FARMACOLOGA I

PRINCIPIOS DE FARMACOCINTICA
PARTE II
MODELOS FARMACOCINTICOS
Fluidos accesibles
Plasma sanguneo
Orina
Proporcional
Biofase
[Droga]
Anlisis farmacocintico permitir seleccionar la dosis, va y forma administracin
que proporcione efecto teraputico deseado con mnimos efectos txicos
MODELOS COMPARTAMENTALES
MODELOS FARMACOCINTICOS
Estimar la concentracin plasmtica que se alcanzar en un determinado tiempo.
Calcular la concentracin mxima que se espera alcanzar tras una dosis inicial .
Calcular el rgimen de dosificacin ptimo para cada paciente.
Estimar la posible acumulacin de la droga y/o metabolitos
Correlacionar concentraciones de la droga con su actividad farmacolgica o toxicolgica
Evaluar las diferencias en la biodisponibilidad entre distintas formulaciones
Describir como los cambios fisiolgicos o patolgicos afectan la absorcin, distribucin o eliminacin
de la droga.
Explicar interacciones entre drogas
Distribucin diferencial
en diferentes tejidos
COMPARTIMIENTOS
Compartimento Central: plasma y tej. Altamente
irrigados: corazn, pulmones, hgado, riones y SNC
Compartimento perifrico superficial:
tej. menos irrigados: piel , msculos, m.o
Compartimento perifrico profundo:
depsitos tisulares a los que el F se une fuertemente
y se libera lentamente
MODELO MONOCOMPARTAMENTAL
Administracin endovenosa
ABSORCIN: no tiene lugar
DISTRIBUCIN: instantnea
ELIMINACIN: cintica de primer orden
Matematicamente:
V
EL
= dC = k
el
. C
dt
V eliminacin [F] plasma
Ejemplos de eliminacin con cintica de primer orden:
Eliminacin renal: filtracin glomerular
Eliminacin heptica: biotransformacin por enzimas no saturadas
Dosis (Q)
K
el
Volumen Vd
Compartimento
nico
C
0
C = C
0
. e
-(kel.t)
0
5
10
15
20
25
0 20 40 60 80 100 120
Tiempo (min)
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

n

p
l
a
s
m

t
i
c
a
Niveles en distintos tejidos y fluidos proporcionales en el tiempo
MODELO MONOCOMPARTAMENTAL
Administracin endovenosa
V
EL
= dC = k
el
. C
dt
C
0
= concentracin F a t = 0
V eliminacin [F] plasma
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

n

p
l
a
s
m

t
i
c
a
Tiempo (min)
0 20 40 60 80 100 120
0.1
1
10
100
ln C= ln C
0
k
el
. t
log C= log C
0
k
el
. t
MODELO MONOCOMPARTAMENTAL
Administracin endovenosa
2
log
1
C
log
C
pendiente
1 2
t t
-
-
=
pendiente =
el
k
-
434 , 0
el
k
-pendiente
0.434
=
PARMETROS FARMACOCINTICOS
Volumen de distribucin
Volumen que debera disolverse la dosis
administrada para obtener una concentracin
similar a la Co
V
d
= Q = cantidad de frmaco
Cp concentracin plasmtica
V
d
grande: distribucin extravascular
V
d
pequeo: permanece en la regin vascular
V
d
muy elevado: acumulacin en tejidos de depsito
Modelo monocompartamental
V
d
= Q = cantidad de frmaco = dosis
Cp concentracin plasmtica C
0
Tiempo de vida media
Tiempo requerido para que la
concentracin plasmtica
disminuya su valor a la mitad
0
5
10
15
20
25
0 20 40 80 100 120
Tiempo (min)
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

n

p
l
a
s
m

t
i
c
a
60
t
1/2
C
C
PARMETROS FARMACOCINTICOS
t

= ln 2 = 0.693
k
el
k
el
k
el
ABSORCIN
DISTRIBUCIN: instantnea
ELIMINACIN
Absorcin y eliminacin siguen cintica de
primer orden
V
abs
= k
Ab
. C
SA
V
EL
= k
El
. C
P
Ejemplo cintica de primer orden en un proceso de absorcin:
Va oral: absorcin de droga desde el intestino a la sangre
Mecanismo: difusin pasiva
Velocidad: proporcional a la concentracin en el intestino
Kab
SA
MODELO MONOCOMPARTAMENTAL
Administracin extravascular
Dosis
Volumen Vd
Compartimento
nico
MODELO MONOCOMPARTAMENTAL
Administracin extravascular
V
abs
> V
el
0
2
4
6
8
10
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

