captulo IV

metabolismo
de los glcidos
1
os glcidos constituyen la principal fuente de energa del organismo.
El consumo calrico vara con la edad, la estatura, el peso, el sexo y
la actividad fsica. Un adulto de estatura y peso normal necesita unas
35 caloras diarias por kilo de peso para una actividad moderada y de
40 a 50 para trabajos intensos o pesados.
Del valor calrico total de la racin, el 55 / debe ser suministrado por
los glcidos, el 15 al 20 z por los prtidos y el 35 30 s restante por
los lpidos. Los glcidos alimentarios estn constituidos por monosac-
ridos (glucosa, fructosa, manosa y galactosa), disacridos (sacarosa, lac-
tosa y maltosa) y polisacridos (almidn y dextrinas).
Despus del proceso digestivo, los glcidos son absorbidos en forma de
glucosa, fructosa, manosa y galactosa, 1.0s cuales, llegados al hgado, se
transforman en un polisacrido de reserva, el glucgeno. El glucgeno
heptico puede tambin formarse de fuentes endgenas: los cidos ami-
nados glucof ormadores, la glicerina resultante del desdoblamiento de
las grasas y el cido lctico procedente de la actividad muscular, Del
5 al 10 s de los cidos grasos puede tambin transformarse en glucosa.
No toda la glucosa absorbida es almacenada por el hgado; ste retiene
aproximadamente un tercio y el resto pasa a la sangre. La glucosa y la
fructosa o levulosa son los nicos monosacridos utilizados por los te?
jidos. Otros monosacridos como la galactosa, la manosa o las pentosas
y los disacridos como la sacarosa y la lactosa, cuando son introducidos
por va parenteral no son utilizados por el organismo. La lactosuria del
embarazo o la lactancia es provocada por la incapacidad de los tejidos
para utilizar ese glcido de origen mamario.
Los msculos almacenan una cantidad total de glucgeno mayor que la
que se encuentra en el hgado. El glucgeno es tambin almacenado por
31
DI ABETES MELLI TUS
otros tejidos. El tejido nervioso no tiene prcticamente reservas de glu-
cgeno y de ah la sensibilidad que presentan los centros nerviosos frente
al descenso de la glucemia.
La cantidad de glucgeno heptico disminuye durante el ayuno y au-
menta en los perodos postprandiales. La riqueza del hgado en gluc-
geno oscila normalmente entre el 1 al 5 / de su peso.
El sistema muscular, que representa el 50 s del peso del organismo,
tiene una reserva de glucgeno del 0,2 al 1 7c de su peso.
m~etabolismo intermedilo de los alcidos
- J--- -~-- - -
E
1 metabolismo intermedio de los glcidos es el conjunto de reacciones
que se producen en los distintos tejidos para la utilizacin de esas sus-
tancias nutritivas, sea para su depsito en forma de glucgeno, para su
oxidacin o para la formacin de cidos grasos y polisacridos.
Los lugares en que se almacena y consume la mayor parte de los gl-
cidos son: los msculos, el hgado y el tejido adiposo.
La glucosa, al penetrar en las clulas, se fosforiliza en glucosa-6-fosfato,
tomando una molcula de cido fosfrico del cido adenosintrifosfrico
(ATP), en presencia de una enzima, la hexocinasa o hexoquinasa. La
glucosa-6-fosfato (ster de Robison) es el punto de partida de varios pro-
cesos: glucogenogenia, liberacin de glucosa y gluclisis.
GLUCIDOS INGERIDOS
+ HEXOQUINASA
+ ATP
+ FOSFORILASA <-
+ FOSFATASA
GLUCOGENOGENESIS
-> GLUCOSA
SANGUINEA
TRIZAS ,-> GLICEROL
I
ANABOLISMO DE <- ACIDO PiRUVICO
LOS PROTIDOS
1
OXIDACION
CICLO DE KREBS
\L
--> LIPOGENESIS
FIGURA 8. Esquema del mec ani smo de ut i l i zac i n de l a ghwosa en ei
hgado.
Tal como vemos en el esquema (fig. 8), puede formar, en presencia de
la fosfoglucomutasa, la glucosa-l-fosfato (ster de Cori), la cual, en pre-
32
METABOLI SMO DE LOS GLCI DOS
sencia de la fosforilasa se polimeriza entrando en la molcula de gluc-
geno. Ese es el mecanismo de la glucogenogenia, que se realiza en la
misma forma en todos los tejidos.
LA LIBERACION DE GLUCOSA se produce solamente en el hgado y,
en mucho menor escala, en el rin y en el intestino. Por la accin de
una enzima, la fosfatasa, que existe en gran cantidad en el hgado, la
glucosa-6-fosfato deja en libertad cido fosfrico y glucosa. Se ha com-
probado que la glucosa-6-fosfato est aumentada en el diabtico.
En el hgado la glucosa-6-fosfato se forma tambin a expensas de otras
hexosas alimenticias, la fructosa y la galactosa, previa fosforilizacin
por el ATP y enzimas especficas, la fructoquinasa y galactoquinasa.
La glucosa-6-fosfato se forma tambin a partir de fuentes endgenas en
el proceso de neoglucogenia y a expensas del cido lctico y del glicerol.
LA GLUCOLISIS constituye el complejo proceso que, inicindose en el
glucgeno o en la glucosa-6-fosfato, termina en la formacin de cido
pirvico. Este constituye el otro punto clave en el cual convergen los
metabolismos intermedios de los glcidos, lpidos y prtidos, por lo cual
se le ha llamado encrucijada metablica.
La gluclisis es un proceso anaerobio que se realiza en todos los tejidos,
pero que tienen en el msculo y en el hgado mucho mayor intensidad
e importancia.
El destino final del cido pirvico no es el mismo en el msculo que en
el hgado o en el tejido adiposo; en el primero, dicho cido se oxida en
el ciclo tricarboxlico o del cido ctrico o de Krebs, para la produccin
de energa calrica, o se transforma en cido lctico si persisten las con-
diciones anaerobias.
En el hgado y en el tejido adiposo el cido pirvico se oxida en menor
proporcin y es utilizado, en su mayor parte, en la formacin de cidos
grasos.
