p

r
o
f
a
s
e
m
e
t
a
f
a
s
e
a
n
a
f
a
s
e
t
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l
o
f
a
s
e
c
i
t
o
c
i
n
e
s
i
s
interfase
G1
G2
S
M
m
i
t
o
s
i
s
Se duplica todo el
contenido celular,
excluyendo a los
cromosomas. Se
revisa la integridad
del ADN
Cada uno, y todos, los
cromosomas deben ser
duplicados sin error y sin
excepcin
Se revisa de manera
exhaustiva la replicacin
del ADN, para evitar todo
tipo de error. Los errores
encontrados deben ser
corregidos
Divisi
Divisi

n Celular
n Celular

Seg
Seg

n la teor
n la teor

a celular, todas las c

a celular, todas las c

lulas derivan de
lulas derivan de
otras c
otras c

lulas, lo cual requiere de un proceso de

lulas, lo cual requiere de un proceso de
divisi
divisi

n celular, el cual en los eucariotes se realiza a

n celular, el cual en los eucariotes se realiza a
trav
trav

s de una serie de eventos que ha sido llamada

s de una serie de eventos que ha sido llamada
ciclo celular, y que comprende la
ciclo celular, y que comprende la
mitosis.
mitosis.

La Mitosis
La Mitosis
ocurre
ocurre
despu
despu

s de que la c
s de que la c

lula ha
lula ha
duplicado su material gen
duplicado su material gen

tico.
tico.

La Mitosis separa los cromosomas replicados en dos
La Mitosis separa los cromosomas replicados en dos
grupos iguales, cada uno de los cuales debe ser
grupos iguales, cada uno de los cuales debe ser
cedido a una de las dos c
cedido a una de las dos c

lulas hijas.
lulas hijas.

Los errores producidos durante el ciclo celular son
Los errores producidos durante el ciclo celular son
catastr
catastr

ficos.
ficos.
Por lo cual se ha desarrollado una serie de mecanismos de Por lo cual se ha desarrollado una serie de mecanismos de
control que aseguren su precisi control que aseguren su precisi n. n.
Ciclo Celular
Ciclo Celular
en procariotas y eucariotas
en procariotas y eucariotas

A pesar de las diferencias entre procariotas y
A pesar de las diferencias entre procariotas y
eucariotas, existen numerosos puntos en com
eucariotas, existen numerosos puntos en com

n
n
entre la divisi
entre la divisi

n celular de ambos tipos de

n celular de ambos tipos de
c
c

lulas.
lulas.

El ADN debe duplicarse totalmente y s
El ADN debe duplicarse totalmente y s

lo una vez
lo una vez
por cada divisi
por cada divisi

n celular.
n celular.

El ADN original y su r
El ADN original y su r

plica deben separarse de

plica deben separarse de
modo que ambas c
modo que ambas c

lulas hijas reciban una copia

lulas hijas reciban una copia
completa e id
completa e id

ntica del genoma original

ntica del genoma original

Las dos c
Las dos c

lulas hijas deben separarse (Citocinesis)

lulas hijas deben separarse (Citocinesis)
con lo que finaliza la divisi
con lo que finaliza la divisi

n celular.
n celular.

Estos procesos b
Estos procesos b

sicos deben ocurrir en ambos

sicos deben ocurrir en ambos
tipos de c
tipos de c

lulas.
lulas.
La divisi
La divisi

n de las c
n de las c

lulas
lulas
Eucariotas
Eucariotas
tiene por objeto:
tiene por objeto:
Producir dos c Producir dos c lulas hijas con la misma informaci lulas hijas con la misma informaci n n
gen gen tica que la c tica que la c lula madre lula madre
Para ello debe cumplir cabalmente tres tareas Para ello debe cumplir cabalmente tres tareas
fundamentales: fundamentales:
Asegurar que el ADN sea replicado con exactitud, una vez, y Asegurar que el ADN sea replicado con exactitud, una vez, y
s s lo una vez, por cada ciclo celular lo una vez, por cada ciclo celular
Asegurar que una copia exacta del ADN, es decir de cada Asegurar que una copia exacta del ADN, es decir de cada
cromosoma hijo producido durante la replicaci cromosoma hijo producido durante la replicaci n del ADN, sea n del ADN, sea
llevado a cada una de las c llevado a cada una de las c lulas hijas, lo cual se realiza en la lulas hijas, lo cual se realiza en la
mitosis mitosis durante la cual los durante la cual los cromosomas son distribuidos por cromosomas son distribuidos por
igual entre las c igual entre las c lulas hijas lulas hijas
Asegurar que durante el proceso no se produzca ninguna Asegurar que durante el proceso no se produzca ninguna
alteraci alteraci n, da n, da o, en la estructura del ADN. o, en la estructura del ADN.
Asegurar la estabilidad gen Asegurar la estabilidad gen tica de la c tica de la c lula lula
El ciclo celular consta de tres pasos que son:
El ciclo celular consta de tres pasos que son:
1) INTERFASE, 1) INTERFASE,
2) MITOSIS Y 2) MITOSIS Y
3) CITOCINESIS. 3) CITOCINESIS.
La Interfase La Interfase consta a su vez de consta a su vez de tres fases tres fases: :
La fase G1 La fase G1: es de intensa actividad bioqu : es de intensa actividad bioqu mica, ocurre la s mica, ocurre la s ntesis de ntesis de
organelos y el crecimiento celular. G1 se ha dividido a su vez e organelos y el crecimiento celular. G1 se ha dividido a su vez en dos n dos
periodos G1 temprana o G1pm (post periodos G1 temprana o G1pm (post- -mit mit tica) y G1 tard tica) y G1 tard a o G1ps (pre a o G1ps (pre- -
sint sint tica) tica)
La fase S La fase S: es la fase en que ocurre la replicaci : es la fase en que ocurre la replicaci n (s n (s ntesis) del ADN. ntesis) del ADN.
La fase G2 La fase G2: es el per : es el per odo de preparaci odo de preparaci n para la divisi n para la divisi n celular, la n celular, la
cromatina se condensa y los cromosomas se empiezan a formar. cromatina se condensa y los cromosomas se empiezan a formar.
La Mitosis La Mitosis es la divisi es la divisi n del n n del n cleo celular y consta de cuatro cleo celular y consta de cuatro
per per odos: odos: Profase, Metafase, Anafase y Telofase Profase, Metafase, Anafase y Telofase y es y es
semejante en casi todas las c semejante en casi todas las c lulas, existiendo algunas lulas, existiendo algunas
diferencias entre las c diferencias entre las c lulas animales y vegetales. En la c lulas animales y vegetales. En la c lula lula
vegetal el huso no tiene ni centr vegetal el huso no tiene ni centr olos, ni olos, ni steres. steres.
La Citocinesis La Citocinesis es el proceso de divisi es el proceso de divisi n del citoplasma lo que n del citoplasma lo que
termina el proceso con la separaci termina el proceso con la separaci n de las c n de las c lulas hijas. En la lulas hijas. En la
c c lula vegetal la citocinesis tambi lula vegetal la citocinesis tambi n es diferente, pues implica la n es diferente, pues implica la
formaci formaci n de una pared celular. n de una pared celular.
1
2
S
M
El ciclo celular esencial, tal como ocurre en el
embrin temprano, comprende nicamente la
fase de replicacin del ADN (Fase S), regulada
por la protena Cdk2, seguida inmediatamente
por la divisin nuclear y celular (Fase M)
regulada por la Cdk1.
En estas condiciones las clulas del embrin
temprano pueden dividirse a una velocidad
sorprendente.
Cdk 2
Cdk 1
Segn la embriognesis avanza y, por
supuesto en el individuo adulto, los
requerimientos de control y de
mantenimiento del tamao celular,
modifican este ciclo celular bsico.
Un primer intervalo (Gap 1) se introduce
entre las fases M y S, originando una
nueva fase, Fase G1.
Un segundo intervalo (Gap 2) se presenta
entre S y M; Fase G2.
Estos intervalos permiten la revisin del
avance del ciclo celular, la reparacin del
ADN, si ste es daado y la correccin de
otros errores, como la replicacin
incompleta del ADN, o la posibilidad de que
la segregacin de los cromosomas
duplicados produzca anormalidades en su
nmero, aneuploida.
Tel
Tel

meros
meros

Es necesario se
Es necesario se

alar que existe un mecanismo

alar que existe un mecanismo
destinado a "contar" el n
destinado a "contar" el n

mero de duplicaciones de una

mero de duplicaciones de una
poblaci
poblaci

n celular.
n celular.

Este mecanismo se encuentra presente en los extremos
Este mecanismo se encuentra presente en los extremos
de los cromosomas, en los segmentos denominados
de los cromosomas, en los segmentos denominados
tel
tel

meros.
meros.

Estos tel
Estos tel

meros se acortan un poquito cada vez que el

meros se acortan un poquito cada vez que el
cromosoma se replica.
cromosoma se replica.

Cuando la disminuci
Cuando la disminuci

n de los tel
n de los tel

meros sobrepasa
meros sobrepasa
cierto l
cierto l

mite, suena una "alarma" que hace que las

mite, suena una "alarma" que hace que las
c
c

lulas entren en senescencia, es decir envejecimiento,

lulas entren en senescencia, es decir envejecimiento,
lo cual indica que no deben dividirse m
lo cual indica que no deben dividirse m

s.
s.
Fase G1
Fase G1
G1 es el nico periodo donde participan una gran variedad de seales
extracelulares que ayudan al organismo a establecer un programa
de crecimiento y diferenciacin para cada una de sus clulas.
Diversas seales metablicas, ambientales y de situaciones
fisiolgicas de estrs deben ser integradas e interpretadas durante
este periodo.
La iniciacin de la fase G1 y la decisin de pasar a la fase S, replicar
su DNA y dividirse, requiere la presencia de factores mitognicos.
Con bases en estos estmulos, la clula decide si debe permanecer
quiescente, desde el punto de vista del ciclo celular, o reiniciar el
ciclo celular para dividirse nuevamente.
Adems, en los organismos multicelulares la conducta de una clula
dada, debe ser tomada siempre en relacin con las clulas que la
rodean y con las cuales tiene nexos anatmicos y fisiolgicos.
Es pues claro, que al terminar cada ciclo celular, la clula en G1 debe
decidir entre: volverse a dividir, detenerse para crecer y/o
diferenciarse y, an, para definir si es tiempo de suicidarse y morir.
G0
G0

La c
La c

lula durante G1 puede entrar en un estadio

lula durante G1 puede entrar en un estadio
llamado G0 (G cero) y abandonar el ciclo celular,
llamado G0 (G cero) y abandonar el ciclo celular,
temporal o definitivamente.
temporal o definitivamente.

Una c
Una c

lula en G0 es frecuentemente considerada

lula en G0 es frecuentemente considerada
quiescente, pero debe entenderse que esto se refiere
quiescente, pero debe entenderse que esto se refiere

nicamente a su participaci
nicamente a su participaci

n en el ciclo celular.
n en el ciclo celular.

Debe tenerse presente que las c
Debe tenerse presente que las c

lulas en G0 est
lulas en G0 est

n lejos
n lejos
de permanecer quietas, son por el contrario,
de permanecer quietas, son por el contrario,
metab
metab

licamente muy activas y mantienen el

licamente muy activas y mantienen el
funcionamiento del organismo.
funcionamiento del organismo.

Con frecuencia las c
Con frecuencia las c

lulas en G0 est
lulas en G0 est

n diferenciadas de
n diferenciadas de
manera terminal: nunca volcer
manera terminal: nunca volcer

n a dividirse, pero
n a dividirse, pero
desempe
desempe

ar
ar

n su funci
n su funci

n hasta su senescencia y
n hasta su senescencia y
muerte.
muerte.
Tipos de C
Tipos de C

lulas
lulas
desde el punto de vista del ciclo celular
desde el punto de vista del ciclo celular
a) a) C C lulas en divisi lulas en divisi n, que se encuentran activamente dentro del ciclo n, que se encuentran activamente dentro del ciclo
celular. celular.
b) b) C C lulas que est lulas que est n en la fase G0 esperando que las condiciones n en la fase G0 esperando que las condiciones
hagan necesario su reingreso al ciclo celular y su divisi hagan necesario su reingreso al ciclo celular y su divisi n. Son n. Son
c c lulas diferenciadas las cuales en condiciones de necesidad lulas diferenciadas las cuales en condiciones de necesidad
pueden reiniciar la divisi pueden reiniciar la divisi n celular. En condiciones anormales n celular. En condiciones anormales
pueden restablecer el n pueden restablecer el n mero normal de c mero normal de c lulas cuando estas son lulas cuando estas son
da da adas. Ejm: Hepatocitos. adas. Ejm: Hepatocitos.
c) c) C C lulas especializadas que se dividen, porque recambian su lulas especializadas que se dividen, porque recambian su
poblaci poblaci n celular, con c n celular, con c lulas poco especializadas que pueden lulas poco especializadas que pueden
llegar a especializarse para tomar el sitio de las c llegar a especializarse para tomar el sitio de las c lulas funcionales lulas funcionales
que se pierden. Ejm. C que se pierden. Ejm. C lulas del revestimiento del intestino, lulas del revestimiento del intestino, tero, tero,
cavidad bucal, c cavidad bucal, c lulas sangu lulas sangu neas, osteocitos (cada 10 a neas, osteocitos (cada 10 a os). os).
d) d) C C lulas especializadas que nunca se dividen, que no se sustituyen lulas especializadas que nunca se dividen, que no se sustituyen
si se destruyen, porque han perdido su capacidad reproductora. si se destruyen, porque han perdido su capacidad reproductora.
Ejm: c Ejm: c lulas nerviosas, m lulas nerviosas, m sculo esquel sculo esquel tico. Estas c tico. Estas c lulas reciben lulas reciben
el nombre de Post el nombre de Post- -mit mit ticas, su destino m ticas, su destino m s frecuente es la muerte s frecuente es la muerte
por apoptosis. por apoptosis.
Control del ciclo celular
Control del ciclo celular
El ciclo celular consiste de una secuencia de El ciclo celular consiste de una secuencia de
eventos eventos que deben ocurrir en un orden particular que deben ocurrir en un orden particular
La iniciaci La iniciaci n de cada evento, proceso o fase del n de cada evento, proceso o fase del
ciclo celular ciclo celular depende de que el evento anterior se depende de que el evento anterior se
haya realizado exitosamente haya realizado exitosamente
La secuencia correcta de eventos, y la realizaci La secuencia correcta de eventos, y la realizaci n n
exitosa de cada uno de ellos, es vigilada por una exitosa de cada uno de ellos, es vigilada por una
serie de Mecanismos de Control, organizada serie de Mecanismos de Control, organizada
cuidadosamente, a los cuales la c cuidadosamente, a los cuales la c lula debe lula debe
someterse y superar exitosamente, durante su someterse y superar exitosamente, durante su
progresi progresi n por el ciclo celular. n por el ciclo celular.
Control Celular en General
Control Celular en General

Los procesos de proliferaci
Los procesos de proliferaci

n, diferenciaci
n, diferenciaci

n y apoptosis
n y apoptosis
celulares utilizan sistemas de transmisi
celulares utilizan sistemas de transmisi

n de se
n de se

ales
ales
similares que en ocasiones incluso comparten sus
similares que en ocasiones incluso comparten sus
componentes moleculares b
componentes moleculares b

sicos.
sicos.

