. Este
achado pode influenciar as estratgias que visam
preveno de lcera duodenal, a doena mais comum
provocada pela infeco por H. pylori.
Associao com cncer gstrico
Enquanto a maioria dos indivduos infectados
pela H. pylori permanecem assintomticos, entre 10 a
20% vo desenvolver lcera pptica e 1% evoluiro para
o cncer gstrico (ERNST; PEURA; CROWE, 2006).
Aps a infeco, a H. pylori ativa mltiplas vias
intracelulares em clulas epiteliais, tais como MAPK,
NF-kB, ativador de protena (AP) -1, Wnt/-catenina,
PI3K, transdutores de sinal e ativadores de transcrio
3 (STAT3), ciclooxigenase2, que afetam as funes
celulares tendo como consequncia a produo elevada
de citocinas inflamatrias, alterao das taxas de
apoptose, proliferao e diferenciao de clulas
epi teli ai s, e mais i mportante, resultam na
transformao oncognica de clulas epiteliais. Os
fatores de virulnci a como a citotoxina CagA, a
ci totoxi na vacuolizadora VacA e as protenas de
membrana externa (OMPs), so responsveis por
muitos destes efeitos. A H. pylori induz alteraes
epigenticas, como a metilao do DNA e a modificao
das histonas, que so importantes na transformao
oncognica (DING; GOLDBERG; HATAKEYAMA, 2010).
Modelos animais tm sido utilizados para uma
melhor compreenso do papel dos fatores de virulncia
da H. pylori possibilitando observar os mecanismos de
induo da oncognese. Em um modelo de camundongo
transgnico, demonstrou-se que a expresso de CagA
em camundongos induziram vrios tumores, hiperplasia
epitelial gstrica, plipos hiperplsicos, carcinomas
gastrointestinais e doenas hematolgicas malignas,
como l eucemia mielide e Linfoma de cl ula B.
Observao importante foi a ausncia de sinais de
gastrite ou inflamao sistmica e identificao de
cncer em clulas autnomas (OHNISHI et al., 2008).
Este estudo demonstrou que a protena CagA
isolada capaz de induzir o cncer, sem processo
i nfl amatrio, i dentifi cando o papel da CagA na
tumorignese como sendo uma oncoprotena.
Com uma amostra de 436 pacientes brasileiros
i nfectados com cepas cagA-posi ti vas, Bati sta e
colaboradores (2011) verificaram que a infeco com
cepas de H. pylori com mais de um sitio cagA EPIYA C,
stios de fosforilao, estava claramente associada ao
cncer gstrico, mas no havia associao com lcera
duodenal. O maior nmero de segmentos EPIYA C tambm
foi associado a leses gstricas pr-cancerosas.
A bactria H. pylori tambm aumenta a expresso
de CXCR4 no cncer gstrico atravs do TNF-a (ZHAO et
al., 2010). CXCR4 o receptor de quimosinas mais
comumente super expresso em muitos tipos de cnceres,
entre eles o gstrico. O TNF-a um dos principais
medi adores qu mi cos impl i cados na i nfl amao
associada a cnceres e est envolvido na promoo e
progresso de cnceres humanos e experimentais. Os
produtos da cag PAI podem estar envolvidos nesta
induo.
O polimorfismo de interleucinas influencia no
desenvolvimento de lcera pptica e cncer gstrico.
Enquanto o polimorfismo das interleucinas (IL)-1B , IL-
1RN e TNF-A esto claramente relacionados com o risco
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Joel Antonio Barbosa e Maria Isabel Schinonni
de desenvolvimento das doenas acima citadas, o
mesmo no ocorre com os genes IL-2 , IL-4 , IL-6 e IL-8. As
citocinas so produzidas pelas clulas inflamatrias
ati vadas pel a i nfeco crni ca pel a H. pylori
(SUGIMOTO; YAMAOKA; FURUTA, 2010).
A associao da H. pylori ao linfoma MALT
encontra-se bem estabelecida. A confirmada relao
entre a erradicao da H. pylori e a remisso completa
ou parcial do linfoma MALT (STATHIS et al., 2009; SUZUKI;
SAITO; HIBI, 2009), torna a associao entre a H. pylori
e o linfoma MALT muito importante e peculiar.
Esta associao levou hiptese de que a
bactria responsvel por um estmulo antignico que
sustenta o crescimento do linfoma MALT no estmago.
