DOENAS PROLIFERATIVAS DA DOENAS PROLIFERATIVAS DA

LINHAGEM LINFIDE LINHAGEM LINFIDE

Profa Dra Larissa Gorayb F Mota
Linfoblasto
Pr-linfcito
LINFOPOESE LINFOPOESE
Pr-linfcito
Linfcito maduro
LINHAGEM LINFOCTICA LINHAGEM LINFOCTICA
Linfcitos B e T: morfologicamente iguais/funo diferente
Precursor linfide: timo timcitos - linfcito T rgos
MO linfcitos B linfides
primrios
Receptores de antgenos:
- rgos linfides primrios: receptores inespecficos
- rgos linfides secundrios bao, linfonodos: receptores especficos
LINFCITOS LINFCITOS - - FUNO FUNO
Resposta imune especfica (ou adaptativa): especificidade/memria
Ag Linfcito B Ac
(vrus, bactria, fungos) plasmcito IgM, D,G,A,E
FORMAS DE ATIVAO DE LINFCITO B:
- Resposta timo-independente: ativao direta p/ produo de Ac
- Resposta dependente de linfcitos T: diferenciao do linfcito B
Ac: opsonizao, preciptao de protenas do complemento no Ag
Linfcitos T subclasses: identificadas pelas protenas de superfcie (CD)
se diferem tambm quanto funo
- Linfcito T CD4 (T auxiliar): Ag apresentados por cls c/ MHC tipo II
- Linfcito T CD8 (citotxico): Ag que expressam molculas MHC tipo I
LINFCITOS LINFCITOS - - FUNO FUNO
- Linfcito T CD8 (citotxico): Ag que expressam molculas MHC tipo I
TIMO TIMCITOS SELEO + CD4+ ou
CD4 e CD8 ++ CD8 +
- Linfcitos NK: reconhecem e destroem clulas s/ molculas MHC
Linfcitos T: + PREVALENTES NA CS > 65-80%
DOENAS PROLIFERATIVAS DA DOENAS PROLIFERATIVAS DA
LINHAGEM LINFIDE LINHAGEM LINFIDE
Leucemias linfides agudas (LLA): predomnio de linfoblastos (sg/MO)
Leucemias linfides crnicas (LLC): linfcitos mais maduros
Linfomas: proliferao de linfcitos nos gnglios ou linfonodos
LEUCEMIA LINFIDE AGUDA (LLA) LEUCEMIA LINFIDE AGUDA (LLA)
Parada de maturao: proliferao de linfoblastos/cls jovens
LLA tipo B ou T: tipo B + frequente
Marcadores de cls leucmicas: tipo de linfcito proliferante
Vrus: retrovrus se integram no DNA formao de cls leucmicas
Citogentica e biologia molecular: presena de oncogenes estimuladores
translocao t(8;14)
Outras anomalias cromossmicas: doena de Fanconi, Sndrome de Down
LLA LLA - - ETIOPATOGENIA ETIOPATOGENIA
Outras anomalias cromossmicas: doena de Fanconi, Sndrome de Down
stios frgeis: instabilidade cromossmica
Stios frgeis adquiridos: atravs de quimioterpicos usados em outra neoplasia
Fatores ambientais e individuais
Mais frequente em crianas, mas tambm acomete
adultos
LLA LLA - - INCIDNCIA INCIDNCIA
adultos
70% casos crianas e jovens (< 20 anos)
DIAGNSTICO CLNICO E DIFERENCIAL DIAGNSTICO CLNICO E DIFERENCIAL
Clnico: no diferencia LLA de LMA fraqueza, palidez, hemorragias, febre
Casos de LLA versus fase de agudizao LMC: presena de Ph1+
DIAGNSTICO LABORATORIAL DIAGNSTICO LABORATORIAL
Exame morfolgico sg/MO: alta % linfoblastos
Testes citoqumicos e imunofenotipagem
Hemograma: anemia, plaquetopenia, leucocitose varivel Hemograma: anemia, plaquetopenia, leucocitose varivel
Grupo FAB: LLA em 3 tipos morfolgicos
- LLA tipo L1: blastos pequenos, homogneos, s/ observao de nuclolos
- LLA tipo L2: blastos de tamanho varivel, heterogneos, nuclolos grandes
- LLA tipo L3: blastos grandes, citoplasma c/ ponteado basfilo e vacuolizado
Classificao MIC: citogentica e imunofenotipagem
diferenciao de LLA e LMA/tipo de linfcito
Reaes citoqumicas: diferenciao de LLA e LMA
Sudan black e peroxidase: (+ em 3-5% blastos)
DIAGNSTICO LABORATORIAL DIAGNSTICO LABORATORIAL
Citogentica: marcadores CD10, CD19 e CD20 LLA tipo B
translocaes t(8;14) LLA tipo3
deleo cromossomo 6 LLA tipo2
Imunofenotipagem: imunocitoqumica ou citometria de fluxo
Ac monoclonais anti-MPO, CD13, CD33, CD65, CD117 (LMA)
Ac CD19, CD22, CD79, CD10 (LLA-B)
Ac CD3, CD2, CD5, CD7 (LLA-T)
LLA LLA adulto E LLA adulto E LLA- - criana criana
