UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA

FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA

Fundada em 18 de Fevereiro de 1808
_____________________________________________________________________________

Monografia

Doena Renal Policstica:
uma reviso da literatura


Gabriel de Oliveira Meira Malheiros




Salvador (Bahia)
Junho de 2012


2













Ficha catalogrfica elaborada pela Biblioteca Universitria de
Sade, SIBI - UFBA.


M249 Malheiros, Gabriel de Oliveira Meira

Doena Renal Policstica: uma reviso da literatura /
Gabriel de Oliveira Meira Malheiros. Salvador, 2012.
41 f.
Orientadora: Prof. Dr Normlia Maria Freire Diniz

Monografia (Graduao) Universidade Federal da Bahia.
Faculdade de Medicina da Bahia, 2012.
1. Doena Renal. 2. Funo renal. 3. Rins. 4. Sade. I.
Almeida, Antnio Raimundo Pinto de. II. Universidade Federal
da Bahia. III. Ttulo.
CDU 616.61



















3





UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA
Fundada em 18 de Fevereiro de 1808




Doena Renal Policstica:
uma reviso da literatura
Gabriel de Oliveira Meira Malheiros
Professor-orientador: Antnio Raimundo Pinto de Almeida
Trabalho de concluso do componente curricular
MED-B60, do currculo mdico da Faculdade de
Medicina da Bahia (FMB) da Universidade Federal
da Bahia (UFBA), apresentada ao Colegiado do
Curso de Graduao em Medicina da FMB-UFBA.

Salvador (Bahia)
Junho de 2012

4


Monografia: Doena Renal Policstica: uma reviso da literatura

Gabriel de Oliveira Meira Malheiros
Professor-orientador: Antnio Raimundo Pinto de Almeida
Professor co-orientador: Reinaldo Martinelli

COMISSO EXAMINADORA

Membros Titulares:

Maria Ermeclia Melo (DEPMD, FMB)

Maria Georgina Barbosa (DEPMD, FMB)

Membro Suplente:

Antnio Alberto Lopes (Medicina Interna/Nefrologia e
Medicina Baseada em Evidncias, FMB)




TERMO DE REGISTRO ACADMICO: Monografia aprovada pela Comisso,
e julgada apta apresentao pblica no III Seminrio Estudantil da
Faculdade de Medicina da Bahia, com posterior homologao do registro
final do conceito (apto ou no apto), pela coordenao do Ncleo de
Formao Cientfica. Chefia do Departamento de Clnica Mdica da FMB-
UFBA

Salvador (Bahia), Junho de 2012
5










AGRADECIMENTOS

Agradeo primeiramente ao meu orientador,
pela sua disponibilidade de tempo e ateno, compreenso e
incentivo constante busca por melhoras no trabalho. Tambm agradeo
ao professor Antnio Alberto Lopes, por ter me cedido dados
epidemiolgicos relevantes sobre o tema estudado em nosso estado, e a
toda a minha famlia, em especial aos meus pais e irmo, pelo carinho,
apoio e incentivo constantemente demonstrados, mesmo que distncia.


6



Sumrio

Resumo....................................................................... 6
I.Introduo................................................................. 7
I.1.Consideraes gerais e epidemiologia....................... 7
I.2.Histopatologia............................................................ 9
I.3.Etiologia..................................................................... 11
I.4.Diagnstico................................................................ 11
I.5.Manifestaes renais................................................. 12
I.6.Manifestaes extra-renais....................................... 12
I.7.Tratamento................................................................ 13
II.Materiais e Mtodos................................................ 16
III.Discusso................................................................ 17
IV.Concluso............................................................... 32
Referncias................................................................. 34

7

Resumo
Introduo e Objetivos : As doenas renais policsticas (DRP)
constituem um grupo de patologias graves que podem levar o indivduo
falncia renal. Entre elas, destaca-se a forma autossmica dominante
(DRPAD), que a doena renal congnita mais frequente, afetando um em
cada 400 a 1000 nascimentos. Cerca de 50% dos indivduos com DRPAD tm
falncia renal por volta dos 60 anos, devido ao aumento de tamanho dos cistos
e destruio do parnquima renal. Essa reviso busca trazer pauta os
principais aspectos relevantes acerca das DRP, como epidemiologia,
diagnstico precoce, comorbidades frequentes, benefcios e efeitos adversos
das novas drogas que tiveram ensaios clnicos concludos.

Materiais e Mtodos : Foi realizada uma reviso da literatura, onde foram
lidos os artigos mais recentes acerca das doenas renais policsticas, com foco
na DRPAD. Os artigos foram retirados de fontes de literatura mdica como
pubmed e uptodate. O acesso se deu atravs do NAVE- UFBA e das
bibliotecas do HUPES e FAMEB. Tambm foram obtidos dados do estudo do
PROHEMO, atravs do Prof.Dr.Antnio Alberto Lopes.