La se
La se

al, codificada en forma de factor difusible,

al, codificada en forma de factor difusible,
interacciona y activa un receptor espec
interacciona y activa un receptor espec

fico en la c
fico en la c

lula
lula
efectora.
efectora.

Como consecuencia, se pone en marcha un complejo
Como consecuencia, se pone en marcha un complejo
sistema de transmisi
sistema de transmisi

n de se
n de se

ales intracelulares que a

ales intracelulares que a
trav
trav

s de diversas enzimas citopl

s de diversas enzimas citopl

smicas, concluye en
smicas, concluye en
la activaci
la activaci

n de factores de transcripci
n de factores de transcripci

n espec
n espec

ficos.
ficos.

Los principios b
Los principios b

sicos de este proceso son compartidos

sicos de este proceso son compartidos
en la regulaci
en la regulaci

n de la proliferaci
n de la proliferaci

n, la diferenciaci
n, la diferenciaci

n y la
n y la
apoptosis.
apoptosis.
Antes de dividirse una clula
debe pasar por varios puntos
de control. Primero entra en
una fase llamada G1, durante
la cual varias clulas y
seales determinan su
destino. Si la decisin es que
debe pasar el Punto de
Restriccin, despus de l, la
clula est comprometida a
entrar en la fase S y duplicar
su ADN completo. Luego la
clula entra a la fase G2,
donde debe supervisar que
todas las fases anteriores del
ciclo celular se hayan llevado
a cabo sin ninguna
equivocacin. Finalmente
entra en la fase M, un proceso
muy breve pero dramtico
que termina con la formacin
de dos clulas hijas
Control del ciclo celular
Control del ciclo celular
El ciclo celular es una serie compleja de eventos que deben El ciclo celular es una serie compleja de eventos que deben
sucederse linealmente unos a otros y que requieren ser sucederse linealmente unos a otros y que requieren ser
perfectamente coordinados perfectamente coordinados
Cada evento comprende procesos de s Cada evento comprende procesos de s ntesis, ensamble de ntesis, ensamble de
complejos homo o heteropolim complejos homo o heteropolim ricos, transporte intracelular, ricos, transporte intracelular,
activaci activaci n, inhibici n, inhibici n, degradaci n, degradaci n selectiva, etc. los cuales n selectiva, etc. los cuales
deben proceder de una manera integrada y perfectamente deben proceder de una manera integrada y perfectamente
regulada regulada
Debe asegurarse invariablemente la integridad del genoma Debe asegurarse invariablemente la integridad del genoma
Ejemplos Ejemplos
La c La c lula no progresa a la fase M hasta que la replicaci lula no progresa a la fase M hasta que la replicaci n del n del
ADN ADN se ha llevado a cabo completamente. Si se produjeron se ha llevado a cabo completamente. Si se produjeron
da da os al ADN, estos deben ser exitosamente reparados os al ADN, estos deben ser exitosamente reparados
La segregaci La segregaci n de los cromosomas no ocurrir n de los cromosomas no ocurrir , no se iniciar , no se iniciar la la
anafase, anafase, si hay cromosomas que no est si hay cromosomas que no est n correctamente fijados n correctamente fijados
y alineados de manera bipolar y alineados de manera bipolar a los polos del huso mit a los polos del huso mit tico tico
Ciclinas
Ciclinas
y
y
regulaci
regulaci

n del ciclo celular

n del ciclo celular
La progresi La progresi n de la c n de la c lula a trav lula a trav s del ciclo celular s del ciclo celular esta regulado esta regulado
por un grupo de prote por un grupo de prote nas que tienen actividad en el citoplasma y nas que tienen actividad en el citoplasma y
en el n en el n cleo y cuya actividad varia c cleo y cuya actividad varia c clicamente en relaci clicamente en relaci n con la n con la
fase del ciclo celular fase del ciclo celular
Estas prote Estas prote nas reciben el nombre de Ciclinas nas reciben el nombre de Ciclinas
Entre las principales Entre las principales Ciclinas Ciclinas en la c en la c lula animal se mencionan: lula animal se mencionan:
Una Una ciclina ciclina de de G1pm G1pm (ciclina (ciclina D) D)
Una Una ciclina ciclina de de G1ps G1ps (ciclina E) (ciclina E)
Ciclinas Ciclinas de de S S (ciclinas (ciclinas E E y y A) A)
Ciclinas de G2 (Ciclinas A y B) Ciclinas de G2 (Ciclinas A y B)
Ciclinas mit Ciclinas mit ticas ticas (ciclinas (ciclinas B B y y A) A)
Expresin cclica de las Ciclinas
Cinasas Dependientes de Ciclina
(Cdks)
Las cinasas dependientes de ciclina (Cdks) son una familia
de proten-cinasas (fosforilan residuos de serina/treonina)
cuyos miembros son de tamao pequeo (~3440 kDa) de
modo que su estructura contiene slo un poco ms que el
sitio cataltico caracterstico de todas las proten-cinasas.
Todas las Cdks funcionalmente activas se encuentran
formando heterodmeros potencialmente activos.
Es decir, por definicin, todas las Cdks poseen como
caracterstica comn el hecho de requerir fijarse a una
subunidad de ciclina para tener la capacidad de expresar su
actividad enzimtica fosforilante.
En la mayora de los casos la actividad completa requiere
tambin la fosforilacin de un residuo de treonina colocado
cerca del sitio activo (residuo en ~160) y la ausencia de
fosforilacin en los residuos treonina 14 y tirosina 15.
Complejos Ciclina/CDKs
Complejos Ciclina/CDKs
Las CDK y sus inhibidores, que pueden ser de la familia de los K Las CDK y sus inhibidores, que pueden ser de la familia de los KIP IP
(Kinase Inhibitor Protein) o INK4 (inhibidor CDK4), se encuentra (Kinase Inhibitor Protein) o INK4 (inhibidor CDK4), se encuentran en n en
un nivel m un nivel m s o menos constante a lo largo del ciclo celular. s o menos constante a lo largo del ciclo celular.
Las ciclinas, en cambio, son prote Las ciclinas, en cambio, son prote nas cuya concentraci nas cuya concentraci n y n y
actividad var actividad var a en cada etapa del ciclo celular. Diferentes ciclinas a en cada etapa del ciclo celular. Diferentes ciclinas
est est n involucradas en distintas fases del ciclo y su presencia sufre n involucradas en distintas fases del ciclo y su presencia sufre
cambios dram cambios dram ticos dentro del ciclo celular, lo cual constituye ticos dentro del ciclo celular, lo cual constituye
realmente el elemento esencial en la regulaci realmente el elemento esencial en la regulaci n de la progresi n de la progresi n de n de
la c la c lula dentro del ciclo celular lula dentro del ciclo celular
Las cinasas deben unirse a la subunidad de ciclina espec Las cinasas deben unirse a la subunidad de ciclina espec fica, para fica, para
poder efectuar su actividad enzim poder efectuar su actividad enzim tica lo cual depende de la fase tica lo cual depende de la fase
del ciclo celular en que dicha(s) ciclina(s) est del ciclo celular en que dicha(s) ciclina(s) est n presentes. n presentes.
Una vez activadas las CDKs deben ser transportadas al interior d Una vez activadas las CDKs deben ser transportadas al interior del el
n n cleo donde cumplen funciones espec cleo donde cumplen funciones espec ficas actuando sobre otras ficas actuando sobre otras
prote prote nas nucleares, lo que condiciona la progresi nas nucleares, lo que condiciona la progresi n de la c n de la c lula a lula a
lo largo de las diferentes fases del ciclo celular. lo largo de las diferentes fases del ciclo celular.
Regulaci
Regulaci

n por proteolisis
n por proteolisis

La Proteolisis de prote
La Proteolisis de prote

nas claves del ciclo celular es un

nas claves del ciclo celular es un
sistema de control muy efectivo e irreversible
sistema de control muy efectivo e irreversible

Proteolisis regulada de las ciclinas
Proteolisis regulada de las ciclinas
En ciertos puntos del ciclo celular En ciertos puntos del ciclo celular
Por un mecanismo dependiente de ubiquitina: un complejo Por un mecanismo dependiente de ubiquitina: un complejo
activador reconoce secuencias espec activador reconoce secuencias espec ficas de amino ficas de amino- - cidos en cidos en
las ciclinas y les transfiere copias multiples de ubiquitina, las ciclinas y les transfiere copias multiples de ubiquitina,
marcando a la prote marcando a la prote na para ser completamente destruida por na para ser completamente destruida por
los proteasomas. los proteasomas.
El paso limitante de este proceso es la transferencia final de El paso limitante de este proceso es la transferencia final de
ubiquitina catalizada por las ubiquit ubiquitina catalizada por las ubiquit n n- -ligasas: ligasas:
SCF: SCF: en las fases G1 y S en las fases G1 y S
APC APC ( (Anaphase Anaphase- -Promoting Complex): Promoting Complex): en la fase M en la fase M
C
A
K
,

e
t
c
.
C
A
K
,

e
t
c
.
Ciclina G1 Ciclina G1
degradada degradada
Ciclina mit Ciclina mit tica tica
degradada degradada
Las Cdks Las Cdks poseen poseen
actividad de cinasa actividad de cinasa
solo cuando se hallan solo cuando se hallan
firmemente unidas a firmemente unidas a
una ciclina una ciclina
Las Ciclinas Las Ciclinas
Pasan a trav Pasan a trav s de un s de un
ciclo de s ciclo de s ntesis y ntesis y
degradaci degradaci n n
completa en cada completa en cada
ciclo celular ciclo celular
Los cambios c Los cambios c clicos clicos
en los niveles de en los niveles de
ciclinas ciclinas resultan en la resultan en la
activaci activaci n c n c clica de clica de
las Cdks formando las Cdks formando
complejos complejos
cyclina/Cdk, cyclina/Cdk, que son que son
los enzimaticamente los enzimaticamente
activos activos
La activaci La activaci n de las n de las
Cdks Cdks regula la regula la
progresi progresi n de los n de los
eventos del ciclo eventos del ciclo
celular celular
Especificidad
Especificidad
Las ciclinas no slo activan a su subunidad de
Cdk, sino que les confieren especificidad para
fosforilar determinadas protenas
Cada complejo Ciclina/Cdk actua fosforilando
un grupo diferentes de protenas que utilizan
como sustratos
El mismo complejo Ciclina/Cdk puede inducir
diferentes efectos en fases diferentes del
ciclo, dependiendo de la accesibilidad de sus
sustratos
Clases
Clases
de
de
ciclinas
ciclinas
Hay cuatro clases de ciclinas en la Hay cuatro clases de ciclinas en la
mayor mayor a de las c a de las c lulas eucariotas lulas eucariotas
1. 1. Ciclinas G1 Ciclinas G1: :
Ayudan a vigilar la exactitud de Ayudan a vigilar la exactitud de
las condiciones para pasar a las condiciones para pasar a
trav trav s del Punto de Restricci s del Punto de Restricci n n
2. 2. Ciclinas G1/S Ciclinas G1/S: : fijan fijan Cdks Cdks al al final de final de
la fase G1 la fase G1
Comprometen la c Comprometen la c lula a la lula a la
replicaci replicaci n de su ADN n de su ADN
3. 3. Ciclinas Ciclinas S S: : fijan sus fijan sus Cdks Cdks durante la durante la
fase S fase S
Se requieren para la iniciaci Se requieren para la iniciaci n de n de
la s la s ntesis de ADN ntesis de ADN
4. 4. Ciclinas Ciclinas G2/M G2/M: :
Inician, promueven y regulan los Inician, promueven y regulan los
eventos de la mitosis eventos de la mitosis
En las Levaduras En las Levaduras
Una sola Una sola cinasa cinasa Cdk Cdk se se fija a fija a
todas las clases de ciclinas todas las clases de ciclinas
Regula el ciclo celular Regula el ciclo celular
cambiando de una subunidad cambiando de una subunidad
de ciclina a otra de ciclina a otra en las en las
diferentes fases del ciclo diferentes fases del ciclo
Las C Las C lulas de vertebrados lulas de vertebrados
Poseen cuatro Cdks Poseen cuatro Cdks
Dos interaccionan con las Dos interaccionan con las
ciclinas de G1, ciclinas de G1, una con las una con las
ciclinas de ciclinas de G1/S G1/S- - y y S, S, y una y una
con las ciclinas de la fase M con las ciclinas de la fase M
Ciclinas tipo
Ciclinas tipo
-
-
D
D
La progresin a travs de la fase G1, dependiente de
mitgenos, es mediada por la induccin de la familia de
ciclinas D.
La ciclina
D
D
1 1
es una protena que se acumula en el
ncleo como consecuencia de la estimulacin por
factores mitognicos.
Las ciclinas D son esenciales para la progresin G1/S.
Los factores de crecimiento regulan a la ciclina
D
D
1 1
a
travs de por lo menos cuatro mecanismos:
1. induccin transcripcional,
2. estabilizacin de la protena en el citoplasma,
3. su translocacin al interior del ncleo, y
4. su ensamble con sus socios catalticos, CDK 4 y CDK 6.
Ciclinas tipo
Ciclinas tipo
-
-
D
D
La induccin transcripcional de la ciclina
D
D
1 1
por factores
de crecimiento mitognicos depende de la estimulacin
de la va Ras/Raf-1/Mek/ ERK
La ciclina
D
D
1 1
es una protena de vida media corta
Su degradacin es inducida por ubiquitinacin y
degradacin en el proteasoma
.
.