O prognstico dos pacientes tratados com antibiticos
no parece ser inferior ao tratamento com cirurgia,
radioterapia ou quimioterapia. Com isto, hoje aceito
mundialmente que o tratamento preconizado para
pacientes com linfoma MALT H. pylori-positivos seja a
terapia que associa antibiticos com inibidores de
bomba de prtons. Pacientes com linfoma MALT H. pylori-
negativos so encami nhados para tratamento
oncolgico.
Pacientes com linfomas MALT que possuem a
fuso API2-MALT1 geralmente so resistentes terapia
de erradicao da H. pylori, porm um estudo recente
demonstrou que o tratamento com rituximabe (anticorpo
monoclonal para CD20) foi responsvel por remisso
completa em 46% e remisso parcial em 31% dos
pacientes com linfoma MALT com API2-MALT1 (SUZUKI;
SAITO; HIBI, 2009).
Lin e colaboradores (2010) sugerem que a H.
pylori atravs da translocao de sua oncoprotena cagA
para dentro dos linfcitos B provocam a sua ativao.
A oncoprotena cagA seria tambm diretamente
responsvel pela induo a formao dos linfomas
MALT.
O papel da cagA foi vi sto na anl ise dos
principais fatores de virulncia. Em termos de
perspectivas, investigaes com clulas-tronco podem
escl arecer mui tos dos mecanismos ai nda
incompreendidos utilizados pela bactria H. pylori que
terminam por induzir a carcinognese.
Associao com sistema endcrino
A produo local e principalmente a difuso
sistmica de citocinas pr-inflamatria provocada pela
resposta imune a infeco da H. pylori pode exercer seus
efeitos em tecidos e sistemas orgnicos distantes. Por
causa di sso a i nfeco pel a H. pyl ori tem si do
epidemiologicamente ligada a doenas extra-gstricas,
incluindo distrbios endcrinos.
Esto relacionadas infeco da H. pylori
doenas como Di abetes mel li tus, Di sli pidemia,
Obesi dade, Osteoporose, Hi perparatireoi di smo
primrio e as doenas autoimunes da tireide: Tireoidite
atrfica auto-imune, Tireoidite de Hashimoto e Linfoma
MALT.
Papamichael e colaboradores. (2009), aps uma
reviso crtica dos artigos publicados sobre o assunto,
concluram que resultados encontrados sugeriam uma
forte ligao entre dislipidemia e infeco pela H. pylori.
Afirmaram que o papel desta infeco bacteriana em
doenas autoimunes da tireide estava cada vez mais
evidente e cientificamente provado. E em sentido
contrrio, a associao entre a infeco pela H. pylori e
obesidade, hiperparatireoidismo primrio, diabetes
mell itus e osteoporose permanecia controversa,
prejudicada por nmeros pequenos de amostras e
problemas metodolgicos. Portanto, essas ltimas
associaes devem ser interpretadas cautelosamente.
Resposta imune contra a H. pylori
A colonizao do estmago pela H. pylori provoca
a resposta imune celular e humoral, que na maioria
dos casos no resultam na eliminao da bactria.
Em artigo de reviso, Algood e Cover (2006)
ofereceram uma viso geral da interao entre a H. pylori
e a resposta imune do hospedeiro. Em resumo, a mucosa
gstrica produz fatores que limitam a proliferao de
bactri as, como os peptdeos anti bacteri anos
defensinas 1 e 2. A lactoferrina inibe o crescimento
bacteriano restringindo a disponibilidade de ferro e
atuando na permeabilidade da membrana. Seu derivado,
a lactoferricina, um peptdeo com propriedades
anti microbi anas. A li sozi ma pode degradar o
peptideoglicano de muitas espcies bacterianas e
componentes especficos da mucina gstrica podem
inibir o crescimento bacteriano. Receptores Toll-like
(TLRs) esto presentes na superfcie das clul as
epiteliais gstricas e reconhecem padres moleculares
associados aos patgenos. Se as bactrias invadem e
penetram a barrei ra epi tel i al gstrica, uma vi a
alternativa do complemento ativada e as bactrias
i nvasoras sero combatidas por macrfagos e
neutrfilos. Como na maioria dos organismos a H. pylori
permanece dentro da camada de muco gstrico sem
penetrar o tecido, o contato entre a H. pylori e as clulas
fagocitrias ocorre com pouca frequncia.
