DIAGNOSIS KARDIOMIOPATI/DISPLASIA VENTRIKEL KANAN ARITMOGENIK

Modifikasi Kriteria Task Force yang Diusulkan

Latar belakang -Pada tahun 1994, Task Force International mengusulkan kriteria untuk
diagnosis klinis kardiomiopati/displasia ventrikel kanan aritmogenik (ARV/C) yang
memfasilitasi pengenalan dan interpretasi gambaran klinis nonspesifik yang sering didapatkan
pada ARVC / D. Hal ini memungkinkan konfirmasi diagnosis klinis dalam indeks kasus melalui
eksklusi fenokopi dan menyediakan standar dimana penelitian klinis dan studi genetik dapat
digunakan sebagai acuan. Gambaran struktural, histologis, elektrokardiografi, aritmia, dan
familial penyakit dimasukkan ke dalam kriteria, dibagi ke dalam kategori besar dan kecil sesuai
dengan spesifisitas hubungan mereka dengan ARVC / D. Pada saat itu, pengalaman klinis
dengan ARVC / D didominasi oleh kasus indeks bergejala dan korban kematian mendadak
akibat jantung- akhir spectrum penyakit yang terang-terangan atau parah. Akibatnya, kriteria
tahun 1994 ini sangat spesifik tetapi tidak memiliki kekurangan dalam hal kepekaan untuk
penyakit dini dan keluarga.

Metode dan Hasil-Revisi kriteria diagnostik memberikan panduan tentang peran modalitas
diagnostik dan kemajuan dalam genetika ARVC / D. Kriteria telah dimodifikasi untuk
memasukkan pengetahuan baru dan teknologi untuk meningkatkan sensitivitas diagnostik, tetapi
dengan syarat penting dalam menjaga spesifisitas diagnostik. Pendekatan klasifikasi struktural,
histologis, elektrokardiografi, aritmia, dan fitur genetik dari penyakit seperti
kriteria mayor dan minor telah dipertahankan. Dalam modifikasi kriteria Task Force ini, kriteria
kuantitatif diusulkan dan kelainan didefinisikan berdasarkan perbandingan dengan data subjek
normal.
Kesimpulan-Modifikasi Kriteria Task Force saat ini merupakan kerangka kerja untuk
meningkatkan diagnosis dan manajemen dari kondisi ini.




Kardiomiopati/displasia ventrikel kanan aritmogenik ( ARVC / D ) adalah gangguan otot
jantung yang sebagian besar ditentukan secara genetik, yang secara patofisiologis ditandai oleh
penggantian jaringan lemak fibrosa myokardium ventrikel kanan (RV).
1
Pada tahap awal
penyakit, perubahan struktural mungkin tidak ada atau halus dan terbatas pada wilayah local
ventrikel kanan, biasanya saluran masuk, saluran keluar, atau apeks ventrikel kanan, "segitiga
displasia."
2
Progresi menjadi penyakit ventrikel kanan yang lebih menyebar dan keterlibatan
ventrikel kiri (LV), yang seringkali mempengaruhi dinding lateral posterior, biasa terjadi.
3

Penyakit ventrikel kiri predominan juga sering ditemukan.
4
Diagnosis postmortem mungkin
memerlukan sampel yang luas dan transilluminasi.
5
Ekspresi penyakit adalah variabel. Pada awal
"fase tersembunyi," individu sering tanpa gejala, tetapi mungkin tetap memiliki risiko kematian
jantung mendadak, terutama selama aktivitas.
6
Dalam "Fase listrik" yang jelas, individu Nampak
memiliki aritmia simtomatik, dan kelainan morfologi ventrikel kanan dapat segera dilihat oleh
pencitraan konvensional. Kemudian, penyakit menyebar mungkin mengakibatkan gagal jantung
biventricular, sedangkan aritmia ventrikel mungkin ada atau tidak. Fenotipe utama dapat
menyerupai cardiomyopathy dilatasi. Manifestasi klinis bervariasi dengan usia dan tahap
penyakit.
7


