DEPTO.

ANLISES CLNICAS E
TOXICOLGICAS
FACULDADE DE FARMCIA
UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS
TOXICOLOGIA GERAL
Profa. Edna Maria Alvarez Leite
Profa. Leiliane Coelho Andr Amorim
CONCEITOS BSICOS
1) TOXICOLOGIA
A toxicologia se ocupa da natureza e dos mecanismos das leses
txicas e da avalia!o "uantitativa do espectro das alteraes #iolgicas
produzidos pela exposi!o aos agentes "u$micos.
% a ci&ncia "ue tem como o#'eto de estudo o efeito adverso de su#st(ncias
"u$micas so#re os organismos vivos) com a finalidade principal de prevenir o
aparecimento deste efeito) ou se'a) esta#elecer o uso seguro destas
su#st(ncias "u$micas.
A toxicologia se apoia) ent!o) em * elementos #+sicos,
-. o agente "u$mico /A0. capaz de produzir um efeito1
2. o sistema #iolgico /34. com o "ual o A0 ir+ interagir para produzir
o efeito1
*. o efeito resultante "ue dever+ ser adverso /ou txico. para o 34.
2) REAS DA TOXICOLOGIA
A toxicologia uma ci&ncia multidisciplinar) "ue a#range uma vasta
+rea de conhecimento) relacionando5se estritamente com diversas outras
ci&ncias) pois sem os conhecimentos interrelacionados) dificilmente poder+
atingir seus o#'etivos, prevenir) diagnosticar e tratar.
A toxicologia desenvolvida por especialistas com diferentes
formaes profissionais) oferecendo cada um contri#uies espec$ficas em
uma ou mais +reas de atividade permitindo assim) o aperfeioamento dos
conhecimentos e o desenvolvimento das +reas de atua!o.
6o (m#ito da toxicologia) distinguem5se v+rias +reas) de acordo com a
natureza do agente ou a maneira como este alcana o organismo.
7estacam5se entre outras,
Toxicologia ambiental "ue estuda os efeitos nocivos produzidos pela
intera!o dos contaminantes "u$micos am#ientais com os organismos
humanos.
Toxicologia oc!"acional "ue estuda os efeitos nocivos produzidos pela
intera!o dos contaminantes do am#iente de tra#alho) com o indiv$duo
exposto e o impacto so#re sua sa8de.
Toxicologia #e alimento$ "ue estuda os efeitos adversos produzidos por
agentes "u$micos presentes nos alimentos) se'am estes contaminantes ou de
origem natural. % a +rea da toxicologia "ue esta#elece as condies nas
"uais os alimentos podem ser ingeridos sem causar danos 9 sa8de.
Toxicologia #e me#icamento$ "ue estuda os efeitos nocivos produzidos
pela intera!o dos medicamentos com o organismo decorrentes do uso
inade"uado ou da susceti#ilidade individual.
Toxicologia $ocial estuda os efeitos nocivos dos agentes "u$micos usados
pelo homem em sua vida de sociedade) se'a so# o aspecto individual) social
/de rela!o. ou legal.
%) AGENTE T&XICO 'AT)
% "ual"uer su#st(ncia "u$mica "ue interagindo com o organismo capaz de
produzir um efeito txico) se'a este uma altera!o funcional ou morte. A
maioria das su#st(ncias "u$micas) consideradas como agentes txicos) s!o
su#st(ncias exgenas conhecidas como xeno#iticos.
%(1) Cla$$i)ica*+o #o$ agente$ t,xico$
:s A; podem ser classificados de diversas maneiras dependendo dos
critrios utilizados. A seguir s!o apresentadas classificaes "uanto 9s
caracter$sticas f$sicas e "u$micas) e "uanto ao tipo de a!o txica.
%(1(1) -!anto .$ ca/acte/0$tica$ )0$ica$
<ases, s!o flu$dos sem forma) "ue permanecem no estado gasoso em
condies normais de press!o e temperatura.
Ex., C:) 6: e 6:
2
) :
*
etc.
=apores, s!o as formas gasosas de su#st(ncias normalmente slidas ou
l$"uidas nas condies am#ientais
Ex, vapores resultantes da volatiliza!o de solventes org(nicos como
#enzeno) tolueno) xileno etc.
Part$culas ou aerodispersides, part$culas de tamanho microscpico) em
estado slido ou l$"uido
Ex, poeiras e fumos1 ne#linas e nvoas
%(1(2) -!anto .$ ca/acte/0$tica$ 1!0mica$
Esta classifica!o se #aseia na estrutura "u$mica das su#st(ncias "ue mais
se destacam "uanto ao interesse toxicolgicos
Ex, >alog&neos1 Produtos alcalinos1 >idrocar#onetos alif+ticos1
>idrocar#onetos arom+ticos1 Metais1 outros
%(1(%) -!anto ao ti"o #e a*+o t,xica 'o! ,/g+o on#e at!am)
6efrotxico1 6eurotxico1 >epatotxico1 :utros
2) TOXICIDADE
% a capacidade) inerente a um agente "u$mico) de produzir danos aos
organismos vivos) em condies padronizadas de uso. ?ma su#st(ncia
muito txica causar+ dano a um organismo se for administrada em
"uantidades muito pe"uenas) en"uanto "ue uma su#st(ncia de #aixa
toxicidade somente produzir+ efeito "uando a "uantidade administrada for
muito grande.
: conhecimento da toxicidade das su#st(ncias "u$micas se o#tm
atravs de experimentos em la#oratrio utilizando animais. :s mtodos s!o
empregados com todo rigor cient$fico com a finalidade de fornecer
informaes relativas aos efeitos txicos e principalmente para avaliar riscos
"ue podem ser extrapolados ao homem.
:s agentes "u$micos podem ser classificados) segundo >:7<E3 @
>A<<AA7) em B classes de toxicidade) de acordo com os valores de 7L
CD
/;a#ela E .. Esta classifica!o utilizada para consultas r+pidas) "ualitativas)
com finalidade de o#ter informaes relativas 9 toxicidade intr$nseca das
su#st(ncias.
A falha desta classifica!o est+ no fato dela se #asear apenas na
toxicidade intr$nseca da su#st(ncia "ue um par(metro extremamente
vari+vel) sendo influenciado por uma srie de fatores) relacionados
principalmente ao agente "u$mico) organismo e 9 exposi!o.
Em situaes pr+ticas n!o se deve conhecer somente a toxicidade das
su#st(ncias) representadas geralmente pela 7L
CD
) pois t!o importante como
conhecer a toxicidade dos agentes "u$micos) conhecer e sa#er avaliar o
risco txico de uma su#st(ncia "u$mica.
Tabela I Classifica!o 0uanto ao <rau de ;oxicidade
Catego/ia #e Toxici#a#e DL
34
5 Rata '6ia O/al)
Extremamente txico
Altamente txico
Moderadamente txico
Ligeiramente txico
Praticamente n!o txico
Aelativamente atxico
F -mgGHg
-5CD mgGHg
CD5CDD mgGHg
D)C5C gGHg
C5-C gGHg
I -C gGHg
2(1) 7ato/e$ 1!e in)l!em na toxici#a#e
2(1(1) 7ato/e$ liga#o$ ao agente 1!0mico
Propriedade f$sico5"u$mica /solu#ilidade) grau de ioniza!o) coeficiente de
parti!o leoG+gua) pHa) tamanho molecular) estado f$sico) etc..1
Empurezas e contaminantes1
Jatores envolvidos na formula!o /ve$culo) ad'uvantes..
2(1(2) 7ato/e$ /elaciona#o$ com o o/gani$mo
Espcie) linhagem) fatores genticos1
Jatores imunolgicos) estado nutricional) dieta1
3exo) estado hormonal) idade) peso corpreo1
Estado emocional) estado patolgico.
2(1(%) 7ato/e$ /elaciona#o$ com a ex"o$i*+o
=ia de introdu!o1
7ose ou concentra!o1
Jre"K&ncia.
2(1(2) 7ato/e$ /elaciona#o$ com o ambiente
;emperatura) press!o1
Aadiaes1
:utros /luz) umidade) etc...
3) RISCO E SEG8RAN9A
: risco associado 9 uma su#st(ncia "u$mica se define como a
pro#a#ilidade de "ue uma su#st(ncia produza um efeito adverso) um dano)
so# condies espec$ficas de uso.
6em sempre a su#st(ncia de maior toxicidade a de maior risco) ou
se'a) de maior LperigoM para o homem. 7ependendo das condies de uso)
uma su#st(ncia classificada como muito txica /elevada toxicidade
intr$nseca. pode ser menos LperigosaM do "ue uma pouco txica. Existindo
um risco associado ao uso de uma su#st(ncia "u$mica) h+ a necessidade de
esta#elecer condies de segurana. Portanto define5se como segurana) a
certeza pr+tica de "ue n!o resultar+ efeitos adversos para um indiv$duo
exposto a uma determinada su#st(ncia em "uantidade e forma recomendada
de uso. :u se'a) "uando fala5se em risco e segurana) significa a
possi#ilidade ou n!o da ocorr&ncia de uma situa!o adversa.
?m pro#lema srio) no entanto) esta#elecer o "ue um risco
aceit+vel no uso de su#st(ncia "u$mica. Esta decis!o #astante complexa e
envolve o #inNmio risco5#enef$cio) ou se'a) altos riscos podem ser aceit+veis
no uso das chamadas life saving drugs) ou se'a) os f+rmacos essenciais 9
vida e n!o serem aceit+veis no uso de aditivos de alimentos) por exemplo.
6a utiliza!o das su#st(ncias "u$micas para diversos fins) alguns
fatores devem ser considerados na determina!o de um risco aceit+vel,
6ecessidade do uso da su#st(ncia1
7isponi#ilidade e a ade"ua!o de outras su#st(ncias alternativas para o
uso correspondente1
Efeitos so#re a "ualidade do am#iente e conserva!o dos recursos
naturais1
Consideraes so#re o tra#alho /no caso dela ser usada 9 n$vel
ocupacional.1
Avalia!o antecipada de seu uso p8#lico /ou se'a) o "ue ela poder+
causar so#re a popula!o em geral) onde existe por exemplo, crianas)
velhos) doentes) etc..1
Consideraes econNmicas.
:) INTOXICA9;O
% um con'unto de efeitos nocivos representado pelos sinais e sintomas
"ue revelam o dese"uil$#rio org(nico produzido pela intera!o do agente
"u$mico com o sistema #iolgico. Corresponde ao estado patolgico
provocado pelo agente txico) em decorr&ncia de sua intera!o com o
organismo.
Logicamente) o efeito txico s ser+ produzido) se a intera!o com o
receptor #iolgico apropriado ocorrer em dose e tempo suficientes para
"ue#rar a homeostasia do organismo. Existem) ent!o) na grande maioria das
vezes) uma srie de processos envolvidos) desde o contato do agente txico
com o organismo) at o sintoma cl$nico "ue revela esta intera!o. Esto
permite dividir a intoxica!o em O fases distintas) a sa#er,
7a$e #e Ex"o$i*+o corresponde ao contato do agente txico com o
organismo. Aepresenta a disponi#ilidade "u$mica das su#st(ncias "u$micas
e pass$veis de serem introduzidas no organismo.
7a$e Toxicocin<tica consiste no movimento do A; dentro do organismo. %
formada pelos processos de a#sor!o) distri#ui!o) armazenamento e
elimina!o /#iotransforma!o e excre!o.. ;odos esses processos envolvem
reaes m8tuas entre o agente txico e o organismo) conduzindo 9
disponi#ilidade #iolgica.
7a$e Toxico#in=mica corresponde 9 a!o do A; no organismo. Atingindo o
alvo) o agente "u$mico ou seu produto de #iotransforma!o interage
#iolgicamente causando alteraes morfolgicas e funcionais) produzindo
danos.
7a$e Cl0nica corresponde 9 manifesta!o cl$nica dos efeitos resultantes da
a!o txica. % o aparecimento de sinais e sintomas "ue caracterizam o efeito
txico e evidenciam a presena do fenNmeno da intoxica!o.
>) DISTIN9;O ENTRE E7EITOS AD?ERSOS E N;O AD?ERSOS
: efeito adverso ou LanormalM com fre"K&ncia definido em rela!o 9
medi!o "ue est+ fora da amplitude LnormalM. A amplitude LnormalM) por sua
vez) se define com #ase nos valores mdios "ue se tem o#servado num
grupo de indiv$duos presumivelmente s!os. 6o entanto praticamente
imposs$vel) numa popula!o geral) definir valores LnormaisM) onde se inclui
grupos "ue pode ser especialmente sens$veis aos fatores am#ientais) em
especial as pessoas muito 'ovens e muito idosas) as afetadas por alguma
enfermidade e as expostas a outros agentes txicos e tenses.
Por isso t&m5se procurado formular critrios para determinar efeitos
adversos #aseados em consideraes #iolgicas e n!o somente em
diferenas estatisticamente significativas em rela!o a uma popula!o
controle.
3endo assim o efeito n!o adverso a"uele "ue n!o reduz a
capacidade funcional nem a capacidade para compensar tenses adicionais.
3!o revers$veis logo aps cessar a exposi!o) sem diminui!o detect+vel da
capacidade do organismo para manter a homeostase) e n!o realam a
susceti#ilidade aos efeitos de outras influ&ncias am#ientais.
Por outro lado) se pode deduzir "ue os efeitos adversos s!o alteraes
#iolgicas "ue,
:correm com uma exposi!o intermitente ou continuada e "ue d!o lugar
9 diminui!o da capacidade funcional / determinada por par(metros
anatNmicos) fisiolgicos e #io"u$micos ou de comportamento. ou 9 uma
diminui!o da capacidade para compensar tenses adicionais1
3!o revers$veis durante a exposi!o ou logo cessada esta) "uando tais
alteraes causam diminuies detect+veis da capacidade do organismo
para manter a homeostase1 e
Aealam a susceti#ilidade do organismo aos fatores nocivos de outras
influ&ncias am#ientais.
@) E7EITOS T&XICOS
3!o os efeitos adversos causados por su#st(ncias "u$micas. Assim)
todo o efeito txico indese'+vel e nocivo. Mas nem todos efeitos
indese'+veis s!o txicos.
@(1) Cla$$i)ica*+o #o$ e)eito$ t,xico$
@(1(1) E)eito i#io$$inc/Atico
As reaes idiossincr+ticas correspondem 9s respostas
"uantitativamente anormais a certos agentes txicos) provocados por
alteraes genticas. : indiv$duo pode ter uma resposta adversa com doses
#aixas /n!o5txicas. ou ent!o ter uma resposta extremamente intensa com
doses mais elevadas. Exemplo, sensi#ilidade anormal aos nitritos e outros
agentes metemoglo#inizantes) devido a defici&ncia) de origem gentica) na
6A7>5metemoglo#ina redutase.
@(1(2) E)eito al</gico
Aeaes alrgicas ou alergia "u$mica s!o reaes adversas "ue
ocorrem somente aps uma prvia sensi#iliza!o do organismo ao A;) ou a
um produto "uimicamente semelhante.
6a primeira exposi!o) a su#st(ncia age como um hapteno
promovendo a forma!o dos anticorpos) "ue em 2 ou * semanas est!o em
concentraes suficientes para produzir reaes alrgicas em exposies
su#se"uentes.
Alguns autores n!o concordam "ue as alergias "u$micas se'am efeitos
txicos) '+ "ue elas n!o o#edecem ou apresentam uma rela!o dose5
resposta /elas n!o s!o dose dependente.. Entretanto) como a alergia
"u$mica um efeito indese'+vel e adverso ao organismo) pode ser
reconhecido como efeito txico.
@(1(%) E)eito ime#iatoB c/Cnico e /eta/#a#o
E)eito$ Ime#iato$ o! ag!#o$ s!o a"ueles "ue aparecem imediatamente
aps uma exposi!o aguda) ou se'a) exposi!o 8nica ou "ue ocorre) no
m+ximo) em 2O horas. Em geral s!o efeitos intensamente graves.
E)eito$ c/Cnico$ s!o a"ueles resultantes de uma exposi!o crNnica) ou
se'a) exposi!o a pe"uenas doses) durante v+rios meses ou anos. :
efeito crNnico pode advir de dois mecanismos,
'a) Somat,/ia o! AcDm!lo #o Agente T,xico no O/gani$mo a velocidade
de elimina!o menor "ue a de a#sor!o) assim ao longo da exposi!o o
A; vai sendo somado no organismo) at alcanar um n$vel txico.
'b) Somat,/ia #e E)eito$ ocorre "uando o dano causado irrevers$vel e)
portanto) vai sendo aumentado a cada exposi!o) at atingir um n$vel
detect+vel1 ou) ent!o) "uando o dano revers$vel) mas o tempo entre cada
exposi!o insuficiente para "ue o organismo se recupere totalmente.
E)eito$ /eta/#a#o$ s!o a"ueles "ue s ocorrem aps um per$odo de
lat&ncia) mesmo "uando '+ n!o mais existe a exposi!o. Exemplo, efeitos
carcinog&nicos "ue t&m uma lat&ncia a 2D5*D anos.
@(1(2) E)eito$ /e6e/$06ei$ e i//e6e/$06ei$
A manifesta!o de um ou outro efeito vai depender) principalmente) da
capacidade do tecido lesado em se recuperar. Assim) leses hep+ticas s!o
geralmente revers$veis) '+ "ue este tecido tem grande capacidade de
regenera!o) en"uanto as leses no sistema nervoso central /36C. s!o
geralmente irrevers$veis) uma vez "ue as clulas nervosas s!o pouco
renovadas.
@(1(3) E)eito$ locai$ e $i$tEmico$
: efeito local refere5se 9"uele "ue ocorre no local do primeiro contato
entre o A; e o organismo. P+ o sist&mico exige uma a#sor!o e distri#ui!o
da su#st(ncia) de modo a atingir o s$tio de a!o) onde se encontra o receptor
#iolgico. Existem su#st(ncias "ue apresentam os dois tipos de efeitos. /ex.,
4enzeno) chum#o tetraetila) etc...
@(1(:) E)eito$ /e$!ltante$ #a inte/a*+o #e agente$ 1!0mico$
: termo intera!o entre su#st(ncias "u$micas utilizado todas as
vezes em "ue uma su#st(ncia altera o efeito de outra. A intera!o pode
ocorrer durante a fase de exposi!o) toxicocintica ou toxicodin(mica. Como
conse"K&ncia destas interaes podem resultar diferentes tipos de efeitos,
A#i*+o % a"uele produzido "uando o efeito final de 2 ou mais agentes
"uantitativamente igual 9 soma dos efeitos produzidos individualmente.
Ex., Chum#o e ars&nio atuando a n$vel da #ioss$ntese do heme /aumento da
excre!o urin+ria da coproporfirina..
Sine/gi$mo :corre "uando o efeito de 2 ou mais agentes "u$micos
com#inados) maior do "ue a soma dos efeitos individuais.
Ex., A hepatotoxicidade) resultante da intera!o entre tetracloreto de car#ono
e +lcool muito maior do "ue a"uela produzida pela soma das duas aes
em separado) uma vez "ue o etanol ini#i a #iotransforma!o do solvente
clorado.
Fotencia*+o :corre "uando um agente txico tem seu efeito aumentado
por atuar simultaneamente) com um agente Ln!o txicoM
Ex., : isopropanol) "ue n!o hepatotxico) aumenta excessivamente a
hepatotoxicidade do tetracloreto de car#ono.