Las distintas etapas que constituyen la gluclisis reciben el nombre de
proceso de Embden-Meyerhoff. Todas las reacciones de este proceso son
reversibles, aunque la resntesis de la glucosa-6-fosfato se realiza sola-
mente en el hgado, efectundose la inversin del sentido de las reaccio-
nes, durante los perodos de ayuno o interprandiales, por el mecanismo
de la neoglucogenia. Cada paso de la gluclisis exige la intervencin de
enzimas y coenzimas. Las enzimas son de naturaleza protenica y actan
como catalizadores. Las coenzimas no tienen accin cataltica y facilitan
el transporte de tomos o de radicales en los fenmenos de reduccin y
oxidacin, cediendo o fijando hidrgeno, o en los fenmenos de fosfor-
lisis, cediendo o transfiriendo cido fosfrico. Las que intervienen en
la gluclisis tienen estructura de nucletidos; ellas son el cido adeno-
sindifosfrico (ADP) y el adenosintrifosfrico (ATP); la difosfopiridina
nuclebtido (DPN) y la trifosfopiridina nucletido (TPN).
El ATP constituye la fuente de energa para la sntesis de la glucosa-g-
fosfato y de la fructosa-6-fosfato y para la actividad muscular. En esas
reacciones se forma ADP, por prdida de una molcula de cido fosf-
rico.
La resntesis del ATP en el msculo se efecta principalmente por me-
dio de la fosfocreatina, que tiene un contenido energtico muy alto y
cede al ADP una molcula de cido fos@ric . C: *- 31
w \
* .
DIABETES MELLITUS
El ATP se forma en el hgado en otras reacciones, entre ellas: a partir
del ADP por oxidacin de la difosfopiridina nucletido reducida (DPNH),
que es la coenzima 1, o de la trifosfopiridina nucletido reducida (TPNH)
0 coenzima II.
Estas coenzimas actan como agentes reductores cediendo hidrgeno.
Durante la gluclisis cada molcula de glucosa se desdobla en dos mo-
lculas de triosa, que finalmente dan cada una, una molcula de cido
pirvico (CH,-CO-COOH).
La glucosa-g-fosfato puede ser oxidada sin pasar por el proceso de Emb-
den-Meyerhoff, por un mecanismo que se conoce como ciclo de la pen-
tosamonofosfato.
La glucosa-6-fosfato se convierte en cido glucnico-6-fosfrico por la
accin de una dehidrogenasa en presencia de la coenzima II, trifosfo-
piridina nucletido. En etapas posteriores se forman una pentosa y an-
hdrido carbnico, la cual, despus de varias reacciones intermedias,
origina una triosa. Esta puede transformarse en cido pirvico o, unin-
dose con otra molcula de triosa, formar una hexosa cerrando el ciclo.
Este proceso oxidativo se realiza en el hgado y por medio de l se
transforma el 30 % de la glucosa.
Segn Sipertein (1958) sera sta una de las vas principales de la lipo-
gnesis, tanto en el hgado como en el tejido adiposo.
Damos a continuacin una resea de las distintas etapas de la gluclisis
muscular resumiendo la descripcin de Deulofeu y Marenzi (1958):
la glucosa-6-fosfato se convierte en fructosa-6-fosfato por la accin de
una isomerasa. La fructosa-6-fosfato por la accin de la fosfohexoqui-
nasa y en presencia de ATP se fosforiliza y da fructosa-1-6-difosfato
que por efecto de la aldolasa da gliceroaldehido-3-fosfato (triosa). Este,
a su vez, por accin de una enzima, la fosfogliceraldehido dehidrogenasa
y de la coenzima 1 (difosfopiridina nucletido) se convierte en cido gli-
crico-1-3-difosfrico. Este compuesto cede una molcula de cido fos-
frico al cido adenosindifosfrico (ADP) formando ATP y cido glic-
rico-3-fosfrico.
Sobre ste acta una enzima, la fosfoglicricomutasa que origina cido
glicrico-Z-fosfrico. Este, a su vez, por accin de la enolasa se hidroliza
originando cido enolpirvico-Z-fosfrico.
La etapa final se efecta con intervencin de la fosfoquinasa pirvica,
que transfiere el cido fosfrico al ADP formando ATP y cido pirvico.
Como vemos cada molcula de triosa en su transformacin en cido pi-
rvico da lugar a la formacin de dos molculas de ATP, cuerpo que
encierra, como dijimos, un alto poder energtico.
Durante el trabajo muscular el cido pirvico es reducido y forma ci-
do lctico, una quinta parte de ste es oxidada formando nuevamente
cido pirvico durante la fase aerobia de la actividad muscular o en el
reposo, y el resto pasa a la sangre y es llevado por ella al hgado donde
forma nuevamente glucosa, cerrando as el ciclo de Cori (1940).
La mayor parte del cido pirvico muscular es oxidada en el ciclo de
Krebs.
Se inicia aqu una nueva etapa, esta vez aerobia, constituda por una
serie de reacciones durante las cuales se forman dos molculas de an-
hdrido carbnico y dos de agua. El cido pirvico pierde una molcula
de anhdrido carbnico y se convierte en cido actico, el cual se une a
la coenzima A, formando la acetilcoenzima A. Durante este ciclo se
quema una molcula de cido actico formando las dos molculas de
anhdrido carbnico antedichas.
34
METABOLI SMO DE LOS GLCI DOS
La acetilcoenzima A se une al cido oxalactico para formar el cido
ctrico.
En la figura 9 damos las distintas etapas de este proceso oxidativo. DU-
rante el mismo, no slo se oxidan los glcidos sino tambin los cidos
aminados procedentes del catabolismo de los prtidos, y el cido actico
resultante-del catabolismo de los lpidos.
