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A imunologia dos tumores o estudo das interaes entre o sistema

imunolgico e o cncer e surge aps o uso de cirurgia, quimioterapia e radioterapia


para impedir recadas. O objetivo compreender em que condies uma clula
cancerosa pode ser reconhecida como estranha e ser eliminada pelo sistema
imunolgico, para depois conceber as tcnicas teraputicas que utili!am esses
mecanismos para controlar ou destruir o tumor.

CAUSA DOS TUMORES

A trans"orma#o de clulas normais em clulas malignas pode ocorrer de modo
espontneo ou ser indu!ida por agentes carcingenos $qumicos, "sicos ou virais%. A
nature!a dessa trans"orma#o ajuda a determinar se o sistema imune do hospedeiro
dera capa! ou n#o de conter o tumor.
&ssa 'rea de conhecimento inclui o estudo de protenas antignicas de clulas
tumorais, da resposta imune a tumores e das conseq(ncias imunolgicas dos
tumores. )#o consideradas importantes caractersticas das clulas tumorais, o
crescimento aut*nomo sem estmulos e+genos, invasivo e metast'tico via lin"'tica e
sang(nea. ,ara a melhor aplica#o do conhecimento imunolgico, seria ideal que a
clula tumoral produ!isse antgenos espec"icos, n#o presentes nas clulas normais.
-omo isso n#o ocorre, tm sido estudados antgenos associados a tumores, chamados
de Marcadores Tumorais, produ!idos e+clusivamente por clula neopl'sica ou n#o
e+clusivamente, mas em quantidade su"iciente para ser distinta da quantidade de
tecidos n#o.neopl'sicos.

MUTAES ESPONTNEAS

,odem ocorrer devido/

Ao "ato de que as quatro bases nucleotdicas podem e+istir sob duas "ormas
di"erentes, uma usual e outra muito rara. 0uando uma base adquire,
temporariamente, a sua "orma rara, pode emparelhar.se com uma base
di"erente.
A erros na replica#o do 12A motivados pela 12A polimerase. 0uase sempre
estes erros s#o reparados durante o processo de replica#o do 12A, contudo,
alguns persistem.
A erros na meiose ou mitose $n#o disjun#o de homlogos ou cromatdeos,
tendo como consequncia 3 "orma#o de clulas com e+cesso ou "alta de
cromossomas%. ,odem ocorrer em qualquer gene e em qualquer local do gene,
no entanto s#o mais "requentes em
4egies com sequncias de 12A repetitivas ou simtricas, os chamados pontos
quentes. 2estes locais, aumenta o risco de uma cadeia de 12A emparelhar
consigo prpria durante a replica#o5
6enes de maior tamanho, que, assim, tm uma maior probabilidade de so"rer
alteraes na sua sequncia de bases5
6enes do genoma mitocondrial que n#o tem mecanismos de repara#o do
12A.
MUTAES INDUZIDAS

Agentes mutagnicos 7 substncias qumicas ou radiaes que aumentam a
probabilidade de ocorrncia de mutaes.
,rincipais agentes mutagnicos/

8ontes naturais de radia#o como raios csmicos, lu! solar e minerais
radioativos da crosta terrestre. -ertos minerais da crosta $urnio, r'dio,
carbono 9:...% emitem radiaes ioni!antes, os raios ;, < e =. &stas radiaes,
especialmente os raios =, tm energia su"iciente para remover eltrons dos
'tomos e quebrar o esqueleto de aucares e "os"ato do 12A5
)ubstncias qumicas, como agentes aquilantes, acridinas, drogas usadas em
quimioterapia, nitrosaminas e nitrito de sdio.