LLA-B: predomnio em crianas podendo acometer adultos LLA-B: predomnio em crianas podendo acometer adultos
LLA tipo pr-B-inicial: melhor prognstico, + frequente em crianas
LLA-T: pior prognstico, + frequente em adultos
TRATAMENTO TRATAMENTO
Eliminao das cls leucmicas: Qt intensiva na fase de induo
incluindo vincristina+prednisona
Alcanada RC: ps-induo consolidao e manuteno Alcanada RC: ps-induo consolidao e manuteno
Intensificao tardia pacientes de alto risco
Profilaxia da infiltrao do SNC: aplicao intratecal de quimioterpicos
(3 fases)
Teraputica de suporte p/ evitar infeces
PRINCIPAIS AGENTES PRINCIPAIS AGENTES Qt Qt
Associao de 4 drogas > eficincia: VP+L-asparaginase+daunomicina
+ 4 drogas quando h pior prognstico: ciclofosfamida; Ara-C
RC: alcanada aps 4-5 semanas
Aps RC: consolidao e manuteno incluindo tioguanina; 6-
mercaptopurina; dexametasona
Via intratecal: metotrexato (casos de pior prognstico)
Fatores de crescimento G-CSF, GM-CSF (mielodepresso); ATB; antifngicos
TRANSPLANTE DE MEDULA SSEA TRANSPLANTE DE MEDULA SSEA - - TMO TMO
Cogitado em pacientes mais jovens com doador compatvel (1
a
RC)
Resultados discrepantes: 30-60% xito para vrios centros de Qt
Qdo TMO autlogo: esterilizao do material (cls residuais) Qdo TMO autlogo: esterilizao do material (cls residuais)
Imunoterapia c/ IL-2 aps TMO no mostra muita eficcia
Qt intensiva e TMO: RC em 80% casos, sobrevida de at 5 anos em 35-40%
LEUCEMIA LINFIDE CRNICA LEUCEMIA LINFIDE CRNICA (LLC) (LLC)
Rara, quadro clnico bengno, evoluo lenta ( leucocitose no sg/MO)
Leucocitose: linfcitos maduros c/ raros linfoblastos ou prolinfcitos
Alguns casos diagnosticados por acaso sem sintomatologia
Quadro clnico severo: anemia grave, ictercia, hepatoesplenomegalia
adenomegalia
LLC LLC - - ETIOPATOGENIA ETIOPATOGENIA
90% tipo B e raras do tipo T
linfcitos maduros, raros blastos e prolinfcitos
Anomalias cromossmicas: trissomia do 12 (50%); deleo do 13, 11, 6, 17
quebras, translocaes, inverses (doenas)
fatores ambientais, individuais (pesticidas, solventes)
LLC em mais de 1 membro: LLC familial (somatria mutaes genticas +
fatores ambientais)
Ac aneritrocitrios, anleucocitrios ou anplaquetrios: A.H. auto-imune
Caractersticas imunofenotpicas: CD19, CD20, CD 23 (LF B maduros)
LLC LLC - - ETIOPATOGENIA ETIOPATOGENIA
Clulas leucmicas c/ baixo ndice proliferao: CS ou rgos linfides
Caractersca prpria LLC: por acmulo cls e no proliferao
sobrevida> por defeito na apoptose
DIAGNSTICO CLNICO DIAGNSTICO CLNICO
> incidncia em homens e idosos: afeta pouco o estado geral
Assintomtica ou evoluo lenta: crescimento de rgos linfides 2
rios
linfonodos, bao , (hepatomegalia)
Estado evolutivo da doena: Classificao Rai
- Estgio 0: linfocitose moderada sg/MO: linfcitos maduros 40%
- Estgio I: linfocitose moderada c/ aumento de linfonodos
- Estgio II: linfocitose > ou hepatomegalia (ou ambos)/linfonodos ou no
- Estgio III: linfocitose e anemia (Hb<11g/dl/Htc<33%)/ ou no de rgos
- Estgio IV: linfocitose intensa e plaquetopenia/Anemia e rgos (+ ou -)
Reviso classificao Rai: 3 estgios (A, B, C) baseados em valores de Hb,
gnglios linfides especcos e plaquetas
Baixo risco: pacientes em estgio 0
DIAGNSTICO CLNICO DIAGNSTICO CLNICO
Baixo risco: pacientes em estgio 0
Risco intermedirio: pacientes em estgios I ou II
Alto risco: pacientes em estgio III ou IV
DIAGNSTICO LABORATORIAL DIAGNSTICO LABORATORIAL
Hemograma:
- Leucocitose varivel (estgio da doena)
- Presena ou no de ndices eritrocitrios (anemia-hemoltica)
Morfologia: Morfologia:
- Blastos circulantes so raros, prolinfcitos podem estar presentes
- No diferencia tipo B de T
- leucemia prolinfoctica
- leucemia de clulas cabeludas