n
p
l
a
s
m

t
i
c
a
V
abs
= V
el
V
abs
< V
el
Tiempo (horas)
0 5 10 15 20
1
10
0 5 10 15 20
Tiempo (horas)
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

n
p
l
a
s
m

t
i
c
a
Absorcin y eliminacin Cintica de 1
er
orden
Concentracin mxima (Cmx)
Tiempo mximo (Tmx)
rea bajo la curva (ABC):
medida directa cantidad F absorbido
depende de la dosis de frmaco administrada
independiente de la velocidad de absorcin
Fraccin biodisponible (f):
ABC a analizar
ABC endovenosa
kel
MODELO BICOMPARTAMENTAL
Administracin endovenosa
V
C
Compartimiento
Central (C
C
)
k
12
k
21
Compartimiento
Perifrico (C
P
)
V
P
Dos fases:
Fase temprana y rpida
-distribucin en el C
C
-distribucin desde el C
C
al C
P
-eliminacin
Fase tarda y lenta
-eliminacin
Dos grupos de tejidos con
diferentes velocidades de
penetracin de la droga
Ecuacin que describe al modelo:
biexponencial
Dosis
Eliminacin
Excrecin y metabolismo
0
10
20
30
40
50
0
2 4 8 10 12
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

n

p
l
a
s
m

t
i
c
a
6
60
Tiempo (horas)
0 2 4 6 8 10 12
0.1
1
10
100 Distribucin
Eliminacin
Eliminacin
MODELO BICOMPARTAMENTAL
Administracin endovenosa
MODELO DE TRES COMPARTIMIENTOS
Administracin endovenosa
k
el
V
C
Compartimiento
Central (C
C
)
k
13
k
31
Compartimiento
Profundo (C
P
)
V
P
Compartimiento
Perifrico superficial
(C
S
)
V
S
k
12
k
21
Tres compartimientos:
-compartimiento central (plasma, tejidos con alto
ndice de perfusin)
-compartimiento perifrico (tejidos con bajo ndice de
perfusin)
-compartimiento profundo (tejidos con irrigacin
mnima y/o alta afinidad por la droga)
Ecuacin que describe al modelo: de tres exponentes
Fase de distribucin rpida () hacia los tejidos menos
irrigados CPS
Fase de distribucin lenta () que se caracteriza por el paso F
del CC al CP y por el retorno del CPS al CC
Fase de eliminacin o terminal () en la cual se produce el
retorno desde CPS y CP hacia CC.
Eliminacin CC.
Tras la administracin en el compartimento central (CC)
comienza inmediatamente tres fases de gran importancia:
MODELO DE TRES COMPARTIMIENTOS
Administracin endovenosa
Tiempo (horas)
0 5 10 15 20 25
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