Las tres ciclinas
Las tres ciclinas
que se conocen de tipo D (D
que se conocen de tipo D (D
1 1
, D
, D
2 2
y D
y D
3 3
)
)
son importantes en la progresi
son importantes en la progresi

n de la c
n de la c

lula por la fase

lula por la fase
G1,
G1,
sin embargo,
sin embargo,
es evidente que la sobre expresi
es evidente que la sobre expresi

n de
n de
la ciclina D
la ciclina D
1 1
es el cambio determinante en el progreso
es el cambio determinante en el progreso
en G1 y promueve la entrada de la c
en G1 y promueve la entrada de la c

lula al proceso de
lula al proceso de
divisi
divisi

n celular.
n celular.
Ciclina tipo E
Ciclina tipo E
La activacin del factor E2F-1 transactiva las ciclinas E y A.
La ciclina E forma un complejo activo con la Cdk2 y colabora con el
complejo ciclina D/CDKs para completar la fosforilacin de pRb.
El complejo ciclina E/Cdk2 tiene, sin embargo, una especificidad
ms amplia que el complejo ciclina D/CDK4,6. Por ejemplo, el
complejo ciclina E/CDK2 fosforila el inhibidor de CDKs p27,
conducindolo a su degradacin, lo cual aumenta su actividad.
La concentracin de ciclina E se eleva despus que la clula pasa
el punto de restriccin y alcanza sus mayores niveles al principio de
la fase S, disminuyendo rpidamente un poco despus.
El complejo ciclina E/Cdk2 completa la fosforilacin de la Rb
actuando como un relevo del complejo ciclina D/Cdk4.
Este cambio de la ciclina D/Cdk4 a la ciclina E/Cdk2 explica, en
parte, la resistencia de la clula, despus de pasar el punto de
restriccin, a los efectos de factores, estimulantes o inhibidores,
extracelulares.
Ciclinas y ciclo celular
Ciclinas y ciclo celular
Fase G1 temprana (G1pm): Fase G1 temprana (G1pm):
Se elevan los niveles de ciclinas de Se elevan los niveles de ciclinas de G1 G1
se fijan a sus Cdks correspondientes se fijan a sus Cdks correspondientes
los complejos activos indican a la c los complejos activos indican a la c lula que se prepare para lula que se prepare para
la replicaci la replicaci n de sus cromosomas n de sus cromosomas
Fase G1 tard Fase G1 tard a (G1ps) a (G1ps)
Se elevan los niveles del factor promotor de la Se elevan los niveles del factor promotor de la fase S fase S ( (SPF= SPF=
ciclina ciclina E/Cdk2 E/Cdk2) )
es transportado al interior del n es transportado al interior del n cleo cleo
prepara a prepara a la c la c lula para duplicar lula para duplicar su su ADN ADN (y su (y su
centrosoma) centrosoma)
Fase S: El Fase S: El SPF SPF determina la iniciaci determina la iniciaci n de la replicaci n de la replicaci n del ADN n del ADN
Fase G2 Fase G2: :
Destrucci Destrucci n n de la ciclina de la ciclina E E y elevaci y elevaci n de los niveles de las n de los niveles de las
ciclinas mit ciclinas mit ticas A y B ticas A y B
Ci c l i nas y c i c l o c el ul ar (MPF)
Fase M:
Factor promotor de la Mitosis, MPF (formado por la unin de las ciclinas
mitticas con las Cdk de la fase M) inicia:
Ensamble del huso mittico
Fragmentacin de la envoltura nuclear
Condensacin de los cromosomas
El MPF activa al complejo promotor de la anafase (APC), el cual:
Permite la separacin de las cromtidas hijas y su movimiento hacia
los polos (= anafase), completando la mitosis
Destruye las ciclinas mitticas induciendo su ubiquitinacin y su
proteolisis por el proteasoma
Inicia la sntesis de las ciclinas de G1 para la realizacin del prximo
ciclo celular
Degrada la geminina, una protena que previene que el ADN
recientemente replicado en la fase S, pueda volverse a replicar
antes de la terminacin del ciclo celular.
Factor Promotor de la Mitosis
Factor Promotor de la Mitosis
MPF
MPF
Ciclinas y Cdks
Ciclinas y Cdks

Fase G1pm (post
Fase G1pm (post
-
-
mit
mit

tica)
tica)
Ciclinas D (1,2,3) se asocian con CDK4/6 Ciclinas D (1,2,3) se asocian con CDK4/6

Fase G1ps (pre
Fase G1ps (pre
-
-
sint
sint

tica) y Fase S inicial

tica) y Fase S inicial
Ciclina E, se fija a CDK2 Ciclina E, se fija a CDK2

Transici
Transici

n G1/S y fase S
n G1/S y fase S
Ciclina A se fija a CDK2 Ciclina A se fija a CDK2

Fase G2 tard
Fase G2 tard

a
a
Ciclina A se fija a CDK1 (cdc2) Ciclina A se fija a CDK1 (cdc2)

Transici
Transici

n G2/M
n G2/M
Ciclina B unida a CDK1 (MPF) Ciclina B unida a CDK1 (MPF)
CDKs y Divisi
CDKs y Divisi

n Celular
n Celular
El proceso de divisi El proceso de divisi n celular en las c n celular en las c lulas eucariotas, y sobre todo lulas eucariotas, y sobre todo
en las c en las c lulas de eucariotes avanzados (mam lulas de eucariotes avanzados (mam feros), es controlado feros), es controlado
por una familia de prote por una familia de prote nas que act nas que act an como bio an como bio- -interruptores interruptores
moleculares primarios durante el ciclo celular. moleculares primarios durante el ciclo celular.
A estos bio A estos bio- -interruptores primarios se les conoce como interruptores primarios se les conoce como Cinasas Cinasas
Dependientes de Ciclinas Dependientes de Ciclinas, , CDKs CDKs (Cyclin Dependent Kinases) y (Cyclin Dependent Kinases) y
s s lo pueden funcionar como enzimas fosforilantes cuando se lo pueden funcionar como enzimas fosforilantes cuando se
encuentran formando un complejo heterodim encuentran formando un complejo heterodim rico con otras rico con otras
prote prote nas de la familia de las llamadas nas de la familia de las llamadas ciclinas ciclinas. .
Gran parte de los eventos del ciclo celular est Gran parte de los eventos del ciclo celular est n regulados por n regulados por
estos estos complejos Ciclina/CDK complejos Ciclina/CDK y por sus relaciones con otras y por sus relaciones con otras
prote prote nas que los activan o los inhiben, de manera de asegurar que nas que los activan o los inhiben, de manera de asegurar que
la c la c lula ingrese, progrese y termine el ciclo celular s lula ingrese, progrese y termine el ciclo celular s lo cuando es lo cuando es
necesario y posible que se divida y s necesario y posible que se divida y s lo cuando todos los pasos se lo cuando todos los pasos se
han llevado a cabo sin fallas. han llevado a cabo sin fallas.
Tipos de CDKs
E Aunque las CDKs fueron originalmente descubiertas, y
relacionadas especficamente, como participantes claves en el
control de los eventos del ciclo celular, ahora sabemos que
algunos miembros de esta familia de cinasas participan
tambin en otros procesos relacionados con la divisin y la
diferenciacin celulares.
E Las clulas animales poseen por lo menos nueve miembros de
la familia CDK, de los cuales nicamente 4 participan
directamente en el control del ciclo celular (Cdk1, 2, 4 y 6).
E Otro miembro de esta familia (Cdk7) contribuye indirectamente
al control del ciclo funcionando como Cinasa Activadora de
Cdks, CAK (Cdk-activating kinase), enzimas que son
indispensables para activar las Cdks fosforilndolas en la
treonina cercana al sitio activo.
E Las Cdks (Cdk7, 8 and 9) participan tambin como parte de la
maquinaria que controla la transcripcin gentica actuando
sobre la RNA polimerasa II
E Una de ellas (Cdk5) ayuda al control de la diferenciacin de las
clulas nerviosas.
Cuatro familias de ciclinas genes/protenas en los
mamferos
Ciclinas
Ciclinas
Sub
Sub
-
-
unidad
unidad
Cdk
Cdk
-
-
cinasas
cinasas
Familia Ciclina
Familia Ciclina
A
A
Familia Ciclina
Familia Ciclina
B
B
Familia Ciclina
Familia Ciclina
D
D
Familia Ciclina
Familia Ciclina
E
E
Cd
Cd
K1
K1
Cd
Cd
K2
K2
Cd
Cd
K4
K4
&
&
K6
K6
Fase en que
Fase en que
es
es
activa
activa
G1 temprana
G1 / S
S
M
Cd
Cd
K2
K2
Inhibidores de CDKs
Inhibidores de CDKs
La actividad de las cinasas dependientes de ciclina (CDKs) est
tambin regulada por un grupo de inhibidores, conocidos como CKIs
(cyclin-kinase inhibitors), los cuales han sido divididos en dos
famillias principales dependiendo de su estructura y su especificidad.
El primer grupo comprende la familia, Cip/Kip. Es la ms importante,
est formada por inhibidores de amplio espectro que afectan las
actividades de las cinasas que dependen de las ciclinas D-, E-, y A.
Esta familia incluye a los inhibidores p21 (CIP1), p27 (KIP1), y p57
(KIP2), todos ellos capaces de fijarse no solo a las CDKs, sino tambin a
las diferentes ciclinas
El otro grupo comprende la s protenas llamadas INK4 (inhibitors of
CDK4), llamados as por su estricta especificidad de accin sobre las
subunidades catalticas CDK4 y CDK6.
Se conocen dentro de esta familia cuatro protenas inhibidoras de CDK4
y CDK6: p15, p16, p18, y p19.
Estos inhibidores se fijan especficamente a CDK4 y CDK6, pero a
ninguna otra CDK, ni a las ciclinas de tipo D.
Inhibidores de CDKs
Inhibidores de CDKs
La activacin de la via Ras/MEK/ERK por factores de
crecimiento mitognicos puede inducir tanto progresin
de la clula a travs del ciclo celular, como, por el
contrario, arresto del ciclo celular
Esto se debe a que estos factores pueden estimular,
adems de la sntesis de ciclinas de tipo D, la sntesis
de inhibidores de CDKs tales como p21, p16, y p15.
El TGF- induce sobre todo la sntesis de estos
inhibidores, p21 y p15.
Lo cual explica porque el mismo mitgeno puede en
ocasiones inducir proliferacin y en ocasiones arresto
del ciclo celular.
La actividad del complejo ciclina E/CDK2 es
rpidamente inhibida por p21, p27, y p57
En contraste, estos CDK inhibidores, por lo
menos a bajas concentraciones, coactivan el
complejo ciclina D/Cdks.
Complejos ciclina D/Cdks en presencia de p21
pueden existir tanto en su estado activo, como
inactivo
Otros inhibidores CDKs, p15, p16, y p18,
inhiben especficamente los complejos ciclina
D/Cdks.
Mecanismos reguladores de la actividad de
Mecanismos reguladores de la actividad de
las Cinasas Dependientes de Ciclina (CDKs)
las Cinasas Dependientes de Ciclina (CDKs)
Inhibidores de Inhibidores de
las las Cdk Cdk
(Mam (Mam feros) feros)
Familia Familia Complejos Complejos
Cdk Cdk/ /ciclina ciclina
Fase del ciclo Fase del ciclo
afectada afectada
Cip Cip/ /Kip Kip
(p21,p27,p57) (p21,p27,p57)
Cdk4/ Cdk4/ciclina ciclina D D
Cdk6/ Cdk6/ciclina ciclina D D
Cdk2/ Cdk2/ciclina ciclina E E
Cdk2/ Cdk2/ciclina ciclina A A
G G
1 1
G G
1 1
G G
1 1
/S /S
S S
Ink4 Ink4
(p15,p16,p18, (p15,p16,p18,
p19) p19)
Cdk4/ Cdk4/ciclina ciclina D D
Cdk6/ Cdk6/ciclina ciclina D D
G G
1 1
G G
1 1
REGULADORES DEL CICLO CELULAR
Los Sustratos de CDK.
Los Sustratos de CDK.

Los substratos primarios
Los substratos primarios
de CDK4/6 y CDK2 en el
de CDK4/6 y CDK2 en el
desarrollo de G1 son los miembros de la familia de la
desarrollo de G1 son los miembros de la familia de la
prote
prote

na del retinoblastoma (prote

na del retinoblastoma (prote

nas con bolsa)

nas con bolsa)
-
-
pRB,
pRB,
p107 y p130
p107 y p130
-
-
los cuales regulan la expresi
los cuales regulan la expresi

n de los
n de los
factores de transcripci
factores de transcripci

n de la familia E2F en c
n de la familia E2F en c

lulas
lulas
humanas.
humanas.