8ormas de atua#o dos agentes mutagnicos/

Altera#o das bases nucleotdicas por agentes qumicos. 2o caso do 'cido
ntrico e dos seus derivados, podem trans"ormar a citosina presente no 12A,
na sua "orma rara5 para tal, ocorre a convers#o de .2>? em @2>. Aem por
consequncia a altera#o do emparelhamento das bases5
Adi#o de grupos qumicos 3s bases por agentes qumicos, como, por e+emplo,
o ben!opireno, um dos componentes do "umo do tabaco, que adiciona um
grupo qumico 3 guanina, tornando.a indisponvel para o emparelhamento das
bases5
1ani"ica#o do material gentico por radiaes. As radiaes ioni!antes $raios
B% produ!em radicais livres, altamente reativos, e que podem alterar as bases
do 12A para "ormas n#o reconhecveis, ou causar anormalidades
cromoss*micas. As radiaes ultravioletas do )ol s#o absorvidas pela timina do
12A, promovendo o estabelecimento de ligaes covalentes entre bases
adjacentes, o que causa grandes problemas durante a replica#o do 12A.

CARACTERSTICAS

A imunologia tumoral se baseia no "ato de que as clulas tumorais e+pressam
antgenos que as distinguem das clulas normais. &sses antgenos podem ser divididos
em ? grupos.
Os antgenos tumorais representam uma variedade de molculas que podem
ser de"inidas como "atores sricos, "atores nucleares ou citoplasm'ticos com
especi"icidades distintas, os quais s#o capa!es de contribuir consideravelmente no
diagnostico e prognstico das neoplasias, tornando assim um importante subsidio para
o tratamento e a cura da doena.

Atualmente, os antgenos podem ser classi"icados atravs de di"erentes
modalidades variando con"orme os padres de e+press#o, ou seja/

Ant!enos Tumorais Es"ec#icos $ATEs%

Antgenos Aumorais &+clusivos, s#o antgenos tumorais espec"icos, e+pressos
somente em um ou em alguns tumores, atravs de processos de mutaes que s#o
caractersticas daqueles tumores.
) est#o presentes nas clulas tumorais, mas n#o nas clulas normais do
hospedeiro. Abordagens moleculares s#o mais grati"icantes para identi"icar esses
antgenos do que ouso de anticorpos monoclonais.

Ant!enos Associados aos tumores $ATAs%

)#o e+pressos, tanto em clulas normais, quanto em clulas cancerosas, porm
a e+press#o quantitativa ou associada a outros marcadores serve para identi"icar as
clulas tumorais. Os anticorpos monoclonais s#o ideais para a identi"ica#o desses
antgenos.
Antgenos de transplante associados a tumor $AAAA% que s#o reconhecidos pela
imunidade mediada por clulas/

ANT&ENOS T

&sses antgenos s#o compartilhados por muitos tumores.
)#o aqueles que possuem a capacidade de estimular clulas C a produ!irem
anticorpos sem a necessidade da ativa#o da clula A au+iliar, que normalmente d' o
segundo sinal para a de"lagra#o da resposta imune $o primeiro sinal dado pelo
antgeno%.
&m geral s#o polmeros com numerosos determinantes antignicos repetidos e
n#o produ!em memria imunolgica.

ANT&ENOS ESPEC'ICOS DE TUMOR $TSTA%

&sses antgenos espec"icos para cada tumor.

ANT&ENOS ONCO'ETAIS

)#o antgenos de di"erencia#o presentes durante o desenvolvimento "etal,
mas que normalmente n#o s#o e+pressos na vida adulta. &sses antgenos $A8, e -&A%,
no entanto, s#o e+pressos por clulas tumorais.

IMUNOTERAPIA

,ara melhorar a capacidade do sistema imune de locali!ar e destruir o cncer,
os pesquisadores desenvolveram modi"icadores da resposta biolgica. &ssas
substncias s#o utili!adas para as seguintes "unes/