Concluso : A DRPAD uma doena bastante complexa, que surge de
alteraes diversas nas vias de sinalizao celular, envolvendo principalmente
os clios primrios. A evoluo natural da doena compreende crescimento
cstico, formao de novos cistos e deteriorao da funo renal. de
fundamental importncia o diagnstico precoce atravs de exames como
ultrassom, ressonncia magntica e tomografia computadorizada. Deve-se
atentar a sintomas como dor, hematria e infeco cstica, que ocasionalmente
podem aparecer nos portadores da doena. O controle de comorbidades como
hipertenso, proteinria, aneurismas e hipertrofia ventricular esquerda parte
fundamental do tratamento da doena. O objetivo principal da teraputica a
reduo da morbi-mortalidade e controle das comorbidades. Ela pode ser
dividida em medicamentosa e no medicamentosa. Na teraputica
medicamentosa utilizam-se drogas eficazes em reduzir o crescimento cstico e
preservar a funo renal. A teraputica no medicamentosa consiste em
procedimentos como puno e esclerose dos cistos em casos de
complicaes.
Palavras-Chave: Doena renal policstica autossmica dominante (DRPAD) ;
Comorbidades; Funo renal; Clios primrios; Diagnstico; Tratamento;
Manifestaes extra-renais
8



I.Introduo

I.1 : Consideraes Gerais e Epidemiologia

As doenas renais constituem um grupo de patologias graves que podem levar
o indivduo a ter complicaes sistmicas graves e vir a bito se no forem
tratadas adequadamente. Isso decorre do papel central desempenhado pelos
rins numa variedade de funes fisiolgicas, que incluem a depurao dos
produtos de degradao nitrogenados, a regulao dos eletrlitos e do pH, a
manuteno da presso arterial, a regulao do volume, a ativao da vitamina
D e a sntese da eritropoietina (1).
Dentre as doenas renais, tm ganhado grande importncia as doenas renais
policsticas (DRP), sobretudo as hereditrias: a Doena Renal Policstica
Autossmica Dominante (DRPAD) e a Doena Renal Policstica Autossmica
Recessiva (DRPAR).
Estudos realizados pelo professor Antnio Alberto Lopes, atravs do
PROHEMO, estimam que 5.3% dos casos de falncia renal na Bahia sejam
atribudos doena renal policstica. Em relao idade em que esses
pacientes desenvolvem falncia renal, verifica-se que na DRP isso ocorre mais
tarde, quando comparada idade mdia de ocorrncia de falncia renal nas
outras causas ( 54.23 X 48.65 anos, com desvios padro respectivamente
9

11.23 e 14.73 anos). Em relao distribuio por sexo, verifica-se que
39,37% dos pacientes em dilise so do sexo feminino e 60,63% do sexo
masculino. Entre os pacientes em dilise devido doena renal policstica,
42,65% so do sexo feminino. Verifica-se que 5.7% das mulheres e 5.0% dos
homens em falncia renal tm como etiologia a DRP.
A doena renal policstica autossmica recessiva (DRPAR) caracterizada por
mutao que torna a protena fibrocistina defeituosa. Essa protena compe a
estrutura primria dos clios das clulas epiteliais tubulares e alteraes em sua
estrutura levam a desordens de polaridade e surgimento dos cistos (2). Essa
patologia um distrbio infantil relativamente raro, que ocorre em 1:6.000 a
1:50.000 nascidos vivos (1).

A DRPAR pode se manifestar em neonatos com
crescimento renal exagerado, insuficincia renal intra-uterina, hipoplasia
pulmonar, ou pode se apresentar mais tardiamente com insuficincia renal
acompanhada de hipertenso portal e sistmica (3).


A doena renal policstica autossmica recessiva (DRPAR) tambm est
relacionada doena de Caroli, rara sndrome congnita autossmica
recessiva caracterizada por mltiplas dilataes saculares dos ductos biliares
intra-hepticos, predisposio formao de clculos biliares, colangite e
cistos renais. comum na infncia e segunda dcada de vida, podendo estar
associada a diferentes graus de cistos renais, ectasia tubular renal,
nefrocalcinose, fibrose intersticial e insuficincia renal (4).
A doena renal policstica autossmica dominante (DRPAD) desordem
multifatorial caracterizada por cistos renais bilaterais e em outros rgos como
10

fgado, pncreas, membrana aracnide e assim por diante (5). Geralmente
acomete pacientes com idade adulta (1).
A DRPAD a doena renal congnita mais comum, que afeta um em cada
400 a 1000 nascimentos. Aproximadamente 50% dos indivduos com doena
renal policstica autossmica dominante tm estgio final de Insuficincia Renal
Crnica (IRC) em torno dos 60 anos , devido ao aumento de tamanho dos
cistos e destruio do parnquima renal (5).

A doena renal policstica adquirida uma complicao da doena renal em
estgio final. Ao contrrio das doenas renais policsticas hereditrias, nessa
forma os rins apresentam tamanho reduzido ou normal e no h cistos em
outros rgos. Ocorre em pacientes com uremia prolongada, principalmente
aqueles em hemodilise h 3 anos ou mais, sendo sugerida a realizao de
ultrassonografia renal nesse grupo de pacientes (6).

I.2: Histopatologia
Os cistos nascem de vrios segmentos dos tbulos e so formados por uma
camada epitelial nica. As anormalidades mais importantes que ocorrem no
epitlio tubular e levam formao cstica so: Desequilbrio entre a
proliferao celular tubular e apoptose; Secreo anormal de liquido;
Alteraes nos constituintes da membrana basal tubular e na matriz
extracelular associada; Alteraes na polaridade das clulas epiteliais com
11

deslocamento apical de receptores - chave e enzimas; Funo ciliar anormal
(7).