GLUCOGENO
TJ
GL UCOS A I FOSFAT O
GI.UCOSA+ j SHEXOQUINASA
I NSULI NA
y A T P
+ GL UCOSA 6 FOSFAT O
FRUCTOSA l - 6 FOSFATO
FRUCTOSA I FOSFAT O
IT
FOSFOPI RUVATO (TRIOSA)
FASE
AEROBI A
- FASE ANAEROBI A
ACI DO OXALSUCCI NI CO
ACI DO SkCINICO
T
ACI DOS AMI NADOS GLUCOFORMADORES
FIGURA 9. Esquema del met abol i smo i nt ermedi o en el mscul o y t ej i do
adiposo. Las barras negras i ndi can l os procesos que predomi nan normal-
El metabolismo intermedio de todas esas sustancias energticas no puede
ser disociado desde que est ntimamente vinculado.
En el hgado slo una parte de la glucosa se oxida en el ciclo de Krebs;
la acetilco A formada por decarboxilacin del cido pirvico entra en
el proceso de formacin de los cidos grasos con la intervencin de las
coenzimas reducidas 1 y II (ver lipognesis) ( fig. 10).
La insuficiencia insulnica impide la utilizacin de la glucosa en la sn-
tesis de los cidos grasos y la acetilco A derivada de las grasas forma
cido diactico y beta oxibutrico, al no poderse oxidar en el ciclo de
Krebs.
En el proceso de neoglucogenia el cido pirvico se forma a expensas
de los cidos aminados glucoformadores, sea directamente a partir de
35
Z DIABETES MELLITUS
la alanina, Serina, cistena o por intermedio de algunas de las reacciones
del ciclo de Krebs (cido glutmico, asprtico, tirosina, etc.).
GL UCOGE NO
N
GLUCOSA 1FOSFATO
G L U C O S A
-3
+ HEXOQUINASA
+
G L U C O S A
INGERIDA t ATP --+ SANGUINEA
SHUNT HEXOSA
FRUCTOSA
INGERIDA
ACIDOS AMINADOS
CETOGENICOS
f-----$ LACTICO
\LI
ACIDO OXALACETICO ----+ ACIDO CITRICO ACIDO 13.HIDROXIBUTIRICO
ACETONA
ACIDO MALICO ACIDO ISOCITRICO
ACIDO OXALSUCCINICO ARGININA
\LT
ORNITINA
u
ACIDO SUCCINICC+. ACIDO 4ETOGLUTARICO
+ ACIDOS AMINADOS +ACIDO~Lu~AMICO
,
--+ GLUCOGENICOS -+
Pko,IN A
FIGURA 10. Esquema del metabolismo intermedio en el hgado. Las ba-
rras negras indican los procesos que estn aumentados en la diabetes.
La formacin de glucosa, a partir del cido pirvico, se realiza por un
proceso inverso al de la gluclisis, con intervencin de dos molculas de
adenosintrifosfrico (ATP) y de la coenzima reductora difosfopiridina
nucletido reducida (DPNH).
el hgado en el metabolismlo
de los glcidos
E
1 hgado utiliza la glucosa, sea de origen exgeno
o endgeno, en distintas formas: a) en la for-
macin de glucgeno, b) en mantener el nivel glucmico, c) en la
formacin de substancias grasas, d) en la gluclisis, e) en la sntesis
de cidos aminados y glucoprotenas.
La glucosa sangunea se mantiene en ayunas y en los perodos inter-
prandiales a un nivel que oscila entre 0,80 y 1,20 g. por litro. Ese ni-
vel aumenta despus de las comidas, no sobrepasando normalmente de
1,40 g., para. descender antes de las dos horas al nivel inicial. Hay dis-
tintos factores que influyen en el mantenimiento normal de la glucemia,
siendo los dos fundamentales la liberacin de glucosa por el hgado, y
i
36
METABOLISMO DE LOS GLCIDOS
la utilizacin de la glucosa por los tejidos. Algunos de los procesos en-
zimticos que intervienen en ambos mecanismos son regulados por hor-
monas.
glucogenognesis
Fuente principal del glucgeno heptico son la glu-
cosa y la fructosa. La galactosa y la manosa se transforman en gluc-
geno mucho ms lentamente.
En la figura 9 vemos que la glucosa se fosforiliza con intervencin de
una enzima, la hexoquinasa o glucoquinasa, y del cido adenosintrifos-
frico (ATP). Este se convierte, al ceder una molcula de cido fosfrico,
en adenosindif osf rico (ADP).
La glucosa-6-fosfato forma la glucosa-l-fosfato con la intervencin de
la fosfoglucomutasa y este compuesto forma el glucgeno por una reac-
cin catalizada por la fosforilasa.
La fructosa entra en el metabolismo intermedio transformndose en
fructosa-l-fosfato por medio del ATP y de la fructoquinasa. A travs
de varias etapas intermedias se forma la fructosa-1-6-fosfato y por otras
reacciones se-llega a la glucosa-6-fosfato, a partir de la cual, por los pro-
cesos ya sealados, se llega al glucgeno.
Fuentes endgenas de glucgeno. Ellas son dos: la neoglucogenia o glu-
coneognesis y el cido lctico.
- -
NEOGLUCOGENIA. Es el proceso de formacin de glucosa a expen-
sas de los prtidos y los lpidos. Algunos de los cidos aminados absor-
bidos son transformados en glucosa; ellos son: la glicina, alanina, serina,
treonina, cistina, cistena, valina, cido glutmico, arginina, hidroxipro-
lina, y prolina.
Se ha comprobado normalmente que de 100 g. de cidos aminados ab-
sorbidos se forman unos 58 g. de glucosa; esta cantidad puede variar
segn la composicin qumica de los alimentos proteicos.
GLUCOGENOLISIS
\1
GLUCOSA--FOSFATO +s;;;;;;;A
1
TRIOSAS <pGLICEROL
1
ACI DO LACTI CO ->I ACI DO PIRUVICO
,
FIGURA
per odos
ACIDOS AMINADOS
GLUCOFORMADORES
Y liberacin de la ll. Esquema de la formacin
interprandiales. Neoglucogenia.
gl uc os a
Durante el ayuno prolongado, los estados febriles o en la diabetes se
utilizan cantidades considerables de prtidos tisulares, los cuales son en
parte transformados en glucosa y en parte son oxidados en el ciclo de
Krebs ( fig. ll > .