&stimular a resposta antitumoral do corpo, aumentando o nDmero de clulas
assassinas dos tumores ou produ!indo um ou mais mensageiros qumicos
$mediadores%5
Atuar diretamente como agentes assassinos de tumores ou mensageiros
qumicos5
8rear os mecanismos normais do corpo que suprimem a resposta imune5
o Alterar as clulas tumorais, aumentando assim a sua probabilidade de
desencadear uma resposta imune ou tornando.as mais suscetveis a
serem lesadas pelo sistema imune5
o Eelhorar a tolerncia do organismo 3 radioterapia ou 3s substncias
qumicas utili!adas na quimioterapia
O inter"eron o modi"icador da resposta biolgica mais conhecido e mais
amplamente utili!ado. 0uase todas as clulas humanas produ!em o inter"eron de
"orma natural, mas ele tambm pode ser produ!ido por meio de tcnicas biolgicas
moleculares recombinantes.
&mbora seus mecanismos de a#o n#o estejam totalmente claros, o inter"eron
tem um papel no tratamento de v'rios cnceres. 4espostas e+celentes $incluindo
algumas curas% ocorreram em cerca de FGH dos indivduos com sarcoma de Iaposi, em
?GH dos indivduos jovens com leucemia mielide cr*nica e em 9JH dos indivduos
com carcinoma de clulas renais. Alm disso, o inter"eron prolonga o perodo
esperado livre da doena em indivduos que se encontram em remiss#o do mieloma
mDltiplo e de algumas "ormas de lin"oma.
2a terapia com clulas assassinas, alguns dos lin"citos $um tipo de leuccito%
do paciente com cncer s#o removidos de uma amostra de sangue.2o laboratrio, eles
s#o e+postos a uma substncia chamada interleucina.? $um "ator de crescimento do
lin"cito A%, para criar clulas assassinas ativadas pela lin"ocina, que s#o novamente
injetadas no indivduo pela via intravenosa. &ssas clulas possuem uma maior
capacidade que as clulas normais de detectar e destruir clulas cancerosas. &mbora
cerca de ?J a JGH dos indivduos que apresentam melanoma maligno ou cncer do rim
respondam bem 3 terapia com clulas assassinas ativadadas pela lin"ocina, essa "orma
de tratamento encontra.se ainda em "ase e+perimental.
A terapia humoral $anticorpos% promove a produ#o de anticorpos pelo
organismo. )ubstncias como e+tratos de bactrias da tuberculose en"raquecidas
$atenuadas%, que sabidamente aumentam a resposta imune, "oram tentadas em alguns
tipos de cncer. A inje#o de bactrias da tuberculose diretamente em um melanoma
quase sempre provoca redu#o do cncer. Ocasionalmente, o e"eito estende.se aos
tumores que se disseminarama outras partes do corpo $met'stases%. Os mdicos
tambm tm utili!ado com +ito as bactrias da tuberculose para controlar o cncer
de be+iga que ainda n#o invadiu a parede do rg#o.
Outra procedimento e+perimental envolve a liga#o de anticorpos espec"icos
contra o tumor com medicamentos antineopl'sicos. Os anticorpos, sinteti!ados em
laboratrio e injetados no paciente, guiam os medicamentos at as clulas cancerosas.
Alternativamente, outros anticorpos sinteti!ados em laboratrio podem aderir
tanto 3 clula cancerosa quanto ao lin"cito assassino, unindo as duas clulas de modo
que o lin"cito assassino consiga destruir a clula cancerosa. At o momento, essa
investiga#o ainda n#o p*de ser aplicada de "orma ampla em qualquer esquema de
tratamento antineopl'sico.
,esquisas recentes o"erecem esperana de novos tratamentos. Alguns deles
utili!am "ragmentos de oncogenes, os quais s#o importantes na regula#o e no
crescimento celular.