Estudos com ratos transgnicos PKD2 demonstraram que os cistos aparecem
logo aps o nascimento, enquanto a proliferao celular anormal ocorre apenas
posteriormente. A partir da descobriu-se que outras vias do metabolismo das
clulas tubulares esto alteradas nos estgios iniciais da doena e so as
responsveis pelo surgimento dos cistos. A anlise da expresso gnica
mostrou o envolvimento do sistema RAS no dia 0. No dia 6 so alteradas as
vias Wnt e de adeso focal. Mais tardiamente h o envolvimento da
proliferao celular, apoptose, sinalizao da Matriz Extra-Celular (MEC) e
outros fatores (7).
As doenas renais policsticas podem ser causadas por anormalidades nos
clios primrios, que esto situados na superfcie apical das clulas tubulares.
Estes clios so movidos pelo fluxo de urina no lmen tubular e provocam
aumento do Ca
2+
intracelular. Estudos mostram que as protenas fibrocistina,
policistina-1 e policistina-2 so componentes dos clios envolvidas no aumento
do Ca
2+
intracelular. Outras vias de sinalizao celular reguladas pelos clios e
possivelmente envolvidas na formao e/ou crescimento cstico so Wnt/ -
catenina, AMPc e polaridade celular planar (3).

O crescimento cstico comprime os nfrons normais localizados ao redor,
resultando em um declnio da funo renal. Nos rins em falncia, os cistos
esto cercados por reas de fibrose contendo tbulos atrficos (3).

12

I.3: Etiologia
A DRPAD pode ser causada por mutaes nos genes PKD1 (85% dos casos) e
PKD2 (15% dos casos) , que codificam, respectivamente, a policistina 1 (PC-1)
e a policistina 2 ( PC-2). Apesar de todas as clulas de indivduos com DRPAD
possurem a mesma mutao, os cistos se formam em apenas uma minoria
dos nfrons. J foram identificadas vrias mutaes somticas nos genes
PKD1 e PKD2 em clulas epiteliais, levando ao aparecimento de cistos (7).

Os
pacientes que se apresentam com mutao no PKD1 evoluem mais
rapidamente para doena renal em estgio final e tm leses mais graves
quando comparados a aqueles com mutao no PKD2, devido ao fato de
mutaes nesse gene formarem menos cistos (8).
I.4: Diagnstico
O diagnstico de DRPAD feito principalmente atravs de exames como
ultrassom abdominal, ressonncia magntica e tomografia computadorizada.
Entretanto, nos casos de transplantes renais em que o doador familiar do
paciente em estgio final de doena renal secundrio a DRPAD, deve-se
proceder muitas vezes a exames de DNA, uma vez que em doadores jovens
(<40 anos) com risco para DRPAD, os exames de imagem podem resultar em
falso negativo ou ento mostrar cistos incidentais, resultando em falso positivo.
Nessas situaes em que os exames de imagem so inconclusivos utiliza-se o
diagnstico molecular atravs de duas tcnicas principais: o linkage e a anlise
direta das mutaes nos genes PKD1 e PKD2 (9).

13

Quando ocorre formao de cistos no fgado e nos rins importante se fazer o
diagnstico diferencial entre DRPAR relacionada a doena de Caroli e DRPAD
(4).

I.5: Manifestaes renais
A maioria dos pacientes com DRPAD so assintomticos. Uma minoria
apresentar sintomas precoces como infeces do trato urinrio (ITUs),
hematria ou dor abdominal, despertando a ateno mdica e possibilitando o
diagnstico (8).
As infeces do trato urinrio so comuns na DRPAD. Quando o parnquima
renal e os cistos esto afetados, os pacientes podem ser refratrios aos
antibiticos convencionais utilizados para tratar ITUs (8).
A ocorrncia de proteinria de baixa intensidade ( <1,0g/dia) um achado
comum relacionado DRPAD, porm a ocorrncia de sndrome nefrtica
atribuvel a essa doena rara, e quando presente deve-se pensar na
possibilidade de doena glomerular como complicao (10).
I.6: Manifestaes extra-renais
A doena heptica policstica a manifestao extra-renal mais comum da
DRPAD e tambm ocorre como uma doena gentica distinta, na ausncia de
cistos renais (11).
14

Vrias so as comorbidades que podem estar relacionadas DRPAD, como
envolvimento direto de outros rgos, anormalidades do tecido conjuntivo,
doena cardaca, aneurisma intracraniano, doena diverticular e at mesmo
trombose de veia cava inferior, devido compresso extrnseca pelos cistos
renais, como foi relatado em uma mulher de 71 anos, que se apresentou com
edema de membro inferior esquerdo devido a trombose de VCI na juno com
as veias ilacas comuns. Tambm j foi relatado caso de trombose de VCI
devido a cistos intra-hepticos na DRPAD (5).
Os aneurismas intracranianos so a manifestao extra-renal mais grave da
DRPAD, apesar de estarem presentes em apenas 5% dos pacientes com
DRPAD. A ruptura dos aneurismas geralmente ocorre quando eles atingem
mais de 10 mm (8).
A principal causa de morte em pacientes com doena renal policstica a
doena cardiovascular, sendo que a hipertenso arterial a principal
determinante (12).
Uma complicao rara a ocluso intestinal aguda, causada por um rim
policstico gigante, atravs de compresso externa. Nesses casos, o paciente
geralmente apresenta perda de peso e hematria macroscpica (13).
I.7: Tratamento
At o momento no existe tratamento especfico para a doena renal
policstica. Faz-se o tratamento sintomtico dos pacientes com analgsicos
para dor, antibiticos para infeco cstica, controle da presso arterial e
evitando-se ou controlando fatores de risco diversos, como hiperlipidemia,
15

tabagismo, sobrepeso, diabetes,cafena e estrgeno (3). Entretanto, j existem
muitas drogas sendo testadas em ensaios pr-clnicos e clnicos. O alvo
dessas drogas so as cascatas de sinalizao celular anormais, que levam a
uma proliferao desregulada,desdiferenciao celular, apoptose e secreo
de lquido (3).