37
DIABETES MELLITUS
La exageracin del proceso de destruccin de los prtidos (desaminacin)
conduce a la desnutricin nitrogenada. La intensidad de ese proceso se
puede medir por el nitrgeno urinario que da un balance nitrogenado
negativo. Multiplicando la cantidad de nitrgeno urinario por 6,25 se
obtiene en gramos el valor de los prtidos utilizados.
En el esquema del metabolismo intermedio (fig. Il) se puede apreciar
que los cidos aminados entran en el metabolismo de los glcidos por
intermedio del cido pirvico, que constituye la encrucijada metablica,
por ser el punto central en que se vinculan los metabolismos de los
glcidos, prtidos y lpidos.
LOS LIPIDOS. Las grasas se disocian en cidos grasos y glicerina y esta
ltima, despus de fosforilada, entra en el metabolismo de los glcidos.
La transformacin de los cidos grasos en glucosa se efectuara tambin
por intermedio del cido pirvico, pero este proceso no est suficiente-
mente aclarado.
ACIDO LACTICO. El cido lctico procede de la gluclisis anaerobia
muscular y su produccin est en relacin con la actividad muscular.
El cido lctico que no es oxidado en el msculo pasa a la sangre y,
llegado al hgado, se transforma en glucosa y luego en glucgeno. Se
cierra as el ciclo de Cori:
Glucgeno muscular
Glucosa sangunea Acido lctico
7 J
Glucgeno heptico
Este proceso es activado por la adrenalina.
gl ucogenl bi s
11
1
a glucogenlisis es el proceso ms importante en la
regulacin de la glucemia. La extirpacin del hgado, como lo demos-
traron Mann y Magath en 1923, produce una cada de la glucemia de
consecuencias mortales, que slo puede ser evitada con la inyeccin in-
travenosa permanente de glucosa.
Las reacciones estudiadas anteriormente para la formacin de glucgeno
son reversibles. La glucosa-6-fosfato as formada deja en libertad glu-
cosa por la accin cataltica de la fosfatasa. Esta enzima existe en el
hgado, rin e intestino, y en muy pequea cantidad en los msculos
y dems tejidos, por lo cual la liberacin de glucosa a la sangre slo
se realiza en esos rganos, y como fuente de glucosa sangunea, casi
exclusivamente en el hgado.
La adrenalina y el glucagn son las hormonas que activan la glucogen-
lisis heptica y aumentan el nivel glucmico.
ADRENALINA. Las descargas de adrenalina y noradrenalina por la
suprarrenal o esas mismas hormonas inyectadas provocan un rpido y
pasajero aumento de la glucemia; tienen tambin una accin antagnica
de la insulina en la utilizacin de la glucosa por los tejidos.
Selye (1946), en su sndrome de adaptacin, ha explicado el papel sal-
vador que tienen estas hormonas en emergencias agudas, movilizando el
glucgeno heptico y desdoblando el glucgeno muscular en el proceso
de gluclisis anaerobia.
38
METABOLISMO DE LOS GLCIDOS
Se ha comprobado que la adrenalina estimula la secrecin a travs de
la hipfisis de las hormonas que favorecen la neoglucogenia, contribu-
yendo a mantener el nivel de la glucemia.
GLUCAGON. No se conoce exactamente el papel fisiolgico de esta hor-
mona, porque las experiencias realizadas con ella han sido hechas utili-
zando dosis muy superiores a las liberadas por las clulas alfa.
Anderson y col. (1957), admiten que el glucagn, lejos de tener una ac-
cin diabetgena, interviene junto con la insulina en el proceso de ho-
meostasis regulando la glucogenlisis. En los perodos interprandiales
el glucagn estimulara la liberacin de glucosa para su utilizacin por
los tejidos. Ese aumento de la glucemia provocara, a su vez, la libera-
cin de insulina por los islotes. En los perodos de absorcin intestinal
la intervencin del glucagn no es bien conocida.
El glucagn asegura un aporte permanente de glucosa a los tejidos.
No se ha comprobado que esta hormona active la neoglucogenia.
mecanismo contrarregulador
hormonas hiperglucemiantes
D
ijimos anteriormente que
el nivel de la glucosa en
la sangre dependa de un equilibrio inestable entre su liberacin por el
hgado y su consumo por los tejidos. Acabamos de ver que la adrenalina
y el glucagn son las hormonas que activan la glucogenlisis y el pasaje
de la glucosa a la sangre. El mecanismo contrarregulador contrarresta
el descenso de la glucemia producido por la insulina. Pone en juego un
dispositivo neurohormonal que tiene su centro regulador en el hipotla-
mo y que acta por las hormonas del eje hipfiso-suprarrenal-tiroideo.
Estas hormonas mantienen la homeostasis de la glucosa: a) aumentando
su produccin en el hgado y las reservas de glucgeno en este rgano
(neoglucogenia) ; b) limitando su utilizacin por los tejidos.
neoglucogenia_
En condiciones fisiolgicas, existe un equilibrio entre
las influencias antagnicas hiper o hipoglucemiantes, el cual tiene por
resultado evitar desniveles de la glucemia. La hiperfuncin de *los in-
tegrantes del sistema hipfiso-suprarrenal-tiroideo provoca la ruptura de
ese equilibrio y puede llegar a la produccin de la diabetes.
No se conoce exactamente el papel de la hipfisis sobre el metabolismo
glucdico en el hgado. Los datos experimentales le asignan una accin
glucosttica que tiende a mantener las reservas de glucosa. La influen-
cia de la hipfisis sobre el metabolismo de los glcidos se ejerce princi-
palmente por intermedio de la corteza suprarrenal, la cual es estimulada
por el ACTH (hormona adrenocorticotrfica).
El proceso de neoglucogenia es puesto en juego por los glucocorticoi-
des (cortisona e hidrocortisona); ellos actan sobre los cidos aminados
produciendo a travs del cido pirvico y siguiendo el camino inverso
39
DIABETES MELLITUS
de la gluclisis, su transformacin en glucosa-6-fosfato, Esta libera glu-
cosa 0 se convierte en glucosa-l-fosfato, la que por polimerizacin ori-
gina glucgeno.