Fatores da bactria H. pylori a protegem da
resposta imune do hospedeiro, como a liberao da
Urase e os flagelos. As adesinas e protenas da
membrana externa facilitam a aderncia da H. pylori s
clulas epiteliais gstricas, que resultam na ativao
de vias si nal izadoras que termi nam por l iberar
citotoxinas dentro das clulas.
Algood e Cover (2006) compartimentalizaram a
interao entre o H. pylori e a resposta imune da seguinte
maneira:
Interao da H. pylori com os neutrfilos Os
neutrfilos so recrutados no incio da infeco.
Quando existe persistncia da infeco a resposta
caracterizada pela infiltrao de neutrfilos ativada
por produtos bacterianos, a protena ativadora de
neutrfilos (HP-NAP) e a protena da membrana externa
261
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Helicobacter pylori: Associao com o cncer gstrico e novas descobertas sobre os fatores de virulncia
Saba. A H. pylori pode resistir a esta defesa. A migrao
de neutrfilos em resposta a quimiocinas IL-8 e Gro
mediada atravs dos receptores de quimiocinas CXCR1
e CXCR2. A H. pylori pode inibir a expresso destes
receptores inibindo esta migrao.
Interao da H. pylori com Mastcitos Os
mastcitos podem ser ativados pela protena VacA. A
ativao dos mastcitos pela H. pylori pode contribuir
para a resposta inflamatria associada infeco.
Interao da H. pylori com Macrfagos O contato
entre macrfagos e bactrias H. pylori intactas ou de
seus componentes resulta em ativao de macrfagos e
a secreo de numerosas citocinas e quimiocinas. O
reconhecimento pelos macrfagos pode ser mediada
por TLR2 ou TLR4. A H. pylori pode ser capaz de inibir sua
captura pelos macrfagos. Um mecanismo pelo qual a
H. pylori prejudica a atividade antimicrobiana dos
macrfagos envolve a expresso de catalase. Outro
mecanismo o bloqueio da produo de xido ntrico,
mediado pela Arginase da H. pylori. E mais importante,
a H. pylori pode induzir a apoptose de macrfagos.
Interao da H. pylori com Clulas Dendrticas
Em resposta a H. pylori, clulas dendrticas expressam
mol culas co-esti mul atri as e um compl exo de
hi stocompati bil idade classe II, que aumentam a
eficincia da apresentao de antgenos. A H. pylori
tambm esti mul a as cl ul as dendr ti cas para
expressarem citocinas como IL-6, IL-8, IL-10 e IL-12. A
produo acentuada de IL-10 pode inibir a resposta
inflamatria.
Interao da H. pylori com Linfcitos B A H. pylori
possui vrios efeitos inibitrios sobre linfcitos B. A
protena bacteriana VacA ini be a capacidade dos
linfcitos B em estimular as clulas T CD4. A protena
CagA inibe a proliferao de clulas B interleucina-3-
dependente por ini bio da sinalizao JAK-STAT,
levando a uma produo ineficiente de anticorpos e
reduzindo a expresso de citocinas.
Interao da H. pylori com Linfcitos T A H. pylori
pode interferir com mltiplas funes dos linfcitos T
ou at mesmo levar a apoptose de clulas T. A protena
VacA tem importncia fundamental nestes processos. A
Arginase da H. pylori tambm contribui para a inibio
da proliferao de clulas T. Uma protena da H. pylori
de bai xo peso molecular inibe a proliferao de
linfcitos T bloqueando progresso do ciclo celular na
fase G1.
CONCLUSES
A infeco pela H. pylori , epidemiologicamente,
importante em vrios pases, por sua interao com
doenas de vri os si stemas do organismo e,
principalmente, pelo seu potencial neoplsico, assim,
deve-se gerar medidas de impacto a serem utilizadas
por organi zaes mundi ai s no sentido de sua
erradicao. Neste estudo foi mostrado a importncia
dos fatores bacterianos na virulncia e patogneses de
doenas gstricas. Tambm o papel fundamental do
sistema imunolgico do hospedeiro na evoluo da
infeco sendo o estudo do polimorfismo gentico das
citocinas fundamental para entender a interao
hospedeiro-bactria.
Como muitos fatores que influenciam na sua
prevalncia esto relacionados s condies humanas
de subsistncia, no basta apenas a implementao
generalizada do tratamento preconizado como, tambm
de medidas scio-polticas que melhorem a condio
de vida das populaes pobres, pois a persistncia dos
fatores de proliferao da H. pylori aumenta o risco de
re-infeco pela bactria.
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