DOSA&EM DE MARCADORES TUMORAIS

2a dosagem de marcadores tumorais tm sido apresentadas algumas
di"iculdades como desconhecimento dos mecanismos de libera#o, metabolismo e
e+cre#o desses marcadores, distribui#o n#o.gaussiana na popula#o $sadia e com a
neoplasia% e vari'veis individuais. 1entre as principais aplicaes das dosagens de
marcadores tumorais, destacam.se a utilidade como marcador prognstico e de "olloK
up de paciente com diagnstico e como marcador precoce na detec#o de
recorrncias. Aambm podem ser aplicados na triagem de casos e no monitoramento
teraputico. -omo essas dosagens devem ser consecutivas, necess'rio utili!ar
mtodos altamente sensveis, precisos e reprodutveis, padroni!ados "rente a padres
de re"erncia que permitam comparabilidade de seus resultados ao longo do tempo.
2os testes para dosagens de marcadores tumorais s#o "req(entemente
utili!ados anticorpos monoclonais produ!idos em camundongos no esquema de
sanduche. &m raras amostras humanas, parte das imunoglobulinas $Lg% pode interagir
com essas os anticorpos monoclonais $>AEA 7 human anti.mouse antibodies%
marcados, simulando a presena do marcador tumoral. ,ara superar essa di"iculdade,
podem ser empregados arti"cios, como o uso de diluentes contendo protenas
murinas, o uso de anticorpos quimricos, ou a "ragmenta#o da molcula de anticorpo
monoclonal. Os anticorpos monoclonais quimricos podem ser construdos por 12A
recombinante $transgnicos%, em que substitui o gene da "ra#o 8c da imunoglobulina
do hibridoma murino pelo humano, ou ainda, pela produ#o de hibridoma humano,
para o que necess'ria a obten#o de clones humanos produtores de anticorpos anti.
marcador tumoral, ainda invi'vel. A "ragmenta#o de molcula de imunoglobulina
retira parte da "ra#o 8c, respons'vel pelo aparecimento dos >AEA. 2os Mits da
metodologia &lecsNsO s#o empregados duas dessas abordagens simultaneamente,
permitindo a garantia de n#o inter"erncia de eventuais anticorpos >AEA.
Eecanismos

MECANISMOS IMUNO()&ICOS *UE ATUAM CONTRA C+(U(AS
TUMORAIS

,raticamente todos os componentes do sistema imunolgico podem contribuir
para a de"esa contra as clulas tumorais

P C,-u-as T. s#o, sem dDvida, o principal mecanismo de de"esa para o organismo
contra essas clulas. Atuam tanto diretamente sobre elas $clulas -1QR% como
ativando outros componentes do sistema imune $ as clulas -1:S que atuam atravs
de lin"ocinas%. &ntretanto dependem de clulas apresentadoras de antgenos $A,-%,
pois na maioria das ve!es as clulas tumorais e+pressam apenas E>- classe L e n#o a
classe LL.

P C,-u-as /. secretam anticorpos $o principal a Lg6% e "uncionam como A,-.Os
anticorpos podem agir tanto "i+ando complemento quanto promovendo a A1--
$citoto+idade mediada por anticorpo%
P C,-u-as N011. representam a primeira linhagem de de"esa do hospedeiro contra o
crescimento das clulas trans"ormadas. Aambm representam um au+lio quando
recrutadas pelas clulas A. )ua a#o mediada pela libera#o de "atores citot+icos ou
de gran!inas e per"orinas.
P Macr2#a!os. s#o importantes na inicia#o da resposta imune por desempenharem o
papel de A,-. Alm disso podem atuar diretamente como clulas e"etoras mediando a
lise do tumor. As principais citocinas envolvidas na ativa#o dos macr"agos $EA8%
)TO O L28.=, a LU.:, o A28 e o 6E.-)8 $"ator de estimula#o de crescimento
granulcito.macr"ago%.

OC)/

S LU.?, L82.= e A28 s#o as principais citocinas envolvidas.
SS As clulas trans"ormadas comumente apresentam uma quantidade diminuda de
E>-.L e esse o sinal para as 2I.

MECANISMOS DE ESCAPE DAS C+(U(AS TUMORAIS

P Imunosseleo: mutaes rand*micas $ao acaso%, devido a instabilidade gentica,
produ!em clulas tumorais que ao s#o reconhecidas como estranhas pelo sistema
imune do hospedeiro e essas clulas, conseq(entemente s#o selecionadas $pelo
prprio sistema imune%.
P Fatores solveis: as clulas tumorais secretam substncias que suprimem
diretamente a reatividade imunolgica.
P Clulas T supressoras,
P Tolerncia: como as clulas tumorais, na maioria das ve!es, n#o s#o apresentadoras
de antgenos, elas n#o "ornecem um sinal co.estimulador para as clulas A $intera#o
CV.-1?Q ou -1:G.-1:GU%, o que leva a apoptose ou a um estado de anergia das clulas
A.
P Perda de antgenos do MC $modula#o%/ mais de JGH dos tumores podem perder
um tumorais alelos de classe L do E>-, o que leva a uma incapacidade de
apresenta#o de antgenos peptdeos tumorais.