Los glucocorticoides activan el catabolismo protdico en los tejidos y ese
proceso se exagera en la diabetes, especialmente en la forma consuntiva,
en la cual provoca la desnutricin nitrogenada, con prdidas importantes
de nitrgeno por la orina.
Los estados de tensin (el stress de los anglosajones) las infecciones,
el ayuno prolongado, exageran el proceso fisiolgico de la neogluco-
genia, el cual se produce normalmente en los perodos alejados de las
comidas y sobre todo durante la noche.
En la diabetes severa, la hiperglucemia y la glucosuria aumentan du-
rante la noche debido a la falta de freno insulnico sobre la neogluco-
genia. Al hablar sobre la fisiopatologa de la diabetes tendremos oca-
sin de insistir sobre el papel asignado a la corteza suprarrenal en la
teora de la hiperproduccin, as como en la patogenia de la diabetes
esteroidea.
utilizacin de la glucosa por los tejidos
1 a hipfisis y la su-
prarrenal antagonizan la accin de la insulina, por un mecanismo no
aclarado an, limitando el consumo de la glucosa por los tejidos, siendo
as factores hiperglucemiantes.
Es un hecho bien conocido el aumento exagerado de sensibilidad a la
insulina en los sndromes de hipofuncin de la hipfisis o de la supra-
rrenal.
Los trabajos de Cori (1937, 1939, 1940, 1941), demostraron in vitro
que la hipfisis produce una substancia (factor de Cori) que inhibe la
accin de la hexoquinasa, limitando la fosforilizacin de la glucosa den-
tro de las clulas, hecho que no ha podido ser confirmado en condicio-
nes fisiolgicas.
La accin diabetgena, de la hormona de crecimiento, comprobada ex-
perimentalmente, como veremos despus, no tiene tampoco significado
fisiolgico. En la acromegalia, no se observa produccin de diabetes sino
despus de varios aos de evolucin de la afeccin y slo en un 20 % de
los casos.
La hormona de crecimiento suprime la sensibilidad a la insulina de los
animales hipofisectomizados, lo que demuestra su efecto antiinsulnico,
independiente del de las hormonas crticoadrenales. Ella provoca dis-
minucin de la tolerancia por los glcidos, la cual se observa en la acro-
megalia y explica la insulinorresistencia que caracteriza la diabetes acro-
meglica. Sin embargo, tal como lo ha comprobado Young (1951), la
insulina y la hormona de crecimiento tienen una accin sinrgica en lo
que se refiere al anabolismo de los prtidos, y la insulina es indispen-
sable para la formacin de las protenas tisulares.
Se conoce tambin el efecto estimulante de la hormona de crecimiento
en la produccin de insulina por las clulas beta, el cual parece no de-
pender de la accin hiperglucemiante de esa hormona.
Es posible que las hormonas hipofisarias y crticoadrenales interfieran
en el consumo de glucosa por los tejidos por mecanismos de inhibicin
enzimtica an no conocidos.
40
METABOLI SMO DE LOS GLCI DOS
papel del sistema nervioso
F
ue Claude Bernard quien
demostr que la excitacin
de los centros nerviosos bulbares provocaba glucosuria e hiperglucemia.
Se admite que la picadura del cuarto ventrculo practicada por Bernard,
produce ese efecto por excitacin del simptico.
La extirpacin de las suprarrenales disminuye considerablemente el efec-
to de esa estimulacin, aunque tambin se ha comprobado que aun sec-
cionando los nervios del pedculo heptico se puede aumentar la gluco-
genlisis por excitacin del plexo heptico aislado.
El ncleo vaga1 y el ncleo simptico del hipotlamo estimulan directa
o indirectamente el proceso glucogenoltico. Hay otros centros paraven-
triculares que influyen en la produccin de la insulina y cuya estimula-
cin puede provocar hipoglucemia.
Morgan, en 1937, ha sealado que la lesin de esos centros puede pro-
ducir diabetes.
factores hipoglucemiantes
E
n condiciones fisiolgicas, es
el consumo excesivo de glu-
cosa por los tejidos la causa ms importante del descenso de la gluce-
mia. Si no hay un aporte simultneo de glucosa por la alimentacin,
el hgado se empobrece en glucgeno y la glucogenlisis es incapaz de
compensar el desgaste perifrico de glucosa. Sucede lo mismo en el ayu-
no prolongado.
Salvo en casos de una alimentacin insuficiente es excepcional que el
ejercicio fsico provoque trastornos hipoglucmicos en personas normales.
Slo despus de ejercicios muy prolongados o muy intensos, como son
las competencias atlticas, se han observado hipoglucemias graves.
La insulina es la nica hormona con accin hipoglucemiante, pero ella
no provoca descensos marcados de la glucemia en condiciones normales,
ya que su liberacin por el pncreas est regulada por la propia glucosa
circulante.
Hay mltiples condiciones patolgicas que inciden en el descenso de la
glucemia, siendo las ms comunes el hiperinsulinismo funcional u or-
gnico o la hipofunci6n de la hipfisis y de las suprarrenales. Las afec-
ciones hepticas que provocan lesiones del hepatocito pueden ser causa
tambin de hipoglucemia.
,
ACCION DE LA INSULINA. Aunque hay suficiente evidencia clnica
y experimental sobre el papel biolgico de la insulina, no se ha podido
precisar an el mecanismo de su accin en el metabolismo de los gl-
cidos.
Se sabe que la insulina tiene un papel sumamente importante en el me-
tabolismo de los lpidos y de los prtidos, actuando como una hormona
anablica y que la falta de insulina perturba el metabolismo hidromine-
ral, provocando prdida de agua y sales minerales.
En los ltimos aos el empleo de los istopos ha introducido nuevos m-
todos para determinar el efecto de la insulina en el organismo.
41
DIABETES MELLITUS
METABOLISMO DE LOS GLUCIDOS. Se ha tratado de determinar
el efecto de la insulina utilizando trozos de tejidos, especialmente de h-
gado y msculos, y estudiando en ellos el glucgeno y otros productos
del metabolismo intermedio de la glucosa. Ella acta evidentemente como
un catalizador.