Adem
Adem

s, los complejos formados por la pRb al unirse a

s, los complejos formados por la pRb al unirse a
los E2F, participan en la represi
los E2F, participan en la represi

n activa de algunas
n activa de algunas
otras familias de prote
otras familias de prote

nas, como la histona

nas, como la histona
-
-
desacetilasa
desacetilasa
y las
y las
enzimas remodeladoras cromos
enzimas remodeladoras cromos

micas.
micas.

pRb tambi
pRb tambi

n puede regularse por acetilaci

n puede regularse por acetilaci

n, por medio
n, por medio
de la histona acetilasa. Estas acetilasas est
de la histona acetilasa. Estas acetilasas est

n bajo el
n bajo el
comando del ciclo celular y previenen la fosforilaci
comando del ciclo celular y previenen la fosforilaci

n
n
de
de
pRb por el compplejo ciclina E/Cdk2.
pRb por el compplejo ciclina E/Cdk2.
Regulaci
Regulaci

n de la actividad de Cdks
n de la actividad de Cdks
Elevaci Elevaci n y caida de las ciclinas n y caida de las ciclinas
Determinante primario Determinante primario
Fosforilaci Fosforilaci n (activadora) de la treonina cercana al sitio activo n (activadora) de la treonina cercana al sitio activo
(residuo 160) por enzimas espec (residuo 160) por enzimas espec ficas llamadas CAKs ficas llamadas CAKs
Fosforilaci Fosforilaci n (inhibidora) y defosforilaci n (inhibidora) y defosforilaci n (activadora) del par de n (activadora) del par de
amino amino cidos situados en la parte superior del sitio activo cidos situados en la parte superior del sitio activo
Fosforilaci Fosforilaci n n por una prote por una prote n n- -cinasa ( cinasa (Wee1 Wee1) )
Defosforilaci Defosforilaci n n por una fosfatasa ( por una fosfatasa (Cdc25 Cdc25) )
Procesos muy importantes en el control de la actividad de la Cdk Procesos muy importantes en el control de la actividad de la Cdk
de la fase M al principio de la mitosis de la fase M al principio de la mitosis
Fijaci Fijaci n de n de prote prote nas inhibidoras de las Cdk (CKIs) nas inhibidoras de las Cdk (CKIs)
Importantes sobre todo en el control de las fases G1 y S Importantes sobre todo en el control de las fases G1 y S
La fijaci La fijaci n de CKIs modifica profundamente la estructura del n de CKIs modifica profundamente la estructura del
sitio activo sitio activo
Adem
Adem

s de la necesidad de formar complejos con las

s de la necesidad de formar complejos con las
ciclinas espec
ciclinas espec

ficas, todas las cinasas dependientes

ficas, todas las cinasas dependientes
de ciclina
de ciclina
requieren ser sometidas a una compleja
requieren ser sometidas a una compleja
serie de fosforilaciones y defosforilaciones por
serie de fosforilaciones y defosforilaciones por
enzimas espec
enzimas espec

ficas para adquirir su actividad

ficas para adquirir su actividad
completa
completa
La treonina del residuo 160/161 de todas las
Cdks que han formando complejos con ciclinas,
debe ser fosforilada para que se active la
capacidad fosforilante del complejo
Esta fosforilacin es catalizada por cinasas
activadoras especficas de Cdk, llamadas CAKs
(CDK activating Kinases)
CICLINA E/Cdk2
CICLINA E/Cdk2
El complejo Ciclina E/Cdk2
El complejo Ciclina E/Cdk2
-
-
Este complejo actua
Este complejo actua
sobre numerosos sustratos y cataliza
sobre numerosos sustratos y cataliza
varios eventos
varios eventos
que son de gran importancia para la transici
que son de gran importancia para la transici

n
n
G1/S.
G1/S.
Influye sobre la transcripci
Influye sobre la transcripci

n, hiperfosforilando la pRb y
n, hiperfosforilando la pRb y
liberando por completo la funci
liberando por completo la funci

n del
n del
E2F.
E2F.
Tambi
Tambi

n participa directamente en:

n participa directamente en:
la bios
la bios

ntesis de histonas;
ntesis de histonas;
la replicaci
la replicaci

n del ADN;
n del ADN;
la duplicaci
la duplicaci

n del centrosoma;
n del centrosoma;
las modificaciones del pre
las modificaciones del pre
-
-
RNAm
RNAm
Fase M y Fase G2
Fase M y Fase G2
La entrada de la clula en la fase M es catalizada por la actividad
fosforilante de la cinasa dependiente de ciclina 1 (Cdk1) formando
un complejo heterodimrico con la ciclina B1.
Los niveles de ciclina B1 se empiezan a elevar durante la fase G2,
lo cual permite que se acumule suficiente cantidad de esta ciclina
para formar el complejo ciclina B1/Cdk1.
Sin embargo, durante esta fase del ciclo celular el complejo, ciclina
B1/Cdk1 permanece inactivo por la actividad de las cinasas Wee y
Myt que mantienen fosforilados sus residuos T14 y Y15.
Subsecuentemente, el complejo ciclina B1/Cdk1 puede seer
activado por la actividad de fosfatasa de las protenas de la familia
Cdc25 (Cell diivision cycle protein 25)
Estas enzimas activan a la Cdk1 en dos pasos diferentes,
eliminando primero el fosfato de T14 y despus el de Y15
Las fosfatasas Cdc25 son, a su vez, activadas por el mismo
complejo ciclina B1/Cdk1, establecindose un ciclo de
retroregulacin positiva al final de la fase G2
Fase G2
Fase G2
La activacin del complejo ciclina B1/Cdk1 contribuye a
la separacin de los centrosomas en la fase G2 tarda.
En las clulas humanas, el complejo ciclina B1/Cdk1
activo se detecta inicialmente en los centrosomas, un
poco antes de que inicien su movimiento de separacin
al final de G2 o al principio de la profase.
El complejo ciclina B1/Cdk1 activo es posteriormente
fosforilado durante su permanencia en el citoplasma, lo
cual da por resultado su translocacin al interior del
ncleo, donde participa en la condensacin de los
cromosomas y en la fragmentacin de la envoltura
nuclear.
Represi
Represi

n del ciclo
n del ciclo

Diversas prote
Diversas prote

nas
nas
reprimen el ciclo
reprimen el ciclo
al actuar como inhibidores.
al actuar como inhibidores.

Las prote
Las prote

nas
nas
p15
p15
y
y
p16
p16
bloquean la actividad del complejo
bloquean la actividad del complejo
ciclina
ciclina
D
D
/
/
Cdk
Cdk
e impiden que el ciclo progrese de
e impiden que el ciclo progrese de
G1
G1
a
a
S
S
(recuerde que esta
(recuerde que esta
quinasa en su forma activa fosforila la
quinasa en su forma activa fosforila la
pRB
pRB
)
)
.
.

Otro inhibidor de
Otro inhibidor de
CDK,
CDK,
la prote
la prote

na
na
p21
p21
act
act

a a lo largo de todo el ciclo

a a lo largo de todo el ciclo
celular
celular

La
La
p21
p21
esta bajo el control de la denominada: "prote
esta bajo el control de la denominada: "prote

na supresora de
na supresora de
tumores", la hoy famosa
tumores", la hoy famosa
p53,
p53,
que entre sus m
que entre sus m

ltiples efectos pueden

ltiples efectos pueden
mencionarse:
mencionarse:

Control de la integridad del ADN
Control de la integridad del ADN

Terminaci
Terminaci

n correcta de las diferentes fase del ciclo

n correcta de las diferentes fase del ciclo

Detenci
Detenci

n del "crecimiento celular" (duplicaci

n del "crecimiento celular" (duplicaci

n celular) o
n celular) o
senescencia
senescencia

Puesta en marcha del suicidio celular o
Puesta en marcha del suicidio celular o
apoptosis
apoptosis
, cuando
, cuando
existe da
existe da

o irreparable en el ADN o los sistemas de control

o irreparable en el ADN o los sistemas de control
se desregulan.
se desregulan.
Cromosomas
Cromosomas

Centr
Centr

mero
mero
:
:
constricci
constricci

n
n
visible
visible
al
al
microscopio,
microscopio,
mantiene unidas las crom
mantiene unidas las crom

tidas hermanas
tidas hermanas

Al nivel molecular
Al nivel molecular
consiste
consiste
de cortas secuencias muy
de cortas secuencias muy
repetidas de ADN
repetidas de ADN

Cinetocoro
Cinetocoro
:
:
complejo multiproteico en el
complejo multiproteico en el
centr
centr

mero
mero
que se forma durante la mitosis
que se forma durante la mitosis
y se
y se
une a los microt
une a los microt

bulos del huso mit

bulos del huso mit

tico
tico

Tel
Tel

meros
meros
:
:
estructuras especializadas que
estructuras especializadas que
forman los extremos de los cromosomas
forman los extremos de los cromosomas

Replicadas
Replicadas
por una prote
por una prote

na especial:
na especial:
la Telomerasa
la Telomerasa

Or
Or

genes de la Replicaci
genes de la Replicaci

n
n
:
:
m
m

ltiples lugares
ltiples lugares
situados a lo largo de los cromosomas en donde
situados a lo largo de los cromosomas en donde
se originar
se originar

n los complejos de replicaci

n los complejos de replicaci

n
n
(ORCs) del ADN durante la fase S del ciclo
(ORCs) del ADN durante la fase S del ciclo
celular
celular
I deogr ama del genoma humano
Huso Mit
Huso Mit

tico
tico

La Mitosis requiere la formaci
La Mitosis requiere la formaci

n de un nuevo
n de un nuevo
organelo intracelular llamado Huso mit
organelo intracelular llamado Huso mit

tico o
tico o
acrom
acrom

tico
tico

El huso es una estructura sim
El huso es una estructura sim

trica, bipolar, compuesta

trica, bipolar, compuesta
por microt
por microt

bulos, que se extiende entre dos extremos de

bulos, que se extiende entre dos extremos de
la c
la c

lula, que ahora se conocer

lula, que ahora se conocer

n como polos.
n como polos.

En cada polo se encuentra un centrosoma
En cada polo se encuentra un centrosoma. .

Por lo tanto, para formar el huso mit
Por lo tanto, para formar el huso mit

tico el centrosoma
tico el centrosoma
debe replicarse y los dos centrosomas as
debe replicarse y los dos centrosomas as

formados
formados
debe separarse y emigrar a trav
debe separarse y emigrar a trav

s del citoplasma, de
s del citoplasma, de
modo que cada uno quede en uno de los polos que
modo que cada uno quede en uno de los polos que
forman el huso
forman el huso
El
El
Centrosoma
Centrosoma
se replica
se replica
al
al
tiempo que se replica el ADN
tiempo que se replica el ADN

El Centrosoma
El Centrosoma
est
est

compuesto por dos centriolos

compuesto por dos centriolos
rodeados por el material pericentriolar.
rodeados por el material pericentriolar.

La replicaci
La replicaci

n del centrosoma requiere la duplicaci

n del centrosoma requiere la duplicaci

n de
n de
los centriolos.
los centriolos.

La duplicaci
La duplicaci

n de los centriolos
n de los centriolos

Es controlada por el ciclo celular

Es controlada por el ciclo celular

Parece estar coordinada con la replicaci

Parece estar coordinada con la replicaci

n del ADN
n del ADN

Los centriolos se duplican por la formaci

Los centriolos se duplican por la formaci

n y crecimiento
n y crecimiento
de un nuevo centriolo inmediatamente adyacente a cada
de un nuevo centriolo inmediatamente adyacente a cada
uno de los que ya existen.
uno de los que ya existen.
El huso se forma por la
El huso se forma por la
interacci
interacci

n de
n de
los dos
los dos

steres que se separan.

steres que se separan.

Al comenzar la mitosis,
Al comenzar la mitosis,
cambios en los centrosomas, reci
cambios en los centrosomas, reci

n
n
replicados, y en el citoplasma que los rodea,
replicados, y en el citoplasma que los rodea,
causa la
causa la
formaci
formaci

n de microt
n de microt

bulos radiales, cortos, sumamente

bulos radiales, cortos, sumamente
activos, alrededor de cada centrosoma.
activos, alrededor de cada centrosoma.

Esta nueva formaci
Esta nueva formaci

n recibe el nombre de
n recibe el nombre de

ster
ster
.
.

La interacci
La interacci

n entre los
n entre los

steres, durante la separaci

steres, durante la separaci

n de
n de
los centrosomas,
los centrosomas,
inicia la formaci
inicia la formaci

n del huso mit

n del huso mit

tico.
tico.

La separaci
La separaci

n de los centrosomas depende del

n de los centrosomas depende del
funcionamiento de motores moleculares caracter
funcionamiento de motores moleculares caracter

sticos de
sticos de
los microt
los microt

bulos.
bulos.

Los cromosomas deben fijarse a las fibras del huso
Los cromosomas deben fijarse a las fibras del huso
mediante la interacci
mediante la interacci

n de:
n de:

Los
Los
cinetocoros
cinetocoros
, estructuras multiproteicas sim
, estructuras multiproteicas sim

tricas,
tricas,
organizadas a cada lado del centr
organizadas a cada lado del centr

mero de cada uno de

mero de cada uno de
los cromosomas replicados
los cromosomas replicados

Los microt
Los microt

bulos del
bulos del

ster
ster
Las fibras del huso tienen tres
destinos:
Algunas, fibras cinetocricas, se fijan a uno de los
cinetocoros de las diadas mientras que otras, procedentes
del centrosoma opuesto, se fijan al cinetocoro de la otra
diada del mismo cromosoma.
Algunas otras, fibras astrales, originadas en cada uno de
los steres, los unen a la corteza celular del polo
correspondiente.
Otras, fibras polares, crecen de cada uno de los
centrosomas hacia el centro de la clula, hasta que se
extienden sobre las fibras correspondientes al centrosoma
opuesto, con las que se sobreponen y actuan
Centr
Centr

mero y Cinetocoro
mero y Cinetocoro

El
El
centr
centr

mero
mero
define
define
el sitio del cromosoma
el sitio del cromosoma
en donde
en donde
se ensamblaran los cinetocoros durante el ciclo celular.
se ensamblaran los cinetocoros durante el ciclo celular.

El cinetocoro es
El cinetocoro es
una estructura multiproteica de gran
una estructura multiproteica de gran
complejidad que
complejidad que
media
media
la segregaci
la segregaci