Algumas drogas promissoras so os antagonistas dos receptores
V2 de vasopressina, como o tolvaptan, que reduzem o volume cstico,
impedindo a progresso da doena; octreotide, que atua inibindo a produo
do AMPc e a formao cstica, atuando tambm nos cistos hepticos;
Rapamicina e sirolimus, que so drogas imunosupressoras que atuam inibindo
o mTOR e freando o crescimento celular e cstico; Roscovitina, um inibidor das
quinases dependentes de ciclina (cdks), que se mostrou eficaz em inibir o
crescimento cstico atravs do bloqueio da progresso do ciclo celular. Sua
administrao intermitente produz efeitos anti-csticos mais duradouros ainda;
etanercept, um inibidor do TNF- ; pioglitazona, que parece atuar no sistema
Wnt/ -catenina (3).
Estudos recentes apontam novas classes de agentes teraputicos para a
DRPAD, como antagonistas dos receptores do cido Lisofosfatdico (LPA) e
agonistas PPAR-, que bloqueiam a sntese da proteina CFTR ( regulador de
condutncia transmembrana da fibrose cstica) , impedindo dessa maneira a
secreo de ons Cl
-
no interior do fluido cstico renal e biliar, assim como o
crescimento dos cistos (14).
A via JAK/STAT do metabolismo celular est implicada em regular o
crescimento e desenvolvimento celular e manter a homeostase em diversos
rgos. A inibio do STAT3 reduz a formao e o crescimento cstico nos rins.
A droga anti-parasitria pirimetamina inibe a funo do STAT3 (15).
16

O controle da presso arterial na DRPAD feito principalmente com inibidores
da enzima conversora de angiotensina (iECAs) e bloqueadores de receptores
de angiotensina II (BRAs) (3).

Se essas novas drogas provarem sua eficcia, o rastreamento de indivduos
em risco para DRPAD vai se tornar ainda mais importante pela possibilidade de
se tratar o paciente precocemente e impedir a evoluo natural da doena para
IRC (8).






17


II.Materiais e Mtodos
A pesquisa sobre doenas renais policsticas foi feita com base em reviso de
literatura, onde se procurou ler os artigos mais recentes sobre as patologias
(com foco na DRPAD), trazendo informaes acerca da etiologia,
fisiopatologia, complicaes extra-renais (sistmicas), prevalncia, diagnstico
e teraputica.
Entre os artigos lidos h estudos de coorte, ensaio clnico randomizado, caso-
controle e transversal, relatos de caso que mostram aspectos importantes da
patologia e a busca pela estratgia teraputica mais adequada em cada caso.
Foram consultados 32 artigos.
O material de leitura (artigos) foi retirado de sites como o pubmed e uptodate.
O acesso aos artigos cientficos foi feito atravs do NAVE UFBA e das
bibliotecas da FAMEB e do HUPES.
Com o objetivo de complementar a reviso com dados epidemiolgicos locais,
foram inseridos dados do PROHEMO, cedidos pelo Prof.Dr.Antnio Alberto
Lopes.


18


III.Discusso
Entre as doenas renais policsticas, destaca-se a DRPAD, sendo a quarta
causa mais comum de doena renal em estgio final e respondendo por cerca
de 10% dos transplantes renais (16).


A DRPAD tem grande variabilidade inter e intra-familiar devido, em grande
parte, sua heterogeneidade gentica e nmero de genes envolvidos.
Estudos mostram uma progresso mais rpida da doena em homens do que
em mulheres, ou seja, os pacientes do sexo masculino atingem o quadro de
falncia renal mais cedo do que as do sexo feminino (11).

Os dados do PROHEMO confirmam as estatsticas da DRP em relao ao
sexo dos pacientes: dos pacientes em dilise devido DRP, 57,35% so do
sexo masculino, enquanto 42,65% so do sexo feminino. A tabela abaixo
mostra os dados do estudo referentes varivel sexo.
19


Tabela 1: Frequncia de casos de DRP entre os sexos em pacientes em
dilise.
O estudo do PROHEMO tambm deixa evidente que as DRP causam falncia
renal mais tardiamente, quando comparadas s outras causas de insuficincia
renal, como glomerulonefrite, diabetes, hipertenso arterial, infeces urinrias
recidivantes e outras (Tabela 2).

Tabela 2: Idade mdia de evoluo para falncia renal na DRP e em outras
patologias.
O mecanismo da patognese dessa doena complexo, envolvendo mutaes
nas protenas policistina-1 e policistina-2. Essas duas protenas esto
20

localizadas nos clios primrios, funcionando como mecanosensoras para a
sinalizao do Ca
2+
; junes celulares, adeses focais e no retculo
endoplasmtico, onde h evidncias de que eles desempenham papel
importante (16). A proliferao celular exacerbada e apoptose, perda de
diferenciao e polaridade so alguns dos mecanismos que levam ao
crescimento cstico (17).