ARVC/D dianggap menurun dengan pola autosomal dominan, meskipun ada bentuk-
bentuk resesif (misalnya, penyakit Naxos, sindrom Carvajal) yang berkaitan dengan fenotipe
kulit.
8,9
Variasi genetik ditemukan dalam desmosom yang bertanggung jawab untuk perlekatan
sel sel
10,11
(Gambar 1). Tujuh gen telah diidentifikasi berhubungan dengan ARVC/D:
plakoglobin (JUP),
12
desmoplakin (DSP),
13
plakophilin-2 (PKP2),
14
desmoglein-2 (DSG2),
15,16

desmocollin-2 (DSC2),
17,18
transformasi faktor pertumbuhan beta-3 ( TGF-beta-3 ),
19
dan
TMEM43.
20
Mutasi di RYR2 yang mengirim kode reseptor ryanodine telah dilaporkan dalam
ARVC/D pada pasien dengan presentasi aritmik (stres akibat dua arah takikardia ventrikular)
dalam ketiadaan elektrokardiografi signifikan atau kelainan struktural. Saat ini, takhikardi
ventricular polimorfik katekholaminergik dianggap gangguan berbeda dari ARVC/D.
11

Pengamatan awal menunjukkan bahwa cacat mekanik desmosom mengubah fungsi gap junction.
Perubahan elektrokardiografi (EKG) dan aritmia dapat terjadi sebelum terdapat bukti histologis
kehilangan miosit atau bukti klinis disfungsi ventrikel kanan.
21,22
Telah diusulkan bahwa fenotipe
klinis yang serupa terjadi yang didasarkan pada terganggunya sebuah "final common pathway"
oleh mutasi pada gen yang mengkode protein di jalur desmosomal.
23
Pengenalan dasar genetik
dari ARVC/D memfasilitasi pemeriksaan patogenesis sehubungan dengan aritmogenesis dan
progresivitas penyakit.
24


Telah ditunjukkan bahwa pasien dengan ARVC/D mungkin cenderung atau rentan
terhadap miokarditis virus, yang bias menyebabkan penurunan fungsi jantung dan mempercepat
perkembangan penyakit.
25-27
Hubungan antara ARVC/D dan miokarditis masih belum terdefinisi.



LATAR BELAKANG
Kriteria Task Force Internasional tahun 1994 yang asli untuk diagnosis klinis ARVC/D
didasarkan pada struktur, histologis, EKG, aritmia, dan fitur familial penyakit
28
( Tabel 1 ).
Kelainan dibagi lagi menjadi kategori besar dan kecil sesuai dengan spesifisitas hubungan
mereka dengan ARVC/D. Abnormalitas EKG seperti blok bundle-branch kanan lengkap dan
tidak lengkap dieksklusikan karena kurangnya spesifisitas. Inverse gelombang T prekordial
kanan, meskipun juga didapati dalam ARVC/D, dianggap sebagai kriteria minor karena bias
terdapat di kelainan lainnya, termasuk iskemia anterior dan hipertrofi ventrikel kanan. Aritmia
yang berasal dari ventrikel kanan, tanda cardinal lain dari ARVC/D, ditetapkan sebagai kriteria
minor karena kejadiannya pada penyakit lain, khususnya takikardia jalur outflow ventrikel kanan
idiopatik. Selain itu, kriteria 1994 berfokus pada manifestasi penyakit ventrikel kanan dan
ditetapkan pada tidak adanya atau adanya keterlibatan ringan ventrikel kiri karena kebutuhan
untuk mengeksklusikan gangguan umum seperti penyakit jantung iskemik dan kardiomiopati
dilatasi.

Pada saat penerbitan pedoman Task Force asli, pengalaman klinis dengan ARVC/D
didominasi oleh kasus indeks simtomatik dan korban kematian mendadak akibat penyakit
jantung- akhir spectrum penyakit yang berat. Akibatnya, kriteria tahun 1994 sangat spesifik,
tetapi mereka tidak memiliki kepekaan untuk awal penyakit dan penyakit keluarga.
29 -31


Selama 15 tahun terakhir, tambahan penanda EKG telah ditawarkan.
32 - 34
Selain itu, dasar
genetik dari penyakit ini telah diakui, dengan potensi untuk analisis mutasi. Pengalaman dengan
kuantifikasi kriteria pencitraan ARVC / D telah meningkat, dan teknik pencitraan baru telah
diperkenalkan, seperti echocardiography kontras, Echocardiography 3 - dimensi , MRI
kardiovaskular, dan electroanatomic voltage mapping.
35 - 40