n de los
n de los
cromosomas
cromosomas
durante la
durante la
mitosis
mitosis
y la
y la
meiosis.
meiosis.
Realiza
Realiza
tres funciones esenciales:
tres funciones esenciales:
1. 1. Funciona como sitio de fijaci Funciona como sitio de fijaci n para los microt n para los microt bulos del huso bulos del huso
mit mit tico. tico.
2. 2. Coordinan Coordinan la din la din mica de los microt mica de los microt bulos bulos para permitir el para permitir el
desplazamiento de los cromosomas a lo largo de las fibras del desplazamiento de los cromosomas a lo largo de las fibras del
huso. huso.
3. 3. Generan la Generan la se se al de espera al de espera que previene el principio de la que previene el principio de la
anafase anafase hasta que todos los cromosomas hasta que todos los cromosomas se encuentran se encuentran
correctamente alineados en el huso. correctamente alineados en el huso. La se La se al enviada por los al enviada por los
cinetocoros constituye la base del funcionamiento del punto de cinetocoros constituye la base del funcionamiento del punto de
control del huso, el cual es uno de los mecanismos de control control del huso, el cual es uno de los mecanismos de control
mas importantes para asegurar la exactitud del proceso de mas importantes para asegurar la exactitud del proceso de
segregaci segregaci n de los cromosomas. n de los cromosomas.
La mitosis es el proceso de
formacin de dos clulas
generalmente idnticas por
replicacin y divisin de los
cromosomas de la clula
original que da como resultado
una "copia" de la misma.
La meiosis es un proceso
para convertir una clula
diploide en un gameto
haploide, y causa un cambio
en la informacin gentica
para incrementar la diversidad
de los descendientes.
Tipos de Divisin Celular
Tipos de Divisin Celular
Mitosis
Mitosis
2n
Diploide
2n
Diploide
2n
Diploide
Meiosis
Meiosis
1a Divisin
2a Divisin
2n
Diploide
n
Haploide
n
Haploide
n
Haploide
n
Haploide
Mitosis es la divisin celular (compuesta por las
fases: profase, metafase, anafase y telofase) que
acompaada de citocinesis, produce dos clulas hijas
idnticas. Durante la interfase (tcnicamente no es parte
de la mitosis sino del ciclo celular, incluye las fases G1, S
y G2) las clulas hijas maduran y sintetizan los organelos
y material nuclear para que la divisin celular produzca
dos clula hijas con contenido gentico diploide (2n) y
carctersticas metablicas iguales que la clula madre.
Interfase
La clula estocupada en la actividad metablica
preparndose para la mitosis (que constituye la fase M del
ciclo celular y consiste de lascuatrofases mencionadas que
conducen e incluyen la divisin nuclear). Los cromosomas no
se distinguenclaramente en el ncleo. La clula puede
contener un par de centriolos(ocentros de organizacin de
microtbulosen los vegetales que no poseen centrosomas).
Profase
Profase
Del griego pro= antes. Del griego pro= antes.
Este estadio se caracteriza por un acortamiento y engrosamiento Este estadio se caracteriza por un acortamiento y engrosamiento de los de los
cromosomas, de manera que cromosomas, de manera que stos se pueden distinguir unos de otros. stos se pueden distinguir unos de otros.
Los cromosomas condensados est Los cromosomas condensados est n constituidos por dos crom n constituidos por dos crom tidas id tidas id nticas nticas
(hermanas) que son el resultado de la duplicaci (hermanas) que son el resultado de la duplicaci n del ADN en la fase S. n del ADN en la fase S.
La envoltura nuclear se fragmenta y se distribuye en el citoplas La envoltura nuclear se fragmenta y se distribuye en el citoplasma. ma.
Los dos centrosomas (formados por la reciente duplicaci Los dos centrosomas (formados por la reciente duplicaci n del centrosoma de n del centrosoma de
la c la c lula madre), cada uno con su par de centriolos, inician su despl lula madre), cada uno con su par de centriolos, inician su desplazamiento azamiento
hacia hacia polos polos opuestos de la c opuestos de la c lula en divisi lula en divisi n. n.
La separaci La separaci n de los centrosomas inicia la formaci n de los centrosomas inicia la formaci n del huso mit n del huso mit tico. Este tico. Este
huso, est huso, est formado por un conjunto de fibras, conteniendo cada una 20 formado por un conjunto de fibras, conteniendo cada una 20- -50 50
microt microt bulos, que se originan independientemente, de cada uno de los do bulos, que se originan independientemente, de cada uno de los dos s
centrosomas. centrosomas.
Algunas de estas fibras se unen a los centr Algunas de estas fibras se unen a los centr meros de los cromosomas, meros de los cromosomas,
fij fij ndose a una placa multiproteica, denominada cinetocoro, que se e ndose a una placa multiproteica, denominada cinetocoro, que se encuentra ncuentra
en lados opuestos del centr en lados opuestos del centr mero. mero.
Cada una de estas fibras del huso mit Cada una de estas fibras del huso mit tico queda asociada con una crom tico queda asociada con una crom tida, tida,
lo que les permite, durante la anafase, participar en la separac lo que les permite, durante la anafase, participar en la separaci i n de las n de las
crom crom tidas y arrastrarlas, como cromosomas hijos, a cada polo del hus tidas y arrastrarlas, como cromosomas hijos, a cada polo del huso. o.
Al principio de la Profase, la cromatina en el
ncleo comienza a condensarse y se vuelve
visible en el microscopio ptico como
cromosomas (cuyo ADN ya ha sido replicado y
estn formados por dos cromtidas hermanas
unidas por el centrmero). Los centrolos
comienzan a moverse a polos opuestos de la
clula y las fibras de microtbulos cruzan la clula
para formar el huso mittico o acromtico.
Al final de esta fase, la membrana nuclear se
disuelve y los cromosomas comienzan a
hacerse visibles como estructuras unitarias
claramente diferenciables unas de otras. Los
cromosomas inician su fijacin a las fibras del
huso lo que les permitir alinearse en la metafase
y segregarse en la anafase para culminar la
mitosis
Profase
Mitosis
Mitosis
-
-
Prometafase
Prometafase
La La envoltura nuclear se fragmenta envoltura nuclear se fragmenta debido a la disoluci debido a la disoluci n de las n de las
l l minas, que funcionan como estabilizadoras de la membrana minas, que funcionan como estabilizadoras de la membrana
interna de la envoltura nuclear. interna de la envoltura nuclear.
Se forma una estructura proteica compleja, Se forma una estructura proteica compleja, el el cinetocoro cinetocoro, , en la en la
superficie del centr superficie del centr mero de cada una de las crom mero de cada una de las crom tidas hermanas. tidas hermanas.
Con el rompimiento de la envoltura nuclear, Con el rompimiento de la envoltura nuclear, las fibras del huso las fibras del huso
mit mit tico pueden interactuar, y fijarse, tico pueden interactuar, y fijarse, a los cinetocoros. a los cinetocoros.
Para cada diada, Para cada diada, uno de los cinetocoros uno de los cinetocoros se fija a las fibras se fija a las fibras
originadas en el centrosoma de uno de los polos, originadas en el centrosoma de uno de los polos, el otro cinetocoro el otro cinetocoro
(de su crom (de su crom tida hermana) tida hermana) debe fijarse a una fibra originada en el debe fijarse a una fibra originada en el
centrosoma del polo opuesto. centrosoma del polo opuesto.
Si esto no sucede as Si esto no sucede as , o si alguno(s) de los cinetocoros permanece , o si alguno(s) de los cinetocoros permanece
sin fijarse a una de las fibras del huso, el progreso de la mito sin fijarse a una de las fibras del huso, el progreso de la mitosis sis
queda detenido, hasta que tal(es) error(es) es (son) corregido(s queda detenido, hasta que tal(es) error(es) es (son) corregido(s). ).
Los cromosomas unidos a las fibras del
huso se alinean en la parte media de la
clula formando la Placa Metafsica. Esta
organizacin ayuda a asegurar que en la
prxima fase, cuando los cromosomas se
separan, cada nuevo ncleo recibir una
copia de cada cromosoma.
Metafase
Metafase
Metafase
En la En la metafase metafase todas las diadas todas las diadas
han encontrado una posici han encontrado una posici n de n de
equilibrio en la regi equilibrio en la regi n central de n central de
la c la c lula, m lula, m s o menos a la s o menos a la
mitad de la distancia entre los mitad de la distancia entre los
polos celulares (localizados por polos celulares (localizados por
la posici la posici n de los centrosomas), n de los centrosomas),
formando la formando la Placa metaf Placa metaf sica sica. .
Durante la metafase, los Durante la metafase, los
cromosomas cromosomas alcanzan su alcanzan su
estructura m estructura m s compacta. s compacta.

Para formar la placa metaf

Para formar la placa metaf

sica, los
sica, los
microt
microt

bulos fijados a lados opuestos de las

bulos fijados a lados opuestos de las
diadas o crecen o se acortan hasta que son
diadas o crecen o se acortan hasta que son
iguales en longitud y mantienen a los
iguales en longitud y mantienen a los
cromosomas en la parte media de la c
cromosomas en la parte media de la c

lula.
lula.

Para ello, los motores de los microt

Para ello, los motores de los microt

bulos
bulos
fijados, o pertenecientes, a los cinetocoros los
fijados, o pertenecientes, a los cinetocoros los
desplazan
desplazan

Hacia el extremo negativo (

Hacia el extremo negativo (
minus)
minus)
de un
de un
microt
microt

bulo que se acorta (una

bulo que se acorta (una
dine
dine

na
na
);
);

Hacia el extremo positivo (

Hacia el extremo positivo (
plus)
plus)
de un microt
de un microt

bulo
bulo
que se alarga (una
que se alarga (una
kinesina
kinesina
).
).
Transici
Transici

n Metafase
n Metafase
-
-
Anafase
Anafase
Para progresar de la metafase a la anafase, durante la mitosis, Para progresar de la metafase a la anafase, durante la mitosis,
las c las c lulas esperan en metafase hasta que se puedan reunir las lulas esperan en metafase hasta que se puedan reunir las
condiciones necesarias para librar condiciones necesarias para librar el punto de control del huso, el punto de control del huso,
en donde la c en donde la c lula debe asegurarse que todos los cinetocoros lula debe asegurarse que todos los cinetocoros
se han fijado correctamente al huso y mantienen las fibras de se han fijado correctamente al huso y mantienen las fibras de
ste en tension. ste en tension.
Cuando un cromosoma no se ha fijado correctamente a los MTs Cuando un cromosoma no se ha fijado correctamente a los MTs
del huso, todos los dem del huso, todos los dem s cromosomas esperan hasta que su s cromosomas esperan hasta que su
fijaci fijaci n se ha realizado y se desplaza para participar en formar n se ha realizado y se desplaza para participar en formar
la placa metaf la placa metaf sica. sica.
Pieza clave en el control de la transici Pieza clave en el control de la transici n Metafase n Metafase- -Anafase es Anafase es
el llamado complejo Promotor de la Anafase, APC (Anaphase el llamado complejo Promotor de la Anafase, APC (Anaphase- -
Promoting Complex), una ubiquit Promoting Complex), una ubiquit n n- -ligasa que marca algunas ligasa que marca algunas
prote prote nas de la metafase para ser destruidas por el proteasoma, nas de la metafase para ser destruidas por el proteasoma,
especialmente la securina y la ciclina B. especialmente la securina y la ciclina B.
Anafase
Los cinetocoros de las crom Los cinetocoros de las crom tidas tidas
hermanas, se separan violentamente y hermanas, se separan violentamente y
cada uno de ellos es desplazado cada uno de ellos es desplazado hacia su hacia su
respectivo polo celular por los motores respectivo polo celular por los motores
moleculares (correspondientes al moleculares (correspondientes al
centrosoma a cuyas fibras est centrosoma a cuyas fibras est fijado), fijado),
arrastrando con arrastrando con l, por supuesto, a la l, por supuesto, a la
crom crom tida hermana (que ya prodr tida hermana (que ya prodr amos amos
llamar cromosoma hijo) de la que forma llamar cromosoma hijo) de la que forma
parte. parte.
Cromosomas hijos
Fibras polares
del huso
Anafase
Anafase

Las Crom
Las Crom

tidas,
tidas,
que forman cada cromosoma en la
que forman cada cromosoma en la
placa metaf
placa metaf

sica, est
sica, est

n unidas una a otra por

n unidas una a otra por
prote
prote

nas
nas
llamadas
llamadas
cohesinas
cohesinas

Las Cohesinas
Las Cohesinas
deben ser degradadas por la
deben ser degradadas por la
activaci
activaci

n de proteasas llamadas
n de proteasas llamadas
separasas
separasas

La se
La se

al que determina la hidr

al que determina la hidr

lisis de las cohesinas y la

lisis de las cohesinas y la
separaci
separaci

n de las crom
n de las crom

tidas est
tidas est

dada por la activaci

dada por la activaci

n
n
del Complejo Promotor de la Anafase
del Complejo Promotor de la Anafase
(
(
APC
APC
)
)

Las crom
Las crom

tidas se separan por tensi

tidas se separan por tensi

n:
n:

prote
prote

nas motoras propias del cinetocoro

nas motoras propias del cinetocoro

prote
prote

nas motoras pertenecientes a las fibras del huso

nas motoras pertenecientes a las fibras del huso

jalan los cromosomas a lo largo de los microt

jalan los cromosomas a lo largo de los microt

bulos que
bulos que
forman el huso
forman el huso

Se requieren dos tipos de movimientos:

Se requieren dos tipos de movimientos:

Los cromosomas se mueven hacia los polos

Los cromosomas se mueven hacia los polos
(
(
Anafase
Anafase
A
A
)
)

Los polos se separan

Los polos se separan
(
(
Anafase
Anafase
B
B
)
)
1.- El acortamiento de los
tbulos fijos al cinetocoro
producen el arrastre de los
cromosomas metafsicos
hacia los polos. Estas
fuerzas se generan
principalmente en los
mismos cinetocoros
Direccin del
movimiento del
cromosoma
1.- En las regiones donde hay
sobreposicin de las fibras
polares originadas en polos
opuestos, se genera una fuerza
de deslizamiento que obliga a
los polos a alejarse uno del
otro.
2.- Por otro lado las fibras del
ster ejercen una fuerza de
atraccin de los polos del
huso hacia la membrana
celular, de manera de ayudar a
la tensin que los separa
Los microtbulos crecen en el extremo
plus de los microtbulos polares
Empuje hacia fuera de
los polos celulares
Tirn hacia fuera de los polos celulares
La separaci
La separaci

n de los polos durante la Anafase B se produce por el

n de los polos durante la Anafase B se produce por el
deslizamiento de los microt
deslizamiento de los microt

bulos polares, impulsado por motores

bulos polares, impulsado por motores
moleculares de tipo kinesina con direcci
moleculares de tipo kinesina con direcci

n hacia el extremo plus, y

n hacia el extremo plus, y
por la tracci
por la tracci

n ejercida por los microt

n ejercida por los microt

bulos polares hacia la

bulos polares hacia la
corteza celular, por motores moleculares con direcci
corteza celular, por motores moleculares con direcci

n minus
n minus
Las cromtidas (cromosomas hijos) llegan
a los polos opuestos de la clula, y nuevas
envolturas nucleares se forman alrededor
de los ncleos hijos. Los cromosomas se
descondensan y ya no son visibles bajo el
microscopio ptico. Las fibras del huso se
dispersan y los microtbulos tienden a
volver a su distribucin normal. Se reforma
el Retculo endoplsmico.
Telofase
Citocinesis
Citocinesis

En las c
En las c

lulas animales,
lulas animales,
se
se
forma un anillo de
forma un anillo de
filamentos de actina
filamentos de actina
alrededor del per
alrededor del per

metro
metro
de la c
de la c

lula
lula
a la mitad de la
a la mitad de la
distancia entre los polos
distancia entre los polos
donde se han reconstituido
donde se han reconstituido
los n
los n

cleos hijos.
cleos hijos.
La
La
interacci
interacci

n de actina y
n de actina y
miosina
miosina
(no la misma que
(no la misma que
se encuentra en las fibras
se encuentra en las fibras
musculares)
musculares)
aprieta el
aprieta el
anillo,
anillo,
la c
la c

lula es
lula es
estrechada hasta que se
estrechada hasta que se
divide en las dos c
divide en las dos c

lulas
lulas
hijas.
hijas.
En las c En las c lulas vegetales, se forma una placa celular lulas vegetales, se forma una placa celular
revestida de membrana en el sitio en que se revestida de membrana en el sitio en que se
encontraba la placa metaf encontraba la placa metaf sica. La placa divisoria, sica. La placa divisoria,
que es sintetizada por el aparato de Golgi, aporta as que es sintetizada por el aparato de Golgi, aporta as
la membrana celular que deber la membrana celular que deber separar las dos separar las dos
c c lulas. La s lulas. La s ntesis de nueva pared celular para las ntesis de nueva pared celular para las
c c lulas hijas tambi lulas hijas tambi n se origina en la placa celular n se origina en la placa celular
divisoria. divisoria.
Seales
inhibitorias
emitidas por
clulas
vecinas
Complejo freno activo-factor
de transcripcin inactivo.
(Complejo pRB/E2F). El E2F
inhibido no puede cumplir
con sus funciones
pRB
inactiva
E2F libre E2F libre
y activo y activo
Dao en el ADN
Seales activadoras
mitognicas
Factor de crecimiento
transformante tipo
(inhibidor)
Apoptosis
Ciclina D
Ciclina E
Ciclina A
Ciclina B
Cicl D/Cdk4,6
Cicl E/Cdk2
Cicl A/Cdk1
Cicl B/Cdk1
CDK4,6
CDK2
CDK1
MDM2
Enzimas para
sntesis de
ADN
cdc25
M
I
T
O
S
I
S
.