Antagoni$mo :corre "uando dois agentes "u$micos interferem um com
a a!o do outro) diminuindo o efeito final. %) geralmente) um efeito
dese'+vel em toxicologia) '+ "ue o dano resultante /se houver. menor
"ue a"uele causado pelas su#st(ncias separadamente. Existem v+rios
tipos de antagonismo,
'a) Antagoni$mo 1!0mico /tam#m chamado neutraliza!o. ocorre
"uando o antagonista reage "uimicamente com o agonista) inativando5o.
Este tipo de antagonismo tem um papel muito importante no tratamento das
intoxicaes. Ex., Agentes "uelantes como o E7;A) 4AL e penicilamina) "ue
se"Kestram metais /As) >g) P#) etc.. 7iminuindo suas aes txicas.
'b) Antagoni$mo )!ncional ocorre "uando dois agentes produzem
efeitos contr+rios em um mesmo sistema #iolgico atuando em receptores
diferentes. Ex., 4ar#it8ricos "ue diminuem a press!o sangK$nea) interagindo
com a norepinefrina) "ue produz hipertens!o.
'c)Antagoni$mo n+oGcom"etiti6oB metab,lico o! )a/macocin<tico
"uando um f+rmaco altera a cintica do outro no organismo) de modo "ue
menos A; alcance o s$tio de a!o ou permanea menos tempo agindo. Ex.,
4icar#onato de sdio "ue aumenta a secre!o urin+ria dos #ar#it8ricos1
feno#ar#ital "ue aumenta a #iotransforma!o do tolueno) diminuindo sua
a!o txica.
'#)Antagoni$mo com"etiti6oB n+oGmetab,lico o! )a/maco#in=mico
ocorre "uando os dois f+rmacos atuam so#re o mesmo receptor #iolgico)
um antagonizando o efeito do outro. 3!o os chamados #lo"ueadores e este
conceito usado) com vantagens) no tratamento cl$nico das intoxicaes.
Ex., 6aloxone) no tratamento da intoxica!o com opi+ceos. Atropina no
tratamento da intoxica!o por organofosforado ou car#amato.
A?ALIA9;O TOXICOL&GICA
;odas as su#st(ncias "u$micas s!o txicas em certas condies de
exposi!o. 6o entanto) para toda su#st(ncia deve haver alguma condi!o de
exposi!o "ue se'a segura no "ue se refere 9 3a8de >umana) com a
poss$vel exce!o dos agentes carcinog&nicos e mutag&nicos. :u se'a)
condies de exposi!o nas "uais as su#st(ncias "u$micas se'am mantidas
a#aixo dos n$veis m+ximo permitido. E "uando n!o for poss$vel definir um
limite m+ximo permitido) deve5se evitar a exposi!o.
:s dados so#re seres humanos relativos 9 toxicidade das su#st(ncias
"u$micas) o#viamente s!o mais pertinentes para avalia!o da segurana "ue
os dados o#tidos em animais experimentais. 6o entanto) as exposies
controladas de seres humanos 9 su#st(ncias perigosas ou potencialmente
perigosas v&m5se restringidas por consideraes ticas e por isso
necess+rio confiar na informa!o o#tida por mtodos cl$nicos e
epidemiolgicos. ;odavia) "uando esta informa!o n!o dispon$vel) como
ocorre com su#st(ncias "u$micas novas) devem5se o#ter dados somente
mediante os testes de toxicidade realizados com animais.
: grau de confia#ilidade com o "ual pode5se estimar os riscos para
sa8de humana #aseado nos testes de toxicidade em animais depende da
"ualidade dos dados) assim como da "uantidade e tipos dos testes
realizados.
1) CONCEITO
A avalia!o toxicolgica compreende a an+lise de dados toxicolgicos
de uma su#st(ncia "u$mica com o o#'etivo de classific+5la em categorias
toxicolgicas) e ao mesmo tempo) fornecer informaes 9 respeito da forma
correta e segura de uso) #em como medidas de preven!o e tratamento.
2) FRIORIDADES NA SELE9;O DE S8BSTHNCIAS -8E SE
S8BIETER;O AOS TESTES TOXICOL&GICOS
A princ$pio) todas as su#st(ncias "u$micas novas devem se su#meter a
uma avalia!o de seguridade antes de sua fa#rica!o e venda. Entretanto)
devido ao grande n8mero de su#st(ncias "u$micas "ue se representa um
poss$vel perigo para a sa8de humana e a limita!o de recursos necess+rio
dar prioridade 9 a"uelas "ue s!o diretamente consumidas pelo homem)
como f+rmacos) os aditivos alimentares e as "ue se utilizam amplamente
como praguicidas ou produtos domissanit+rios.
As su#st(ncias "u$micas industriais "ue podem estar presentes no
meio am#iente geral ou do tra#alho ou contaminar outros produtos
representam outra categoria de pro#lemas.
A m+xima prioridade deve corresponder aos compostos de presumida
toxicidade elevada) aguda) crNnica ou diferenciada /como a
carcinogenicidade. ou de maior persist&ncia no meio am#iente. Esto se aplica
tam#m aos compostos "ue ini#em a a desativa!o meta#lica de
su#st(ncias "u$micas) pois podem constituir uma forma mais insidiosa de
toxicidade. As su#st(ncias "u$micas resistentes ao meta#olismo) em especial
ao meta#olismo pela microflora) ter!o uma elevada persist&ncia am#iental.
Muitos compostos halogenados se encontram nesta categoria e) em
conse"u&ncia) dever!o ;er algum grau de prioridade. ;am#m interessam
os compostos "ue se acumulam nas cadeias alimentares "ue se depositam
no organismo) por exemplo) o metilmerc8rio e o 77;.
Em suma os critrios essenciais para determina!o da prioridade para
sele!o das su#st(ncias "u$micas "ue se colocar+ 9 prova s!o os seguintes,
indica!o ou suspeita de perigo para a sa8de humana e tipo de gravidade
dos efeitos potenciais 9 sa8de.
grau prov+vel de produ!o e emprego
potencial de persist&ncia no meio am#iente
potencial de acumula!o na e no meio am#iente) e
tipo e magnitude das populaes "ue estar!o expostas
A su#st(ncia "u$mica de primeira prioridade para as provas ser+
a"uela "ue se classifi"ue em lugar destacado em virtude de todos estes
critrios ou de sua maioria.
%) ALCANCE -8E DE?EI TER OS TESTES DE TOXICIDADE
: alcance das provas de toxicidade necess+rias /ou re"ueridas.
depender+ de algumas consideraes. Como primeiro passo poder+ ser 8til
realizar uma estimativa aproximada de toxicidade com #ase na estrutura
"u$mica e nas propriedades f$sico5"u$micas da su#st(ncias e as correlaes
conhecidas destas vari+veis com a atividade #iolgica. Estas consideraes
ser!o 8teis para adotar decises a respeito das medidas de segurana
durante os tra#alhos de la#oratrio.
A avalia!o preliminar de toxicidade dever+ comear "uando sintetizam
as su#st(ncias "u$micas na fase de La#oratrio de 7esenvolvimento de um
processo industrial. A avalia!o completa das su#st(ncias "u$micas em
"uest!o) tanto a respeito da exposi!o profissional como da exposi!o da
popula!o geral) e a avalia!o de poss$vel contamina!o de +gua) ou dos
alimentos) dever!o iniciar mais tarde) "uando '+ tem5se resolvido levar
adiante a produ!o. :u se'a) no caso de medicamento) os testes
toxicolgicos s!o realizados aps as triagens farmacolgicas) uma vez
comprovados seus efeitos terap&uticos.
:s dados de toxicidade o#tidos durante as etapas de desenvolvimento
de um processo tecnolgico podem ser fontes de dados a respeito dos
perigos so#re a sa8de) n!o somente das matrias primas) mas tam#m de
outras su#st(ncias utilizadas ou produzidas) como produtos intermedi+rios)
no processo tecnolgico. Alm disso) a avalia!o toxicolgica pode facilitar a
sele!o de um processo tecnolgico su#stutivo "ue se'a menos nocivo para
a sa8de.
6a defini!o de normas am#ientais e sanit+rias e necess+rio dar
prefer&ncia Qas su#st(ncias "u$micas "ue manifestem um grau significativo
de toxicidade e constituem um perigo de sa8de) as "uais ser!o utilizadas
amplamente na End8stria) na agricultura e os produtos de consumo. %
importante considerar "ue) as mudanas e aevolu!o dos processos
industriais) a formula!o de novas su#st(ncias "u$micas e as modificaes
no emprego das su#st(ncias "u$micas conhecidas podem propor novos e
maiores perigos. E isso re"uer uma constante reavalia!o das prioridades.
2) RELA9;O DOSEGE7EITO E RELA9;O DOSEGRESFOSTA
:s estudos das alteraes causadas pelas su#st(ncias "u$micas tem
por o#'etivo esta#elecer as relaes dose5efeito e dose5resposta "ue
fundamentam todas as consideraes toxicolgicas necess+rias para
avalia!o do risco 9 sa8de.
:s estudos relativos 9 exposi!o "u$mica o#'etivando medidas de
preven!o dos efeitos nocivos 9 sa8de necess+rio existir dispon$vel uma
medida "uantitativa da rela!o entre a magnitude da exposi!o ao agente
"u$mico e o tipo e grau de resposta numa popula!o exposta a esse agente.
% somente com #ase nessa rela!o "ue se pode) seguramente) permitir uma
dose toler+vel do agente nocivo) em algum n$vel acima do zero) de tal modo
"ue uma fra!o significativa do grupo exposto n!o experimente um
indese'+vel efeito so#re a sa8de
Para uma melhor compreens!o da diferena entre os dois tipos de
relaes) torna5se necess+rio conceituar dose) efeito e resposta. A
express!o Do$e se emprega para especificar a "uantidade de uma
su#st(ncia "u$mica administrada) a "ual pode n!o ser id&ntica 9 dose
a#sorvida. 6as exposies am#ientais pode5se estimar a dose com #ase na
medi!o das concentraes am#ientais em fun!o do tempo. E a dose nos
org!os e tecidos "ue interessam) pode5se estimar com #ase na "uantidade
administrada ou in'erida1 ou na medida da concentra!o em amostras
#iolgicas. A informa!o para estimar a dose nos tecidos ou org!os re"uer
dimensionar os processos de a#sor!o ) distri#ui!o) armazenamento)
#iotransforma!o e excre!o da su#st(ncia "u$mica ou seus meta#litos) em
fun!o do tempo.
0uando a a!o txica se manifesta no local de introdu!o ou muito
prximo deste / por exemplo) a pele . a estimativa da dose no tecido pode
ser muito confi+vel. Entretanto) "uando a a!o txica se manifesta em algum
outo s$tio distante do primeiro contato / por exemplo clulas hep+ticas .) a
estimativa da dose toxicologicamente significativa menos confi+vel.
: s termos E)eito e Re$"o$taB muitas vezes podem ser usados como
sinNnimos para denominar uma altera!o #iolgica) num indiv$duo ou numa
popula!o em rela!o 9 uma exposi!o ou dose. Contudo) na ;oxicologia se
diferenciam) utilizando o termo LefeitoM para denominar uma altera!o
#iolgica e o termo LrespostaM para indicar a propor!o de uma popula!o
"ue manifesta um efeito definido.
3egundo esta terminologia) a resposta a taxa de incid&ncia de um
efeito. Por exemplo) se pode dizer "ue o valor de 7L
CD
a dose "ue causar+
uma resposta de CDR em uma popula!o em "ue se estuda o efeito letal de
uma su#st(ncia "u$mica.
Alguns efeitos podem ser medidos em uma escala graduada de
intensidade ou gravidade) relacionando sua magnitude diretamente com a
dose e por isso s!o denominados Efeitos <raduados. Certos efeitos) no
entanto) n!o permitem grada!o e se podem expressar somente dizendo
"ue est!o LpresentesM ou LausentesM. Estes efeitos se denominam Efeitos
0u(nticos) como por exemplo) a morte ou ocorr&ncia de um tumor.
2(1) C!/6a$ Do$eGe)eito e Do$eG/e$"o$ta
As relaes dose5efeito e dose5resposta s!o representadas pelas
curvas correspondentes.
A curva dose5efeito demonstra a rela!o entre a dose e a magnitude de
um efeito graduado) em um indiv$duo ou em uma popula!o. Estas curvas
podem adotar distintas formas) lineares ou n!o. Exemplo, rela!o entre a R
de car#oxiemoglo#ina no sangue e a intensidade dos sinais e sintomas da
intoxica!o.
A curva dose5resposta representa a rela!o entre a dose e a propor!o
da popula!o "ue responde com um efeito "u(ntico. Em geral estas curva
s!o sigmides. ?ma forma de explicar a configura!o das curvas dose5
resposta dizer "ue cada indiv$duo de uma popula!o tem uma Ltoler(nciaM
prpria e re"uer uma certa dose antes de responder com um efeito. A
princ$pio) existem tanto uma dose #aixa a "ual ningum responder+ como
uma dose alta a "ual todos responder!o. A raz!o deve5se 9 varia#ilidade
#iolgica) isto ) 9 diferente sensi#ilidade dos indiv$duos /ou animais. 9 a!o
de determinada su#st(ncia "u$mica.
% importante mencionar "ue) para cada efeito haver+) ent!o) uma
curva dose5resposta distinta. Alm de "ue a configura!o da curva dose5
resposta da mesma su#st(ncia "u$mica e a mesma espcie animal pode
variar com as mudanas das condies experimentais) por exemplo) as
mudanas na forma de distri#ui!o da dose no tempo /fre"u&ncia..
A curva sigmide ou em forma de 3 uma express!o curvil$nea
comumente o#servada na maior parte das curvas dose5resposta. :
fundamento #iolgico desta rela!o se pode compreender parcialmente
"uando se pensa na natureza da distri#ui!o de fre"u&ncia das
susceti#ilidades ou resist&ncias individuais em uma popula!o. A maior parte
das pessoas "ue compem uma popula!o responder!o prximo a um n$vel
de dose mdia) sendo poucas as "ue responder!o somente a n$veis de dose
muito #aixos ou muito altos. Esto d+ lugar a uma curva de distri#ui!o normal
de fre"u&ncia) geralmente utilizando escala logar$tmica de dose) a "ual se
apresenta como uma distri#ui!o simtrica
A Jigura - mostra uma distri#ui!o normal de fre"u&ncia) simtrica em
rela!o ao ponto central. 3ua distri#ui!o acumulativa de fre"u&ncia mostra
a curva sigmide fre"uentemente o#servada. ?ma rela!o dose5resposta se
apresentar+ como uma distri#ui!o acumulativa de fre"u&ncia por"ue o
indiv$duo "ue reage a uma dose #aixa tam#m reagir+) naturalmente) 9 dose
mais elevadas. Em conse"u&ncia) a fre"u&ncia de indiv$duos reativos a uma
dose elevada determinada inclue todos a"ueles "ue respondem a essa dose
e a todas as doses inferiores.
7ig!/a 1 Rela*+o #o$eG/e$"o$ta Ji"ot<tica como #i$t/ib!i*+o #e
)/e1!Encia e como #i$t/ib!i*+o ac!m!lati6a #e )/e1!Encia
6o entanto) a e"ua!o matem+tica correspondente 9 curva sigmide
dif$cil de manusear e) por isso levada a se transformar em uma linha reta
para apresenta!o e avalia!o dos dados. A Jigura 2 ilustra essa
transforma!o apresentando tanto a escala porcentual como a escala
Lpro#itoM /unidade de pro#a#ilidade.) a "ual possi#ilita a transforma!o em
reta.
7essa forma curva dose5resposta permite avaliar a resposta da
popula!o estudada a partir das doses) 9s "uais 2DR) SDR) TOR ou
"ual"uer outra porcentagem da popula!o reage a um determinado efeito. %
comum calcular as doses eficazes em se tratando de um efeito terap&utico)
as "uais s!o representadas por 7E2D) 7ECD) 7ESD etc.. Ao estudar o efeito
letal de um agente "u$mico) as doses s!o representadas como 7L2D) 7LCD)
etc.. A 7LCD constitui um importante par(metro no estudo da toxicidade de
uma su#st(ncia "u$mica determinado por uma rela!o dose5resposta.
7ig!/a 2 T/an$)o/ma*+o #a c!/6a $igm,i#e no/mal 'K) em !ma
linJa /eta '"/obito)
?m outro par(metro importante) alm da 7LCD) a inclina!o da reta.
Por exemplo duas su#st(ncias podem ter a mesma 7LCD) como mostrado na
Jigura *) no entanto) "ual"uer afirma!o a respeito da igualdade relativa de
toxicidade seria v+lida somente 9 essa dose espec$fica. Pois) em doses mais
elevadas a su#st(ncia C seria mais txica "ue a 7 e em dose mais #aixas a
su#st(ncia 7 seria mais txica. Esta figura ilustra tam#m a import(ncia do
paralelismo das curvas dose5resposta) como exemplificado pelas su#st(ncia
E e J. Este paralelismo essencial para a legitimidade das afirmaes gerais
a respeito da toxicidade relativa das su#st(ncias "u$micas. Contudo deve5se
compreender "ue as curvas das su#st(ncia E e J se aplicam somente a um
efeito espec$fico e a um con'unto de condies experimentais. As
o#servaes da resposta corespondentes a um efeito txico distinto ou a
administra!o por um outra via poder+ ou n!o produzir curvas paralelas de
dose5resposta para as mesmas su#st(ncias.
As inclinaes mais planas como apresentado na Jigura O pela
su#st(ncia A) indicam fatores tais como uma a#sor!o deficiente) uma
excre!o ou detoxifica!o r+pida ou efeitos txicos "ue se manifestam algum
tempo depois da administra!o. As inclinaes empinadas como
representada pela su#st(ncia 4) indicam com fre"u&nciauma a#sor!o
r+pida e r+pido comeo dos efeitos txicos.
7ig!/a % C!/6a$ #o$eG/e$"o$ta #e 1!at/o $!b$t=ncia$ 1!0mica$
7ig!/a 2 C!/6a$ #o$eG/e$"o$ta #e #!a$ $!b$t=ncia$ 1!0mica$
A inclina!o da reta pode predizer o perigo de uma su#st(ncia txica)
uma vez "ue ela representa a dist(ncia existente entre a dose txica m$nima
e a dose txica m+xima. 0uanto menor esta dist(ncia) mais perigosa a
su#st(ncia e por isso menor a segurana no seu manuseio.
Em rela!o aos f+rmacos) alm de seu efeito terap&utico ) existe a
possi#ilidade do aparecimento de um ou mais efeitos txicos. A maneira de
avaliar a segurana de um f+rmaco comparar a rela!o dose5resposta
o#tida no estudo de um efeito #iolgico n!o txico ou efeito terap&utico
/chamado efeito eficaz. com a rela!o dose5resposta o#tida para o efeito
txico. 7a compara!o destas duas relaes podem ser o#tidos os
par(metros $ndice terap&utico /E;. e margem de segurana /M3.) mostrados
na figura C.
Efeito Eficaz Efeito ;xico
-DD
CD
7E
CD
7L
CD
dose/mgGHg.
7ig!/a 3 Rela*+o #o$eG/e$"o$ta "a/a o e)eito e)icaL e "a/a o e)eito
t,xico #e !m Ji"ot<tica $!b$t=ncia M(
: $ndice terap&utico /E;. calculado pela rela!o,
7L
CD
E; U
7E
CD
:nde, 7LCD a dose letal para CDR da popula!o analisada e
7ECD a dose efetiva para CDR da mesma popula!o.