Sejak publikasi pedoman Task Force 1994, evaluasi kardiovaskular kasus indeks relative
ARVC/D dan, baru-baru ini, penelitian asosiasi genotipe fenotip juga menyoroti kekurangan
dari kriteria 1994. Sekarang diakui bahwa keterlibatan ventrikel kiri mungkin terjadi di awal
perjalanan penyakit dengan beberapa kejadian.
4,41
Kriteria ini juga kurang sensitif untuk
diagnosis penyakit familial. Modifikasi kriteria asli telah diusulkan untuk memfasilitasi
diagnosis klinis pada keluarga tingkat pertama yang sering memiliki ekspresi penyakit yang tidak
lengkap.
42


Menurut rekomendasi tersebut, dalam konteks terbukti menderita ARVC / D derajat pertama,
diagnosis familial ARVC / D didasarkan pada dokumentasi dari salah satu hal berikut ini di
anggota keluarga:
1. Inversi gelombang T pada lead prekordial kanan V1, V2, dan V3 pada individu di atas usia 14
tahun.
2. Potensi lambat oleh sinyal-rata-rata EKG (SAECG).
3. Morfologi ventrikel takhiardi dari gambaran blok bundle-branch kiri pada EKG, monitor
Holter, atau selama pengujian latihan atau >200 kontraksi ventrikel prematur dalam 24 jam.
4. Baik dilatasi global yang ringan atau pengurangan fraksi ejeksi ventrikel kanan dengan
ventrikel kiri yang normal atau ventrikel kanan terdilatasi segmental ringan atau hypokinesis
regional ventrikel kanan.

Revisi kriteria diagnostik penting untuk memberikan panduan tentang peran modalitas
diagnostik dan untuk mengenali kemajuan dalam genetika ARVC / D. Kriteria telah dimodifikasi
untuk memasukkan pengetahuan dan teknologi baru untuk meningkatkan sensitivitas diagnostik,
tetapi dengan syarat penting untunk menjaga spesifisitas diagnostik, dan mereka termasuk
parameter kuantitatif untuk kriteria Task Force, terutama untuk penelitian pencitraan (Tabel 1).
Pendekatan klasifikasi struktural, histologis, EKG, aritmia, dan fitur genetik dari penyakit
sebagai kriteria mayor dan minor telah dipertahankan.

METODE
Keterbatasan kriteria Task Force sebelumnya adalah ketergantungan pada kriteria
subjektif untuk menilai struktur dan fungsi ventrikel dan untuk evaluasi histologi miokardium.
Dalam modifikasi kriteria Task Force, kriteria kuantitatif yang diusulkan dan kelainan
didefinisikan atas dasar perbandingan dengan data subjek yang normal (Tabel 1). Data dari 108
probandus yang baru didiagnosis ARVC / D , umur >12 tahun, yang terdaftar di National
Institutes of Health - didukung oleh Multidisciplinary Study of Right Ventricular Dysplasia,
43

dibandingkan dengan subyek yang normal(online-hanya Tambahan Data). Kriteria dipilih
berdasarkan analisis sensitivitas dan spesifisitas dari penerima kurva karakteristik operasi. Untuk
analisis setiap tes (misalnya, echocardiogram, Magnetic Resonance Imaging [ MRI ]), data
probandus dieksklusikan jika tes tersebut sangat penting untuk diagnosis individu pasien. Hal ini
dilakukan untuk menghilangkan bias dalam mengestimasi sensitivitas dan spesifisitas tes
tertentu. Secara umum, ketika menentukan sensitivitas dan spesifisitas dari suatu tes screening
yang baru, dianjurkan bahwa tidak ada unsur tes skrining yang digunakan dalam pembuatan
diagnosis primer; Prinsip ini juga berlaku saat membuat kriteria diagnostik.

HASIL
Ada 44 MRI probandus dibandingkan dengan 462 MRI subyek normal, 69
ekokardiogram probandus dibandingkan dengan 450 ekokardiogram subyek normal, 69 SAECGs
probandus dibandingkan dengan 103 SAECGs subyek normal, dan 68 Holters probandus
dibandingkan dengan 398 Holters subyek normal. Kriteria minor untuk echocardiography yang
dipilih adalah dimana spesifisitas dan sensitivitas adalah sama (sensitivitas sama dengan
spesifisitas) (Tabel 2). Kriteria utama yang dipilih adalah yang menghasilkan 95% spesifisitas.
Sensitivitas dan spesifisitas untuk kriteria MRI dibuat secara independen untuk setiap jenis
kelamin dan dengan pertimbangan volume akhir diastolik kedua ventrikel kanan diindekskan ke
daerah permukaan tubuh (ukuran) dan fraksi ejeksi centrikel kanan (fungsi) secara bersamaan
dengan menggunakan fungsi logistic OR. Jika salah satu ukuran atau fungsi ventrikel kanan
positif dalam hubungannya dengan abnormalitas gerakan dinding ventrikel kanan, maka subjek
akan diklasifikasikan ke dalam kriteria utama untuk MRI. Sensitivitas ukuran ventrikel kanan
saja atau fungsi saja berkisar antara 41 % sampai 50 % untuk kriteria utama dan 31 % sampai 41
% untuk kriteria minor, dengan spesifisitas 96 % sampai 100 %. Penggunaan fungsi logistik OR
meningkatkan sensitivitas MRI sebesar 79 % sampai 89 % untuk kriteria utama dan 68 % sampai
78 % untuk kriteria minor.