Citoqumica:
-peroxidase e Sudan black positivas
Mielograma:
DIAGNSTICO LABORATORIAL DIAGNSTICO LABORATORIAL
Mielograma:
- infiltrao medular mede o grau evolutivo (periodicamente)
Bipsia de medula ssea:
- Infiltrao difusa: progresso da doena intensificao da teraputica
- Infiltrao no-difusa
Bipsia de gnglio linftico
- Infiltrao de cls leucmicas
Dosagem de Imunoglobulinas: LLC po B (Ac )
DIAGNSTICO LABORATORIAL DIAGNSTICO LABORATORIAL
Dosagem de Imunoglobulinas: LLC po B (Ac )
Pesquisa de marcadores Imunolgicos:
- LLC tipo B: presena de Ig de superfcie imunofluorescncia
- Outros marcadores tpicos LLC tipo B: CD19, 20, 21
LINFOCITOSE: agentes infecciosos, drogas, estados inflamatrios crnicos
reaes leucemides linfocitrias
- Alteraes morfolgicas mais discretas do que LLC
DIAGNSTICO DIFERENCIAL DIAGNSTICO DIFERENCIAL
- Manifestaes clnicas e aspecto citolgico do sangue
Dvidas: mielograma, bipsia ssea, ganglionar, imunofluorescncia (Ac)
Linfoproliferao: forma clssica e demais formas
- prolinfoctica: grave, infiltrao na MO e sg de linfoblastos e prolinfcitos
- clulas cabeludas (tricoleucemia): esplenomegalia marcada, presena de cls
grandes, citoplasma em franja
- Macroglobulinemia: proliferao de linfcitos B e plasmcitos
- Variante leucmica de Szary: ncleos dos linfcitos cerebriformes
- Linfomas linfocticos: ncleos clivados ou denteados
DIAGNSTICO DIFERENCIAL DIAGNSTICO DIFERENCIAL
- Linfomas linfocticos: ncleos clivados ou denteados
LLC clssicas: presena de marcadores CD5,19,20,23,25 e < Ig de superfcie
LLC atpicas: > nmero de molculas CD20 e 22 e > positividade de Ig
alteraes cromossmicas mais comuns (trissomia do 12)
clulas cabeludas: positividade p/ CD19, 11, 25 e negativas p/
CD5; rara; anemia e esplenomegalia
Classificao Fab: LLC tipo B e LLC tipo T
DIAGNSTICO DIFERENCIAL DIAGNSTICO DIFERENCIAL
LEUCEMIAS CRNICAS DE CLULAS T (LLC LEUCEMIAS CRNICAS DE CLULAS T (LLC- -T) T)
Divididas em 2 grupos:
- Leucemias de grandes linfcitos granulares (LGL):
neutropenia, linfocitose progressiva, plaquetopenia e anemias discretas
leve esplenomegalia e quadros infecciosos frequentes
linfcitos expressam: CD2, 3, 8 /CD 16,57
adultos c/ idade > 50 anos; infeces virais desencadeantes e apoptose
- Leucemias de linfcitos NK: expanso de cls NK
linfcitos expressam: CD16 e 56
evoluo mais aguda, agressiva c/ envolvimento cutneo e
hepatoesplenomegalia
TRATAMENTO TRATAMENTO
Estgio 0: no necessitam tratamento (qdo n linfcitos/leuccitos estvel)
qdo linfcitos h Hb e/ou plaquetas e rgos
- Pacientes > 60 anos: tratamento c/ Qt visando o controle e no cura
clorambucil: agente alquilante bem tolerado v.o/4dias clorambucil: agente alquilante bem tolerado v.o/4dias
cada 3-4 semanas/falha: ciclofosfamida
fludarabina isolada ou associada
prednisona associada c/ clorambucil ou ciclofosfamida
Esquemas agressivos Qt: pacientes + jovens e estgios severos
ciclofosfamida+vincristina+prednisona
adriamicina+melfalan
controle hematolgico
Manuteno recomendada qdo h tolerncia ao tratamento
TMO pacientes + jovens c/ alto-risco (estgios III e IV)
Tricoleucemia (clulas cabeludas): tratamento c/ interferons
TRATAMENTO TRATAMENTO
Leucemias atpicas: Qt mais agressivas
Radioterapias localizadas: alvio do crescimento tumoral (adeno e
esplenomegalia)
Esplenectomia: casos de hiperhemlise severa c/ esplenomegalia
acentuada (controle da anemia)
Depende do estgio e formas de LLC
Ao contrrio da LMC, a LLC raramente evolui p/ forma blstica
Pacientes c/ LLC: > tendncia p/ complicaes infecciosas (virais)
EVOLUO EVOLUO
Pacientes c/ LLC: > tendncia p/ complicaes infecciosas (virais)
teraputica aumenta a tendncia
incidncia aumentada de 2

neoplasia qdo
tratados por tempo prolongado (linfoma)