0uanto maior o E; maior a segurana da su#st(ncia. A desvantagem
deste $ndice "ue para calcul+5lo) utiliza5se as doses mdias e elas n!o
representam) significativamente) as relaes dose5resposta) como
demonstrado na Jigura O. 3empre "ue poss$vel indicado um outro
par(metro "ue expressa segurana) "ual se'a a Margem de 3egurana.
A margem de segurana /M3. calculada pela rela!o,
7L
-
M3 U
7E
VV
:nde, 7L- a dose letal para -R da popula!o estudada e
7EVV a dose efetiva para VVR da mesma popula!o.
3) TIFOS DE TESTES DE TOXICIDADE
Para estudar o potencial txico de uma su#st(ncia "u$mica preciso)
alm de esta#elecer uma rela!o dose5resposta) proceder a realiza!o de
outors estudos toxicolgicos ou testes de toxicidade. ?ma das finalidades
dos ;estes de toxicidade fornecer dados "ue possam ser utilizados para
avalia!o do risco do uso de su#st(ncias "u$micas para o >omen e
esta#elecer limites de segurana na exposi!o aos agentes "u$micos.
Aps o LepsdioM da ;alidomida /epidemia de m+ forma!o cong&nita)
-VCV5-VB-) em crianas cu'as respectivas m!es haviam feito uso da
talidomida no in$cio da gravidez.) as Enstituies <overnamentais) em
diversos pa$ses)exigiram um maior rigor na realiza!o dos testes
toxicolgicos o#'etivando aca#ar ou minimizar a ocorr&ncia das chamadas
reaes adversas aos medicamentos.
6!o se tratando de medicamento) estes testes devem ser relizados
para cada su#st(ncia "u$mica produzida e comercializada) de acordo com os
critrios '+ vistos anteriormente. :s tipos de testes a serem realizados)
podem variar de um pa$s para outro) no entanto devem considerar os
principais critrios de avalia!o de toxicidade,
exame anato5patolgico /aspectos macro e microscpico.
peso dos org!os
crescimento do animal
exames fisiolgicos
exames #io"u$micos
estudos do comportamento
efeito so#re a fertilidade e feto
7E
CD
e 7L
CD
CE
CD
e CL
CD
6o 4rasil) a Aesolu!o -GST /7.:. -SG-DGST. do Conselho 6acional de
3a8de) esta#elece C tipos de ensaios de toxicidade, Aguda) 3u#5aguda)
CrNnica) teratog&nicidade) em#riotoxicidade e estudos especiais / estudos de
comportamento) carcinog&nicidade e outros.
3(1) Te$te #e toxici#a#e ag!#a
Este estudo caracterizado pela administra!o ou exposi!o da
su#st(ncia "u$mica numa dose 8nica /ou m8ltipla num espao de 2O horas.)
utilizando pelo menos duas espcies. A 7L
CD
/e CL
CD
. a prova mais comum
de toxicidade aguda.
:s principais o#'etivos deste estudo s!o,
avaliar a toxicidade intr$nseca do Agente ;oxico ou 3u#st(ncia 0u$mica.
avaliar a susceti#ilidade das espcies
identificar rg!os alvo
promover informaes para o delineamento e sele!o dos n$veis de dose
para estudo mais prolongados /toxicidade crNnica.
3(2) Te$te$ #e toxici#a#e $!bGc/Cnica
: tempo de exposi!o deste estudo de - a * meses. % usado *
doses experimentais /m$nima) intermedi+ria e m+xima.. 3endo "ue a dose
m+xima n!o deve produzir um $ndice de letalidade acima de -DR / para "ue
n!o invia#ilize as avaliaes histopatgicas e #io"u$micas..
:s principais o#'etivos deste estudo s!o,
determinar a dose de nenhum efeito o#servado W 76E: /"ue significa a
dose m+xima na "ual n!o se o#serva efeito..
estudar mais efetivamente rg!os alvos e determinar a"ueles com mais
susceti#ilidade.
prover dados so#re dosagens seletivas para estudo de toxicidade crNnica.
3(%) Te$te #e Toxici#a#e C/Cnica
Este estudo semelhante ao su#5crNnico) porm o per$odo de
exposi!o de 2 anos ou "uase toda a vida do anima. Como no teste
anterior) este tam#m n!o procura letalidade e utiliza * n$veis de dose pela
via de administra!o segundo a via de uso prescrita.
: protocolo experimental compreende as o#servaes e alteraes
especificadas no estudo de toxicidade su#5crNnica e outros par(metros
#io"u$micos "ue permitem uma melhor avalia!o de todos os rg!os e
funes) principalmente fun!o renal e hep+tica.
:s principais o#'etivos deste estudo s!o,
verificar n$veis m+ximos de dose das su#st(ncias "ue n!o produzem
efeitos discern$veis de doena "uando administrados durante a maior
parte da vida do animal.
verificar os efeitos txicos "ue n!o s!o resultados dos estudos de
toxicidade su#5crNnica
procura5se determinar o mecanismo de a!o txica das su#st(ncias
"u$micas.
3(2) Te$te #e Ca/cinogenici#a#e
As evid&ncias prim+rias "ue podem apontar o potencial carcinog&nico
das su#st(ncias "u$micas s!o de origem epidemiolgica ou experimental em
roedores. Esses efeitos devem ser o#servados em pelo menos) duas
espcies de animais de la#oratrio) com uma dura!o m+xima de -*D
semanas em ratos) -2D semanas em camundongos e -*D semanas em
hamsters. 3!o utilizadas) no m$nimo) 2 doses da su#st(ncia. A maior dose
a dose m+xima tolerada /7M;.) definida como sendo a"uela "ue n!o
provoca no animal uma perda de peso superior a -DR e n!o induz
mortalidade ou sinais cl$nicos de toxicidade. A menor dose corresponde 9
metade da 7M;. Cada grupo experimental constitu$do de) pelo menos) CD
animais. ;odos animais utilizados no experimento s!o su#metidos 9
necropsia completa.
A avalia!o final do risco de carcinogenicidade para o homem) alm
das evid&ncias prim+rias) o#tida pela execu!o de testes de curta dura!o
/evid&ncias secund+rias.. Estes testes podem ser agrupados em *
categorias gerais,
;estes "ue detectam les!o do 76A) incluindo o estudo da forma!o de
ligaes entre o 76A e os produtos ativos formados na #iotransforma!o
do agente txico) "ue#ra de fitas) indu!o de profagos e reparo do 76A
;estes "ue evidenciam alteraes dos produtos g&nicos ou das funes
celulares
;estes "ue avaliam alteraes cromossNmicas.
A e6i#Encia #e ca/cinogenici#a#e < con$i#e/a#a limita#a na$
$eg!inte$ $it!a*Ne$
- n8meros reduzidos de experimentos
- impropriedade de dose e vias de administra!o
- emprego de uma 8nica espcie animal
- dura!o imprpria do experimento1
- n8mero reduzido de animais e
- dificuldade em diferenciar as neoplasias mal$gnas e #en$gnas.
A e6i#Encia ina#e1!a#a < in#ica#a na$ $eg!inte$ $it!a*Ne$
- a n!o exclus!o do acaso nos estudos realizados1
- a exist&ncia de v$cios no delineamento experimental1
- a exist&ncia de outros estudos "ue demonstrem a aus&ncia de
carcinogenicidade.
3(3) Te$te #e I!tagenici#a#e
:s efeitos mutag&nicos das su#st(ncias "u$micas podem ser avaliados
atravs de ensaios como microorganismos e em organismos superiores)
inclusive o homem. :s ensaios com microorganismos) realizados Xin vitroX)
s!o indicados na triagem rotineira dos agentes txicos. :s ensaios com
microorganismos avaliam #asicamente o dano provocado ao 76A pela
su#st(ncia "u$mica estudada ou seu produto de #iotransforma!o
6o estudo do potencial mutag&nico de um composto) os ensaios com
animais de la#oratrio oferecem grandes vantagens) especialmente a de
reproduzir as condies de exposi!o do homem. 6estes ensaios) as
alteraes cromossNmicas s!o identificadas na medula ssea do f&mur de
ratos e camundongos expostos experimentalmente ao agente txico.
3(:) Te$te #e Te/atogenici#a#e
A avalia!o do efeito teratog&nico de um composto "u$mico) atravs de
mtodos experimentais em animais de la#oratrio executada num
complexo protocolo envolvendo * fases distintas.
A primeira fase tem por o#'etivo avaliar o potencial txico do composto
"u$mico so#re a fertilidade e o desempenho reprodutivo. Compreende o
tratamento dos animais) machos e f&meas) durante um per$odo de no
m$nimo BD dias antes do acasalamento e) depois) para as f&meas durante a
gesta!o e lacta!o. Ao meio termo da gravidez procede5se o sacrif$cio da
metade doas animais do grupo experimental para a constata!o de
anormalidades uterinas. Ao final) s!o o#servados o n8mero) sexo) peso
corpreo e anormalidades externas em todos os filhotes.
6a segunda fase) as informaes s!o o#tidas a partir da administra!o
de doses di+rias da su#st(ncia "u$mica na dieta de animais f&meas gr+vidas
no per$odo da organog&nese. 6este estudo feita uma avalia!o minuciosa
e detalhada da m!o e filhotes.
:s estudos da terceira fase avaliam os efeitos as su#st(ncia so#re o
desenvolvimento peri e ps natal. A administra!o da su#st(ncia "u$mica
feita durante o per$odo "ue compreende o 8ltimo tero da gesta!o at o
desmame. 6este estudo avaliado o desenvolvimento som+tico) neromotor)
sensorial e comportamento da prole.
3(>) Te$te$ com"o/tamentai$
7evido uma maior preocupa!o da popula!o relacionada os efeitos
neurocomportamentais e os poluentes am#ientais) o desenvolvimento de
testes comportamentais em animais de la#oratrios t&m alcanado maior
relev(ncia.
;emos o exemplo do chum#o) "ue foi proi#ido sua adi!o na gasolina
n!o pela incid&ncia de encefalopatias e sim pelos estudos no
comportamento.
Atualmente 2CR dos limites de segurana para su#st(ncias "u$micas
derivam de estudos no comportamento.
3(@) E$t!#o$ ob$e/6a#o$ no Jomem
3!o estudos "ue se realizam com o devido respeito pelos direitos da
dignidade humana e su#metidos a cdigos de tica espec$ficos
esta#elecidos por organizaes nacionais e internacionais.
EY, : instrumento internacional relativo a essa "uest!o a 7eclara!o de
>elsinHi e o artigo S do Pacto Enternacional de 7ireitos Civis e Pol$ticos
adotados pela Assem#lia <eral da :6? em -VBB
Estes estudos geralmente est!o relacionados 9 uma simula!o de
exposi!o ocupacional 9 agentes "u$micos) ou mesmo um estudo cl$nico
desta exposi!o.
:) EXTRAFOLA9;O DOS DADOS TOXICOL&GICOS
:s testes toxicolgicos "ue utilizam animais de la#oratrio s!o
realizados em condies rigorosamente padronizadas visando esta#elecer
os poss$veis efeitos txicos das su#st(ncias em humanos a partir da
extrapola!o dos dados encontrados. A finalidade dos ;estes ;oxicolgicos
portanto fornecer dados "ue possam ser utilizados para avalia!o do risco
no uso da su#st(ncia "u$mica para o homem e esta#elecer Limites de
3egurana para a exposi!o "u$mica.
Em muitos casos os estudos com animais permitem prognosticar os
efeitos txicos das su#st(ncias "u$micas no homem. Contudo) importante
compreender "ue os modelos de animais experimentais apresentam
limitaes e "ue a exatid!o e fidedignidade de uma predi!o "uantitativa de
toxicidade no homem dependem de certas condies) como a espcie de
animal escolhida) o desenho dos experimentos e os mtodos de
extrapola!o dos dados de animais ao homem.
: pro#lema mais dif$cil na extrapola!o dos dados de animais para o
homem a convers!o de uma espcie a outra. Para a maior parte das
su#st(ncias "u$micas a patog&nese da intoxica!o id&ntica no homem e
outros mam$feros) raz!o pela "ual os sinais de intoxica!o tam#m s!o
iguais. Conse"uentemente) s!o mais comuns as diferenas "uantitativas na
resposta txica do "ue as "ualitativas.
Em#ora o homem possa ser mais sens$vel "ue certos animais de
la#oratrio) tam#m h+ muitos casos nos "uais algumas espcies de animais
s!o mais sens$veis "ue o homem. Por exemplo) o rato mais sens$vel 9
atropina) '+ o c!o tolera a atropina em dose -DD vezes superior a dose letal
para o homem. Entretanto o c!o mais sens$vel "ue o homem ao +cido
cian$drico.
Para esta#elecer um limite de exposi!o para as su#st(ncias "u$micas
a partir de dados experimentais em animais utiliza5se um fator de segurana
/J3.) afim de resolver as incertezas da extrapola!o.
: "ual esta#elecido a partir da frmula,
L; U 76E:
J3
Em geral) a magnitude do fator de segurana depender+,
natureza do efeito txico
tipo e tamanho da popula!o exposta
"uantidade e "ualidade dos dados toxicolgicos
?m fator de 2 a C ou meneos pode5se considerar suficiente "uando o
efeito contra o "ual se protege aos indiv$duos ou 9 uma popula!o n!o se
considera muito grave) "uando somente um pe"ueno grupo de tra#alhadores
est+ su'eito 9 uma exposi!o prov+vel e "uando a informa!o toxicolgica se
deriva de dados humanos. Por outro lado) pode ser necess+rio recorrer a um
fator de seguridade de -DDD) ou mais "uando o poss$vel efeito muito grave)
"uando tem "ue proteger uma popula!o em geral e "uando os dados
toxicolgicos se derivam de experimentos limitados com animais de
la#oratrio.
Em rela!o 9 maior parte dos aditivos alimentares "ue n!o se
consideram carcinog&nicos) aceita5se dividir o 76E: em animais por -DD)
afim de determinar a Enget!o 7i+ria Aceit+vel /E7A. no homen. 6os casos
dos praguicidas e certas su#st(ncias "u$micas am#ientais se utilizam fatores
de segurana "ue v!o de menos de -DD a mais de -DDD. 6os casos de
algumas exposies ocupacionais e certos contaminantes am#ientais s!o
propostos fatores de segurana muito pe"uenos) como 2 a C. ;am#m s!o
propostos fatores de segurana para as su#st(ncias carcinog&nicas "ue v!o
de -DD a CDDD.
7ASES DA INTOXICA9;O
7esde o momento em "ue o agente "u$mico entra em contato com o agente
#iolgico) at o momento em "ue a intoxica!o visualizada atravs dos
sinais e sintomas cl$nicos) ocorrem uma serie de etapas meta#licas "ue
compem a chamada Jases da Entoxica!o "ue s!o "uatro,
Jase de Exposi!o)
Jase ;oxicocintica
Jase ;oxicodin(mica
Jase Cl$nica
% essencial lem#rar "ue,
Mais do "ue da dose administrada) a resposta fun!o da
concentra!o do A; "ue interage com o receptor #iolgico1 e "ue)
a concentra!o do A; no s$tio de a!o dependente das duas primeiras
fases da intoxica!o.
1) 7ASE DE EXFOSI9;O
Exposi!o a medida do contato entre o A; e a superf$cie corprea do
organismo e sua intensidade depende de fatores) tais como,
?ia o! local #e ex"o$i*+o
As principais vias de exposi!o) atravs das "uais os A; s!o introduzidos
no organismo s!o,
5 via gastrintestinal /ingest!o.
5 via pulmonar /inala!o.
5 via cut(nea /contato.
Em#ora n!o t!o importante para a ;oxicologia como estas tr&s) existe
tam#m a via parenteral. A via de introdu!o influi tanto na pot&ncia
"uanto na velocidade de aparecimento do efeito txico. A ordem
decrescente de efici&ncia destas vias , via endovenosa I pulmonar I
intraperitoneal I su#5cut(nea I intra muscular I intra5drmica I oral)
cut(nea.
Estas vias ganham maior ou menor import(ncia) de acordo com a +rea da
;oxicologia em estudo. Assim) a via pulmonar e a cut(nea s!o as mais
importantes na ;oxicologia Am#iental e :cupacional) a via gastrointestinal
na ;oxicologia de Alimentos) de Medicamentos) em casos de suic$dios e
homic$dios) e a via parenteral tem certa import(ncia na ;oxicologia 3ocial
e de Medicamentos /Jarmacotoxicologia..
D!/a*+o e )/e1OEncia #a ex"o$i*+o
A dura!o de uma exposi!o importante na determina!o do efeito
txico) assim como na intensidade destes. <eralmente a exposi!o pode
ser classificada) "uanto 9 dura!o em,
5 exposi!o aguda, exposi!o 8nica ou m8ltipla "ue ocorra em um
per$odo m+ximo de 2O horas
5 exposi!o su#5aguda, a"uela "ue ocorre durante algumas semanas /-
m&s ou mais.
5 exposi!o su#5crNnica, a"uela "ue ocorre durante alguns meses
/geralmente por * meses.
5 exposi!o crNnica, ocorre durante toda a vida.
0uanto 9 fre"K&ncia da exposi!o o#serva5se "ue) geralmente) doses ou
concentraes fracionadas podem reduzem o efeito txico) caso a
dura!o da exposi!o n!o se'a aumentada. Assim) uma dose 8nica de
um agente "ue produz efeito imediato e severo) poder+ produzir menos
do "ue a metade ou nenhum efeito) "uando dividida em duas ou mais
doses) administradas durante um per$odo de v+rias horas ou dias. 6o
entanto) importante ressaltar "ue a redu!o do efeito provocado pelo
aumento de fre"K&ncia /ou se'a) do fracionamento da dose. s ocorrer+
"uando,
5 a velocidade de elimina!o maior do "ue a de a#sor!o) de modo "ue
os processos de #iotransforma!o eGou excre!o ocorram no espao
entre duas exposies1
5 o efeito txico pela su#st(ncia parcial ou totalmente revertido antes da
exposi!o seguinte.
3e nenhuma destas situaes ocorrerem) o aumento de fre"K&ncia
resultar+ em efeitos txicos crNnicos.
2) 7ASE TOXICOCINPTICA
6esta fase tem5se a a!o do organismo so#re o agente txico)
procurando diminuir ou impedir a a!o nociva da su#st(ncia so#re ele. %
de grande import(ncia) por"ue dela resulta a "uantidade de A; dispon$vel
para reagir com o receptor #iolgico e) conse"uentemente) exercer a
a!o txica.
A fase toxicocintica constitu$da dos seguintes processos,
5 a#sor!o
5 distri#ui!o
5 elimina!o, #iotransforma!o e excre!o
Pode5se notar "ue nesta fase o agente txico dever+ se movimentar pelo
organismo e para tal ter+ "ue) fre"Kentemente) transpor mem#ranas
#iolgicas. Assim) muito importante o conhecimento dos fatores "ue
influem no transporte das su#st(ncias "u$micas pelas mem#ranas.