EN EL HIGADO. Existen diversas hiptesis para explicar los probables
efectos en este rgano: por disminucin de la glucogenlisis o aumento
de glucgeno, o por disminucin de la neoglucogenia.
La glucosa pasa a la clula heptica libremente, sin intervencin de la
insulina, transformndose en glucosa-6-fosfato con intervencin, como
ya dijimos, de la hexoquinasa y del ATP.
La insulina favorece la formacin de glucgeno en los animales diab-
ticos. La reposicin del glucgeno heptico se hace a un ritmo lento
(durante varias horas cuando se inyecta insulina), lo que contrasta con
la rapidez con que se realiza ese proceso en el msculo (Renold y col.,
1955) .
Se discute si la insulina ejerce un efecto directo o indirecto sobre el me-
tabolismo de la clula heptica [Levine (1956), Stadie (1956)l.
La insulina no aumenta el glucgeno heptico en los animales normales.
Pese a los datos contradictorios experimentales, la insulina debe tener
un papel importante en los procesos metablicos vinculados a la utili-
zacin de los glcidos en el hgado. Como lo ha comprobado Madison
una parte de la insulina que llega por la va porta es detenida en el h-
gado y posiblemente utilizada alli (Kaplan y Madison, 1959).
En cuanto al metabolismo de los prtidos se sabe que la insulina inhibe
la neoglucogenia, oponindose a la deaminacin de los aminocidos, fuen-
te de glucosa en los perodos de ayuno o interprandiales. La insulina
se opone as a la accin de los glucocorticoides.
Una de las acciones ms discutidas de la insulina es si ella influye en
la liberacin de la glucosa. La insulina, lo mismo que la glucosa inge-
rida, tendran un efecto inhibidor transitorio sobre esa liberacin (Bearn,
1951). En el diabtico se ha comprobado un aumento de la glucosa-6-
fosfatasa que interviene directamente en la liberacin de glucosa.
En los ltimos aos se han realizado numerosos trabajos utilizando como
istopos el C 14 y el C 12, con resultados contradictorios segn las tc-
nicas y las condiciones de los animales utilizados.
Segn De Bodo y col. (1959), uno de los efectos ms notables observados
despus de la inyeccin de insulina es que limita la produccin de glu-
cosa por el hgado, mantenindola a nivel preinsulnico o permitiendo
aumentos que no corrigen las hipoglucemias severas postinsulnicas.
No se puede afirmar si esta accin inhibidora transitoria es directa o
si la insulina interfiere con la accin de las hormonas que provocan l
liberacin de la glucosa.
Otra de las acciones mejor estudiadas de la insulina es su influencia
sobre la lipognesis. Los trabajos de Stetten y Klein (1946) demostra-
ron, en la rata, utilizando glucosa marcada con istopos, que el 3 % de
la glucosa ingerida se almacenaba en el hgado, el 30 7; formaba cuer-
pos grasos, y el 60 y/o era utilizado directamente por los tejidos.
Se conoce que la falta de insulina aumenta la cetognesis por un meca-
nismo que estudiaremos en el captulo de cetosis y acidosis diabtica.
EN LOS TEJIDOS. La accin ms importante de la insulina se ejerce
en los msculos y en el tejido adiposo. Es evidente que la supresin de
42
METABOLISMO DE LOS GLCIDOS
i
la insulina disminuye la capacidad de esos tejidos para utilizar la glu-
cosa. La hipoglucemia insulnica est directamente relacionada con esa
utilizacin.
El mecanismo de accin de la insulina no est an definitivamente acla-
rado. Existen distintas hiptesis: a) la insulina favorece el pasaje de
la glucosa a travs de las membranas celulares, b) favorecera la ac-
cin de la hexoquinasa, c) aumenta el glucgeno muscular, d) estimula
la oxidacin en el ciclo de Krebs.
ACCION SOBRE LOS SISTEMAS DE TRANSPORTE A TRAVES DE
LAS MEMBRANAS CELULARES. La idea de que la insulina facilita
la entrada de la glucosa a las clulas fue emitida por Hober en 1914 y
sostenida tambin por Lundsgaard. Estudios comenzados en 1949 por
Levine y Goldstein utilizando perros sin hgados ni riones, han demos-
trado que la insulina activa el sistema de transporte de la glucosa en
ciertos tejidos: msculo esqueltico, msculo cardaco y tejido adiposo.
Segn esos autores la utilizacin de la glucosa por el tejido nervioso, el
rin, la mucosa intestinal y los glbulos rojos no es influda por la
insulina.
Se ha comprobado que hay otros factores que activan igualmente ese
sistema de transporte, por lo cual la insulina no sera especfica ni in-
dispensable para esa funcin. Ellos son el trabajo muscular y la anoxia.
Recientemente se ha demostrado que el trabajo muscular libera un prin-
cipio que tiene accin hipoglucemiante, el cual puede ser transportado
por el plasma (Goldstein, 1959, 1961). Este principio puede ser pasado
por circulacin cruzada a otro animal y aumentara el sistema de trans-
porte de la sangre a las clulas igual que la insulina.
Levine y col. opinan <que la insulina y el factor hipoglucemiante muscu-
lar liberan sistemas de transporte que estn inhibidos en algunos tejidos.
La insulina podra tambin favorecer el pasaje a las clulas de otros
materiales como los cidos aminados (Levine, 1961).
Los hechos sealados han sido comprobados por otros investigadores
(Park, 1955), quienes admiten que este mecanismo sea el ms importante
en la utilizacin de la glucosa por el msculo.
EAVORECERIA LA ACCION DE LA HEXOQUINASA. Segn la teo-
ra de Cori, la insulina favorece la accin de la hexoquinasa, liberndola
del efecto inhibitorio de un factor hipofisario (factor de Cori). La in-
sulina actuara, pues, como un inhibidor de otro inhibidor, lo cual, si
bien ha sido comprobado in vitro no ha podido ser demostrado en con-
diciones fisiolgicas.