D
i
v
i
s
i

n

c
e
l
u
l
a
r
Va de seales inhibitorias
Va de seales activadoras

Actuan mediante la producci

Actuan mediante la producci

n de
n de
se
se

ales
ales
intracelulares negativas
intracelulares negativas
capaces de iniciar
capaces de iniciar
cascadas de se
cascadas de se

ales, espec
ales, espec

ficas de cada
ficas de cada
punto de control, que detienen el ciclo celular
punto de control, que detienen el ciclo celular

Cada evento del ciclo celular que no se

Cada evento del ciclo celular que no se
completa satisfactoriamente
completa satisfactoriamente
actua como una
actua como una
se
se

al
al

ALTO
ALTO

Si el problema detectado no puede corregirse

Si el problema detectado no puede corregirse
de manera satisfactoria, los mecanismos de
de manera satisfactoria, los mecanismos de
control
control
inducir
inducir

n a la c
n a la c

lula a seguir el camino

lula a seguir el camino
de la
de la
apoptosis
apoptosis
Puntos de Control
Puntos de Control
1. 1. Punto de control de la integridad de la replicaci Punto de control de la integridad de la replicaci n del ADN n del ADN
Monitorea Monitorea la la presencia presencia de de fragmentos de Okazaki fragmentos de Okazaki en la copia de la en la copia de la
fibra retardada surante la replicaci fibra retardada surante la replicaci n del ADN n del ADN
Si Si HAY HAY fragmentos de Okazaki fragmentos de Okazaki el ciclo celular no continua el ciclo celular no continua
2. 2. Puntos de control del da Puntos de control del da o al ADN o al ADN
Perciben la presencia de ADN da Perciben la presencia de ADN da ado ado
Existen tres puntos de control Existen tres puntos de control
Antes de que la c Antes de que la c lula entre a la fase S lula entre a la fase S (Punto de Restricci (Punto de Restricci n) n)
Durante la fase S Durante la fase S
Despu Despu s de la replicaci s de la replicaci n del ADN n del ADN (Punto de Control G2) (Punto de Control G2)
3. 3. Puntos de control del huso Puntos de control del huso
Percibe cualquier anomal Percibe cualquier anomal a en la manera como a en la manera como los los cinetocoros cinetocoros se se
fijan a las fibras del huso mit fijan a las fibras del huso mit tico tico se detienen la c se detienen la c lula en lula en
metafase metafase (Punto de Control Metafase (Punto de Control Metafase- -Anafase) Anafase)
Perciben la alineaci Perciben la alineaci n indebida n indebida del huso del huso bloquean la citocinesis bloquean la citocinesis
Inducen la apoptosis Inducen la apoptosis si el da si el da o es o es irreparable irreparable
Puntos de Control
Puntos de Control
EFECTOR
Antes de dividirse una clula debe
pasar por varios puntos de control. El
primero se encuentra en la fase
llamada G1 y es llamado el Punto de
Restriccin. Todas las seales que la
clula recibe en este punto son seales
que determinan su destino. Si la
decisin es que debe pasar el Punto de
Restriccin, despus de l ya no hay
retorno, la clula est comprometida a
entrar en la fase S, duplicar su ADN
completo y dividirseo morir!
El punto R
El punto R

Un instante crucial del ciclo es el que ocurre en el punto
Un instante crucial del ciclo es el que ocurre en el punto
R
R
(por
(por
r
r
estrictivo) de la fase G1 momento en el cual la
estrictivo) de la fase G1 momento en el cual la
c
c

lula decide si debe o no avanzar en la prosecuci

lula decide si debe o no avanzar en la prosecuci

n del
n del
ciclo.
ciclo.

La "llave" de este paso es un conmutador molecular que
La "llave" de este paso es un conmutador molecular que
pasa de "apagado" a "encendido".
pasa de "apagado" a "encendido".

En G1 las
En G1 las
ciclinas D y E
ciclinas D y E
aumentan poco a poco su nivel
aumentan poco a poco su nivel

A medida que sube el nivel de las ciclinas, las mismas se
A medida que sube el nivel de las ciclinas, las mismas se
combinan con
combinan con
cinasas
cinasas
dependientes de ciclinas.
dependientes de ciclinas.

Las
Las
cinasas activas
cinasas activas
transfieren fosfatos del ATP a la
transfieren fosfatos del ATP a la
prote
prote

na
na
pRb,
pRb,
que constituye en efecto el conmutador
que constituye en efecto el conmutador
molecular, el "freno" del ciclo celular en G1
molecular, el "freno" del ciclo celular en G1

Si la
Si la
pRb
pRb
no esta fosforilada "secuestra" (es decir
no esta fosforilada "secuestra" (es decir
permanece unida) a otras prote
permanece unida) a otras prote

nas claves para la

nas claves para la
prosecuci
prosecuci

n del ciclo: los

n del ciclo: los
factores de transcripci
factores de transcripci

n
n
E2F
E2F
,
,
es decir, mantiene el conmutador en "apagado".
es decir, mantiene el conmutador en "apagado".
El Punto R
El Punto R

Cuando el complejo
Cuando el complejo
ciclina D/ cinasa
ciclina D/ cinasa
a
a

ade suficientes
ade suficientes
fosfatos a la
fosfatos a la
pRb,
pRb,
la pRb fosforilada libera los
la pRb fosforilada libera los
factores
factores
de transcripci
de transcripci

n
n
que ahora pueden actuar sobre los
que ahora pueden actuar sobre los
genes
genes

Los
Los
genes
genes
estimulados producen prote
estimulados producen prote

nas necesarias
nas necesarias
para que avance el ciclo celular
para que avance el ciclo celular

Por ejemplo en la
Por ejemplo en la
G1 temprana
G1 temprana
las ciclinas del tipo D se
las ciclinas del tipo D se
unen a la CDK4 o CDK6 y el complejo resultante "libera"
unen a la CDK4 o CDK6 y el complejo resultante "libera"
el freno que imped
el freno que imped

a la progresi
a la progresi

n hacia la
n hacia la
G1 tard
G1 tard

a
a
y,
y,
por lo tanto, el pase a la fase
por lo tanto, el pase a la fase
S
S

El complejo
El complejo
ciclina D/ CDK4,6
ciclina D/ CDK4,6
desarma un potente
desarma un potente
inhibidor de la progresi
inhibidor de la progresi

n del ciclo: el formado por la

n del ciclo: el formado por la
prote
prote

na pRB y los factores de transcripci

na pRB y los factores de transcripci

n inactivos.
n inactivos.
Punto de Restricci
Punto de Restricci

n
n
P
P P
P
Punto de restricci
Punto de restricci

n
n
El que una c El que una c lula pase a trav lula pase a trav s del Punto de restricci s del Punto de restricci n en la fase n en la fase
G1 est G1 est determinado por la activaci determinado por la activaci n de algunos factores de n de algunos factores de
transcripci transcripci n, principalemente de la familia E2F, los cuales son n, principalemente de la familia E2F, los cuales son
mantenidos inactivos por la prote mantenidos inactivos por la prote na del retinoblastoma ( na del retinoblastoma (pRb o pRb o
simplemente Rb simplemente Rb) que los fija y los inactiva, impidi ) que los fija y los inactiva, impidi ndoles cumplir ndoles cumplir
sus funciones activadoras de la transcripci sus funciones activadoras de la transcripci n. n.
La inactivaci La inactivaci n del E2F impide la activaci n del E2F impide la activaci n de la s n de la s ntesis de las ntesis de las
prote prote nas necesarias en la fase G1pm (tard nas necesarias en la fase G1pm (tard a) para permitir que la a) para permitir que la
c c lula entre definitivamente en el ciclo celular despu lula entre definitivamente en el ciclo celular despu s de pasar el s de pasar el
Punto de restricci Punto de restricci n. n.
Esta inhibici Esta inhibici n desaparece cuando la CDK4 se activa e inicia la n desaparece cuando la CDK4 se activa e inicia la
hiperfosforilaci hiperfosforilaci n de la Rb, lo cual permite la liberaci n de la Rb, lo cual permite la liberaci n y la n y la
activaci activaci n de la capacidad transactivante de E2F. n de la capacidad transactivante de E2F.
La presencia de mit La presencia de mit genos reduce los niveles de la prote genos reduce los niveles de la prote na p16 na p16
inhibidora de la CDK4 y a su vez induce la aparici inhibidora de la CDK4 y a su vez induce la aparici n de ciclina D, n de ciclina D,
acciones que aumentan la actividad CDK4. acciones que aumentan la actividad CDK4.
Complejo Ciclina D/Cdk 4,6
Complejo Ciclina D/Cdk 4,6

Uno de los sustratos m
Uno de los sustratos m

s importantes de esta cinasa es

s importantes de esta cinasa es
la proteina del retinoblastoma (pRb).
la proteina del retinoblastoma (pRb).

La CDK4 hiperfosforila a la pRb liberando el factor
La CDK4 hiperfosforila a la pRb liberando el factor
transcripcional E2F.
transcripcional E2F.

ste se une a secuencias espec

ste se une a secuencias espec

ficas del ADN para

ficas del ADN para
promover la s
promover la s

ntesis de enzimas requeridas en la

ntesis de enzimas requeridas en la
s
s

ntesis del ADN (Polimerasas, primasas Dehidrofolato

ntesis del ADN (Polimerasas, primasas Dehidrofolato
reductasa) as
reductasa) as

como de las ciclinas E y A (requeridas en

como de las ciclinas E y A (requeridas en
las fases subsecuentes del ciclo celular).
las fases subsecuentes del ciclo celular).

La aparici
La aparici

n de la ciclina E permite la activaci

n de la ciclina E permite la activaci

n de
n de
CDK2 que promueve la desaparici
CDK2 que promueve la desaparici

n de su inhibidor
n de su inhibidor
p27, fosforil
p27, fosforil

ndolo, y participa activamente en la

ndolo, y participa activamente en la
fosforilaci
fosforilaci

n de la pRb, activando de esa manera la

n de la pRb, activando de esa manera la
maquinaria de replicaci
maquinaria de replicaci

n del ADN.
n del ADN.
Gene del Retinoblastoma
Gene del Retinoblastoma
Gene del Retinoblastoma
Primer ejemplo de un
Primer ejemplo de un
Primer ejemplo de un
gene oncosupresor
gene oncosupresor
gene oncosupresor

Un gene supresor de tumores,
Un gene supresor de tumores,
el cual normalmente
el cual normalmente
suprime
suprime
la divisi
la divisi

n celular descontrolada:
n celular descontrolada:
debe estar
debe estar
inactivo
inactivo
para que se efectue la divisi
para que se efectue la divisi

n celular.
n celular.

Descubierto
Descubierto
como un regulador del crecimiento de los
como un regulador del crecimiento de los
neuroblastos
neuroblastos
durante el desarrollo de la retina.
durante el desarrollo de la retina.

La inactivaci
La inactivaci

n
n
de ambas copias del gene Rb
de ambas copias del gene Rb
suprime su
suprime su
papel como
papel como

freno
freno

del crecimiento celular,

del crecimiento celular,
lo que
lo que
produce
produce
el retinoblastoma, o c
el retinoblastoma, o c

ncer ocular.
ncer ocular.

Se sabe que est
Se sabe que est

presente y activo en todas las c

presente y activo en todas las c

lulas y
lulas y
que participa principalmente en la fase G1 como
que participa principalmente en la fase G1 como
regulador del progreso del ciclo celular.
regulador del progreso del ciclo celular.
X
ADN DA
ADN DA