2(1) 7ato/e$ 1!e in)l!em no t/an$"o/te "o/ memb/ana$
Estes fatores podem ser agrupados em duas classes distintas,
7ato/e$ /elaciona#o$ com a memb/ana
5 Estrutura da mem#rana
5 Espessura da mem#rana
5 Zrea da mem#rana
7estes * fatores) destaca5se a estrutura da mem#rana. 3a#e5se "ue a
mem#rana #iolgica constitu$da de camada lip$dica #imolecular)
contendo em am#os os lados) molculas de prote$nas "ue penetram e 9s
vezes transpem esta camada. :s +cidos graxos presentes na camada
lip$dica n!o possuem uma estrutura cristalina r$gida) ao contr+rio) na
temperatura fisiolgica eles tem caracter$sticas "uase flu$das. Portanto) o
car+ter flu$do das mem#ranas /e portanto sua permea#ilidade.
determinado principalmente pela estrutura e propor!o relativa de +cidos
graxos insaturados presentes na regi!o. Este modelo denominado de
Lmosaico flu$doM) foi proposto por 3E6<EA @ 6EC:L3:6 em -VS2 e o
mais aceito atualmente.
7ato/e$ /elaciona#o$ com a $!b$t=ncia 1!0mica
Li"o$$ol!bili#a#e
7evido 9 constitui!o lipoprotica das mem#ranas #iolgicas) as
su#st(ncias "u$micas lipossol8veis) ou se'a) apolares) ter!o capacidade de
transpo5la facilmente) pelo processo de difus!o passiva. P+ as su#st(ncias
hidrossol8veis n!o transpor!o estas mem#ranas) a n!o ser "ue tenham
pe"ueno tamanho molecular e possam ser filtradas) atravs dos poros
a"uosos.
Coe)iciente #e "a/ti*+o ,leoQAg!a
% o par(metro "ue permite avaliar o grau de lipossolu#ilidade das
su#st(ncias "u$micas. Este coeficiente o#tido ao se agitar um agente
"u$mico em uma mistura de solvente org(nico e +gua /em condies de
p> e temperatura controladas.. As su#st(ncias polares) hidrossol8veis) se
concentram na fase a"uosa e as apolares) lipossol8veis) na fase
org(nica. 0uanto maior for a concentra!o da su#st(ncia na fase
org(nica) maior ser+ a sua lipossolu#ilidade. Ex., coeficiente de parti!o
n5octanolG+gua a *S
o
C e p> S)O de algumas su#st(ncias,
clorpromazina U SV)S1
AA3 U --)S1
paracetamol U -)SV.
G/a! #e ioniLa*+o o! #e #i$$ocia*+o
A maioria dos agentes txicos s!o +cidos fracos ou #ases fracas "ue
possuem um ou mais grupos funcionais capazes de se ionizarem. A
extens!o desta ioniza!o depender+ do p> do meio em "ue a su#st(ncia
est+ presente e do seu prprio p[a. % importante relem#rar "ue a forma
ionizada polar) hidrossol8vel e com pouca ou nenhuma capacidade de
transpor mem#ranas por difus!o passiva. : grau de ioniza!o das
su#st(ncias) em diferentes p>) poder+ ser o#tido atravs da aplica!o da
frmula de >enderson5>assel#ach) para +cidos fracos e #ases fracas.

ci#o$
\>A]
>A >
^
^ A
5
p[
a
U p> ^ log assim)
[>
^
][A
5
]
[>A]
U -D
p[a5p>
[>
^
][A
5
]
Ba$e$
[A6>
*
^
]
A 5 6>
*
^
A6>
2
^ >
^
p[a U p> ^ log assim)
[A6>
2
]
[ A6>
*
^
]
5 U -D
p[a 5 p>
[ A6>
2
]
0uando o p> do meio igual ao p[a de um composto) a metade deste
estar+ na forma ionizada e a outra metade na forma n!o5ionizada.
Emportante ressaltar "ue o p[a sozinho n!o indica se um composto tem
car+ter +cido ou #+sico) '+ "ue os +cidos fracos tem p[a elevado) mas as
#ases fortes tam#m o tem. 7a mesma maneira os +cidos fortes tem p[a
#aixo assim como as #ases fracas.
2(2) Ab$o/*+o
% a passagem do A; do meio externo para o meio interno) atravessando
mem#ranas #iolgicas. : meio externo na a#sor!o pode ser o
estNmago) os alvolos) o intestino) ou se'a) dentro do organismo) mas
fora do sangue. Existem tr&s tipos de a#sor!o mais importantes para a
;oxicologia.
2(2(1) Ab$o/*+o "elo t/ato ga$t/inte$tinal 'TGI) o! O/al
?ma vez no ;<E) um agente txico poder+ sofrer a#sor!o desde a #oca
at o reto) geralmente pelo processo de difus!o passiva. 3!o poucas as
su#st(ncias "ue sofrem a a#sor!o na mucosa #ucal) principalmente
por"ue o tempo de contato pe"ueno no local. Estudos feitos
experimentalmente) no entanto) mostram "ue coca$na) estricnina)
atropina e v+rios opiides podem sofrer a#sor!o na mucosa #ucal. Esta
a#sor!o dependente) principalmente) do coeficiente de parti!o
leoG+gua /"uanto maior este coeficiente mais f+cil a a#sor!o. e resulta
em n$veis sangK$neos elevados) '+ "ue as su#st(ncias n!o sofrer!o a
a!o dos sucos gastrintestinais.
6!o sendo a#sorvido na mucosa #ucal) o A; tender+ a sofrer a#sor!o
na parte do ;<E onde existir a maior "uantidade de sua forma n!o5
ionizada /lipossol8vel.. Para se conhecer a fra!o de A; n!o ionizado) ou
a"uela apta a sofrer a#sor!o por difus!o passiva) importante a
utiliza!o da frmula de >anderson5>assel#ach. 7e maneira geral) os
+cidos fracos n!o se ionizam em meio +cido) como o do estNmago) sendo
assim a#sorvidos na mucosa g+strica) en"uanto as #ases fracas por n!o
se ionizarem no p> intestinal) ser!o a#sorvidas no local. Exemplo,
salicilatos e #ar#it8ricos s!o a#sorvidos) principalmente) no estNmago e
aminopirina) "uinina) anilina) ser!o a#sorvidos no intestino.
Em#ora a grande maioria dos A; sofram a#sor!o no ;<E por difus!o
passiva) existem alguns "ue ser!o a#sorvidos por processo especial)
mais precisamente por transporte ativo. Exemplo, o chum#o a#sorvido
por transporte ativo e utiliza o sistema "ue transporta o c+lcio1 o t+lio
transportado pelo sistema carregador respons+vel pela a#sor!o de Je)
etc.
7ato/e$ 1!e in)l!em na ab$o/*+o "elo TGI
Alm das propriedades f$sico5"u$micas dos A;) outros fatores poder!o
influir na a#sor!o,
administra!o de E7;A, parece "ue este "uelante altera a permea#ilidade
da mem#rana) por se"Kestrar o c+lcio presente na sua estrutura)
facilitando assim) de maneira inespec$fica) a a#sor!o de +cidos) #ases e
su#st(ncias neutras. Existe sempre entretanto) no caso da ingest!o de
minerais) a possi#ilidade do E7;A "uelar o A;) o "ue resultaria em uma
menor a#sor!o do mesmo
conte8do estomacal, a a#sor!o ser+ favorecida se o estNmago estiver
vazio) devido ao maior contato do A; com a mucosa.
secrees gastrintestinais) sua concentra!o enzim+tica) e sua acidez,
estes sucos digestivos) se'a por sua acidez iNnica) se'a por a!o
enzim+tica) podem provocar mudanas na atividade ou na estrutura
"u$mica do agente) alterando assim a velocidade de a#sor!o. Ex., sa#e5
se "ue o p> estomacal das crianas n!o t!o +cido como o dos adultos.
Esto implica em um desenvolvimento maior de microorganismos)
principalmente Encherichia coli) microorganismo "ue reduz) no estNmago)
o nitrato 9 nitrito. Como as crianas possuem dietas ricas em nitratos)
estes ser!o reduzidos a nitritos "ue s!o rapidamente a#sorvidos pela
mucosa estomacal) causando) ent!o) metemoglo#inemia.
mo#ilidade intestinal, o aumento da mo#ilidade intestinal diminuir+ o tempo
de contato do agente txico com a mucosa e) conse"uentemente) a
a#sor!o neste local.
efeito de primeira passagem pelo f$gado, as su#st(ncias a#sorvidas no
;<E entram na circula!o porta e passam pelo f$gado) podendo ser
#iotransformadas de maneira mais ou menos intensa. Atravs da secre!o
#iliar ser!o excretadas no intestino) donde ser!o rea#sorvidas ou
excretadas pelas fezes. % o tam#m chamado de ciclo entero5hep+tico.
Este efeito pode ser respons+vel pela menor #iodisponi#ilidade de
algumas su#st(ncias) "uando estes s!o administradas por via oral.
Tabela 1 Di)e/en*a$ )i$iol,gica$ ent/e Jomen$ e m!lJe/e$ 1!e "o#em
a)eta/ a ab$o/*+o #e agente$ t,xico$ "elo TGI
Par(metro 7iferena fisiolgica 7iferena
na a#sor!o
p> suco g+strico gestanteImulherIhomem altera a#sor!o oral
motilidade intestinal F nas gestantes I a#sor!o
esvaziamento g+strico prolongado nas gestantes I a#sor!o
Alguns dos fatores "ue influem na a#sor!o pelo ;<E podem variar de
acordo com o sexo e) no sexo feminino) entre as gestantes e n!o
gestantes. Este fato importante na avalia!o da intensidade de
a#sor!o de xeno#iticos por essa via. A ta#ela - mostra as principais
diferenas fisiolgicas existentes entre homens e mulheres) gestantes e
n!o gestantes) "ue podem influenciar a a#sor!o pelo ;<E.
2(2(2) Ab$o/*+o C!t=nea
A pele $ntegra uma #arreira efetiva contra a penetra!o de su#st(ncias
"u$micas exgenas. 6o entanto) alguns xeno#iticos podem sofrer
a#sor!o cut(nea) dependendo de fatores tais como a anatomia e as
propriedades fisiolgicas da pele e propriedades f$sico5"u$micas dos
agentes.
A pele formada por duas camadas) a sa#er, epiderme e derme. A
epiderme) "ue a camada mais externa da pele constitu$da por cinco
regies distintas,
/egi+o c,/nea possui duas su#5camadas) o extrato crneo descont$nuo
/mais superficial. e o extrato crneo cont$nuo. Esta regi!o constitu$da
de clulas #iologicamente inativas) "ue s!o continuamente renovadas
/geralmente a cada 2 semanas no adulto.) sendo su#stitu$das por clulas
provenientes das regies mais profundas da epiderme. 7urante esta
migra!o para a superf$cie) as clulas sofrem um processo de
desidrata!o e de polimeriza!o do material intracelular) "ue resulta na
"ueratiniza!o celular) ou se'a) na forma!o de prote$na filamentosa
denominada "ueratina.
/egi+o go/#!/o$a constitu$da de l$pides provenientes) principalmente) da
ruptura de lipoprote$nas durante o processo de "ueratiniza!o.
/egi+o lDci#a constitu$da de clulas vivas em fase inicial de "ueratiniza!o.
/egi+o ge/minati6a local onde ocorre a forma!o das clulas da epiderme e
tam#m da melanina.
6a derme) "ue formada por tecido con'untivo) pode5se o#servar a
presena de vasos sangK$neos) nervos) fol$culos pilosos) gl(ndulas
se#+ceas e sudor$paras. Estes tr&s 8ltimos elementos da derme
permitem o contato direto com o meio externo) em#ora n!o existem
dados "ue demonstrem haver a#sor!o atravs das gl(ndulas citadas.
As su#st(ncias "u$micas podem ser a#sorvidas) principalmente) atravs
das clulas epidrmicas ou fol$culos pilosos,
Ab$o/*+o t/an$e"i#</mica
A a#sor!o dos agentes "u$micos pela pele tem sua velocidade limitada
pela regi!o crnea da epiderme) mais precisamente pelo extrato crneo
cont$nuo. As su#st(ncias lipossol8veis penetram por difus!o passiva atravs
dos l$pides existentes entre os filamentos de "ueratina) sendo a velocidade
desta a#sor!o indiretamente proporcional 9 viscosidade e volatilidade do
agente. P+ as su#st(ncias polares) de #aixo peso molecular) penetram
atravs da superf$cie externa do filamento de "ueratina) no extrato hidratado.
A a#sor!o transepidrmica o tipo de a#sor!o cut(nea mais fre"Kente)
devido ao elevado n8mero de clulas epidrmicas existente) em#ora n!o
se'a uma penetra!o muito f+cil para os A;.
Ab$o/*+o t/an$)olic!la/
: n8mero de fol$culos pilosos varia de OD a TDD por cm
2
) o "ue representa
apenas D)- a -R da superf$cie total da pele. 3endo assim) esta a#sor!o n!o
t!o significativa "uanto a transepidrmica. Algumas su#st(ncias "u$micas
podem penetrar pelos fol$culos pilosos) alcanando rapidamente a derme. %
uma penetra!o f+cil para os agentes "u$micos) uma vez "ue eles n!o
necessitam cruzar a regi!o crnea. 0ual"uer tipo de su#st(ncia "u$mica)
se'a ela lipo ou hidrossol8vel) ionizada ou n!o) g+s ou vapor) +cida ou
#+sica) pode penetrar pelos fol$culos. % uma a#sor!o tam#m importante
para alguns metais.
7ato/e$ 1!e in)l!em na ab$o/*+o c!t=nea
3!o v+rios os fatores "ue podem influir na a#sor!o atravs da pele.
<eralmente eles s!o agrupados em "uatro classes diferentes,
Jatores ligados ao organismo,
3uperf$cie corprea, a superf$cie corprea total no homem
maior do "ue na mulher /mdia de -)SD a -)SS m
2
no homem e
de -)BO a -)S* m
2
na mulher.. Este fato pode aumentar a
a#sor!o transepidrmica no homem /maior superf$cie de
contato com o xeno#itico..
=olume total de +gua corprea, 0uanto maior o volume a"uoso
corpreo) maior a hidrata!o da pele e conse"uentemente) a
a#sor!o pela pele. 0uando comparado 9 mulher) o homem
possui maior volume a"uoso total) extra e intracelular o "ue
favoreceria a a#sor!o cut(nea. Este fato deve ser
considerado) tam#m) "uando se compara mulheres gr+vidas e
n!o gr+vidas. As gestantes apresentam maior volume a"uoso
corpreo e) em conse"K&ncia) maior hidrata!o do extrato
crneo. Esto possi#ilita maior a#sor!o cut(nea de
xeno#iticos.
A#ras!o da pele, com a descontinuidade da pele) a penetra!o
torna5se f+cil1
Jluxo sangK$neo atravs da peEe, estudos demonstram "ue) em
mdia) CR do sangue #om#eado pelo cora!o passa pela pele)
em um fluxo em torno de -2D mLGHgGmin. Enflama!o ou fatores
"ue levam 9 hiperemia aumentar!o a a#sor!o cut(nea. ?m
fato a ser considerado a gravidez. 7urante a gesta!o ocorre
alteraes significativas no fluxo sangK$neo das m!os
/aumentam B vezes. e ps /aumentam 2 vezes.. Esse aumento
no fluxo sangK$neo poder+ influir na a#sor!o cut(nea de
xeno#iticos nas gestantes expostas. 6!o foi detectada
diferena entre o fluxo sangK$neo cut(neo de homens e
mulheres n!o gestantes. ?m fator a ser considerado a
vasculariza!o das +reas expostas) uma vez "ue) "uanto mais
vascularizada a regi!o) maior o fluxo sangK$neo no local.
0ueimaduras "u$micas eGou trmicas, apenas as leves ou
moderadas) '+ "ue as severas destroem totalmente o tecido)
formando uma crosta de dif$cil penetra!o1
Pilosidade, nas +reas em "ue existem p&los) a a#sor!o
cut(nea pode ser *)C a -* vezes maior do "ue nas regies
gla#ras1
Jatores ligados ao agente "u$mico,
=olatilidade e viscosidade1
<rau de ioniza!o1
;amanho molecular.
Jatores ligados 9 presena de outras su#st(ncias na pele,
=asoconstritores, estes v!o reduzir a a#sor!o cut(nea) devido
9 diminui!o da circula!o sangK$nea.
=e$culos, podem auxiliar na a#sor!o) mas n!o promovem a
penetra!o de su#st(ncias "ue) normalmente) n!o seriam
a#sorvidas pela pele $ntegra. Alguns ve$culos podem) tam#m)
a#sorver o ar de dentro dos fol$culos e da mesma maneira
aumentar a a#sor!o transfolicular.
Zgua, a pele tem normalmente VD g de +gua por grama de
tecido seco. Esto faz com "ue a sua permea#ilidade se'a -D
vezes maior do "ue a"uela do extrato totalmente seco. :
contato prolongado com +gua pode aumentar a hidrata!o da
pele em * a C vezes) o "ue resultar+ em um aumento na
permea#ilidade cut(nea em at * vezes.
Agentes tenso5ativos, os sa#es e detergentes s!o su#st(ncias
#astante nocivas para a pele. Eles provocam altera!o na
permea#ilidade cut(nea) mesmo "uando presentes em
pe"uenas concentraes. Alteram principalmente a a#sor!o
de su#st(ncias hidrossol8veis) devido a modificaes "ue
provocam na estrutura do filamento de "ueratina. Estes
agentes tensoativos se ligam 9 "ueratina e com isto provocam
a sua revers!o de para hlice.
3olventes org(nicos, estes aumentam a a#sor!o cut(nea para
"ual"uer tipo de agente "u$micos) pois removem l$pides e
lipoprote$nas presentes no extrato crneo) tornando5o poroso e
menos seletivo. :s solventes mais nocivos s!o a"ueles com
caracter$sticas hidro e lipossol8veis. 7estaca5se) como um dos
mais nocivos) a mistura clorofrmio, metanol /2,-..
Jatores ligados 9s condies de tra#alho /"uando se tratar de
exposi!o ocupacional.,
tempo de exposi!o1
temperatura do local de tra#alho, pode haver um aumento de
-)O a * vezes na velocidade de penetra!o cut(nea de agentes
"u$micos) para cada -D
o
C de aumento na temperatura.
Como citado anteriormente) o sexo e o estado gestacional podem alterar
par(metros fisiolgicos importantes e) conse"uentemente) a intensidade
da a#sor!o cut(nea /;a#ela 2..
Tabela 2 Di)e/en*a$ )i$iol,gica$ ent/e Jomen$ e m!lJe/e$ 1!e "o#em
a)eta/ a ab$o/*+o #e agente$ t,xico$ "ela "ele(
Par(metro 7iferena fisiolgica 7iferena na
a#sor!o
hidrata!o cut(nea I nas gestantes I a#sor!o
+rea drmica I na superf$cie corprea homem I a#sor!o
espessura drmica I no homem F a#sor!o
fluxo de sangueGpele I nas gestantes I a#sor!o
A*+o #o$ agente$ t,xico$ $ob/e a "ele
6o contato dos agentes "u$micos com a pele podem ocorrer,
Efeito nocivo local sem ocorrer a#sor!o cut(nea. Ex., +cidos e #ases
fortes.
Efeito nocivo local e sist&mico. Ex., o ars&nio) #enzeno) etc.
Efeito nocivo sist&mico) sem causar danos no local de a#sor!o, o caso)
por exemplo) dos inseticidas car#amatos /exce!o feita ao ;emiH "ue
um car#amato com potente a!o local..