A formao dos cistos e o seu crescimento posterior so processos regulados
por mecanismos diferentes. Estudos caso-controle com ratos transgnicos
expressando uma forma mutada da PC-2 foram realizados com a finalidade de
analisar o perfil de expresso gnica desses animais e identificar genes que
so expressados de forma diferenciada em estgios iniciais do processo de
cistognese. Descobriu-se que os genes relacionados proliferao no so
expressados de forma diferenciada em estgios iniciais da doena, mas se
tornam desregulados posteriormente. Interessantemente, a anlise do
metabolismo celular revelou que o ciclo celular e outros mecanismos
relacionados proliferao no esto significativamente alterados nos estgios
iniciais da cistognese, ao contrrio do que ocorre com o sistema renina-
angiotensina (RAS) , Wnt e a adeso focal, que se mostraram afetados em
estgios iniciais da cistognese (7).
As alteraes mais aberrantes nas cascatas de sinalizao celular que esto
envolvidas com a patognese da DRPAD so Ca
2+
, cAMP e mTOR ( alvo da
rapamicina para mamferos). Uma diminuio dos nveis de Ca
2+
intracelular
pode ter efeitos pleiotrpicos na regulao gnica,mas pode elevar os nveis de
cAMP alterando a atividade das adenilato-ciclases dependentes de Ca
2+
(V e
VI) e/ou fosfodiesterases. Nveis elevados de cAMP exercem papel central na
21

formao cstica, atravs da resposta pro-mitognica induzida nas clulas
csticas. Alm disso, o cAMP pode estimular a secreo de fluido no interior do
lmem cstico, pela ativao do canal de Cl
-
localizado no pice, o CFTR (16).

A via metablica do mTOR est hiperativa em rins de pacientes com DRPAD. A
protena tuberina TSC2 atua inibindo a atividade basal do mTOR. A ligao da
tuberina policistina-1 perdida na DRPAD, resultando em ativao do mTOR.
A perda de funo ciliar tambm est associada com ativao do mTOR,
sugerindo que a funo ciliar normal tem papel importante na inibio dessa
enzima-chave (16).

A polaridade celular planar (PCP) tem um importante papel no
desenvolvimento embrionrio, atravs da regulao da migrao celular,
orientao celular, orientao da diviso celular e outros processos
morfogenticos (3).


Estudos mostram que existe grande associao entre desordens na polaridade
celular planar e doena renal policstica. As alteraes na PCP ocorrem devido
a m formaes nos clios primrios (3).
Estudou-se a orientao da diviso celular nos tbulos renais, que uma
manifestao da PCP. Os resultados mostram que quando a PCP
preservada, as clulas tubulares se dividem em um eixo aproximadamente
paralelo ao eixo longitudinal do tbulo, resultando em aumento do comprimento
sem modificao do dimetro. Em tbulos pr-csticos a PCP no mantida e
a orientao da diviso celular aleatria, resultando em dilatao dos tbulos
e formao dos cistos (3).

22

O diagnstico da DRPAD geralmente feito atravs de exames de imagem dos
rins, sendo o ultrassom o mais usado. Os critrios diagnsticos atravs do USG
foram recentemente publicados, baseados em exames de USG com DRPAD
tipo I e II comparados com a frequncia de cistos na populao normal. Dessa
forma, o nmero de cistos associado idade do paciente ajuda a fazer o
diagnstico (8). Muitos fetos esto sendo diagnosticados com DRPAD devido
realizao do USG de rotina. O prognstico favorvel, pelo menos na infncia
(11). Apesar da Ressonncia Magntica (RM) e a TC serem mais sensveis na
deteco dos cistos, seu custo muito maior que o USG e so menos
acessveis (8).

Em casos de doao de rim o doador muitas vezes deve ser investigado
quanto possibilidade de vir a desenvolver DRPAD. Os exames radiogrficos
podem ser adequados para diagnosticar cistos renais na maioria dos doadores
em risco, mas podem falhar na identificao de indivduos com menos de 40
anos afetados ou indivduos mais velhos de famlias com uma forma mais
branda da doena. Para dar mais segurana nos casos de transplante de rim, a
testagem gentica para DRPAD deve ser associada aos exames de imagem
(9).

O diagnstico molecular da DRPAD foi muito aprimorado desde a identificao
de PKD1 e PKD2. Tanto o teste de Linkage quanto a anlise direta de
mutaes esto comercialmente disponveis para DRPAD. O teste do Linkage
utiliza um conjunto de marcadores de DNA para os genes PKD. Analisando a
distribuio desses marcadores em familiares afetados e no afetados,
possvel discorrer sobre o padro de herana dos cromossomos da doena. A
maior limitao do Linkage ser um mtodo comparativo. Por isso, nos casos
23

em que o nmero de familiares afetados do possvel doador for insuficiente,
realiza-se a anlise direta das mutaes em PKD1 e PKD2 (9).
O quadro clnico da maioria dos pacientes com DRPAD completamente
assintomtico. Uma minoria deles desenvolver sintomas precoces como dor
abdominal, hematria e cistos renais infectados, que os levar ao servio
mdico.