Kriteria Task Force asli mendaftar potensi lambat sebagai kriteria minor. Hal ini telah
menjadi umum, meskipun tidak berdasarkan bukti, untuk menyatakan bahwa SAECG positif jika
2 dari 3 parameter berikut abnormal: durasi QRS filtered (fQRS), akar kuadrat tegangan terminal
40 ms kompleks QRS, atau durasi sinyal QRS terminal <40 mcV. Analisis dari masing-masing
parameter tunggal SAECG dengan potensi lambat menggunakan filter 40 - 250 Hz memiliki
sensitivitas antara 58 % sampai 60 %, dengan spesifisitas 94 % sampai 96 %. Dua dari tiga
parameter memiliki sensitivitas 66 % dan spesifisitas 95 %, menambahkan sedikit keuntungan
berkaitan dengan sensitivitas dan spesifisitas. Menggunakan salah satu dari 3 Parameter SAECG
memiliki sensitivitas 74 % dan spesifisitas dari 92 %.

Diagnosis pasti ARVC / D didasarkan pada penampakan histologi penggantian lemak
fibrosa transmural miokardium ventrikel kanan pada biopsi (Gambar 2), nekropsi, atau
pembedahan.
5,44
Pada kebanyakan pasien, bagaimanapun, penilaian miokardium transmural tidak
mungkin dilakukan. Selain itu, diagnosis berdasarkan spesimen biopsi endomiokardial ventrikel
kanan terbatas karena sifat segmental penyakit menyebabkan negatif palsu. Penggunaan
pemetaan tegangan electroanatomik untuk mengidentifikasi area patologis untuk biopsi sampel
dapat meningkatkan hasil.
45
Biopsi bebas dinding ventrikel kanan memiliki sedikit risiko
perforasi, tetapi septum interventrikuler yang lebih dapat diakses jarang menunjukkan perubahan
histologis. Namun demikian, biopsi endomiokardial dapat mengidentifikasi kondisi lain
(misalnya, miokarditis, sarkoidosis, endomiokardial fibrosis), dan deteksi adanya kehilangan
miosit dengan penggantian jaringan fibrosa berserat atau lemak fibrosa bisa menjadi gambaran
diagnostik yang berharga.
46


Identifikasi gen penyebab penyakit telah membimbing ke arah adanya spektrum yang
lebih luas dari ekspresi penyakit dalam keluarga, termasuk individu yang memiliki sebagian
besar penyakit ventrikel kiri, bermanifestasi secara klinis oleh perubahan gelombang T
inferolateral, ektopi ventrikel, atau ventrikel takikardia dengan morfologi bundle branch block
kanan dan penyangatan lambat MRI epikardial atau midmyokardial.
4,7,38,39,41
Pentingnya
penyakit familial menyoroti peran analisis mutasi probandus dengan skrining bertingkat dari
kerabat yang menawarkan strategi alternatif untuk serial evaluasi kardiovaskular noninvasif pada
keluarga. Diagnosis positif pada anggota keluarga mengubah kemungkinan penyakit pada
individu yang diduga memiliki penyakit ini menjadi 1:2 dari 1:1000 sampai 1:5000. Dengan
demikian, penyakit yang sudah dikonfirmasi di tingkat pertama adalah kriteria utama untuk
diagnosis.
42