2(2(%) Ab$o/*+o "elo t/ato "!lmona/
A via respiratria a via de maior import(ncia para ;oxicologia
:cupacional. A grande maioria das intoxicaes :cupacionais s!o
decorrentes da aspira!o de su#st(ncias contidas no ar am#iental. A
superf$cie pulmonar total de aproximadamente VD m
2
) a superf$cie
alveolar de CD a -DD m
2
e o total de +rea capilar cerca de -OD m
2
. :
fluxo sangK$neo cont$nuo exerce uma a!o de dissolu!o muito #oa e
muitos agentes "u$micos podem ser a#sorvidos rapidamente a partir dos
pulmes. :s agentes pass$veis de sofrerem a#sor!o pulmonar s!o
os gases e vapores e os aerodispersides. Estas su#st(ncias poder!o
sofrer a#sor!o) tanto nas vias areas superiores) "uanto nos alvolos.
2(2(%(1) Ga$e$ e ?a"o/e$
?ia$ A</ea$ S!"e/io/e$ '?AS)
<eralmente n!o dada muita aten!o para a a#sor!o destes
compostos nas vias areas superiores. 7eve5se considerar) no entanto)
"ue muitas vezes a su#st(ncia pode ser a#sorvida na mucosa nasal)
evitando sua penetra!o at os alvolos. A reten!o parcial ou total dos
agentes no trato respiratrio superior) est+ ligada 9 hidrossolu#ilidade da
su#st(ncia. 0uanto maior a sua solu#ilidade em +gua) maior ser+ a
tend&ncia de ser retido no local. =isto so# este (ngulo) a umidade
constante das mucosas "ue revestem estas vias) constitui um fator
favor+vel. >+) no entanto) a possi#ilidade da ocorr&ncia de hidrlise
"u$mica) originando compostos nocivos) tanto para as vias areas
superiores "uanto para os alvolos. Ex., tricloreto de fsforo ^ >
2
:
>Cl ^ C:
2
1 dixido de enxofre /3:
2
. ^ >
2
: +cido sulf8rico.
Esto importante por"ue estes produtos formados) alm dos efeitos
irritantes) favorecem tam#m a a#sor!o deles ou de outros agentes pela
mucosa '+ lesada. Assim) nem sempre) a reten!o de gases e vapores
nas vias areas superiores sinNnimo de prote!o contra eventuais
efeitos txicos.
Al6<olo$
6os alvolos pulmonares duas fases est!o em contato,
5 uma gasosa formada pelo ar alveolar1 e
5 outra l$"uida representada pelo sangue.
As 2 fases s!o separadas por uma #arreira dupla, o epitlio alveolar e o
endotlio capilar. 7iante de um g+s ou de um vapor) o sangue pode se
comportar de duas maneiras diferentes, como um ve$culo inerte) ou como
meio reativo. Em outras palavras) o agente txico pode dissolver5se
simplesmente por um processo f$sico ou) ao contr+rio) com#inar5se
"uimicamente com elementos do sangue. 6o primeiro caso tem5se a
dissolu!o do A; no sangue e no segundo caso a rea!o "u$mica.
Di$$ol!*+o #o AT no $ang!e
7eve5se) neste caso) considerar o agente "u$mico como o soluto e o
sangue como solvente. Em rela!o ao soluto) o fator "ue influi na
a#sor!o pulmonar a sua concentra!o no ar alveolar /press!o parcial..
6a verdade se esta#elece uma troca de molculas entre o ar alveolar e o
sangue) no sentido do local onde a press!o parcial menor. Assim) se a
press!o parcial no ar alveolar for maior "ue no sangue) ocorrer+
a#sor!o e se for maior no sangue do "ue no ar alveolar) haver+
excre!o. % evidente) portanto) a import(ncia de fatores am#ientais) tais
como temperatura e press!o) '+ "ue estes fatores v!o influir na press!o
parcial de gases e vapores.
Em rela!o ao solvente) deve5se considerar a constitui!o do sangue.
Este tecido org(nico apresenta tanto uma caracter$stica a"uosa /*GO do
sangue +gua. "uanto org(nica /prote$nas) l$pides) etc... 3endo assim)
mais do "ue a lipo ou hidrossolu#ilidade de um agente txico) deve5se
a"ui) considerar a sua solu#ilidade no sangue. A import(ncia deste fator
surge de maneira mais evidente) "uando se recorda "ue a dura!o do
contato entre o ar alveolar e o sangue de uma fra!o de segundo
apenas. Ent!o) para os gases e vapores "ue n!o esta#elecem
com#inaes "u$micas) apenas suas solu#ilidades no sangue
assegurar!o uma #oa a#sor!o pulmonar. ?ma maneira pr+tica de se
o#servar a solu#ilidade de uma su#st(ncia no sangue determinar o
chamado coeficiente de distri#ui!o /[.. : coeficiente de distri#ui!o /[.
expresso pela rela!o entre a concentra!o do agente txico no ar
alveolarGconcentra!o do A; no sangue) no momento em "ue se instala o
e"uil$#rio. Alguns autores utilizam a correla!o, concentra!o do A; no
sangueGconcentra!o do A; no ar alveolar) para avaliar a solu#ilidade da
su#st(ncia.
Ent!o um coeficiente #aixo) ou se'a denominador alto) implica em uma
#oa solu#ilidade no sangue e isto conduz a uma concentra!o elevada do
agente neste meio. 6o entanto) 'ustamente devido a esta alta
solu#ilidade) a satura!o sangK$nea ser+ lenta) a reten!o do agente
neste local ser+ mais longa e a transfer&ncia aos tecidos tardia. 0uando
o coeficiente de distri#ui!o alto) os fenNmenos inversos acontecem.
Assim o [ permite avaliar a concentra!o do A; no sangue conhecendo5
se sua concentra!o no ar alveolar.
Pode5se o#servar "ue dois fatores foram destacados at a"ui, a press!o
parcial do g+s ou vapor e sua solu#ilidade no sangue. 6!o foi
considerada a presena das mem#ranas alveolares e capilares
interpostas entre o ar e o sangue. Esto por"ue estas mem#ranas tem
espessura muito pe"uena /cerca de -. e superf$cie muito grande) n!o
representando um o#st+culo 9 a#sor!o das su#st(ncias "u$micas. 3e o
agente txico tem pe"ueno tamanho molecular e #oa solu#ilidade no
sangue) poder+ ser a#sorvido pelos pulmes.
% importante considerar tam#m fatores fisiolgicos) tais como a
fre"K&ncia card$aca e respiratria) "ue podem aumentar ou diminuir a
satura!o sangK$nea e conse"uentemente a a#sor!o. A influ&ncia
destes fatores difere de acordo com o tipo de su#st(ncia analisada.
Assim) para su#st(ncia de [ #aixo) ou se'a) muito sol8veis em +gua) o
aumento da fre"K&ncia respiratria favorecer+ a a#sor!o. P+ para a
su#st(ncia de [ elevado /pouco sol8vel no sangue.) a a#sor!o ser+
favorecida pelo aumento na fre"K&ncia card$aca. Emportante ressaltar
"ue) no caso do sexo feminino) o estado gestacional pode alterar esses
par(metros fisiolgicos e) em conse"K&ncia) a intensidade da a#sor!o
pulmonar /;a#ela *..
Tabela % Di)e/en*a$ )i$iol,gica$ ent/e m!lJe/e$ ge$tante$ e n+o
ge$tante$B 1!e "o#em a)eta/ a ab$o/*+o "!lmona/ #e agente$
t,xico$(
Par(metro 7iferena fisiolgica 7iferena
na a#sor!o
fun!o pulmonar I nas gestantes I exposi!o
pulmonar
rendimento card$aco I nas gestantes I a#sor!o
Combina*+o -!0mica #o Agente -!0mico com o Sang!e
Ao contr+rio da dissolu!o) "ue puramente f$sica) ocorre a"ui uma
fixa!o entre o A; e o sangue "ue depender+ da afinidade "u$mica entre
estes dois elementos. 6o caso da com#ina!o "u$mica) n!o ocorrer+ um
e"uil$#rio entre o A; presente no ar alveolar e no sangue. 3!o v+rias as
su#st(ncias "u$micas "ue se ligam "uimicamente ao sangue s!o
monxido de car#ono /C:.) chum#o) merc8rio) etc.
2(2(%(2) Iate/ial "a/tic!la#o o! ae/o#i$"e/$,i#e$
Aerodispersides s!o part$culas slidas ou l$"uidas de pe"ueno tamanho
molecular) "ue ficam em suspens!o no ar) por um per$odo longo de
tempo. <eralmente) somente as part$culas com di(metro menor ou igual
a - atingir!o os alvolos e poder!o sofrer a#sor!o. As part$culas "ue
possuem di(metro maior ficar!o retidas nas regies menos profundas do
trato respiratrio.
A penetra!o e reten!o dos aerodispersides no trato pulmonar
depende de fatores como,
Dimetro da partcula, o di(metro das part$culas nem sempre indica o seu
comportamento no aparelho respiratrio. % importante considerar o
#i=met/o ae/o#in=mico "ue fun!o do tamanho /di(metro f$sico. e da
densidade da part$cula. 0uanto maior o di(metro aerodin(mico) menor a
penetra!o ao longo das vias areas superiores. Assim) se existem duas
part$culas com o mesmo di(metro f$sico) a de maior densidade ter+ o
maior di(metro aerodin(mico e penetrar+ menos ao longo das vias areas
superiores /=A3..
Hidrossolubilidade, devido 9 umidade existente nas =A3) as part$culas
hidrossol8veis tender!o a ficar retidas na parte superior do trato pulmonar)
sem alcanar os alvolos.
Condensao, o tamanho das part$culas no aparelho respiratrio pode ser
alterado pela aglomera!o ou por adsors!o de +gua) originando part$culas
maiores. Enfluem na condensa!o a carga da part$cula) as propriedades
f$sico5"u$micas da su#st(ncia) o tempo de reten!o no trato respiratrio)
etc.
Temperatura, ela pode aumentar o movimento #ro_niano /movimento
natural e ao acaso de part$culas coloidais pe"uenas.) o "ue provocar+
maior colis!o das part$culas e) conse"uentemente) sua maior
condensa!o e maior reten!o.
Iecani$mo$ #e /eten*+o #o$ ae/o#i$"e/$,i#e$
As part$culas "ue medem mais do "ue *D n!o conseguem penetrar no
trato pulmonar) uma vez "ue) devido 9 fora da gravidade) elas se
sedimentar!o rapidamente no am#iente. Entretanto) "uando a LforaM de
inspira!o aumentada /por exemplo em tra#alhos pesados.) pode
ocorrer a penetra!o dessas part$culas.
As part$culas "ue apresentam di(metro menor do "ue *D ) entretanto) s!o
capazes de penetrar no trato pulmonar) sendo "ue o mecanismo de reten!o
e remo!o das mesmas varia de acordo com a regi!o do trato pulmonar.
Regio nasofarngea, nesta regi!o) as part$culas com di(metro
aerodin(mico entre *D e C se depositam pelo processo de impacta!o.
Como o di(metro da part$cula e a velocidade do ar inspirado s!o elevados
e as vias dessa regi!o tem uma mudana #rusca de dire!o) as part$culas
se chocam com as paredes e ficam retidas
Regio traqueobronquial, part$culas com di(metro aerodin(mico entre C e
- se depositam nessa regi!o) por sedimenta!o. Como o ar n!o tem
muita velocidade e nem h+ mudanas #ruscas de dire!o nesta regi!o) as
part$culas ficam mais tempo no local e se sedimentam devido 9 fora de
gravidade.
Regio alveolar apenas part$culas com di(metro menor do "ue -
conseguem atingir esta regi!o) onde se depositam por um processo de
difus!o. Como a velocidade do ar praticamente nula) e a fora da
gravidade pouco influi /as part$culas s!o muito pe"uenas.) os
aerodispersides) devido ao movimento #ro_niano) v!o se chocando com
as part$culas dos gases presentes nos alvolos /:
2
e C:
2
. e assim
difundem5se at 9s paredes) onde se depositam.
Iecani$mo$ #e Remo*+o #o$ Ae/o#i$"e/$,i#e$ #o T/ato F!lmona/
6em todas part$culas "ue se depositam no aparelho pulmonar ser!o
retidas nele. 3e assim fosse) calcula5se "ue) aps 2D5*D anos de
tra#alho) os mineiros deveriam ter cerca de - Hg de part$culas retidas em
seus pulmes. 6o entanto) os estudos detectaram apenas cerca de 2Dg o
"ue demonstra um eficiente sistema de remo!o ou de LclearenceM
pulmonar. :s mecanismos de remo!o v!o depender do local de
deposi!o. Assim,
Regio nasofarngea, as part$culas s!o removidas pelo muco) associado
ao movimento dos c$lios) "ue vi#ram em dire!o 9 faringe. % o chamado
movimento mucociliar.
Regio traqueobronquial, o processo de remo!o o mesmo anterior
/movimento mucociliar.) sendo "ue a tosse) ocasionada pela presena de
corpo estranho na regi!o) pode auxiliar nesta remo!o. Algumas
su#st(ncias tais como o 3:
2
) amNnea e tam#m a fumaa de cigarro
diminuem a velocidade de remo!o nesta regi!o.
Regio alveolar, os epitlios dos #ron"u$olos e dos alvolos s!o
desprovidos de c$lios. : muco est+ presente devido 9 secre!o das clulas
epiteliais. Esse muco se move em dire!o ao epitlio ciliado) atravs de
um processo de migra!o) ainda #astante discutido. 3a#e5se "ue este
mecanismo capaz de remover as part$culas em dire!o 9s vias areas
superiores e "ue ele estimulado pela presena das prprias part$culas
nos alvolos. :utro mecanismo de remo!o a fagocitose) realizada pelos
macrfagos presentes em grande n8mero na regi!o.
:s fagcitos contendo as part$culas podem migrar em duas direes, 5
at aos #rNn"uios onde s!o eliminados pelo movimento mucociliar /"ue
o mais comum.1 5 at ao sistema linf+tico) atravs da penetra!o pelas
paredes dos alvolos. A fagocitose pode remover at TDR das
part$culas presentes nos alvolos. A velocidade do clearence no trato
pulmonar pode variar tam#m de acordo com a regi!o,
6a regi!o nasofar$ngea a velocidade muito r+pida. A remo!o ocorre em
minutos.
6a regi!o tra"ue#ron"uial a velocidade r+pida e a remo!o ocorre em
minutos ou horas. Em regies mais profundas dos #rNn"uios esta
velocidade de remo!o moderada /cerca de horas..
6a regi!o alveolar a velocidade de clearence lenta) podendo levar de
dias at anos para ocorrer. Ela vai depender do tipo de part$cula e do
mecanismo de remo!o. As part$culas presentes nos alvolos) "ue n!o
foram removidas ou a#sorvidas) podem ficar retidas na regi!o) causando
as chamadas Pneumoconioses.
2(%) Di$t/ib!i*+o
Aps a entrada do A; na corrente sangK$nea) se'a atravs da a#sor!o
ou por administra!o direta) ele estar+ dispon$vel para ser distri#u$do pelo
organismo. 6ormalmente a distri#ui!o ocorre rapidamente e a
velocidade e extens!o desta depender+ principalmente do,
Jluxo sangK$neo atravs dos tecidos de um dado rg!o1
Jacilidade com "ue o txico atravessa a mem#rana celular e penetra nas
clulas de um tecido.
Assim) a"ueles fatores "ue influem no transporte por mem#ranas)
discutidos anteriormente) ser!o importantes tam#m na distri#ui!o.
Alguns agentes txicos n!o atravessam facilmente as mem#ranas
celulares e por isto tem uma distri#ui!o restrita en"uanto outros) por
atravess+5las rapidamente) se distri#uem atravs de todo organismo.
7urante a distri#ui!o o agente alcanar+ o seu s$tio alvo) "ue o rg!o
ou tecido onde exercer+ sua a!o txica) mas poder+) tam#m) se ligar a
outros constituintes do organismo) concentrando5se em algumas partes
do corpo.
Em alguns casos) estes locais de maior concentra!o s!o tam#m os
s$tios de a!o e disto resulta efeitos altamente pre'udiciais. % o caso do
monxido de car#ono /C:.) para o "ual o sangue representa) tanto o
local de concentra!o "uanto o de a!o txica. Jelizmente para o
homem) no entanto) a grande maioria dos A; atingem seus maiores
n$veis em locais diferentes do s$tio alvo /exemplo, P# armazenado nos
ossos e atua nos tecidos moles.. Este ac8mulo do A; em outros locais
"ue n!o o de a!o) funciona como uma prote!o ao organismo) uma vez
"ue previne uma elevada concentra!o no s$tio alvo. :s agentes txicos
nos locais de concentra!o est!o em e"uil$#rio com sua forma livre no
sangue e "uando a concentra!o sangK$nea decai) o txico "ue est+
concentrado em outro tecido li#erado para a circula!o e da$ pode
atingir o s$tio de a!o.
A import(ncia do sangue no estudo da distri#ui!o grande) n!o s
por"ue o principal flu$do de distri#ui!o dos A;) mas tam#m por ser o
8nico tecido "ue pode ser colhido repetidamente sem dist8r#ios
fisiolgicos) ou traumas org(nicos. Alm disto) como o sangue circula por
todos os tecidos) algum e"uil$#rio pode ser esperado entre a
concentra!o do f+rmaco no sangue e nos tecidos) inclusive no s$tio de
a!o. Assim) a concentra!o plasm+tica fornece melhor avalia!o da
a!o txica do "ue a dose /a n!o ser "uando a concentra!o plasm+tica
muito #aixa em rela!o 9 concentra!o nos tecidos..
A distri#ui!o do A;) atravs do organismo ocorrer+ de maneira n!o
uniforme) devido a uma srie de fatores "ue podem ser reunidos em dois
grupos, Afinidade por diferentes tecidos e Presena de mem#ranas
: papel da liga!o 9s prote$nas plasm+ticas e do armazenamento na
distri#ui!o desigual dos xeno#iticos s!o) dentre os supracitados) os
mais estudados) atualmente
2(%(1) A)ini#a#e "o/ #i)e/ente$ teci#o$
2(%(1(1) Liga*+o .$ "/ote0na$ "la$mAtica$ 'FF)
=+rias prote$nas do plasma podem se ligar 9 constituintes do corpo /ex.,
+cidos graxos) triptofano) hormNnios) #ilirru#inas) etc.. e tam#m aos
xeno#iticos. A principal prote$na) so# o ponto de vista da liga!o a
xeno#iticos) a al#umina. Algumas glo#ulinas tem tam#m papel
relevante na liga!o aos agentes estranhos) especialmente 9"ueles de
car+ter #+sico. 7estaca5se a"ui a
-
glicoprote$na +cida.
Com exce!o das su#st(ncias lipossol8veis de car+ter neutro) "ue
geralmente se solu#ilizam na parte lip$dica das lipoprote$nas) a liga!o de
f+rmacos 9s prote$nas plasm+ticas feita) usualmente) pela intera!o de
grupos polares ou n!o polares dos A; com o/s. grupamento/s.
protico/s.. Ex., os f+rmacos de car+ter +cido) se ligam em um 8nico s$tio
de al#umina) possivelmente ao nitrog&nio do amino+cido terminal) "ue
no homem) o +cido asp+rtico.
: elevado peso molecular das prote$nas plasm+ticas impede "ue o
complexo A;5PP atravesse pelas mem#ranas dos capilares restringindo5o
ao espao intravascular. Assim) en"uanto ligado 9s prote$nas
plasm+ticas) o A; n!o estar+ dispon$vel para a distri#ui!o no espao
extravascular. 7eve5se o#servar) no entanto) "ue esta liga!o revers$vel
/geralmente feita por pontes de hidrog&nio) foras de van der `aals)
liga!o iNnica.) e a medida "ue o agente livre se difunde atravs da
mem#rana capilar) a fra!o ligada se dissocia das prote$nas tornando5se
apta para ser distri#u$da. Esta liga!o atua) portanto) graduando a
distri#ui!o dos xeno#iticos e) conse"uentemente) a chegada ao s$tio de
a!o.