A partir da possvel se confirmar o diagnstico atravs de exames
de imagem. A grande maioria dos pacientes so diagnosticados por histria
familiar da doena ou desenvolvimento de hipertenso (8).
Na DRPAD os pacientes que apresentarem dor intensa no abdome, em flancos
e/ou nas costas necessitaro de tratamento. Os AINHs geram efeitos adversos
nos rins, sobretudo em pacientes com ativao do sistema renina-angiotensina-
aldosterona, por isso devem ser evitados. Utilizam-se muitas vezes adjuvantes
como relaxantes musculares e anti-depressivos. Em raros casos intervenes
cirrgicas so realizadas para reduzir o volume dos cistos (8).
Nos casos de infeco cstica, existem antibiticos especficos que penetram
bem nos cistos, como o sulfametoxazol-trimetoprim, floroquinolonas e
cloranfenicol, e so, portanto, os mais utilizados em infeces do parnquima
renal, refratrias terapia convencional (8).


As neoplasias renais podem ocorrer como complicao da doena renal
policstica, tanto da DRPAD e DRPAR, quanto da doena renal policstica
adquirida e estgio final de doena renal, apesar de esses serem fatores de
risco menores, responsveis por pequena parcela dos carcinomas de clulas
renais (18).

Comparado ao carcinoma de clulas renais espordico, o
carcinoma de clulas renais associado DRPAD ocorre mais precocemente,
24

se apresenta bilateralmente com mais frequncia e multicntrico. Uma leso
precursora potencial, como proliferao de tufo papilar intra-cstica,
identificada em 25% dos casos, apesar de no ter valor citolgico prognstico
(18).
A principal causa de morte em pacientes com doena renal policstica a
doena cardiovascular, sendo que a hipertenso a principal determinante. A
hipertenso muitas vezes deixa de ser diagnosticada em pacientes com
DRPAD e funo renal normal quando realizada apenas a aferio clnica da
presso arterial (PA) , devido alta prevalncia de hipertenso mascarada
nesse grupo de pacientes. Recomenda-se a monitorizao ambulatorial da PA
por 24hs para identificao precoce desses pacientes (12).
O aumento do tamanho dos rins e a atividade do sistema renina-angiotensina-
aldosterona (RAA) so os principais fatores responsveis pelo
desenvolvimento de hipertenso nos pacientes com DRPAD (Fig.1). Esses
pacientes tm hipertrofia ventricular esquerda por aumento da presso
sistlica. Entretanto, o maior aumento da presso arterial associado ao
aumento de tamanho renal ocorre na presso diastlica, gerando leses de
rgos alvo (12).

O aumento no volume renal devido ao crescimento cstico distorce o
parnquima e resulta em queda progressiva da funo renal. A ativao do
sistema RAA, hipertenso, hipertrofia ventricular esquerda, deteriorao da
funo renal, dor e hematria so consequncias do aumento de volume dos
rins (26).

A incidncia de hipertenso e proteinria significativamente maior
entre os pacientes com o gentipo PKD1. Descobriu-se que o curso mais
25

severo da doena em pacientes PKD1 est mais associado formao de um
nmero maior de cistos precocemente do que ao crescimento cstico (19).

Os pacientes com gentipo PKD1 desenvolvem falncia renal em mdia 20
anos mais cedo do que aqueles com o gentipo PKD2 (19).


Fig.1: Mecanismo da Hipertenso na DRPAD. Acredita-se que a patognese da
hipertenso seja devido ativao do sistema Renina-Angiotensina-
Aldosterona.
Na DRPAD, alm da formao de cistos pode ocorrer ectopia renal, sendo a
localizao plvica a mais comum. Nesses casos podem ocorrer outras
alteraes anatmicas como intestino delgado ectpico, desvio de bexiga,
clon sigmide reverso, situado no abdome direito ( extremamente raro) e
complicaes como obstruo ureteral ou intestinal, insuficincia renal aguda e
fratura plvica (20).

A manifestao extra-renal mais comum da DRPAD o envolvimento cstico
heptico. Quase sempre esses cistos so achados incidentais, clinicamente
26

insignificantes. Entretanto, em mulheres, esses cistos podem crescer
rapidamente sob a influncia de gravidezes mltiplas e terapia hormonal (8).

Tipicamente a doena heptica policstica assintomtica, mas os sintomas
tm se tornado mais frequentes medida que o tempo de vida dos pacientes
com DRPAD aumenta, devido dilise e transplantes. Os sintomas podem
resultar de efeito de massa ou complicaes relacionadas aos cistos. Os
sintomas tipicamente causados pelo efeito de massa incluem dispnia,
saciedade precoce e perda de peso, refluxo gastro-esofgico e dor na regio
inferior do dorso. Outras complicaes do efeito de massa so compresso de
veia cava inferior e veia porta, compresso de ducto biliar que se apresenta
como ictercia obstrutiva. As complicaes relacionadas aos cistos podem ser
hemorragia, infeco e raramente toro ou ruptura (11).
A doena heptica policstica tambm ocorre como doena geneticamente
distinta, na ausncia de cistos renais. Os cistos hepticos surgem de
proliferao excessiva e dilatao dos ductos biliares e glndulas peribiliares.
So raros em crianas. Sua frequncia aumenta com a idade e pode estar
sendo subestimada por TC e USG. Os cistos hepticos so mais prevalentes e
tm um volume maior em mulheres do que em homens (11).
As clulas do epitlio cstico heptico possuem receptores de estrgeno, fator
de crescimento semelhante a insulina (IGF-1) e GH, que quando so
estimulados por estes hormnios, promovem a proliferao celular e o
crescimento cstico. Alm disso, existem fatores de crescimento e citocinas que
so secretados no interior do fluido cstico e promovem o crescimento. Esses
fatores no so os mesmos para os cistos renais e hepticos (11).