AUMENTA EL GLUCOGENO MUSCULAR. Este hecho ha sido,amplia-
mente demostrado en distintas condiciones experimentales, sea en ani-
males diabticos o en los msculos aislados de animales normales o dia-
bticos. La insulina aumenta rpidamente el glucgeno muscular en los
animales diabticos.
No se ha podido probar si dicho aumento es secundario al mayor pasaje
de glucosa a travs de las membranas celulares determinado por la in-
sulina o a la activacin de la fosforilasa, catalizadora de la transforma-
cin de la glucosa-l-fosfato en glucgeno.
ACTIVARIA LA OXIDACION DE LA GLUCOSA EN EL CICLO DE
KREBS. Se sabe que la produccin y oxidacin del cido pirvico est
43
.
DIABETES MELLITUS
perturbada en el diabtico y es probable que ello se deba a la falta de
estimulacin por la insulina de algunos de los procesos enzimticos que
conducen a la formacin de cido pirvico y a su oxidacin en anhdrido
carbnico y agua, en este proceso.
Una de las consecuencias de la perturbacin de la oxidacin del cido
pirvico es el aumento de la produccin de cido lctico en el msculo
y la formacin insuficiente de cido oxalactico, elemento catalizador
del ciclo de Krebs.
ACCION ANABOLICA DE LA INSULINA. Formacin de prtidos. Una
parte de la glucosa que llega al hgado y es transformada en cido pi-
riwico, es ut.ilizada en la sntesis de los prtidos, sea directamente o a
travs de las distintas etapas del ciclo de Krebs.
En este proceso la insulina activa la accin de la coenzima TPNH (tri-
fosfopiridina nucletido), en la sntesis del cido glutmico.
De acuerdo a las ideas de Levine, como ya dijimos, es probable que fa-
vorezca la sntesis tisular de los prtidos fuera del hgado, facilitando
el sistema de transporte de los aminocidos a travs de las membranas
celulares.
En la diabetes se produce el proceso contrario, aumentando el catabo-
lismo de los prtidos en los tejidos y el transporte de los aminocidos
hacia el hgado para su intervencin en la neoglucogenia.
LIPOGENESIS. La lipognesis constituye el proceso por medio del cual
el organismo almacena, en forma de grasas, los glcidos alimenticios que
no utiliza en la formacin de glucosa, en la actividad muscular y en otros
procesos anablicos y los cidos grasos ingeridos.
Stetten y col. (1944) y Chernick y Chaikoff (1950), atribuan al hgado el
papel principal en la lipognesis, admitiendo que los cidos grasos eran
llevados posteriormente por la sangre al tejido adiposo. Estudios poste-
riores han creado un nuevo concepto sobre este tejido, dndole el ca-
rcter de un verdadero rgano activo, en el cual se realiza un incesante
proceso de formacin y desdoblamiento de los cidos grasos.
Segn Hausberger (1958) y otros investigadores, la mayor parte de la
lipognesis se realiza en el tejido adiposo, a partir de los cidos grasos
de cadenas cortas derivados del cido pirvico o de los cidos grasos
de origen exgeno.
La gluclisis se efecta, como hemos visto, siguiendo dos vas: la de
Embden-Meyerhoff, la cual es anaerobia, y la de la pentosa monofos-
fato, prcceso oxidativo. Ambas terminan en el cido pirvico.
En la primera se pone en libertad una coenzima, difosfopiridina nucle-
tido reducida (DPNH), mientras que en el proceso de la pentosa mono-
fosfato se libera la trifosfopiridina nucletido reducida (TPNH). .
En los tejidos como el adiposo y el heptico, en los cuales la lipognesis
es activa, predomina el segundo proceso con formacin de TPNH. En
cambio en el msculo este proceso no se realiza.
La sntesis de los cidos grasos es un proceso de reduccin y el hidr-
geno necesario es suministrado por las coenzimas referidas (Langdon,
1957).
El cido pirvico por prdida de anhdrido carbnico, forma con la coen-
zima A, la acetilco A. Este es el pilar bsico de la sntesis de las grasas
y a partir de ella se forma la acetoacetilCo A, la beta hidroxibutilCo A
y de sta la butirilco A. Trabajos ms recientes (Bloch, 1960) han
demostrado que existen tres sistemas que intervienen en la sntesis de
los cidos grasos: el primero, descrito por Seubert (1953), que admite
44
METABOLI SMO DE LOS GLCI DOS
la existencia de un proceso inverso al de la betaoxidacin, pero que se
realiza en las mitocondrias; el segundo, que corresponde al mecanismo
ya referido de transformacin de la acetilco A en cuerpos grasos con
el agregado de dos tomos de carbono, formando cadenas largas (Wakil
y col., 1960); el tercer sistema, no mitocndrico, en que se hace interve-
nir al cido malnico y su derivado, la malonilCo A. Esta se conden-
sara con la acetilco A para formar un compuesto con cinco tomos de
carbono, que luego por prdida de anhdrido carbnico, dara origen a
la butirilco A. A partir de sta se formaran luego, compuestos simila-
res con 7, 9, etc., carbonos, que por decarboxilacin formaran compues-
tos con nmero par de carbonos (Wakii y Bressler, 1962).
Los dos factores fundamentales para la lipognesis son el aporte de gl-
cidos por la dikta y la insulina.
Ella no se produce en el ayuno, ni en
la diabetes grave o experimental.
CELULA ADIPOSA
+
HORMONAS LIPOLITICAS
I
TRIOSAS ! -> GLICEROL P
Ll
AG <- AGL <A AGL
K
TPNH
I
ACoA EjAACoA
T
/
FIGURA 12. Esquema de la lipognesis en el tejido adiposo.
La falta de insulina incide desfavorablemente sobre la formacin de la
glucosa-6-fosfato y en consecuencia sobre la glucosa disponible para la
gluclisis, la formacin de cido pirvi,co y del glicerol-fosfato (fig. 12).
En el diabtico, hay una produccin insuficiente de enzimas reductoras,
TPNH y DPNH, lo que provoca el bloqueo de la formacin de butirilCo A
(Shaw y col., 1957) y conduce a la formacin de cuerpos cetgenos, cuyo
mecanismo estudiaremos en la parte dedicada a acidosis.