Efeitos txicos severos pode aparecer) "uando h+ um deslocamento
anormal dos xeno#iticos de seus s$tios de liga!o protica. Alguns dos
fatores "ue influem nesta liga!o s!o,
Competi!o entre f+rmacos, as prote$nas plasm+ticas n!o possuem s$tios
espec$ficos de liga!o e duas ou mais su#st(ncias "ue se ligam ao
mesmo s$tio protico) ir!o competir entre si por esta liga!o. Esta
competi!o pode ocorrer entre dois ou mais xeno#iticos ou entre
xeno#iticos e su#stratos endgenos. Como conse"K&ncia ocorrer+ um
aumento na concentra!o livre de um dos f+rmacos e) portanto) o risco de
intoxica!o. Ex., sulfonamidas e #ilirru#ina competem pelo mesmo s$tio da
al#umina1 o _arfarin /anticoagulante. geralmente deslocado pelo AA3.
Condies patolgicas, algumas doenas alteram a conforma!o do s$tio
de liga!o na prote$na) outras alteram o p> do plasma e podem provocar
a ioniza!o do complexo agente5prote$na e outras) ainda) modificam a
"uantidade de prote$nas plasm+ticas. Ex., a s$ndrome nefrtica) "ue
permite a elimina!o da al#umina atravs da urina) causando
hipoal#uminemia.
Concentra!o do agente, "uanto maior a concentra!o do f+rmaco no
plasma) maior a liga!o protica. Ex., fenito$na. 3e a concentra!o deste
anticonvulsivante for muito elevada no plasma a liga!o protica aumenta
mais do "ue o esperado e a fra!o livre dispon$vel para a distri#ui!o e
a!o pe"uena. 6este caso o efeito terap&utico pode nem ser alcanado.
Concentra!o protica, o aumento das prote$nas plasm+ticas resulta em
maior liga!o plasm+tica dos xeno#iticos. Ex., aumento de lipoprote$na
implica em maior liga!o da imipramina.
p>, para alguns f+rmacos o p> do plasma altera a liga!o 9s prote$nas.
Ex., a teofilina ter+ uma maior liga!o 9s prote$nas plasm+ticas "uando o
p> do sangue est+ aumentado.
Edade, a concentra!o de algumas prote$nas plasm+ticas alterada com a
idade. Ex., as crianas tem uma "uantidade de al#umina menor do "ue o
adulto. Conse"uentemente) os f+rmacos "ue se ligam essencialmente 9
al#umina estar!o mais livres e podem ser mais rapidamente distri#u$dos)
causando efeitos txicos mais severos) mesmo com doses n!o muito
grandes.
Espcie e variedade
2(%(1(2) Liga*+o Cel!la/
Em#ora n!o t!o estudado como a liga!o 9s prote$nas plasm+ticas) a
liga!o a outros tecidos exerce um papel muito importante na distri#ui!o
desigual dos agentes pelo organismo. 3a#e5se a "uantidade total de
al#umina plasm+tica no homem de SDHg cerca de -2Dg e a al#umina
intersticial total em torno de -CBg) logo a "uantidade de al#umina total
no corpo aproximadamente 2SBg) ou se'a) cerca de D)OR do peso
corpreo. A +gua corprea total corresponde a BDR do peso corpreo)
logo pode5se deduzir "ue os restantes ODR do peso corpreo de tecido
n!o hidratado.
Assim) a liga!o de A; a componentes teciduais poder+ alterar
significativamente a distri#ui!o dos xeno#iticos) '+ "ue a fra!o de A;
ligada aos tecidos ser+ inclusive maior do "ue a ligada 9s prote$nas
plasm+ticas. 3o# o aspecto de liga!o a xeno#iticos) o tecido hep+tico e
o renal tem um papel especial. Eles possuem elevada capacidade de se
ligarem aos agentes "u$micos e apresentam as maiores concentraes
destes /e tam#m de su#st(ncias endgenas.) "uando comparados com
outros rg!os.
:s mecanismos atravs dos "uais estes rg!os removem os agentes do
sangue n!o est!o #em esta#elecidos) no entanto) sa#e5se "ue as
prote$nas intra5celulares s!o componentes fundamentais na liga!o dos
f+rmacos ao tecido hep+tico e renal. Por ex., a prote$na a ou LligandinaM)
presente no citoplasma das clulas hep+ticas tem alta afinidade pela
maioria dos +cidos org(nicos e parece ter importante papel na
transfer&ncia de (nions org(nicos do plasma para o f$gado.
A metalotineina) outra prote$na tecidual) tem sido encontrada no f$gado e
rins ligada ao c+dmio) co#re e zinco. A rapidez com "ue o f$gado se liga a
xeno#iticos pode ser exemplificada pelo chum#o "ue) *D minutos aps a
administra!o tem sua concentra!o hep+tica CD vezes maior do "ue a
plasm+tica.
2(%(1(%) A/maLenamento
:s agentes txicos podem ser armazenados no organismo)
especialmente em dois tecidos distintos,
Teci#o a#i"o$o
Como a lipossolu#ilidade uma caracter$stica fundamental para o
transporte por mem#ranas) lgico imaginar "ue os agentes txicos de
uma maneira geral poder!o se concentrar no tecido adiposo. :s
xeno#iticos s!o armazenados no local atravs da simples dissolu!o
f$sica nas gorduras neutras do tecido. Assim) um agente txico) com
elevado coeficiente de parti!o leoG+gua) pode ser armazenado no
tecido adiposo em grande extens!o e isto diminuir+ a concentra!o do A;
dispon$vel para atingir o s$tio alvo. : tecido adiposo constitui CDR do
peso de um indiv$duo o#eso e 2DR de um magro. 3endo o
armazenamento um mecanismo de defesa lgico imaginar "ue a
toxicidade de um A; n!o ser+ t!o grande para a pessoa o#esa como para
uma pessoa magra. Mais real) no entanto) pensar na possi#ilidade de
um aumento s8#ito da concentra!o do A; no sangue e s$tio de a!o)
devido a uma r+pida mo#iliza!o das gorduras.
Teci#o &$$eo
?m tecido relativamente inerte como o sseo pode tam#m servir como
local de armazenamento de agentes "u$micos inorg(nicos) tais como
fl8or) chum#o e estrNncio.
: fenNmeno de captura dos xeno#iticos pelos ossos pode ser
considerado essencialmente um fenNmeno "u$mico) no "ual as
mudanas ocorrem entre a superf$cie ssea e o l$"uido "ue est+ em
contato com ela. : l$"uido o flu$do extracelular e a superf$cie envolvida
a matriz inorg(nica do osso. Aecordando, a superf$cie ssea possui
uma matriz org(nica e outra inorg(nica) esta sendo formada pelos cristais
de hidroxiapatita \*Ca
*
/P:
O
.
2
Ca/:>.
2
]. Aps ser trazido at o cristal
sseo atravs do flu$do extracelular) o A; poder+ penetrar na superf$cie
do cristal) de acordo com o seu tamanho e sua carga molecular. Assim)
por exemplo) o fluoreto /J
5
. pode ser facilmente colocado no lugar da
hidroxila /:>
5
. e o P# e 3r no lugar do Ca. : armazenamento de
xeno#iticos no tecido sseo poder+) ou n!o) provocar efeitos txicos no
local. : P# n!o nocivo para os ossos) mas o J pode provocar fluorose
ssea e o 3r radioativo) osteosarcoma e outras neoplasias.
Este armazenamento n!o irrevers$vel. : agente txico pode ser
li#erado dos ossos atravs de,
7issolu!o da hidroxiapatia atravs da atividade osteocl+stica /destrui!o
do tecido sseo provocado pela a!o dos osteoclastos) clulas do prprio
tecido sseo "ue tem tal fun!o.1
Aumento da atividade osteol$tica /destrui!o do tecido sseo provocada
por su#st(ncias "u$micas) enzimas) etc.. Este tipo de a!o pode ser
o#servado atravs da a!o do paratormNnio) hormNnio da paratireide)
"ue tem a!o descalcificante ssea. 3e no lugar do c+lcio o osso contiver
um A;) este ser+ deslocado para a corrente sangK$nea) aumentando a sua
concentra!o plasm+tica.
;roca iNnica
2(%(2) F/e$en*a #e memb/ana$

2(%(2(1) Ba//ei/a Rematence)Alica
A chamada #arreira hematencef+lica) "ue protege o cre#ro da entrada
de su#st(ncias "u$micas) um local menos perme+vel do "ue a maioria
de outras +reas do corpo.
Existem tr&s razes anatNmicas e fisiolgicas principais "ue dificultam a
entrada de agentes txicos no cre#ro) formando a chamada #arreira
hematencef+lica,
as clulas endoteliais dos capilares s!o muito finas com nenhum ou
poucos poros entre elas1
os capilares do sistema nervoso central /36C. s!o largamente
circundados pelos astrcitos /tecido conectivo glial.1
a concentra!o protica no flu$do intersticial do 36C muito menor do "ue
em "ual"uer outra parte do corpo.
Assim) em contraste com outros tecidos) o A; tem dificuldade em se
mover entre os capilares) tendo de atravessar n!o somente o endotlio
capilar) mas tam#m a mem#rana das clulas gliais) para alcanar o
flu$do intersticial. ?ma vez "ue este flu$do po#re em prote$nas) o A; n!o
pode usar a liga!o protica para aumentar a distri#ui!o dentro do 36C.
Estes fatos 'untos atuam como um mecanismo de prote!o) "ue diminui a
distri#ui!o e a!o dos txicos no 36C) '+ "ue eles n!o entram no
cre#ro em "uantidades significativas. A efici&ncia da #arreira
hematoencef+lica varia de uma +rea do cre#ro para outra. Ex., a crtex)
o nucleopineal e o l#ulo posterior da hipfise s!o mais perme+veis do
"ue outras +reas cere#rais. 6!o est+ claro se a maior permea#ilidade
destas +reas decorre de um suprimento sangK$neo mais rico ou de uma
permea#ilidade mais ade"uada da #arreira ou dos dois fatores 'untos.
:s princ$pios "ue regem o transporte das su#st(ncias atravs de
mem#ranas s!o tam#m os "ue comandam a entrada de txicos no
cre#ro. Assim) somente a forma livre estar+ apta para entrar no cre#ro)
desde "ue se'a lipossol8vel. A lipossolu#ilidade um fator preponderante
na velocidade e "uantidade de A; "ue entra no 36C) ou se'a) a
velocidade de entrada no 36C proporcional ao coeficiente de parti!o
oGa da su#st(ncia.
A #arreira hematencef+lica n!o est+ totalmente desenvolvida por ocasi!o
do nascimento e esta seria uma explica!o para a maior toxicidade dos
A; nos recm5nascidos.
2(%(2(2) SBa//ei/aT FlacentA/ia
7urante anos) o termo L#arreiraM placent+ria demonstrou o conceito "ue a
principal fun!o da placenta era proteger o feto contra a passagem de
su#st(ncias nocivas provenientes do organismo materno. 3a#e5se ho'e
"ue ela possui funes mais importantes) tais como a troca de nutrientes
/:
2
) C:
2
)etc... Este material vital necess+rio para o desenvolvimento do
feto transportado por processo ativo) com gasto de energia. P+ a
maioria dos xeno#iticos "ue se difundem atravs da placenta o fazem
por difus!o passiva. Atualmente sa#e5se "ue a placenta n!o representa
uma #arreira protetora efetiva contra a entrada de su#st(ncias estranhas
na circula!o fetal.
Anatomicamente a placenta o resultado de v+rias camadas celulares
interpostas entre a circula!o fetal e materna. : n8mero de camadas
varia com a espcie e com o per$odo de gesta!o e isto provavelmente
afeta a sua permea#ilidade. 6a espcie humana ela possui ao todo seis
camadas) tr&s de origem materna e tr&s de origem fetal.
Poderia se pensar "ue as espcies "ue apresentam placenta com maior
n8mero de camadas s!o mais protegidas contra agentes txicos durante
a gesta!o. Entretanto) a rela!o entre o n8mero de camadas e a
permea#ilidade placent+ria n!o est+ suficientemente estudada. Em#ora
n!o totalmente efetiva na prote!o do feto contra a entrada de A;)
existem alguns mecanismos de #iotransforma!o de f+rmacos) "ue
podem prevenir a passagem placent+ria de alguns xeno#iticos.
2(2) ELIIINA9;O
Aceita5se) atualmente) "ue a elimina!o composta de dois processos
distintos, a #iotransforma!o e a excre!o.
2(2(1) Biot/an$)o/ma*+o
: organismo vivo apresenta mecanismos de defesa) "ue #uscam
terminar ou minimizar a a!o farmacolgica ou txica de um f+rmaco
so#re ele) destacando5se o armazenamento) a #iotransforma!o e a
excre!o.
A intensidade e dura!o de uma a!o txica determinada)
principalmente) pela velocidade de #iotransforma!o do agente no
organismo. 3egundo alguns autores) se n!o existisse a #iotransforma!o)
o organismo humano levaria cerca de -DD anos para eliminar uma
simples dose terap&utica de pento#ar#ital) "ue um f+rmaco muito
lipossol8vel. Pode5se conceituar 4iotransforma!o como sendo o
con'unto de alteraes maiores ou menores "ue um agente "u$mico sofre
no organismo) visando aumentar sua polaridade e facilitar sua excre!o.
2(2(1(1) Iecani$mo$ #a Biot/an$)o/ma*+o
A #iotransforma!o pode ocorrer atravs de dois mecanismos,
chamado Iecani$mo #e Ati6a*+o da 4iotransforma!o) "ue produz
meta#litos com atividade igual ou maior do "ue o precursor. Ex., a
piridina #iotransformada ao $on 65metil pirid$nico "ue tem toxicidade
cinco vezes maior "ue o precursor. : mesmo ocorre com o inseticida
parathion "ue #iotransformado a paraoxon) composto respons+vel pela
a!o txica do praguicida e
Iecani$mo #e De$ati6a*+o) "uando o produto resultante menos ativo
/txico. "ue o precursor. % o mais comum de ocorrer para os xeno#iticos.
% comum encontrar5se na literatura cient$fica) os termos Meta#oliza!o e
7etoxifica!o) como sinNnimos de #iotransforma!o. >o'e) no entanto) se
guarda o termo meta#oliza!o para os elementos essenciais endgenos
do organismo e sa#e5se "ue detoxifica!o n!o sinNnimo de
4iotransforma!o. Esto por"ue detoxifica!o significa diminui!o de
toxicidade e nem todas as reaes de #iotransforma!o) como citado
acima) produzir!o meta#litos menos txicos ou ativos "ue o seu
precursor.
% importante ressaltar "ue) na maioria das vezes,
6enhum f+rmaco deixar+ de ser) no m$nimo) parcialmente
#iotransformado1
6enhum f+rmaco sofrer+ apenas um tipo de #iotransforma!o1
7uas espcies animais n!o #iotransformar!o um f+rmaco de maneira
id&ntica1
6enhuma #iotransforma!o permanecer+ inalterada com doses repetidas
do f+rmaco.
A #iotransforma!o pode ocorrer em "ual"uer rg!o ou tecido org(nico
como por exemplo no intestino) rins) pulmes) pele) etc. 6o entanto) a
grande maioria das su#st(ncias) se'am elas endgenas ou exgenas
ser!o #iotransformadas no Jb<A7:.
: f$gado o maior rg!o humano) tendo diversas e vitais funes)
destacando5se entre elas) as transformaes de xeno#iticos e
nutrientes. A #iotransforma!o executada geralmente por enzimas)
principalmente a"uelas existentes nos chamados microssomas hep+ticos)
"ue s!o ves$culas presentes no sistema ret$culo endotelial liso /AEL..
Algumas reaes de #iotransforma!o n!o s!o microssNmicas) em#ora
se'am enzim+ticas e um n8mero ainda menor pode ocorrer sem o
envolvimento de enzimas.
2(2(1(2) 7a$e$ #a Biot/an$)o/ma*+o
As reaes envolvidas na #iotransforma!o dos xeno#iticos podem ser
agrupadas em duas fases distintas,
5 Jase Pr53inttica ou Jase E) onde ocorrem reaes de oxida!o)
redu!o e hidrlise.
5 Jase 3inttica) de Con'uga!o ou Jase EE) onde ocorrem reaes de
con'uga!o.
7a$e F/<GSint<tica
:xida!o,
A ess&ncia #io"u$mica de vida animal a oxida!o e "ual"uer
xeno#itico "ue possa ser modificado por via id&ntica ou an+loga ser+
facilmente #iotransformado no organismo) em#ora nem sempre o produto
resultante se'a menos txico. As oxidaes s!o) geralmente) catalisadas
por uma classe de enzima denominada oxidase de fun!o mista) "ue s!o
enzimas complexas) inespec$ficas /oxidam diferentes tipos de compostos.
e "ue necessitam de 6A7P> e :
2
para agirem. 7urante a oxida!o elas
exigem uma molcula de oxig&nio para cada molcula de f+rmaco a ser
oxidado /um +tomo de oxig&nio incorporado ao f+rmaco ocorrendo a
oxida!o e outro ) geralmente) com#inado com >
2
) formando +gua..
A enzima ou sistema enzim+tico principal na oxida!o de xeno#iticos
o chamado Citocromo P
OCD
. Esta enzima um citocromo /complexo de
prote$na e heme. chamado de P
OCD
por"ue em sua forma reduzida
ligado ao monxido de car#ono) ter+ um pico /P. de a#sor#(ncia no
comprimento de onda de OCDnm. : cit P
OCD
parece estar localizado nas
camadas profundas na mem#rana do ret$culo endotelial liso /AEL.) mais
especificamente) nos microssomas hep+ticos. Esta enzima a oxidase
terminal do sistema de oxidases mistas. Ela rece#e os eltrons
provenientes de outras fases da rea!o) se reduz e se liga ao :
2
e ao
f+rmaco) promovendo de fato a oxida!o do composto. Esto
demonstrado na Jigura B apresentada a seguir,
:utras enzimas est!o presentes nos microssomas hep+ticos e) em#ora
menos conhecidas e importantes "ue o Cit P
OCD
podem) tam#m)
#iotransformar xeno#iticos. % o caso por exemplo do citocromo #
C
) "ue est+
localizado fora das mem#ranas do AEL.
: sistema enzim+tico Cit P
OCD
influenciado por uma srie de
su#st(ncias) "ue podem induzir ou ini#ir a sua atividade) alterando a
#iotransforma!o de determinados compostos. Ex., a. fenil#utazona
/antiinflamatrio e antireum+tico. e o cloranfenicol podem ini#ir a
#iotransforma!o enzim+tica da tol#utamida) medicamento antidia#tico.
Com isto) uma dose terap&utica deste medicamento poder+ causar crises
de hipoglicemia srias) devido 9 diminui!o excessiva do a8car no
sangue1 #. Jeno#ar#ital e +lcool s!o exemplos de indutores enzim+ticos)
"ue aumentam a #iotransforma!o de outros f+rmacos como a
metadona) fenil#utazona) etc. Parece "ue nestes casos tanto o
feno#ar#ital como o +lcool) aumentam a concentra!o do Cit P
OCD
e)
conse"uentemente) aumenta a #iotransforma!o dos f+rmacos. :utros
fatores "ue influem na #iotransforma!o ser!o discutidos posteriormente.