27

Os cistos de vescula seminal , membrana aracnide e pncreas

esto
presentes em 40-60% (homens), 8 e 5% dos pacientes, respectivamente.

Cistos do epiddimo e da prstata tambm podem ocorrer com frequncia
aumentada. Anormalidades do esperma e mobilidade defeituosa dos
espermatozoides so comuns na DRPAD e raramente podem ser a causa de
infertilidade

masculina. Cistos pancreticos so quase sempre assintomticos,
com raras ocorrncias de pancreatite recorrente e possveis associaes de
tumor mucinoso papilar intraductal ou carcinoma (11).

As manifestaes vasculares da DRPAD incluem aneurismas intracranianos e
dolicoectasias, disseces das artrias cervicoceflica e aorta torcica e
aneurismas de coronrias. Essas comorbidades so causadas por alteraes
na vasculatura diretamente ligadas a mutaes em PKD1 e PKD2. Os
aneurismas intracranianos so muito prevalentes ( 6% com histria familiar
negativa e 16% naqueles com histria familiar positiva) , mas a maioria nunca
se rompe (11).

A ruptura dos aneurismas depende do tamanho que eles
atingem, sendo que a maioria das rupturas ocorre em aneurismas maiores que
10mm. Aneurismas menores so acompanhados de forma expectante atravs
de exames de imagem. Se atingirem um tamanho considervel a interveno
cirrgica torna-se necessria, mesmo se o paciente for assintomtico. A
cirurgia pode ter vrias complicaes, mesmo assim deve ser realizada, uma
vez que um aneurisma intracraniano roto tem 50% de taxa de mortalidade (8).
As valvulopatias como prolapso de valva mitral e insuficincia artica ocorrem
com certa frequncia na DRPAD. A diverticulose e diverticulite colnica so
mais comuns em pacientes com doena renal em estgio final e DRPAD do
que naqueles com outras doenas renais. Existe uma associao rara entre
28

DRPAD e estenose pilrica hipertrfica idioptica. Bronquiectasias so
detectadas 3 vezes mais em indivduos com DRPAD do que em controles,
atravs de TC. Isso pode ser explicado pelo fato de a policistina-1 se expressar
nos clios mveis das clulas epiteliais da via area (11).

Os rins de pacientes com DRPAD tm uma susceptibilidade aumentada a
desenvolver Insuficincia renal aguda (IRA) devido a leso de reperfuso ps-
isquemia. Um estudo de coorte com pacientes diagnosticados com pneumonia
(fator de risco para IRA) analisou a associao de risco de evoluo para IRA
em pacientes com e sem DRPAD, tendo sido encontrada forte associao
(Fig.2). (21)


Fig.2: IRA em pacientes com pneumonia com e sem DRPAD
A ocorrncia de proteinria branda ( < 1.0g/dia) comum em pacientes com
DRPAD. Todavia, a associao com sndrome nefrtica rara nessa doena.
29

Dessa forma, a bipsia renal mandatria em pacientes com DRPAD e
proteinria nefrtica, para excluir doenas glomerulares coexistentes e para a
preveno e tratamento apropriado da deteriorao da funo renal (10).

Na DRPAD existe um estresse oxidativo aumentado nos rins, evidenciado
pelos nveis plasmticos e urinrios aumentados de cido 13-
hidroxioctadecadienico (11).

A terapia atual disponvel para a DRPAD voltada limitao de morbi-
mortalidade das complicaes da doena e tem sido o foco de revises
recentes (11).
Apesar de alguns estudos terem mostrado uma melhor preservao da funo
renal ou reduo da proteinria e hipertrofia ventricular esquerda com o uso de
iECAs ou BRAs, comparados a diurticos e bloqueadores de canal de Ca
2+
,
outros no constataram a superioridade dessas drogas em relao aos -
bloqueadores. Incerta tambm a meta ideal de PA (11).
Vrios estudos sugerem um efeito benfico das estatinas na funo endotelial,
fluxo sanguneo renal e nveis de Proteina C reativa (PCR) e interleucina-6
(11).

Existem muitas drogas sendo testadas em ensaios pr-clnicos e clnicos. O
alvo dessas drogas so as cascatas de sinalizao celular anormais, que
levam a uma proliferao desregulada, desdiferenciao celular, apoptose e
secreo de lquido

(Fig.3). (3)
30


Fig.3: Ilustrao das principais vias de sinalizao envolvidas na DRPAD e dos
alvos das drogas. Em A: Via secretora ; Em B: Via proliferativa
Algumas drogas que completaram ensaios clnicos so: Inibidores de mTOR
(Rapamicina, sirolimus): inibem a proliferao celular e crescimento cstico;
antagonistas dos receptores V2 de vasopressina, como o tolvaptan, que
reduzem o volume cstico, impedindo a progresso da doena; octreotide,
anlogo da somatostatina,que atua inibindo a produo do AMPc e a formao
cstica, atuando tambm nos cistos hepticos (16);

Roscovitina, um inibidor
das quinases dependentes de ciclina (cdks), que se mostrou eficaz em inibir o
crescimento cstico atravs do bloqueio da progresso do ciclo celular. Sua
administrao intermitente produz efeitos anti-csticos mais duradouros ainda;
etanercept, um inibidor do TNF- ; pioglitazona, que parece atuar no sistema
Wnt/ -catenina (3); Antagonistas dos receptores do cido Lisofosfatdico
(LPA) e agonistas PPAR-, que bloqueiam a sntese da proteina CFTR (
regulador de condutncia transmembrana da fibrose cstica) , impedindo dessa
31

maneira a secreo de ons Cl
-
no interior do fluido cstico renal e biliar, assim
como o crescimento dos cistos (14).