PEMBAHASAN
Diagnosis ARVC / D bergantung pada penampakan kelainan struktural, fungsional, dan
elektrofisiologis yang disebabkan oleh atau mencerminkan perubahan histologis yang mendasari.
Kemajuan teknis di MRI dan ekokardiografi 2 dimensi telah meningkatkan kemampuan untuk
menggambarkan ventrikel kanan dengan pengukuran yang volume dan fungsi sistolik yang dapat
direproduksi, yang memungkinkan klasifikasi keparahan dan diferensiasi dari normalitas
47
(Tabel
2). Ketergantungan diagnostik sebelumnya pada penilaian subyektif penipisan dinding ventrikel
kanan, abnormalitas gerak dinding, dan infiltrasi lemak dari miokardium dengan MRI telah
terbukti problematik.
48,49
Deteksi keterlibatan lemak yang signifikan tanpa fibrosis konkomitan
di ventrikel kanan pada individu normal membuat kemampuan unik MRI menjadi terbatas.
Penyangatan lambat MRI membuat karakterisasi jaringan miokardium di ventrikel kiri. Sulit
untuk memastikan penyangatan lambat sebagai karakterisasi myocardium ventrikel kanan karena
dinding tipis ventrikel kanan dan mungkin sulit dibedakan dengan lemak.
50


Ada juga perkembangan terakhir untuk mengukur tingkat kelainan gerakan dinding
dengan angiografi dengan analisis berbasis komputer, serta untuk menentukan volume ventrikel
kanan.
51,52
Selain itu , perangkat lunak komersial tersedia untuk menentukan volume dan fraksi
ejeksi ventrikel kanan.
53
Angiogram ventrikel kanan yang diperoleh pada beberapa pandangan
dianggap sebagai tes pencitraan yang dapat diandalkan untuk menilai kelainan gerak dinding
tetapi membutuhkan pengalaman yang cukup. Protokol standar untuk kinerja dari studi
diagnostik (EKG, SAECG,ekokardiogram, angiogram ventrikel kanan, dan MRI ) yang tersedia
di www.arvd.org.

Kelainan repolarisasi adalah penanda awal dan sensitif ekspresi penyakit pada ARVC /
D. Inversi gelombang T dalam V1, V2, dan V3 dan seterusnya pada individu >14 tahun yang
sehat diamati hanya 4 % pada perempuan sehat dan 1 % pada laki-laki sehat. Oleh karena itu, hal
ini cukup spesifik dalam populasi ini dan dianggap sebagai kelainan diagnostik utama di
ARVC/D.
54
Keterlambatan depolarisasi pada lead prekordial kanan juga sering terjadi pada
ARVC/D.
33,34
Evaluasi durasi aktivasi QRS terminal (Gambar 3) menggabungkan gelombang S
yang menyatu, serta R, menjadi ukuran tunggal durasi aktivasi.
34
Abnormalitas depolarisasi
tidak dapat dievaluasi pada adanya blok bundel branch kanan komplit tipikal dengan penundaan
terminal di lead I dan V6. Namun, gelombang T terbalik di V1, V2, V3, V4 jarang terjadi pada
pasien dengan blok bundel branch kanan yang tidak memiliki ARVC / D dan sering terlihat pada
mereka yang memiliki penyakit. Definisi konvensional digunakan untuk aritmia ventrikel.
Sebuah SAECG abnormal berdasarkan kriteria domain waktu dengan batas yang dihasilkan dari
kurva penerima karakteristik operasi.
55,56
Sensitivitas dan spesifisitas dari setiap salah satu
kriteria domain waktu adalah mirip dengan setiap 2 atau 3 kriteria ini; oleh karena itu, adanya
salah satu saja dari kriteria ini dapat diusulkan sebagai kriteria untuk modalitas ini. Adanya
takikardia ventrikel blok bundel branch kiri dengan axis inferior (gelombang R positif di lead II
dan III dan negatif di lead aVL ) adalah khas pada takikardia fokal jalur aliran keluar ventrikel
kanan.
57
Fitur serupa dapat dilihat pada pasien dengan ARVC / D tetapi biasanya berdampingan
dengan inverse gelombang T anterior dan aritmia ventrikel dari berbagai morfologi. Adanya
ektopi ventrikel meningkat seiring dengan usia, tetapi denyut prematur ventrikel >200 dalam 24
jam pada orang dewasa <50 tahun menunjukkan penyakit miokardium yang mendasari.
58


