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PROYECTOS MULTIDISCIPLINARIOS Y TRANSDISCIPLINARIOS DE

INVESTIGACIN CIENTFICA Y DESARROLLO TECNOLGICO 2014
SEP-IPN

Formacin de aductos de cidos
bornicos con glucosa: anlisis de
estabilidad y fluorescencia.

Resumen descriptivo del proyecto:
La diabetes afecta a 177 millones de personas en el mundo y este nmero sigue
incrementando debido al pobre control diettico y otros factores no alimentarios
generando tambin altos costos econmicos sociales. Los pacientes afectados por
esta enfermedad muestran tambin un incremento en la aparicin de riesgo
cardiovascular y por consiguiente en la moralidad de estas personas reduciendo
sus expectativas de vida en promedio de 5 a 15 aos. Un estudio de 18 aos de
seguimiento realizado en Finlandia demostr un impacto similar de lo
anteriormente comentado en cualquiera de las dos variantes de la diabetes dentro
del marco cardiovascular
Dado lo anterior se ha encontrado que un paso crtico para aumentar los efectos
crnicos de esta enfermedad metablica es el control adecuado de los niveles
sricos de glucosa en donde lo ideal dentro de este contexto sera la
monitorizacin de este parmetro de forma continua e ininterrumpida. As,
actualmente, el mtodo ms comn y cmodo es el no continuo e invasivo
consistente en la toma de muestras de sangre de los capilares dactilares que, sin
lugar a dudas, crea un inconveniente en la conformidad de control de los
pacientes.
El llevar estudios de esta magnitud al campo clnico es prometedor para el
seguimiento de los pacientes con esta enfermedad de forma continua y no
invasiva, sin embargo, dada la complejidad qumica principalmente de tipo
configuracional el marcaje de sta y el tiempo de fluorescencia cuando se logra
efectuar son an deficientes experimentalmente. Dando as, bases para el
seguimiento en esta lnea de investigacin sobre las bases bioqumicas e
interacciones con compuestos de tipo bornico a modo de poder conseguir una
unin de tipo estable en condiciones fisiolgicas y de tipo reversible dando paso a
una farmacodinamia y farmacocintica aceptable para una futura aplicacin clnica
en este concepto.
Este proyecto se fundamenta en un mtodo de tipo multidisciplinario en marco de
seguimiento mediante mdulos para la obtencin de los siguientes avances, en
principio dando importancia a la estabilidad de unin de compuestos borados a

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compuestos diolicos como la glucosa, dando paso a su anlisis puntual y metdico
en tiempo de reaccin de naturaleza reversible segn experimentos
documentados.

Mdulo Avance esperado
I Sntesis de aductos bornicos y estudio de principios de estabilidad
sobre bases tericas y caracterizacin qumica. Evaluacin
documental.
II Determinacin y evaluacin de estabilidad qumica y fluorescencia por
espectroscopia de resonancia magntica en condiciones encontradas
empricamente.
III Determinacin y evaluacin de estabilidad y tiempo de fluorescencia a
nivel bioqumico por espectroscopia de resonancia magntica en
soluciones similares a lquidos hallados en compartimentos biolgicos.
IV Evolucin puntual de respuesta reversible fluorescente en condiciones
fisiolgicas

Antecedentes
1. Diabetes, una enfermedad crnica y un problema de salud latente.
Enfermedades crnico-degenerativas en Mxico como la diabetes han tenido un
gran incremento en la ltima dcada. De esto, se han implementado estrategias
en el campo clnico como en una gran diversificacin de lneas de investigacin
para ayudar a la prevencin, control y aminorar los efectos adversos de esta
enfermedad crnica. A nivel nacional, durante el 2011, en 9 de cada 100 personas
no aseguradas que se realizaron una prueba de diabetes, esta fue positiva, esta
incidencia de diabetes, se incrementa con la edad. La poblacin de 60 a 64 aos
presentaba la ms alta en el 2011 teniendo por mortalidad en este mismo periodo
a 70 de cada 100 mil personas, que murieron por diabetes mellitus. [INEGI, 2013].
Esta incidencia de enfermedades en Mxico ha registrado un incremento ponderal
en enfermedades crnico-degenerativas, generando a su vez en paralelo altos
costos econmicos, de tiempo y sociales.
Fue hasta 1921, cuando el equipo del mdico canadiense Frederick Banting
integrado por John MacLeod, Charles Best y James Collip, logr aislar la insulina,
secrecin interna del pncreas, que fue utilizada al siguiente ao para tratar esta
afeccin en un joven de 14 aos con diabetes tipo I [Zuiga-Guajardo y Rangel-
Rodrguez, 2003].
Actualmente, la Federacin Internacional de la Diabetes (IDF, por sus siglas en
ingls, 2012) estima que aproximadamente 371 millones de personas la padecen
a nivel mundial y va en aumento en todos los pases.