ADO
ADO
Punto de Control en el que participa el
Punto de Control en el que participa el
p53
p53
El ADN puede ser da
El ADN puede ser da

ado por varios

ado por varios
mecanismos
mecanismos
1.
1.
La energ
La energ

a liberada por radicales libres de ox

a liberada por radicales libres de ox

geno, generados por

geno, generados por
procesos metab
procesos metab

licos normales o por la exposici

licos normales o por la exposici

n a radiaciones
n a radiaciones
ionizantes, pueden romper el enlace fosfodi
ionizantes, pueden romper el enlace fosfodi

ster de las fibras de

ster de las fibras de
la doble h
la doble h

lice de ADN.
lice de ADN.
1. 1. Cuando dos de estas rupturas est Cuando dos de estas rupturas est n cercanas, pero en fibras opuestas del n cercanas, pero en fibras opuestas del
ADN, se produce un rompimiento doble de la h ADN, se produce un rompimiento doble de la h lice (DSB), y la c lice (DSB), y la c lula lula
encara un problema particularmnete dif encara un problema particularmnete dif cil de reparar. cil de reparar.
2.
2.
Los agentes acilantes pueden modificar las bases pur
Los agentes acilantes pueden modificar las bases pur

nicas
nicas
formando aductos qu
formando aductos qu

micos que requieren procesos especiales

micos que requieren procesos especiales
para ser reparados.
para ser reparados.
1. 1. Los agentes acilantes bifuncionales pueden causar entrecruzamien Los agentes acilantes bifuncionales pueden causar entrecruzamientos tos
dentro de una fibra del ADN, o peor a dentro de una fibra del ADN, o peor a n, entre las dos fibras del ADN n, entre las dos fibras del ADN
que requieren procesos complicados para ser reparados. que requieren procesos complicados para ser reparados.
3.
3.
Alteraciones de las ADN topoisomerasas pueden aumentar los
Alteraciones de las ADN topoisomerasas pueden aumentar los
problemas causados por los rompimientos simples o dobles
problemas causados por los rompimientos simples o dobles
(DSB) de la doble h
(DSB) de la doble h

lice del ADN, dependiendo de la fase del

lice del ADN, dependiendo de la fase del
ciclo celular y de la topoisomerasa involucrada.
ciclo celular y de la topoisomerasa involucrada.
mediadores
cicliina
Se activa el p53
Se sintetiza p21
Se inhibe el complejo
Ciclina/Cdk
Se inhibe la
fosfatasa cdc25a
El complejo Ciclina/Cdk
no se puede activar
Alto
Alto
Alto
Alto
Alto
Se Detiene el Se Detiene el
Ciclo Celular Ciclo Celular
Presencia de ADN da
Presencia de ADN da

ado
ado
El punto de restriccin es el paradigma de los puntos de
control.
La produccin de dao en el ADN, produce arresto del ciclo
celular en G1 (antes de S) y en G2 (antes de la mitosis).
La detencin del ciclo en G1 previene la replicacin aberrante de
ADN alterado, el arresto en G2 permite a la clula impedir la
segregacin de cromosomas defectuosos, y permite el intento de
reparar el dao.
La presencia de ADN daado utiliza los mecanismos regulatorios
habituales en el ciclo celular para inducir la acumulacin de la
forma hipofosforilada y supresiva de pRb que impide el progreso
del ciclo celular.
Algunos mecanismos en los puntos de control de G1 y G2 son
similares, incluyendo la presencia de p53, la presencia de p21 y la
defosforilacin de Rb.
Otros mecanismos son distintos por la presencia de complejos
con ciclinas y CDKs diferentes en G1 y G2.
En G2, se requiere la actividad complementaria de p21 y de la
protena 14-3-3 para producir el arresto del ciclo celular.
Gene p53
Gene p53
(oncosupresor)
(oncosupresor)
Funci
Funci

n Normal
n Normal

control de
control de
G1/S
G1/S

Se le considera el
Se le considera el


ltimo Portero
ltimo Portero

puesto que las

puesto que las
enfermedades malignas no se presentan, a pesar de la
enfermedades malignas no se presentan, a pesar de la
presencia de otras mutaciones carcinog
presencia de otras mutaciones carcinog

nicas, hasta que

nicas, hasta que
el p53 es tambi
el p53 es tambi

n inactivado por una mutaci

n inactivado por una mutaci

n.
n.

Es responsable de tres respuestas al da
Es responsable de tres respuestas al da

o en el ADN:
o en el ADN:
1.
1.
-
-
Act
Act

a como un Factor de Transcripci

a como un Factor de Transcripci

n para activar la
n para activar la
expresi
expresi

n de la
n de la
prote
prote

na p21
na p21
, la cual inhibe el complejo
, la cual inhibe el complejo
Ciclinas G1/Cdk (fundamentalmente ciclina e/Cdk2) para
Ciclinas G1/Cdk (fundamentalmente ciclina e/Cdk2) para
detener el ciclo celular.
detener el ciclo celular.
2.
2.
-
-
Activa el proceso de
Activa el proceso de
reparaci
reparaci

n del ADN
n del ADN
3.
3.
-
-
Dispara la apoptosis
Dispara la apoptosis
(muerte celular programada) si el
(muerte celular programada) si el
da
da

o del ADN no puede ser reparado.

o del ADN no puede ser reparado.
G2
M
G1
S
APOPTOSIS
p16
REGULACI REGULACI N N
p21
p27
p16
p15
p53 y ATM
p53 y ATM

Percibe la presencia de ADN da
Percibe la presencia de ADN da

ado
ado

puede
puede
detener la progresi
detener la progresi

n del ciclo en G1 hasta que el

n del ciclo en G1 hasta que el
ADN sea reparado
ADN sea reparado
Las Mutaciones Las Mutaciones en en p53 p53 son son recesivas. recesivas.
p53 p53 califica como un gene califica como un gene supresor supresor de de tumores tumores
(Oncosupresor) (Oncosupresor)

Puede iniciar la apoptosis
Puede iniciar la apoptosis

induce a las
induce a las
c
c

lulas
lulas

peligrosas
peligrosas

a
a
cometer suicidio
cometer suicidio
(en caso de que el
(en caso de que el
ADN no pueda ser reparado satisfactoriamente)
ADN no pueda ser reparado satisfactoriamente)

La prote
La prote

na ATM (
na ATM (
a
a
taxia
taxia
t
t
elangiectasia
elangiectasia
m
m
utated)
utated)
Detecta la presencia de da Detecta la presencia de da o en el ADN, sobre todo o en el ADN, sobre todo
rompimientos dobles rompimientos dobles
interrumpe (con la ayuda de p53) el ciclo celular cuando interrumpe (con la ayuda de p53) el ciclo celular cuando
encuentra la presencia de da encuentra la presencia de da o en el ADN o en el ADN
Conserva el tama Conserva el tama o normal de los tel o normal de los tel meros meros
ADN daado o mal replicado
Las prote Las prote nas ATM y ATR nas ATM y ATR
participan en la detecci participan en la detecci n de n de
la presencia de da la presencia de da o en el o en el
ADN, sobre todo si existen ADN, sobre todo si existen
rompimientos dobles. rompimientos dobles.
Si es as Si es as , inician una , inician una
cadena de se cadena de se ales que ales que
termina en la termina en la
estimulaci estimulaci n de p53 a n de p53 a
trav trav s de la fosforilaci s de la fosforilaci n n
de la se de la se al ChK2. al ChK2.
El p53 activado El p53 activado
interrumpe el ciclo interrumpe el ciclo
celular estimulando la celular estimulando la
s s ntesis de inhibidores ntesis de inhibidores
de los complejos de los complejos
ciclina/Cdk, ciclina/Cdk,
principalemente p21 principalemente p21
- El p53 es el gene que se
encuentra mutado con mayor
frecuencia en los procesos
cancerosos (50% del total).
- Cuando el p53 muta, las clulas
que presentan dao en el ADN no
son detenidas en G1 y la reparacin
del ADN no puede realizarse.
- La deficiencia en el arresto del
ciclo celular en el caso de clulas
con ADN daado DNA se repite en
ciclos subsiguientes permitiendo
que clulas cada vez ms afectadas
se reproduzcan y se acumulen,
hasta culminar en la formacin de
un tumor maligno, cncer.
p53 p53
p53 p53
ADN
daado
p53
Se promueve la
acumulacin de p53
Y la formacin de
tetrmeros activos
ADN
p53 p53
p53 p53
Apoptosis
Transcripcin
p21
Inhibidor de CDKs
Ciclina G1/Cdk
inhibe
No puede fosforilar la pRb
E
l

C
i
c
l
o

c
e
l
u
l
a
r

s
e

d
e
t
i
e
n
e
Reparacin ADN
Presencia de dao en el ADN
Va Independiente de p53.
El mecanismo independiente de p53 provee un arresto rpido y
transitorio del ciclo celular en el punto de restriccin.
En primer lugar, la presencia de dao en el ADN causa una
degradacin rpida de la fosfatasa Cdc25A, que funciona activando
el complejo ciclina E/Cdk2
En segundo lugar, en cuanto se produce dao en el ADN, la ciclina
D1 es ubiquitinizada y degradada por el proteasoma.
La degradacin de la ciclina D1 inicia una liberacin especfica del
p21 que funciona como modulador positivo de la actividad de los
complejos ciclina D/Cdk4, la liberacin del p21 inhibe rpidamente
la actividad de los complejos Ciclina E/Cdk2. Este efecto no
requiere ningn aumento en la sntesis de p21.
De esta manera, sin depender especficamente de la presencia de
p53, la produccin de dao en el ADN produce la inactivacin
simultnea de los complejos dependientes de Cdk4,6 y Cdk2.
PUNTO DE CONTROL
G1/M
Forman parte del punto
de control G1/M, adems
de ADN daado:
Escaso tamao celular.
Insuficiente crecimiento de
los organelos celulares.
Nutrientes inadecuados.
Uniones intercelulares
activas.
PUNTO DE CONTROL G2
La inactivacin de Cdc25C
impide la activacin de la
CDK1, mantenindola
fosforilada e impidiendo el
paso a la fase M
La presencia de ADN no replicado,
La presencia de ADN no replicado,
previene el paso a la fase M
previene el paso a la fase M
Las c Las c lulas que no son capaces de replicar completa y totalmente lulas que no son capaces de replicar completa y totalmente
su informaci su informaci n gen n gen tica durante la fase S, tampoco son capaces de tica durante la fase S, tampoco son capaces de
pasar de la fase G2 a la fase M. pasar de la fase G2 a la fase M.
La operaci La operaci n de este punto de control requiere el reconocimiento de n de este punto de control requiere el reconocimiento de
que existe ADN que no se ha replicado todav que existe ADN que no se ha replicado todav a, lo cual dispara la a, lo cual dispara la
inhibici inhibici n del factor promotor de la Mitosis (MPF). n del factor promotor de la Mitosis (MPF).
Aunque el hecho de que la existencia de ADN no replicado inhibe Aunque el hecho de que la existencia de ADN no replicado inhibe el el
paso de la c paso de la c lula a la fase M est lula a la fase M est bien demostrado, no se conocen bien demostrado, no se conocen
todav todav a con precisi a con precisi n cuales son los mecanismos que informan a la n cuales son los mecanismos que informan a la
c c lula de que el genoma no se ha replicado totalmente de una lula de que el genoma no se ha replicado totalmente de una
manera exitosa y que por lo tanto, si se iniciara la mitosis, se manera exitosa y que por lo tanto, si se iniciara la mitosis, se
correr correr a el riesgo de transmitir a las c a el riesgo de transmitir a las c lulas hijas informaci lulas hijas informaci n n
gen gen tica irregular e insuficiente. tica irregular e insuficiente.
Se ha propuesto que la c Se ha propuesto que la c lula durante la fase G2 monitorea la lula durante la fase G2 monitorea la
presencia de fragmentos de Okazaki como evidencia de que la presencia de fragmentos de Okazaki como evidencia de que la
replicaci replicaci n del ADN no se completado total y exitosamente n del ADN no se completado total y exitosamente
Cdc2 (Ciclina 1)
Cdc2 (Ciclina 1)
La ciclina B desempe La ciclina B desempe a un papel doble en los vertebrados, a un papel doble en los vertebrados,
participando en la transici participando en la transici n de la fase G2 a la fase M cuado el ADN n de la fase G2 a la fase M cuado el ADN
no se ha replicado por completo y, en la fase M, como agente no se ha replicado por completo y, en la fase M, como agente
efector de la activaci efector de la activaci n del factor promotor de la anafase. n del factor promotor de la anafase.
En los vertebrados la Ciclina B participa en el punto de control En los vertebrados la Ciclina B participa en el punto de control que que
impide la iniciaci impide la iniciaci n de la mitosis hasta que la fase S se haya n de la mitosis hasta que la fase S se haya
completado. Es decir, que todo el ADN se haya replicado total y completado. Es decir, que todo el ADN se haya replicado total y
exitosamente. exitosamente.
Cuando la replicaci Cuando la replicaci n del ADN no se completado normalmente, n del ADN no se completado normalmente,
la cinasa llamada Wee regula la actividad de cdc2 (Cdk1), la la cinasa llamada Wee regula la actividad de cdc2 (Cdk1), la
cinasa que forma el complejo con la ciclina B, fosforil cinasa que forma el complejo con la ciclina B, fosforil ndola y ndola y
provocando su inhibici provocando su inhibici n. n.
Por otro lado, cuando todo ha sucedido normalmente, la Por otro lado, cuando todo ha sucedido normalmente, la
fosfatasa Cdc25, activa el desarrollo de la mitosis removiendo fosfatasa Cdc25, activa el desarrollo de la mitosis removiendo
los fosfatos inhibidores de la cdc2 y activ los fosfatos inhibidores de la cdc2 y activ ndola para que cumpla ndola para que cumpla
su funci su funci n. n.
Transici
Transici

n Metafase
n Metafase
-
-
Anafase
Anafase
Para progresar de la metafase a la anafase, durante la mitosis, Para progresar de la metafase a la anafase, durante la mitosis, la la
c c lula debe asegurarse que todos los cinetocoros se han fijado lula debe asegurarse que todos los cinetocoros se han fijado
correctamente al huso y mantienen las fibras de correctamente al huso y mantienen las fibras de ste en tension ste en tension
bipolar. bipolar.
Si esto no sucede as Si esto no sucede as , las c , las c lulas esperan en metafase hasta que lulas esperan en metafase hasta que
se puedan reunir las condiciones necesarias para librar se puedan reunir las condiciones necesarias para librar el punto el punto
de control del huso, de control del huso, en el cual: en el cual:
Cuando un solo cinetocoro (o m Cuando un solo cinetocoro (o m s) no se ha(n) fijado s) no se ha(n) fijado
correctamente a los MTs del huso, todos los dem correctamente a los MTs del huso, todos los dem s cromosomas s cromosomas
esperan hasta que su fijaci esperan hasta que su fijaci n se ha realizado y su posici n se ha realizado y su posici n es n es
correcta en el establecimiento de la placa metaf correcta en el establecimiento de la placa metaf sica. sica.
Pieza clave en el control de la transici Pieza clave en el control de la transici n Metafase n Metafase- -Anafase es el Anafase es el
llamado complejo Promotor de la Anafase, APC (Anaphase llamado complejo Promotor de la Anafase, APC (Anaphase- -
Promoting Complex), una ubiquit Promoting Complex), una ubiquit n n- -ligasa que marca algunas ligasa que marca algunas
prote prote nas de la metafase para ser destruidas por el proteasoma, nas de la metafase para ser destruidas por el proteasoma,
especialmente la securina y la ciclina B. especialmente la securina y la ciclina B.
Punto de Control del Huso
Durante la mitosis, las cromtidas hermanas necesitan conectarse
correctamente a los polos celulares mediante su fijacin a las fibras
del huso mittico, este proceso, de gran importancia para la clula,
es regulado mediante el mecanismo de Control del Huso.
En este punto de control debe mantenerse bloqueada la actividad
de ubiquitn ligasa del Complejo Promotor de la Anafase, APC/C
(anaphase promoting complex/cyclosome), previniendo as la
destruccin prematura de la ciclina B1 y, por lo tanto, la inactivacin
de la Cdk1.
Mientras la actividad del complejo cilina B1/Cdk1 se conserve alta,
la clula puede permanecer en metafase todo el tiempo que sea
requerido hasta que todos los centrmeros de todos los
cromosomas se fijen a las fibras del huso con una orientacin
correcta bipolar.
Despus de que esto ha sido logrado y los requerimientos del punto
de control han sido cumplidos, la prdida progresiva de la actividad
del complejo ciclina B1/Cdk1, por la actividad del APC/C, es
indispensable para que se realice exitosamente la segregacin de
los cromosomas y se termine la mitosis
Durante la mitosis, las cromtidas
hermanas necesitan conectarse
correctamente a los polos
celulares mediante su fijacin a
las fibras del huso mittico, este
proceso, de gran importancia
para la clula, es regulado
mediante el mecanismo de
Control del Huso.
Mientras la organizacin del aparato
mittico (huso + cromosomas) no
sea completamente correcta las
cromtidas hermanas permanecern
unidas por el complejo proteico
llamado cohesina
Diferentes modos de fijacin de los
cromosomas durante la mitosis
Monotlico Sintlico Merotlico Anfitlico
Monotlico (un cinetocoro fijado a un solo polo por slo una fibra),
Sintlico (ambos cinetocoros fijados a microtbulos originados en un solo polo),
Merotlico (un cinetocoro fijado a microtbulos originados en ambos polos)
Anfitlico (cinetocoros fijados cada uno al polo correspondiente) Orientacin
bipolar (Modo correcto)
En el paso Metafase-Anafase debe revisarse que
todos los cromosomas estn alineados correctamente
en el huso mittico, de manera que la segregacin
forme dos clulas hijas con complemento
cromosmico completo e idntico.
C C lulas que est lulas que est n esperando n esperando
que las condiciones hagan que las condiciones hagan
necesaria su divisi necesaria su divisi n. Son n. Son
c c lulas diferenciadas las cuales lulas diferenciadas las cuales
pueden ser estimuladas para pueden ser estimuladas para
reiniciar el ciclo celular. reiniciar el ciclo celular.
G0
Punto de Control del huso, progresin Metafase-Anafase
Para que pueda ser completada la mitosis es indispensable que todas las
cromtidas hermanas se hayan fijado de manera anfitlica a las fibras del huso,
de manera que se asegure su segregacin adecuada
El complejo ciclina mit
El complejo ciclina mit