La insulina tendra, tal vez, una doble accin: facilitando el pasaje de
la glucosa a travs de las membranas celulares (lo que parece innece-
sario para el hgado) o activando la fosforilizacin de la glucosa.
Segn Langdon (1960) los efectos de la insulina sobre el metabolismo de
los lpidos seran: a) disminucin de la concentracin de los cidos gra-
sos no esterificados o libres (NEFA) en la sangre; b) disminucin de
la oxidacin de los cidos grasos y de su transformacin en acetoacetato
y en anhdrido carbnico en animales diabticos; c) aumento de la sn-
tesis de los cidos grasos (triglicridos) a partir de la glucosa, piruvato,
acetato y agua corporal en el individuo normal y en el diabtico.
45
DIABETES MELLITUS
El desdoblamiento de las grasas o lipolisis es estimulado, en gran parte,
por la adrenalina y se realiza en el propio tejido adiposo y en el hgado.
El transporte de los cidos grasos de los depsitos tisulares al hgado y
otros tejidos para su utilizacin se hace en forma de cidos grasos libres
no esterificados (NEFA), los cuales se encuentran en la sangre unidos
a las albminas sricas (Dole, 1958).
Ese proceso es activado por la adrenalina y por los extractos nterohi-
pofisarios. En la diabetes hay un aumento de la lipemia a expensas de
los triglicridos. Este se exagera con el ayuno y se reduce con la in-
sulina.
El aumento de los cidos grasos en el hgado, producido por la hormona
de crecimiento, .se debe a la movilizacin de NEFA que ella provoca.
La hormona de crecimiento disminuye marcadamente la sntesis de las
grasas y aumenta la cetognesis en el hgado (Campbell, 1962).
Es probable que parte de la acetilco A formada en exceso, a expensa
de los cidos grasos, entre en el ciclo de Krebs y contribuya al proceso
de neoglucogenia siguiendo la misma va que los cidos aminados glu-
cof ormadores.
RESUMEN DE LA ACCION DE LA INSULINA. Es la hormona meta-
blica ms importante del organismo.
En el metabolismo de los glcidos es la nica hormona hipoglucemiante
conocida. Esta accin parece realizarse: a) facilitando el pasaje de la
glucosa a travs de las membranas celulares en los msculos y tejido
adiposo, b) aumentando el glucgeno muscular, c) favoreciendo la oxi-
dacin de la glucosa.
La accin de la insulina sobre los glcidos en el hgado es an poco pre-
cisa, pero parece ejercerse sobre los sistemas enzimticos intracelulares.
La restauracin del glucgeno heptico en el diabtico se produce mu-
cho ms lentamente que en la del glucgeno muscular bajo la accin
de esa hormona.
La insulina interviene len el metabolismo de los prtidos inhibiendo la
desaminacin y la neoglucogenia heptica.
En los msculos favorece el sistema de transporte de los cidos amina-
dos de la sangre a las clulas y la sntesis de las protenas tisulares.
En el metabolismo de los lpidos, la accin sobre la lipognesis a partir
de la glucosa, la fructosa, el lactato, el piruvato, el acetato, etc., ha sido
ampliamente demostrada, siendo una de las funciones ms importantes
de esta hormona. Ella permite al tejido adiposo disponer de la glucosa
fosforilada necesaria para la sntesis de los cidos grasos y de la gli-
cerina.
Ella limita la movilizacin de los cidos grasos no esterificados (NEFA).
Es el principal agente anticetgeno.
Haciendo un balance de su papel biolgico diremos que la insulina es
una hormona anablica, que tiene una funcin de ahorro y almacena-
miento en los tejidos de los materiales energticos (glucgeno, prtidos
y grasas), facilitando la utilizacin de los que en condiciones fisiolgicas
producen liberacin de energa, en condiciones ms favorables.
La insulina se opone a la accin de las hormonas hiperglucemiantes con-
trarreguladoras y tiene, al parecer, una accin sinrgica con el glucagn
en la regulacin del nivel glucmico.
La insulina favorece la utilizacin del material energtico, cuya com-
bustin es ms fcil y completa: la glucosa y el cido actico procedente
de los cidos grasos y de los cidos aminados.
46
METABOLI SMO DE LOS GLCI DOS
ACCION IIIPOGLUCEMIANTE DEL TRABAJO MUSCULAR. Factor
hipoglucemiante muscular. Como lo comprobaron Levine (1959) y otros
investigadores, el trabajo muscular facilita el pasaje de la glucosa a las
clulas musculares sin intervencin de la insulina, siendo as una causa
de hipoglucemia.
Goldstein (1959) y colaboradores seaiaron que el aumento de utiliza-
cin de la glucosa durante el ejercicio, no es un fenmeno limitado al
msculo en actividad, sino que se produce tambin en los msculos en
reposo del animal en experimentacin. En experiencias de circulacin
cruzada: Goldstein (1961) observ descensos glucmicos en el animal en
reposo, mientras se provocaba la contraccin muscular en el otro. Esos
autores llegaron as a la conclusin de que durante la actividad muscu-
lar se desarrolla un factor hipoglucemiante, que tiene una accin general
al ser llevado por la sangre a todo el organismo. Han tratado de aislar
y determinar la naturaleza hormonal o qumica de ese factor, pero no
han obtenido an xito. Dicho factor se conserva poco tiempo y pierde
su actividad fuera del organismo, lo que indica su gran labilidad.
Este mismo autor (1961) seala el inters biolgico de esa sustancia,
la que podra intervenir en la regulacin de Ia liberacin de la glucosa
por el hgado, adecuandola a la actividad muscular.
Duin y Clark (1961) no han confirmado los resultados de Goldstein, com-
probando que el ejercicio aumenta la oxidacin de la glucosa con ms
intensidad que la insulina, en los msculos en actividad, pero no en los
msculos en reposo del mismo animal. Consideran que la accin hipo-
glucemiante del ejercicio es un fenmeno local de causa desconocida.
Sugieren que ese efecto pueda estar en relacibn con la hipoxia del mscu-
lo que, al parecer, aumentara la penetracin de la glucosa en las clulas
47