NADFR CitF
234
/e#!ta$e
e
G

NADFR
F
234
UUU
RR
F
234
UU


RR
O
2

F
234
UUU
O
2
RR

O
2
(
O
2
2G
F
234
UUU
RR
R
2
O
ROR
F
234
UU
e
G

e
G

NADFR Cit b
3
Cit b
3
redutase
e
G
NADPH .oxignio super
reativo
7ig!/a : Oxi#a*+o #o$ xenobi,tico$ at/a6<$ #o $i$tema mic/o$$Cmico
Citoc/omo F
234
Aedu!o,
A redu!o de xeno#iticos muito menos comum do "ue a oxida!o uma
vez "ue a mesma contr+ria 9 tend&ncia geral das reaes #io"u$micas
dos tecidos vivos) ou se'a a oxida!o. 7eve5se considerar "ue toda a
rea!o enzim+tica ) fundamentalmente) revers$vel sendo sua dire!o
dependente do e"uil$#rio "u$mico. Assim) se a forma reduzida no
e"uil$#rio mais excret+vel "ue a forma oxidada) a lei de a!o das massa
tende a deslocar a rea!o no sentido da redu!o. A redu!o pode ser
executada enzimaticamente) envolvendo enzimas microssNmicas ou n!o.
P+ foi demonstrado a exist&ncia do Cit P
OCD
redutase) enzima 6A7P>
dependente) localizada fora da mem#rana do AEL) "ue respons+vel
pela redu!o de uma srie de produtos.
Exemplos,
Aedu!o n!o5microssNmica
desamina!o
6>
2
6
5
C
5
C>
*
:
anilina acetanilida
Aedu!o dissulf$drica
RR
C
2
>
C
53 53 5 C
2
>
C
C
2
>
C
5 3>
dietil dissulfeto etil mercaptan
Aedu!o microssNmica
6>
2
6:
2
nitro#enzeno anilina
>idrlise
Certos xeno#iticos s!o lisados antes de sofrerem outras reaes de
#iotransforma!o. A mais comum destas reaes a hidrlise de steres)
em#ora amidas) nitrilas e hidrazidas) tam#m possam ser hidrolizadas.
A hidrlise de steres /A5C::A. feita pelas enzimas denominadas
esterases) "ue podem ser de origem microssNmica ou n!o. <eralmente
estas esterases n!o tem uma #oa especificidade) ou se'a) uma esterase
pode) alm de hidrolisar steres) provocar a "ue#ra de acetanilidas)
amidas e outros derivados da anilina.
7a$e Sint<tica o! #e ConV!ga*+o
?m fator importante na toxicidade de um xeno#itico a sua capacidade
de ser excretado) e parece "ue os rins dos verte#rados constitu$do de
maneira e excretar eletrlitos mais facilmente "ue n!o eletrlitos. Assim)
"uanto mais ionizado estiver um +cido org(nico no p> do meio) mais
rapidamente ele ser+ excretado pelos rins. A ioniza!o) por sua vez)
depende do chamado momento #i"olo /ou grau de polaridade.) ou se'a)
da dist(ncia entre o centro geomtrico de todas as cargas positivas e de
todas as cargas negativas. % claro "ue molculas com momento dipolo
#aixo /carga positiva perto da carga negativa. ter!o uma simetria maior e)
portanto) uma ioniza!o mais dif$cil. P+ molculas com grandes dipolos
/ou se'a) molculas onde as cargas positivas e negativas est!o distantes.
ter!o uma menor simetria e) conse"uentemente) maior ioniza!o.
6as reaes de con'uga!o o xeno#itico) provenientes ou n!o da fase
pr5sinttica) se liga a su#stratos endgenos do organismo formando
meta#litos com tamanho molecular elevado e) conse"uentemente) mais
excret+veis e menos txicos. :u se'a) na con'uga!o o#serva5se,
aumento do tamanho maior polaridade maior ioniza!o maior
excre!o menor toxicidade.
:s principais compostos endgenos envolvidos na con'uga!o s!o,
Amino+cidos e seus derivados) tais como a glicina) cisteina) etc.
Car#oidratos e seus derivados) especialmente o +cido glicurNnico e
glicose.
Con'uga!o com compostos simples) como por exemplo sulfato e acetato.
: composto endgeno envolvido na con'uga!o est+) geralmente) na sua
forma LativaM) ou se'a) ligado a uma coenzima da "ual transferido para o
xeno#itico.
As coenzimas envolvidas s!o,
Coenzima A /onde est+ ligado o acetato ou outros +cidos graxos de cadeia
curta..
Adenosina ou fosfoadenosina fosfato /PAP. onde est+ ligado o sulfato)
metionina e etionina.
?ridina difosfato /?7P. onde se liga o +cido glicurNnico e a glicose.
As con'ugaes mais fre"Kentes s!o a"uelas feitas com +cido glicurNnico
e com o sulfato.
ConV!ga*Ne$ com Aci#o glic!/Cnico
: +cido glicurNnico um derivado B5car#oxil da glicose) formado durante
o meta#olismo deste a8car. A forma ativa deste composto) o +cido
uridino difosfato glicurNnico /?7P<A. formado enzimaticamente na
fra!o sol8vel do f$gado. Esta forma ativa doa o +cido glicurNnico para se
con'ugar com o xeno#itico e esta rea!o catalisada pela
transglicuronilase ou glicuroniltransfe5rase) presente na fra!o
microssNmica hep+tica.
: +cido glicurNnico "ue est+ em configura!o no ?7P<A) sofre
invers!o de `alden e se con'uga com o xeno#itico em configura!o .
:s con'ugados glicurNnicos ou glicuron$deos s!o muito polares e)
portanto) facilmente excretados do organismo. Em rela!o 9s su#st(ncias
endgenas) s!o poucas a"uelas capazes de sofrerem con'uga!o
glicurNnica. Exemplo, tiroxina e #ilirru#ina. % como se o organismo
tivesse LguardadoM este tipo de con'uga!o para a #iotransforma!o de
xeno#iticos.
ConV!ga*+o com S!l)ato
Este tipo de con'uga!o "uase t!o comum "uanto a anterior. :s
produtos da con'uga!o com sulfatos s!o sais de sulfatos +cidos /3:
*
.
ou de sulfamatos /6>3:
*
.) "ue) no p> fisiolgico s!o totalmente
ionizados e rapidamente excretados pelos rins. :s $ons sulfatos
presentes no organismo tam#m ter!o "ue ser ativados para se
con'ugarem com os xeno#iticos. Esta ativa!o envolve o uso de A;P e
feita pelas enzimas A;P5sulfato5adenil5transferase e A;P5adenil5sulfato5*5
fosfotransferase. Jorma5se) ent!o) o PAP3) "ue a forma ativa do
sulfato) presente na fra!o microssNmica hep+tica e "ue so# a!o da
sulfo"uinase cede o sulfato ao xeno#itico) formando o con'ugado.
2(2(1(%) 7ato/e$ 1!e in)l!em na Biot/an$)o/ma*+o
Alm da indu!o e ini#i!o enzim+tica estudada anteriormente) outros
fatores podem alterar a #iotransforma!o dos xeno#iticos. 3!o eles,
7ose e Jre"K&ncia,
A dose geralmente altera a via de #iotransforma!o. Certas enzimas
possuem elevada afinidade) mas #aixa capacidade para #iotransformar
su#st(ncias exgenas. Por isto) ser!o rapidamente saturadas) "uando
doses elevadas do txico s!o administradas e outras vias secund+rias
passam a ter um papel mais importante. Exemplo, o acetaminofem em
doses #aixas /-C mgG[g. VDR #iotransformado atravs da con'uga!o
com sulfato. Em doses elevadas /*DD mgGHg. apenas O*R ser+ excretado
como tal) passando a ser significativa) as excrees como glicuron$deo e
+cido mercapt8rico /con'uga!o com glutation..
Em rela!o 9 fre"K&ncia) ela pode levar a uma sensi#iliza!o ou indu!o
de receptores enzim+ticos) aumentando a #iotransforma!o.
7ieta e estado nutricional
: estado nutricional #astante importante para a #iotransforma!o1
podendo alterar a atividade do Cit P
OCD
/oxidase ou redutase.. As defici&ncias
em vitaminas) especialmente a C) E e do complexo 4) reduzem a velocidade
de #iotransforma!o. Elas est!o direta ou indiretamente envolvidas na
regula!o do Cit P
OCD
. Alm disto) suas defici&ncias podem alterar a energia e
o estado redox das clulas) diminuindo a produ!o de cofatores) necess+rios
para a fase de con'uga!o. ?ma dieta rica em l$pides diminui) geralmente) a
#iotransforma!o) uma vez "ue estes podem aumentar a susceti#ilidade 9
peroxida!o lip$dica. Esta maior susceti#ilidade pode se estender aos l$pides
das mem#ranas #iolgicas) e com isto destruir os sistemas enzim+ticos
intracelulares levando a um aumento da toxicidade dos f+rmacos. Este papel
desenvolvido) tam#m) pelas dietas po#res em prote$nas) visto "ue a
menor concentra!o protica diminuir+ a s$ntese enzim+tica e)
conse"uentemente) a #iotransforma!o.
Algumas su#st(ncias naturalmente presentes nos alimentos podem
aumentar a #iotransforma!o dos xeno#iticos. % o caso dos compostos
indlicos e dos hidrocar#onetos polic$clicos arom+ticos1 estes 8ltimos
presentes em carnes assadas) "ue induzem 9 Jase E da
#iotransforma!o.
3exo) Edade) Peso,
P+ foi demonstrado "ue) para algumas su#st(ncias) existem diferenas
entre as respostas txicas de animais macho e f&mea. Estudos feitos em
ratos demonstraram "ue as f&meas s!o mais suscet$veis a uma dose de
hexo#ar#ital do "ue os machos /elas dormem por um tempo maior.. Este fato
explicado pela menor capacidade do f$gado das f&meas em #iotransformar
xeno#iticos tornando5as mais suscet$veis 9 a!o da maioria dos agentes
txicos. A menor atividade hep+tica destes animais f&meas no entanto) ir+
diminuir a a!o de f+rmacos "ue s!o #iotransformados pelo mecanismo de
ativa!o /ex., o tetracloreto de car#ono e halotano.. Acredita5se "ue estas
diferenas entre sexo se'am causadas pelos hormNnios sexuais) posto "ue)
ao se administrar testosterona 9s f&meas) houve aumento na capacidade de
#iotransforma!o e com a castra!o de machos ocorreu diminui!o desta
capacidade. A influ&ncia do sexo so#re a #iotransforma!o ocorre tam#m
em processos "ue ocorrem em outros rg!os como por exemplo nos rins.
Ex., animais machos s!o mais suscet$veis 9 a!o txica do clorofrmio)
provavelmente) por #iotransformar mais rapidamente este solvente)
originando o fosg&nio) meta#lito intermedi+rio ativo. Em#ora as diferenas
entre sexo se'am mais pronunciadas em ratos) outras espcies entre elas o
homem) tam#m apresentam estas modificaes /ex., nicotina) +cido
acetilsalic$lico) heparina) etc...
Edade) tanto os animais 'ovens) "uanto os velhos) apresentam menor
capacidade de #iotransformar xeno#iticos e) conse"uentemente) s!o mais
suscet$veis aos seus efeitos txicos. <eralmente) o Cit P
OCD
dos recm5
nascidos tem apenas 2DR a CDR da atividade o#servada em adultos. Em
rela!o aos idosos) n!o s a atividade diminu$da do Cit P
OCD
) mas tam#m
outros fatores) tais como menor fluxo sangK$neo) menor efici&ncia no sistema
da excre!o renal e #iliar) contri#uem para a menor #iotransforma!o dos
xeno#iticos.
2(2(1(2) Im"o/t=ncia #a Biot/an$)o/ma*+o "a/a a$ AnAli$e$
Toxicol,gica$
Esta reside no fato de "ue a forma mais comum de se encontrar o agente
txico em material #iolgico como produto #iotransformado. Assim)
conhecendo a #iotransforma!o do A;) sa#e5se o "ue procurar na
amostra enviada ao la#oratrio. Alm disto) conhecendo5se a
#iotransforma!o e os meta#litos formados) fica mais f+cil sa#er "ue
tipo de amostra a mais indicada para ser re"uisitada. Exemplo, a
metanfetamina) um anorex$geno do grupo anfetam$nicos usado como
L#olinha #iotransformada no organismo) produzindo anfetamina) "ue
excretada pelos rins. Assim) "uando da ingest!o ou intoxica!o com a
metanfetamina) o produto principal a ser pes"uisado na urina dever+ ser
a anfetamina. :s solventes clorados do tipo C>Cl
*
e CCl
O
s!o muito
pouco #iotransformados no organismo e "uando isto ocorre o produto
formado geralmente o C:
2
) "ue ser+) assim como os precursores)
eliminados pelo ar expirado. Logo n!o adianta solicitar ou rece#er
amostras de urina para serem analisadas.
P+ um outro solvente clorado) o tricloretileno) muito #iotransformado no
organismo produzindo principalmente +cido tricloactico /;CA. e
tricloetanol /;CE.) eliminados na urina. Para este xeno#itico a urina
amostra #iolgica ade"uada.
2(2(2) Exc/e*+o
Este processo ) muitas vezes) denominado Elimina!o) em#ora pelo
conceito atual a elimina!o tam#m o processo de #iotransforma!o. A
excre!o pode ser vista como um processo inverso ao da a#sor!o) uma
vez "ue os fatores "ue influem na entrada do xeno#itico no organismo)
podem dificultar a sua sa$da. 4asicamente existem tr&s classes de
excre!o,
elimina!o atravs das secrees) tais como a #iliar) sudor$para) lacrimal)
g+strica) salivar) l+ctea.
elimina!o atravs das excrees) tais como urina) fezes e catarro.
elimina!o pelo ar expirado.
: processo mais importante para a ;oxicologia e a excre!o urin+ria.
2(2(2) Exc/e*+o 8/inA/ia
3a#e5se "ue a capacidade de um rg!o em realizar uma determinada
fun!o est+ intimamente relacionada com sua anatomia e "ue os rins
possuem um elevado desenvolvimento anatNmico) voltado para a
excre!o de su#st(ncias "u$micas.
:s glomrulos renais filtram cerca de 2DR do fluxo card$aco /os rins
rece#em 2CR deste fluxo. e apresentam poros #astantes largos /cerca de
OD Ac en"uanto o de outros tecidos medem cerca de O Ac.. Assim) os
glomrulos filtram su#st(ncias lipossol8veis ou hidrossol8veis) +cidas ou
#+sicas) desde "ue tenham PM menor do "ue BD.DDD. A filtra!o
glomerular um dos principais processos de elimina!o renal e est+
intimamente ligado a um outro processo "ue a rea#sor!o tu#ular. As
su#st(ncias) aps serem filtradas pelos glomrulos) podem permanecer
no l8mem do t8#ulo e ser eliminada) ou ent!o podem sofrer rea#sor!o
passiva atravs da mem#rana tu#ular. Esto vai depender de alguns
fatores) tais como o coeficiente de parti!o leoG+gua1 o p[a da
su#st(ncia e p> do meio. 7e modo geral) as su#st(ncias de car+ter
alcalino s!o eliminadas na urina +cida e as su#st(ncias +cidas na urina
alcalina. Esto por"ue nestas condies as su#st(ncias se ionizar!o)
tornando5se hidrossol8veis e a urina ) em sua maior parte) formada de
+gua.
:utro processo de excre!o renal a difus!o tu#ular passiva.
3u#st(ncias lipossol8veis) +cidas ou #+sicas) "ue este'am presentes nos
capilares "ue circundam os t8#ulos renais) podem atravessar a
mem#rana por difus!o passiva e ca$rem no l8mem tu#ular. 7ependendo
do seu p[a e do p> do meio) elas podem) ou n!o) se ionizarem e)
conse"uentemente) serem excretadas ou rea#sorvidas.
: terceiro processo de excre!o renal a secre!o tu#ular ativa. Existem
dois processos de secre!o tu#ular renal) um para su#st(ncias +cidas e
outro para as #+sicas estando estes sistemas localizados)
provavelmente) no t8#ulo proximal. A secre!o tu#ular tem as
caracter$sticas do transporte ativo) ou se'a) exige um carregador "u$mico)
gasta energia) um mecanismo competitivo e pode ocorrer contra um
gradiente de concentra!o. Algumas su#st(ncias endgenas) tais como o
+cido 8rico) s!o excretadas por este mecanismo e a presena de
xeno#iticos excretados ativamente) pode interferir com a elimina!o de
su#stratos endgenos. A Penicilina um exemplo de xeno#itico
secretado ativamente pelos t8#ulos. : uso de Pro#enecid /f+rmaco
excretado pelo mesmo sistema. evita "ue este anti#itico se'a secretado
muito rapidamente do organismo. <eralmente) o "ue ocorre no
organismo uma com#ina!o dos tr&s processos de excre!o renal) para
permitir uma maior efic+cia na elimina!o dos xeno#iticos.
2(2(2(2) Exc/e*+o 7ecal e Cata//al
6!o s!o processos muito importantes para a ;oxicologia. :s A;
encontrados nas fezes correspondem 9 fra!o ingerida e n!o a#sorvida
ou ent!o ao A; "ue sofreu secre!o salivar) #iliar ou g+strica. As
part$culas "ue penetram pelo trato pulmonar podem ser eliminadas pela
expectora!o no ;<E e) se n!o forem rea#sorvidas) ser!o) tam#m)
excretadas pelas fezes.
2(2(2(%) Sec/e*+o Bilia/
7entre as secrees org(nicas) a mais significativa para a excre!o de
xeno#iticos a #iliar. : f$gado tem uma posi!o vanta'osa na remo!o
de su#st(ncias exgenas do sangue) principalmente da"uelas a#sorvidas
pelo trato gastrintestinal. Esto por"ue) o sangue proveniente do ;<E)
atravs da circula!o porta) passa inicialmente pelo f$gado) e somente
depois entra na circula!o sist&mica. 6o f$gado parte do xeno#itico
pode ser #iotransformado e os meta#litos ou mesmo o produto
inalterado podem ser secretados pela #ile no intestino.
Existem) sa#idamente) tr&s sistemas de transporte ativo para a secre!o
de su#st(ncias org(nicas na #ile) a sa#er) para su#st(ncias +cidas)
#+sicas e neutras. % "uase certa a exist&ncia de um outro sistema para
os metais. ?ma vez secretado no intestino) os xeno#iticos podem sofrer
rea#sor!o ou excre!o pelas fezes. 6!o se conhece o mecanismo "ue
determina se a excre!o ser+ urin+ria ou #iliar. Es"uematicamente
temos,
estNmago f$gado circula!o sist&mica

intestino #ile
% o chamado ciclo entero hep+tico e a morfina um exemplo t$pico de
xeno#itico "ue apresenta tal ciclo. Ela con'ugada com +cido
glicurNnico no f$gado e o glicuron$deo de morfina secretado pela #ile no
intestino. 6este local) pela a!o da enzima 5glicuronidase) a morfina
li#erada e rea#sorvida. : glicoron$deo "ue n!o for lisado ser+ excretado
pelas fezes.