Apesar do grande nmero de estudos envolvendo medicamentos potenciais
para serem utilizados na DRPAD, ainda existem certos medicamentos de uso
controverso, como o Sirolimus, que no teve eficcia na reduo do aumento
de volume renal e na melhora da taxa de filtrao glomerular (TFG), em
estudos de fase 2/3 (Tabela 3). (16)

Tabela 3. Caractersticas e resultados de ensaios clnicos com drogas usadas
no tratamento da DRPAD.
32

Por outro lado ainda existem muitas drogas com eficcia potencial a serem
testadas em ensaios clnicos, como a roscovitina, inibidora de CDK; Inibidores
de glicosilceramidas; Tiazolidinedionas, agonistas PPAR-; Bloqueadores de
canal de potssio KCa3.1, que regulam indiretamente o CFTR; Calcimimticos;
Metformina, entre outros (16).
Nesse contexto, ainda h muito o que se aprimorar no que diz respeito s
estratgias dos estudos clnicos. Por exemplo, os ensaios recentes necessitam
de novos e melhores biomarcadores para a progresso da doena, alm da
RM. Existe tambm necessidade de se desenvolverem modelos experimentais
que mimetizem melhor a doena em humanos. Alm disso, a terapia
combinada e a pulsoterapia precisam ser testadas para potencializar os
benefcios do tratamento e minimizar efeitos adversos. Finalmente, uma
definio gentica e fenotpica mais detalhada dos diferentes grupos de
pacientes deve ser implantada para que se tenha um tratamento especfico
para cada um dos grupos, visando uma resposta clnica mais eficaz (16).



33

IV.Concluso
As doenas renais policsticas formam um vasto conjunto de doenas
heterogneas. Entre essas doenas temos as formas hereditrias (DRPAD e
DRPAR) e a forma adquirida. A patognese das formas hereditrias similar,
com alteraes nas protenas constituintes dos clios primrios localizados na
superfcie apical das clulas tubulares como causa base. A forma adquirida
causada por uremia prolongada e falncia renal, no apresentando cistos em
outros rgos.
A principal doena renal policstica a DRPAD, doena renal congnita mais
frequente. A DRPAD foi o foco principal dessa reviso, na qual se procurou
analisar aspectos importantes de sua etiologia, fisiopatologia, comorbidades
renais e extra-renais, mtodos diagnsticos e teraputicos. Fica evidente que
se trata de uma doena bastante complexa, que se origina de alteraes
diversas nas vias de sinalizao celular. Pode se apresentar em formas mais
brandas ( mutaes em PKD2) e em formas mais severas ( mutaes em
PKD1). O avano da doena ocorre por toda a vida do paciente, com
crescimento cstico, formao de novos cistos e deteriorao da funo renal (
fibrose do parnquima e atrofia tubular com queda da TFG) , levando a maioria
dos indivduos a terem falncia renal por volta da quinta e sexta dcada de
vida.
Os mtodos diagnsticos principais so os exames radiogrficos,
principalmente o USG. Tambm se utiliza TC e RM como alternativas
diagnsticas. Nos casos em que esses mtodos forem pouco sensivos e/ou
34

especficos e em que o indivduo a ser pesquisado para DRPAD um futuro
doador de rim, lana-se mo dos mtodos genticos, como o Linkage e a
anlise direta das mutaes
Os indivduos diagnosticados com DRPAD devem ser acompanhados quanto a
sinais e sintomas que possam apresentar, como hematria, dor e infeco
cstica. O tratamento sintomtico deve ser realizado. Deve-se atentar tambm
para as comorbidades provocadas pela DRPAD, como hipertenso, proteinria,
hipertrofia ventricular esquerda e outras complicaes extra-renais, como cistos
em outros rgos provocando efeito de massa ( compresso de veia cava
inferior, ictercia obstrutiva). Nesses casos deve-se fazer uma puno a fim de
reduzir o volume dos cistos.
A teraputica da DRPAD complexa e deve ter como finalidade a reduo da
morbi-mortalidade e a correo de comorbidades base, como a hipertenso,
que fator de risco isolado para outras complicaes da doena, como
aneurismas, proteinria. Existem vrias drogas que j passaram por estudos de
fase 2 e 3 e comprovaram sua eficcia na reduo do volume dos cistos e
preservao da taxa de filtrao glomerular, enquanto outras que se
mostravam eficientes e promissoras em modelos animais no mostraram
eficcia nos ensaios clnicos. Por isso, necessrio que se desenvolva
modelos experimentais que mimetizem melhor a doena em humanos.Alm
disso, com o desenvolvimento de novas tcnicas moleculares, uma definio
gentica e fenotpica mais detalhada dos diferentes grupos de pacientes torna-
se mandatria para que se tenha um tratamento especfico para cada um dos
grupos, visando uma resposta clnica mais eficaz.
35


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