tica (B)/Cdk mit

tica (B)/Cdk mit

tico (cdc2)
tico (cdc2)
que constituye el MPF (factor promotor de la mitosis)
que constituye el MPF (factor promotor de la mitosis)
regula
regula
el punto de control G2,
el punto de control G2,
fosforilando algunas
fosforilando algunas
prote
prote

nas importantes en la iniciaci

nas importantes en la iniciaci

n de la mitosis
n de la mitosis

El MPF,
El MPF,
y otras cinasas, fosforilan las l
y otras cinasas, fosforilan las l

minas que
minas que
refuerzan la envoltura nuclear
refuerzan la envoltura nuclear
produciendo su
produciendo su
depolimerizaci
depolimerizaci

n:
n:
se produce la fragmentaci
se produce la fragmentaci

n de la
n de la
envoltura nuclear
envoltura nuclear

El MPF
El MPF
fosforila algunas prote
fosforila algunas prote

nas asociadas a los

nas asociadas a los
cromosomas
cromosomas
(histonas,
(histonas,
complejo de la condensina):
complejo de la condensina):
lo
lo
cual provoca la descondensaci
cual provoca la descondensaci

n de los
n de los
cromosomas
cromosomas

Fosforilaci
Fosforilaci

n de los microt
n de los microt

bulos:
bulos:
inicia la formaci
inicia la formaci

n
n
del huso mit
del huso mit

tico
tico

Si todo est
Si todo est

correcto, activa el APC y provoca el

correcto, activa el APC y provoca el
inicio de la anafase y la autodegradaci
inicio de la anafase y la autodegradaci

n de la
n de la
ciclina mit
ciclina mit

tica:
tica:
prepara las condiciones para el
prepara las condiciones para el
pr
pr

ximo ciclo
ximo ciclo
Nicklas y Duke descubrieron que los cinetocoros que no
se han fijado a las fibras del huso mentienen adheridas
al cinetocoro ciertas protenas, como la llamada Mad2
(Mitotic arrest defective).
La Mad2, y otras protenas semejantes, mantienen fijo al
factor Cdc20, que es indispensable para la activacin del
APCinhibe la activacin del APC, pero logran hacer esto
slamente cuando se hallan unidas a los cinetocoros.
Se acepta que la tensin adecuada en los cinetocoros
de todos los cromosomas, activan finalmente una cinasa
proteica que fosforila el APC de manera que la Cdc20
pueda separarse de la MAD2, fijarse al complejo
promotor de la anafase y activarlo
Como detecta la clula que todos los
cromosomas mantienen a las fibras del huso en
una tensin correcta?
Cinetocoros y ciclo celular
Cinetocoros y ciclo celular

Cromosomas
Cromosomas
bien fijados al huso mit
bien fijados al huso mit

tico
tico

APC
APC
activo
activo

Principio de la anafase
Principio de la anafase

Terminaci
Terminaci

n de la mitosis
n de la mitosis

Cinetocoros no bien fijados al huso >
Cinetocoros no bien fijados al huso >
poseen una
poseen una
prote
prote

na se
na se

al
al
(
(
Mad2
Mad2
)
)
>
>
que inhibe la actividad del
que inhibe la actividad del
APC
APC
(se previene la iniciaci
(se previene la iniciaci

n de la mitosis)
n de la mitosis)

Cinetocoros fijados al huso
Cinetocoros fijados al huso
>
>
la prote
la prote

na se
na se

al
al
Mad2
Mad2
se libera de los cinetocoros
se libera de los cinetocoros
>
>
APC
APC
activo
activo
>
>
anafase
anafase
Factor
Factor
promotor de la Mitosis
promotor de la Mitosis
El Factor
El Factor
promotor de la Mitosis, MPF
promotor de la Mitosis, MPF
(es realmente el
(es realmente el
complejo formado por la ciclina B y la Cdk1)
complejo formado por la ciclina B y la Cdk1)
inicia:
inicia:

El ensamble del huso mit

El ensamble del huso mit

tico
tico

La fragmentaci
La fragmentaci

n de la envoltura nuclear
n de la envoltura nuclear

La consensaci
La consensaci

n de los cromosomas
n de los cromosomas
Estos eventos llevan a la c
Estos eventos llevan a la c

lula a la Metafase.
lula a la Metafase.
En este punto,
En este punto,
el
el
MPF
MPF
activa al Complejo Promotor de la
activa al Complejo Promotor de la
Anafase
Anafase
(
(
APC/C
APC/C
) (
) (
anaphase
anaphase
-
-
promoting
promoting
complex),
complex),
tambi
tambi

n llamado
n llamado
Ciclosoma,
Ciclosoma,
el cual
el cual
Inicia la cadena de reacciones para la destrucci Inicia la cadena de reacciones para la destrucci n de los complejos n de los complejos
proteicos, proteicos, cohesinas cohesinas, que mantienen unidas las crom , que mantienen unidas las crom tidas tidas
Permite que las crom Permite que las crom tidas hermanas arregladas en la metafase tidas hermanas arregladas en la metafase se se
separen y se muevan hacia los polos separen y se muevan hacia los polos (anafase (anafase- -telofase), telofase),
completando la mitosis completando la mitosis
Activaci
Activaci

n del MPF
n del MPF
(Complejo Promotor de la Mitosis)
(Complejo Promotor de la Mitosis)
Es importante la formacin, finalmente, de un ciclo de retroregulacin
positiva, puesto que el MPF activa la fosfatasa que le suprime los
grupos fosfatos inhibidores en los residuos T-14 y Y-15
Complejo promotor de la Anafase
Complejo promotor de la Anafase
APC
APC

Control ejercido por el APC
Control ejercido por el APC

ubiquitinaci
ubiquitinaci

n y prote
n y prote

lisis de las ciclinas M y de

lisis de las ciclinas M y de
otros reguladores de la mitosis (ciclinas mit
otros reguladores de la mitosis (ciclinas mit

ticas)
ticas)

Inicia la cadena de reacciones para la destrucci
Inicia la cadena de reacciones para la destrucci

n de
n de
las
las
cohesinas
cohesinas
permitiendo la separaci
permitiendo la separaci

n de las
n de las
crom
crom

tidas hermanas
tidas hermanas

La actividad del APC cambia en las diferentes fases del
La actividad del APC cambia en las diferentes fases del
ciclo celular
ciclo celular

El APC es activado principalmente por la adici
El APC es activado principalmente por la adici

n de
n de
subunidades activadoras (
subunidades activadoras (
cdc20
cdc20
) al complejo
) al complejo
cdc20
PUNTO DE CONTROL METAFASE - ANAFASE
Inicia la cadena de reacciones para la destrucci Inicia la cadena de reacciones para la destrucci n de los complejos n de los complejos
proteicos, proteicos, cohesinas cohesinas, que mantienen unidas las crom , que mantienen unidas las crom tidas, con lo tidas, con lo
cual se cual se
permite que las crom permite que las crom tidas hermanas se separen y se inicie la Anafase tidas hermanas se separen y se inicie la Anafase
El APC, activado por la adici El APC, activado por la adici n de n de
su subunidad activadora ( su subunidad activadora (cdc20 cdc20), ),
ubiquitina la Securina marc ubiquitina la Securina marc ndola ndola
para ser hidrolizada y libera a la para ser hidrolizada y libera a la
Separasa Separasa
MAD
MAD

MAD (
MAD (
m
m
itotic
itotic
a
a
rrest
rrest
d
d
eficient)
eficient)

Codifica una prote
Codifica una prote

na que se mantiene fija a cada

na que se mantiene fija a cada
cinetocoro hasta que
cinetocoro hasta que
una fibra del huso
una fibra del huso
(un solo
(un solo
microt
microt

bulo es suficiente) se fija en

bulo es suficiente) se fija en

l.
l.

Si hay alguna deficiencia en la fijaci
Si hay alguna deficiencia en la fijaci

n
n

la
la
MAD
MAD
permanece en su sitio y bloquea la entrada en la anafase
permanece en su sitio y bloquea la entrada en la anafase
La falla en la funci La falla en la funci n de MAD, permite que la c n de MAD, permite que la c lula termine la lula termine la
mitosis, pero produce c mitosis, pero produce c lulas hijas que poseen demasiados, o lulas hijas que poseen demasiados, o
demasiado pocos cromosomas. demasiado pocos cromosomas.
Condici Condici n llamada n llamada aneuploid aneuploid a, a, extremadamente da extremadamente da ina para el ina para el
futuro desarrollo de la c futuro desarrollo de la c lula. lula.
* La Aneuploid * La Aneuploid a es uno de los datos m a es uno de los datos m s frecuentemente s frecuentemente
encontrados en las c encontrados en las c lulas neopl lulas neopl sicas, lo cual sugiere que las sicas, lo cual sugiere que las
fallas en el punto de control del huso conceden pasos mayores en fallas en el punto de control del huso conceden pasos mayores en
la conversi la conversi n de una c n de una c lula normal en una c lula normal en una c lula cancerosa. lula cancerosa.
INICIACIN DE LA ANAFASE
Complejo de
la Cohesina
El complejo promotor de la mitosis
El complejo promotor de la mitosis
(MPF)
(MPF)
establece el
establece el
punto de control del huso
punto de control del huso
por la activaci
por la activaci

n del Complejo
n del Complejo
Promotor de la Anafase (APC/C)
Promotor de la Anafase (APC/C)

MPF
MPF
fosforilaci
fosforilaci

n de
n de
prote
prote

nas
nas
fosforilaci
fosforilaci

n del
n del
APC (anaphase
APC (anaphase
-
-
promoting
promoting
complex)
complex)

APC activo
APC activo
estimulaci
estimulaci

n del proceso de ubiquitinaci

n del proceso de ubiquitinaci

n
n
degradaci
degradaci

n de prote
n de prote

nas hidr
nas hidr

lisis de la securina
lisis de la securina
activaci
activaci

n de la separina
n de la separina
rompimiento de las
rompimiento de las
cohesinas
cohesinas
separaci
separaci

n de las crom
n de las crom

tidas hermanas
tidas hermanas
anafase
anafase

APC
APC
activo >
activo >
degradaci
degradaci

n de la ciclina mit
n de la ciclina mit

tica
tica
La actividad del MPF disminuye La actividad del MPF disminuye > > Condensaci Condensaci n de los n de los
cromosomas cromosomas > > Re Re- -ensamble de la envoltura nuclear ensamble de la envoltura nuclear
Punto de Control Mittico
Recintemente se ha encontrado que Mad2
y Cdc20 forman un complejo con otras
protenas, BubR1/Mad3 y Bub3, formando
lo que se llama el complejo del punto de
control mittico (mitotic checkpoint
complex, MCC), el cual ha demostrado,
tanto in vivo como in vitro, ser un inhibidor
del APC/C mucho ms potente, y
adecuado, que el heterodmero formado
por la fijacin de Mad2 a Cdc20.
Anafase
Anafase
-
-
Telofase
Telofase

La destrucci
La destrucci

n de la ciclina mit
n de la ciclina mit

tica ni
tica ni
produce, ni es requerida para la anafase.
produce, ni es requerida para la anafase.

La inactivaci
La inactivaci

n de la Cdk de la mitosis es, en

n de la Cdk de la mitosis es, en
cambio, indispensable para que pueda
cambio, indispensable para que pueda
producirse normalmente la telofase.
producirse normalmente la telofase.

Eventos de la telofase
Eventos de la telofase

Condensaci
Condensaci

n de la cromatina
n de la cromatina

Reconstituci
Reconstituci

n de la envoltura nuclear
n de la envoltura nuclear

Ruptura de la estructura del
Ruptura de la estructura del

ster y reformaci
ster y reformaci

n de
n de
la disposici
la disposici

n de los microt
n de los microt

bulos de la interfase
bulos de la interfase

Formaci
Formaci

n del anillo contr

n del anillo contr

ctil para la citocinesis

ctil para la citocinesis
MPF y Citocinesis
MPF y Citocinesis
+Al inicio de la mitosis el MPF (factor promotor de
la Mitosis) fosforila la cadena ligera de la
miosina inactivndola.
+Al decaer la actividad de MPF se desfosforila la
cadena ligera de la miosina, que puede
entonces interaccionar con actina y formar el
anillo contrctil.
+Cuando esto sucede, se produce la citocinesis
+Este mecanismo asegura que sea posible que
se produzca la citocinesis hasta que se alcanza
una correcta separacin de los cromosomas en
dos ncleos hijos.