Kriteria yang direvisi diterapkan post hoc terhadap 108 probandus baru yang didiagnosis
dan terdaftar dalam Multidisciplinary Study of Right Ventricular Dysplasia, sebuah penelitian
yang didukung oleh National Institutes of Health. Mereka telah dengan hati-hati mengevaluasi,
termasuk penilaian dari tes diagnostik oleh tim inti ahli laboratorium.
43
Dari 73 probandus
dengan klasifikasi akhir sebagai "terpengaruh", 71 tetap terpengaruh dan 2 telah direklasifikasi
sebagai borderline. Perubahan dari yang terpengaruh ke borderline dalam 2 orang tersebut adalah
karena hasil ekokardiogramnya hanya memenuhi kriteria minor dalam satu dan hanya
hipokinesis ringan di angiogram dari lainnya. Dari 28 probandus diklasifikasikan sebagai
borderline (terdapat beberapa tetapi tidak semua kriteria Task Force asli- yaitu, 1 mayor dan
1 minor atau 3 minor), 5 tetap borderline dan 16 direklasifikasi dengan oleh kriteria baru menjadi
terpengaruh. tujuh menjadi tidak terpengaruh (tidak memenuhi modifikasi kriteria Task Force
yang diusulkan). Dari 7 probandus yang sebelumnya diklasifikasikan sebagai terpengaruh, 4
tetap tidak terpengaruh, 1 menjadi terpengaruh, dan 2 menjadi borderline. Oleh karena itu, efek
dari revisi kriteria ini adalah untuk meningkatkan sensitivitas klasifikasi, terutama pada
probandus sebelumnya yang diklasifikasikan sebagai borderline.
Sembilan dari 28 probandus diklasifikasikan sebagai borderline dengan kriteria asli memiliki
varian gen yang konsisten dengan ARVC/D. Sensitivitas revisi kriteria tidaklah sempurna,
seperti yang dicontohkan oleh pengamatan bahwa jika kriteria genetik diabaikan, kriteria yang
diusulkan mengklasifisikan 2 sebagai tidak terpengaruh dan 3 tetap borderline, dan 4 menjadi
terpengaruh. Termasuk kriteria genetik yang diusulkan sehingga mengakibatkan kesembilan
sembilannya diklasifikasikan sebagai terpengaruh.

Kriteria Task Force yang dimodifikasi telah diterapkan untuk 2 set berbeda kohort
fenotipe- genotipe ( N. Protonotarios dkk dan M.D.G.J. Cox dkk, data tidak dipublikasikan).
Dalam kedua penelitian, sensitivitas meningkat tanpa kehilangan spesifitas. Selain itu, kriteria
EKG telah diterapkan untuk mengetahui kohort ARVC / D dan telah menunjukkan peningkatan
nilai diagnostik.
59

Modifikasi kriteria Task Force yang diusulkan merupakan kerangka kerja untuk
meningkatkan diagnosis dan pengelolaan ARVC / D. Kesadaran tumbuh bahwa ARVC / D
dengan demikian adalah bentuk yang paling diakui dari spektrum penyakit yang luas yang
mencakup subtipe dominan kiri dan subtipe biventrikular. Kurangnya pedoman diagnostik
spesifik berkontribusi untuk penyakit nonklasik yang tidak terdeteksi. Revisi mendatang kriteria
Task Force dapat mengisi kesenjangan ini dengan menggabungkan fitur seperti morfologi
takhikardia ventrikuler
blok bundel branch kanan, penyangatan gadolinium lambat subepikardial atau midmiokardial
dari miokardium ventrikel kiri, dan disfungsi ventrikel kiri global atau regional pada pasien
nampak dengan aritmia daripada gagal jantung. Dengan identifikasi gen penyebab penyakit, ada
potensi untuk analisis mutasi diagnostik dan evaluasi silsilah yang ditingkatkan, dengan
pemahaman yang lebih baik tentang sejarah alam dan patogenesis dan pengembangan tujuan
terapi. Individu dengan gen penyebab penyakit yang baru ditemukan tetapi memiliki ekspres
penyakit inkomplit atau tidak ada ekspresi penyakit akan dikenali; sejarah alam dan pengelolaan
yang tepat masih akan ditentukan.

KETERBATASAN
Nilai-nilai referensi untuk subyek normal telah ditentukan dari populasi terpilih dari pusat
dengan keahlian dalam tes diagnostik (Data tambahan yang online saja) karena data pada kohort
besar dari subyek normal diteliti oleh semua modalitas yang tidak tersedia dari pusat manapun.
Oleh karena itu, nilai-nilai referensi mungkin tidak berlaku untuk semua etnis populasi atau
mereka yang berusia <12 tahun.