2(2(2(2) O!t/a$ $ec/e*Ne$
A elimina!o atravs da secre!o sudor$para '+ conhecida h+ alguns
anos. 7esde -V-- sa#e5se "ue su#st(ncias tais como iodo) #romo) +cido
#enzico) +cido salic$lico) chum#o) ars&nio) +lcool) etc.) s!o excretadas
pelo suor. : processo parece ser o de difus!o passiva e pode ocorrer
dermatites em indiv$duos suscet$veis) especialmente "uando se promove
a sudorese para aumentar a excre!o pela pele.
A secre!o salivar significativa para alguns xeno#iticos. :s
lipossol8veis podem atingir a saliva por difus!o passiva e os n!o
lipossol8veis podem ser eliminados na saliva) em velocidade proporcional
ao seu peso molecular) atravs de filtra!o. <eralmente as su#st(ncias
secretadas com a saliva sofrem rea#sor!o no ;<E.
Existe um interesse em rela!o 9 secre!o de xeno#iticos no leite) pois
este aca#a sendo ingerido por recm5nascidos. <eralmente as
su#st(ncias apolares sofrem difus!o passiva do sangue para o leite e
como esta secre!o mais +cida do "ue o sangue /ela tem p> U B)C.) os
compostos #+sicos tendem a se concentrarem mais a$. P+ os compostos
+cidos tem uma concentra!o l+ctea menor "ue a sangK$nea. =+rias
su#st(ncias s!o) sa#idamente) eliminadas pelo leite, 77;) PC4 /difenil
policlorados.) P#) >g) As) morfina) +lcool) etc.
2(2(2(3) Exc/e*+o "elo a/ ex"i/a#o
<ases e vapores inalados ou produzidos no organismo s!o parcialmente
eliminados pelo ar expirado. : processo envolvido a difus!o pelas
mem#ranas "ue) para su#st(ncias "ue n!o se ligam "uimicamente ao
sangue) depender+ da solu#ilidade no sangue e da press!o de vapor.
Estes xeno#iticos s!o eliminados em velocidade inversamente
proporcional 9 reten!o no sangue) assim) gases e vapores com [
elevado /pouco sol8veis no sangue. s!o rapidamente eliminados)
en"uanto os de [ #aixo /muito sol8vel no sangue. s!o lentamente
excretados pelo ar expirado. A fre"K&ncia card$aca e respiratria influem
na excre!o destes agentes, a primeira nos de [ alto e a segunda nos de
[ #aixo. Em rela!o 9 press!o de vapor) os l$"uidos mais vol+teis ser!o)
"uase exclusivamente) excretados pelo ar expirado.
7ato/e$ 1!e in)l!em na 6eloci#a#e e 6ia #e exc/e*+o
=ia de Entrodu!o, a via de introdu!o influi na velocidade de a#sor!o) de
#iotransforma!o e) tam#m) na excre!o.
Afinidade por elementos do sangue e outros tecidos, geralmente o agente
txico na sua forma livre est+ dispon$vel 9 elimina!o.
Jacilidade de ser #iotransformada, com o aumento da polaridade a
secre!o urin+ria est+ facilitada.
Jre"K&ncia respiratria, em se tratando de excre!o pulmonar) uma vez
"ue) aumentando5se a fre"K&ncia respiratria) as trocas gasosas
ocorrer!o mais rapidamente.
5 Jun!o renal, sendo a via renal a principal via de excre!o dos
xeno#iticos) "uais"uer disfun!o destes rg!os interferir+ na velocidade
e propor!o de excre!o.
%) 7ASE TOXICODINHIICA
Esta a terceira fase da intoxica!o e envolve a a!o do agente txico
so#re o organismo. : A; interage com os receptores #iolgicos no s$tio
de a!o e desta intera!o resulta o efeito txico. : rg!o onde se efetua
a intera!o agente txico5receptor /s$tio de a!o. n!o )
necessariamente) o rg!o onde se manifestar+ o efeito. Alm disto) de
um A; apresentar elevadas concentraes em um rg!o) n!o significa
o#rigatoriamente) "ue ocorrer+ a$ uma a!o txica. <eralmente os A; se
concentram no f$gado e rins /locais de elimina!o. e no tecido adiposo
/local de armazenamento.) sem "ue ha'a uma a!o ou efeito txico
detect+vel.
0uando se considera a complexidade dos sistemas #iolgicos /do ponto
de vista "u$mico e #iolgico.) pode5se imaginar o elevado n8mero de
mecanismos de a!o existentes para os agentes txicos. Alguns destes
mecanismos) os principais em ;oxicologia) s!o resumidos a seguir,
%(1) Inte/)e/Encia com o )!ncionamento #e $i$tema$ biol,gico$
%(1(1) Inibi*+o i//e6e/$06el #e enLima$
: exemplo cl+ssico deste mecanismo s!o os inseticidas organo5
fosforados) "ue ini#em irreversivelmente a acetilcolinesterase /AChE..
Estes inseticidas impedem) assim) "ue a acetilcolina /Ach.) um dos mais
importantes neurotransmissores do organismo) se'a degradada em colina
e +cido actico) aps transmitir o impulso nervoso atravs da sinapse.
:correr+ ac8mulo de Ach e) conse"uentemente) os efeitos txicos
decorrentes deste ac8mulo.
%(1(2) Inibi*+o /e6e/$06el #e enLima$
<eralmente) os A; "ue atuam atravs deste mecanismo s!o anti5
meta#litos) ou se'a) "uimicamente semelhantes ao su#strato normal de
uma enzima. Assim) o agente txico captado pela enzima) mas n!o
consegue ser transformado por ela) interrompendo assim reaes
meta#licas essenciais para o organismo. % uma ini#i!o revers$vel
por"ue o prprio organismo ao final da exposi!o capaz de revert&5la)
em velocidade n!o muito lenta. : exemplo cl+ssico a dos inseticidas
car#amatos) "ue ini#em tam#m a AChE s "ue reversivelmente. :utro
exemplo s!o os antagonistas do +cido flico /usados no tratamento de
tumores malignos e como her#icidas.. Estas su#st(ncias ini#em enzimas
envolvidas na s$ntese das #ases pur$nicas e pirimid$nicas) impedindo)
conse"uentemente) "ue ha'a s$ntese de 76A e prolifera!o celular. Como
estes f+rmacos n!o tem a!o seletiva) podem causar efeitos txicos em
uma srie de tecidos e rg!os.
%(1(%) S0nte$e letal
6este tipo de mecanismo de a!o) o agente txico ) tam#m) um
antimeta#lito. Ele incorporado 9 enzima e sofre transformaes
meta#licas entrando em um processo #io"u$mico) dando como resultado
um produto anormal) n!o funcional e muitas vezes txico. Em outras
palavras) h+ a s$ntese de su#st(ncias "ue n!o s!o farmacologicamente
8teis e) dependendo da concentra!o deste produto anormal) pode haver
morte celular) tecidual ou de sistemas #iolgicos. ;em5se como exemplo)
o +cido fluoractico /C>
2
5J5C::>.) usado como rodenticida e "ue atua
no organismo tomando o lugar do +cido actico no ciclo do +cido c$trico.
:s processos meta#licos desenvolvem5se at 9 forma!o de +cido
fluoroc$trico /no lugar do +cido c$trico.. Este produto anormal vai ini#ir a
aconitase) enzima respons+vel pela etapa seguinte do ciclo. Assim) h+
forma!o de um su#strato anormal) txico) "ue impede o
desenvolvimento do ciclo do +cido c$trico) indispens+vel para o
suprimento de energia de "uase todos os organismos vivos.
%(1(2) Se1Oe$t/o #e metai$ e$$enciai$
=+rios metais atuam como cofatores em v+rios sistemas enzim+ticos)
como por exemplo os citocromos) envolvidos nos processos de oxi5
redu!o. 7estacam5se o Je) Cu) dn) Mn e Co. Alguns agentes txicos
podem atuar como "uelantes) ou se'a) se ligam ou se"Kestram os metais)
impedindo "ue eles atuem como cofatores enzim+ticos. 7esta maneira) o
processo #iolgico) no "ual estas enzimas atuam) ficar+ pre'udicado ou
mesmo interrompido. % o caso dos ditiocar#omatos. Eles se complexam
com metais) formando complexos lipossol8veis e impedindo a a!o
enzim+tica. Este o mecanismo de a!o do Anta#use) medicamento
usado) por muitos) no tratamento do alcoolismo.
%(2) Inte/)e/Encia com o t/an$"o/te #e oxigEnio
A hemoglo#ina />#.) pigmento respons+vel pelo transporte de :
2
dos
alvolos para os tecidos e da retirada de C:
2
dos tecidos para os
pulmes) constitu$da de uma parte protica /glo#ina. e outra n!o
protica /heme.. 6o heme tem5se #asicamente) uma molcula de Je
2^
ligada a "uatro molculas de protoporfirina. Este complexo
ferroprotoporfir$nico o respons+vel pela colora!o vermelha da >#.
0uimicamente o ferro possui B val&ncias de coordenaes) portanto no
heme restam ainda 2 coordenaes livres. ?ma delas ligada 9 glo#ina
formando a hemoglo#ina e a outra /a B
a
. ligada ao :
2
) dando origem a
oxemoglo#ina />#:
2
.) "ue o pigmento normal do sangue.
Existem alguns agentes txicos "ue alteram a hemoglo#ina e)
conse"uentemente) impedem o transporte de oxig&nio. 3!o tr&s os
pigmentos anormais do sangue) ou se'a) formas de ># "ue s!o
incapazes de transportar :
2
.
5Car#oxemoglo#ina />#C:. "ue pode ser causada pelo C:)
diclorometano) etc.
5 Metemoglo#ina /Me>#. resultante) por exemplo da exposi!o a anilina)
acetaminofeno) nitritos)etc1
5 3ulfemoglo#ina /3>#.) a droga oxidante metaclorpramida exemplo de
um agente sulfemoglo#inizante.
6o caso de car#oxemoglo#ina) o monxido de car#ono) "ue tem 2-D
vezes mais afinidade pela ># do "ue o :
2
) liga5se 9 sexta coordena!o
do Je
2^
) deslocando o :
2
. Es"uematicamente) tem5se,
>#:
2
^ C: >#C: ^ :
2
A >#C: incapaz de exercer a fun!o respiratria e efeitos decorrentes
desta hipoxia v!o aparecer no indiv$duo exposto.
Existem v+rios xeno#iticos tais como os nitritos) anilina e acetaminofem)
"ue uma vez no sangue) oxidam os $ons Je
2^
da hemoglo#ina) formando
a chamada metemoglo#ina. : Je
*^
da Me># perde a capacidade de se
ligar na B
a
coordena!o com o :
2
e) assim) este pigmento n!o cumprir+)
tam#m) a fun!o respiratria. 7entro deste grupo de agentes txicos)
"ue agem interferindo com o transporte de :
2
) est!o) ainda) os agentes
"ue provocam a lise das hem+cias. Com a hemlise) a hemoglo#ina
extravasada para o meio extracelular) onde desnaturada. >aver+ assim
menor "uantidade de ># e logicamente menor transporte de :
2
para os
tecidos.
%(%) Inte/)e/Encia com o $i$tema gen<tico
%(%(1) A*+o cito$tAtica
Alguns agentes txicos impedem a divis!o celular e) conse"uentemente)
o crescimento do tecido. Esta a!o pode ser desenvolvida atravs de
distintos mecanismos) tais como a ini#i!o enzim+tica /'+ estudada. ou o
encaixe entre as duplas hlices do 76A. 6este 8ltimo caso est!o as
su#st(ncias denominadas de Al"uilantes) "ue ao se intercalarem entre as
#ase de cada hlice) ini#em o crescimento celular. 3!o usadas no
tratamento do c(ncer) mas n!o tem a!o seletiva.
%(%(2) A*+o m!tagEnica e ca/cinogEnica
Certas su#st(ncias "u$micas tem a capacidade de alterarem o cdigo
gentico) ou se'a) de produzirem um erro no cdigo gentico. 3e esta
altera!o ocorrer nos genes de clulas germinativas) ou se'a) "ue ser!o
enviadas 9 prxima gera!o /clulas heredit+rias.) pode ocorrer um efeito
mutag&nico. Este efeito possui um per$odo de lat&ncia relativamente
grande) se manifestando apenas algumas geraes aps a a!o. Esto
por"ue) geralmente) a muta!o ocorre em genes recessivos e s ser+
manifestada se houver o cruzamento com outro gen recessivo "ue tenha
a mesma muta!o. Logicamente) os estudos "ue comprovam esta a!o
s!o #astante dif$ceis de serem realizados e avaliados) o "ue faz com "ue)
atualmente) poucas su#st(ncias se'am) comprovadamente) mutag&nicas.
: mais comum existir suspeita de aes mutag&nicas.
A a!o carcinog&nica vem sendo mais intensamente estudada nos
8ltimos anos. 6esta a!o os xeno#iticos provocam alteraes
cromossNmicas "ue fazem com "ue as clulas se reproduzam de
maneira acelerada. Esta reprodu!o incontrol+vel n!o produzem clulas
harmNnicas e perfeitas. Em#ora o mecanismo exato de desenvolvimento
do c(ncer n!o se'a totalmente conhecido) aceita5se "ue esta a!o ocorra
em duas fases distintas, a convers!o neocl+ssica ou fase de inicia!o e o
desenvolvimento neocl+ssico ou promo!o. 6a fase de inicia!o) um
xeno#itico ou produto de #iotransforma!o promove a altera!o a n$vel
do 76A. Esta les!o origina a chamada clula neopl+stica) "ue atravs da
interfer&ncia de outras su#st(ncias "u$micas eGou fatores) muitas vezes
desconhecidos) sofre processo de crescimento) originando o neoplasma
e o c(ncer instalado. Entre as duas fases do processo carcinog&nico
existe) geralmente) um per$odo de lat&ncia "ue pode variar de meses a
anos.
A teratog&nese resulta de uma a!o txica de xeno#iticos so#re o
sistema gentico de clulas som+ticas do em#ri!oGfeto) levando ao
desenvolvimento defeituoso ou incompleto da anatomia fetal.
!"#T$ neoplasma massa ou col%nia anormal de c&lulas' $ neoplasia pode
ser benigna !tumor no invasivo( ou maligna('
%(2) Inte/)e/Encia com a$ )!n*Ne$ ge/ai$ #a$ c<l!la$
%(2(1) A*+o ane$t<$ica
?m dentre os v+rios mecanismo "ue podem resultar em efeito
anestsico) a interfer&ncia com o transporte de oxig&nio e nutrientes
para as clulas #iolgicas. : xeno#itico se acumula na mem#rana de
certas clulas) impedindo "ue ha'a a passagem destes nutrientes. As
clulas mais sens$veis 9 essa defici&ncia s!o as do 36C) por
necessitarem de maior "uantidade destes compostos essenciais.
%(2(2) Inte/)e/Encia com a ne!/ot/an$mi$$+o
6a realidade) muitos dos mecanismos agrupados a"ui podem decorrer de
ini#i!o enzim+tica) ou se'a poderiam ser classificados no primeiro grupo
de a!o txica citadas no item *.*.-.
=+rios agentes txicos atuam alterando a transmiss!o neurolgica
atravs da interfer&ncia com os neurotransmissores envolvidos. esta
interfer&ncia pode ocorrer a n$vel pr5sin+ptico) sin+ptico eGou ps5
sin+ptico. Exemplos,
#lo"ueio dos receptores de diferentes sinapses /curare.1
ini#i!o do meta#olismo dos neurotransmissores /praguicidas
organofosforados.1
#lo"ueio na s$ntese ou meta#olismo de neurotransmissores
/merc8rio.1
ini#i!o da li#era!o da li#era!o pr5sin+ptica dos
neurotransmissores /toxina #otul$nica 5 Clostridium botulinum.1
estimula!o da li#era!o de neurotransmissores /anfetamina.
#lo"ueio da recaptura dos neurotransmissores para as clulas pr5
sin+pticas /imipramina) anfetamina..
%(3) I//ita*+o #i/eta #o$ teci#o$
:s xeno#iticos "ue tem a!o irritante direta so#re os tecidos) reagem
"uimicamente) no local de contato) com componentes destes tecidos.
7ependendo da intensidade da a!o pode ocorrer irrita!o) efeitos
c+usticos ou necrosantes. :s sistemas mais afetados s!o pele e
mucosas do nariz) #oca) olhos) garganta e trato pulmonar. 7estacam5se
neste grupo) a a!o dos gases irritantes /fosg&nio) g+s mustarda) 6:
2
)
Cl. e lacrimog&nicos /acrole$na) 4r) Cl.. :utra a!o irritante de tecidos a
dermatite "u$mica. :s xeno#iticos "ue apresentam esta a!o txica
/su#st(ncias vesicantes como as mustardas nitrogenadas ou agentes
"ueratol$ticos como o fenol.) lesam a pele e facilitam a penetra!o
su#se"uente de outras su#st(ncias "u$micas.
%(:) Rea*Ne$ #e Ji"e/$!$cetibili#a#e
Corresponde ao aumento na susceti#ilidade do organismo. Aparece aps
exposi!o 8nica ou aps mesesGanos de exposi!o1 os efeitos desta a!o
diferem essencialmente da"ueles provocados pelo xeno#itico
originalmente. :s principais tipos de reaes de hipersuscetilidade s!o,
%(:(1) Ale/gia 1!0mica '$!l)onami#a$)
Este tipo de a!o txica s desenvolvida aps a#sor!o do xeno#itico
pelo organismo e liga!o com a prote$na formando o ant$geno /o agente
txico funciona como hapteno.. Com a forma!o do ant$geno) ocorre)
conse"uentemente) o desenvolvimento de anticorpos e do complexo
ant$genoGanticorpo. Este complexo se liga 9s clulas teciduais ou
#asfilos circulantes) sensi#ilizando5as) ou se'a desenvolvendo gr(nulos
internos) contendo histamina) #radicinina) etc. 0uando ocorre uma
segunda exposi!o do organismo ao mesmo xeno#itico) os anticorpos
previamente desenvolvidos promovem a altera!o da superf$cie celular
com conse"Kente desgranuliza!o celular. Estes gr(nulos secretam na
corrente sangK$nea histamina e #radicinina) "ue s!o os respons+veis
pela sintomatologia alrgica. Esta sintomatolgia #astante semelhante)
independente do tipo de xeno#itico "ue a desencadeou. :s rg!os mais
afetados s!o pulmes e pele.
%(:(2) 7otoa/legia ' "/ometaLinaB $abNe$B #e$o#o/ante Jexaclo/o)eno)
As caracter$sticas deste tipo de a!o txica s!o #astante semelhantes 9s
da alergia "u$mica. A diferena primordial entre os dois "ue) na
fotoarlegia) o xeno#itico necessita reagir com a luz solar /rea!o
foto"u$mica.) para formar um produto "ue funciona como hapteno. Aps a
sensi#iliza!o) sempre "ue houver exposi!o ao sol) na presena do
xeno#itico) haver+ o aparecimento dos sintomas alrgicos. % importante
ressaltar "ue a fotoalergia s aparece aps repetidas exposies.
%(:(%) 7oto$$en$ibliLa*+o 'agente$ b/an1!ea#o/e$B )!/oc!ma/ina$)
Estes xeno#iticos) "uando em contato com a luz solar) formam radicais
altamente reativos "ue produzem leses na pele) muito semelhante 9s
"ueimaduras de sol. Esta rea!o pode aparecer logo na primeira
exposi!o. As leses resultantes da fotossensi#iliza!o podem persistir
sempre "ue houver contato com o sol) mesmo sem nova exposi!o ao
agente "u$mico.
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