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Diversas son las estrategias que se han establecido con el fin de disminuir la
incidencia y prevalencia de este tipo de enfermedades metablicas. En Mxico se
ha hecho hincapi aprovechando una buena relacin mdico-paciente en el
fomento a la prevencin mediante la evaluacin de la dieta, ejercicio y la
motorizacin peridica de niveles sricos de glucosa as como en el diseo de
nuevos mtodos de seguimiento de estos datos menos invasivos y con periodos
de evaluacin ms significativos, que sin duda, ha despertado la intriga de innovar
dichos mtodos de manera no invasiva y ms confiable por parte de la comunidad
mdica cientfica y clnica competentes, sin dejar de lado tambin otras lneas de
investigacin en cuanto al diseo y desarrollo de nuevos frmacos tiles en el
diagnstico y tratamiento integral del paciente diabtico.
2. El uso de boro y derivados dentro en el campo de la medicina.
Boro, elemento qumico de numero atmico 5, de la familia de los metaloides, con
caractersticas semiconductoras, tri/teravalente que abunda en la naturaleza pues
tiene funciones como nutriente en vegetales y se ha sugerido como oligoelemento
esencial para humanos. Aunque los requerimientos de boro en la dieta diaria no
han sido demostrados, se estima que el consumo diario de este elemento es
aproximadamente de 1-2 mg/da. Los productos de plantas, como las frutas,
vegetales, tubrculos y leguminosas con ms ricos en boro que los productos de
origen animal.
Debido a su estructura nica electrnica y su habilidad para la formacin de
enlaces covalentes especialmente con el carbono, el boro es en gran medida
utilizado en qumica sinttica. Muchos de los agentes bornicos so electrfilos, sin
embargo, cuando un tomo trivalente de boro acepta un par de electrones de un
reactante nuclefilo, adopta una configuracin tetrahdrica (sp
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) cumpliendo as,
con la regla del octeto.

From: Future Med Chem. Author manuscript; available in PMC Apr 1, 2014.
Published in final edited form as:
Future Med Chem. Apr 2013; 5(6): 653676.
doi: 10.4155/fmc.13.38

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Los compuestos organoborados son muy importantes en los sistemas biolgicos y
ello resulta de la interaccin con los grupos hidroxilo y amino.

Los avances en el campo de la qumica se han ampliado a la aplicacin del boro
como material de uso diagnstico en la medicina. Los frmacos basados en boro
representan una nueva clase de molculas que poseen aplicaciones netamente
bioqumicas incluyndose tambin en la aplicacin de este elemento como agente
de marcaje en estudios de imagen en protocolos de investigacin anticncer,
antiviral, antibacterial, antifngicos y otros mtodos teraputicos en diversas
enfermedades.
As, es esperado que en un futuro los medicamentos a base de boro, como el
Bortezomib, aprobado en el 2003 como inhibidor proteosmico para el tratamiento
de mieloma mltiple y linfoma no Hodkininano sean ms accesibles en costo y
mejoren con el tiempo en cuanto a potencia y eficacia comparndolas con las ya
existentes en la actualidad.
3. Interacciones boro-carbohidratos
La naturaleza reversible de unin del boro con alcoholes ha sido sin lugar a dudas
explotada en varios ejes de investigacin activa. El uso de cido bornico
carbohidratado en el reconocimiento de molculas provee deteccin selectiva a
diferentes tipos especficos de azcares para futuras aplicaciones en diagnsticos
tempranos mediante el marcaje de eptopos especficos sobre superficies
celulares ricas en carbohidratos, ayudando en el enfoque de tratamiento
especfico a enfermedades puntuales infecciosas.
En 1913, Boeseken fue el primero en notar que la glucosa disminua el pH de
soluciones de cido bornico. No fue sino hasta medio siglo despus cuando
Lorand y Edwards publicaron su trabajo sobre la afinidad del cido fenil bornico
por simples dioles (etilen-glicol, catecol) y monosacridos comunes (glucosa,
fructosa, manosa, galactosa).
El enlace covalente entre un cido bornico y un diol es nombrado ster boronado,
anlogo al ster carboxilado. Estas interacciones son favorecidas en presencia de
rangos de pH bsicos donde el ster boronado tetrahdrico se forma:

Los cidos bricos y los bornicos pueden formar steres neutrales o aninicos
dependiendo del pH. La unin a los dioles por parte de los cidos bornicos es
favorecida en pH bsico, mientras que la esterificacin del boro por cidos
hidrocarboxlicos es favorecida por pH en rangos cidos.

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Los cidos bricos solo pueden formar steres de tipo aninico y disteres
tetrahdricos con dioles.
Mientras que los boronados pueden formar steres neutros en solventes no
polares, tambin tienden a formar steres de boronado anicnicos en agua. La
formacin de steres de boronado no es favorecida cerca de pH fisiolgico y es
terminada bajo condiciones cidas.

As, la formacin del ster boronado es favorecida a pH alto, donde las altas
concentraciones de hidrxidos asegura el atrapamiento de del boro en su ms
estable conformacin, la tetrahdrica, sin embargo, dependiendo del
monosacrido especfico sus esteres boronados no son ya ms cidos de Lewis
que cido bornico libre.

4. Avances en mtodos y sistemas de glucometra.
Los sensores para la determinacin de la glucosa utilizan elementos de
reconocimiento basados en enzimas o mediante la unin de un azcar ligado a
protenas
Algunos de los adelantos en materia acerca de la cuantificacin de este forma
qumica es el Gluco watch que usa como principio el mtodo de iontoforesis
como un mtodo de extraccin de fluidos biolgicos, siendo mnimamente invasivo
pero poco ventajoso, pues no es un mtodo continuo. En la actualidad existen
varias maneras de medicin no invasivos en monitoreo de glucosa, incluidos
dentro de este mbito la espectroscopia infrarroja, la implementacin de lentes de
contacto con sensores implementados dentro. Excepto por el mtodo de
espectroscopia directa, otros mtodos requieren el uso de sensores como
unidades de reconocimiento de transduccin. Dentro de este contexto, un mtodo
prometedor es el uso de quimiosensores de fluorescencia afines por la glucosa.





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Objetivos


General: sintetizar aductos d bonnicos glucosa y caracterizar qumicamente con
el fin de determinar fluorescencia por UV, IR y/o Raman.


Particulares:
Comprender las bases qumicas de las interacciones bornicas para la
obtencin de fluorescencia mediante marcaje a D-glucosa.

Sntesis, caracterizacin y verificacin mediante placa fina de gel de slice
de aductos bornicos.

Estudiar el tiempo de estabilidad de la unin covalente entre un compuesto
bornico y la glucosa en soluciones acuosas con variabilidad de pH y en
condiciones tericamente adecuadas.

Determinar la estabilidad de compuestos en solucin acuosa mediante
espectroscopia de RMN y Raman.

Determinar la estabilidad de compuestos en plasma y suero sanguneo
humano mediante espectroscopia de RMN y Raman.

Evaluar la toxicidad de aductos estables en estudio para marcaje in vivo.
Determinar la dosis de administracin mxima que no induzca efectos
adversos notables ni txicos.









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Metas cientficas por trimestre

Mdulos:
No. Escuela No. proyecto Avance esperado Responsable
I ESM
Sntesis de aductos bornicos y estudio
de principios de estabilidad sobre bases
tericas y caracterizacin qumica.
Evaluacin documental.

II
Determinacin y evaluacin de
estabilidad qumica y fluorescencia por
espectroscopia de resonancia magntica
en condiciones encontradas
empricamente.

III
Determinacin y evaluacin de
estabilidad y tiempo de fluorescencia a
nivel bioqumico por espectroscopia de
resonancia magntica en soluciones
similares a lquidos hallados en
compartimentos biolgicos.

IV
Evolucin puntual de respuesta
reversible fluorescente en condiciones
fisiolgicas