n

p
l
a
s
m

t
i
c
a
100
0.1
1
10
CINTICA NO LINEAL
Farmacocintica dependiente de la dosis
Procesos de absorcin, distribucin, metabolismo y/o excrecin saturables
Alteracin patolgica
Ejemplos: metabolismo de etanol, fenitona, salicilatos
Mec. eliminacin es saturable y
las [F] alcanzan valores que los saturan
F se elimina a velocidad constante
independientemente de su concentracin
plasmtica
Ej.: fenitona, etanol, salicilatos
Cintica de eliminacin de orden cero
CINTICA DE SATURACIN
ETOH vel constante indep. [ETOH]
Vel NO vara con la dosis
ETANOL
Caractersticas de frmacos con cinticas de saturacin
cinticas no lineales
t
1/2
aumenta con el aumento de la dosis
Saturacin de procesos de capacidad limitada se ve afectado por otras drogas que utilizan el mismo
sistema enzimtico o transportador
Proporcin de los metabolitos puede alterarse al cambiar la dosis
(Ej. : 325 mg aspirina t
1/2
: 2hs ; 1 gr. t
1/2
: 4 hs, intox.: 20 hs)
CINTICA NO LINEAL
Eliminacin por proceso enzimtico: ecuacin Michaelis-Menten
Velocidad de eliminacin= - dC
P
= V
M
. C
P
dt K
M
+ C
P
Concentraciones no saturantes: C
P
<< K
M
Velocidad de eliminacin = V
M
. C
P
K
M
Eliminacin de primer orden V= k
EL
. C
P
Baja concentracin: eliminacin proporcional por unidad de tiempo
Concentraciones saturantes: C
P
>> K
M
Velocidad de eliminacin = V
M
= V
M
. C
P
0
= V
M
. 1 = V
M
Alta concentracin: eliminacin constante por unidad de tiempo
BIODISPONIBILIDAD
Variaciones en la rapidez, intensidad, duracin de la respuesta farmacolgica
Fallas teraputicas
Mayor incidencia de efectos txicos
Diferencias en la respuesta clnica
Diferencias en la concentracin plasmtica del frmaco
Equivalencia qumica
Equivalencia
farmacolgica
?
Ejemplo:
Australia, 1968. Brote de intoxicacin con Fenitona.
Causa: cambio de excipientes (sulfato de calcio por lactosa)
Efecto: solubilidad, concentracin plasmtica, efecto
Equivalencia qumica Equivalencia farmacutica
= principio activo
= dosis
= va administracin
forma farmacutica
= principio activo
= dosis
= va administracin
= forma farmacutica
Bioequivalencia
excipientes
proc. elab.
2 Frmacos equivalentes qumicos o farmacuticos
= biodisponibilidad = individuo = condic. Experim.
Curvas superponibles
Fase farmacutica + Fase farmacocintica
BIODISPONIBILIDAD
se define como la cantidad y la velocidad a la que el principio
activo se absorbe a partir de una forma farmacutica y llega a la biofase
Absorcin rpida
y completa
Absorcin lenta
y sostenida
Va de administracin
Formulacin farmacutica
la biodisponibilidad es la propiedad de una forma farmacutica que determina
cunto y cmo llega la droga contenida en ella hasta la circulacin sistmica.
Parmetros farmacocinticos :
-rea bajo la curva concentracin vs tiempo (ABC AUC).
Fraccin biodisponible (F) : F= ABC a analizar
ABC intravenoso
- Concentracin mxima alcanzada (Cmx).
- Tiempo en alcanzar la concentracin mxima (Tmx).
Velocidad de absorcin segn la va de administracin o formulacin
farmacutica
F se absorbe en su totalidad ABC =
Cmx y Tmx
= dosis vas de administracin
Va oral: absorcin
1) Desintegracin de la forma farmacutica
2) Disolucin del principio activo en medio acuoso
3) Absorcin a travs de membranas hacia la circulacin sistmica
Factores que afectan la biodisponibilidad de una droga administrada por va oral:
Tamao de las partculas ( tamao velocidad de disolucin)
Solubilidad del frmaco ( solubilidad velocidad de disolucin)
Forma presente de la droga (cristales, amorfa, sal, acomplejada)
Excipientes
Fabricacin de la tableta (compresin, humedad, etc)
BIODISPONIBILIDAD
ANLISIS DE CURVAS FARMACOCINTICAS
C
max
: mxima concentracin en plasma V
abs
= V
el
-Directamente proporcional a la dosis y fraccin absorbida
-Depende de k
A
y k
E
t
max
: tiempo al que se alcanza C
max
-Depende de k
A
y k
E
, inversamente proporcional a ambas
ABC: rea bajo la curva de C vs. T
-Directamente proporcional a la dosis y fraccin absorbida
-Independiente de V
abs
y V
el
0 5 10 15 20
0
2
4
6
8
10
Tiempo (horas)
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

n

p
l
a
s
m

t
i
c
a
BIODISPONIBILIDAD
Caso I: no se absorbe la totalidad del frmaco
0
2
4
6
8
10
2 4 6 8
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

n

p
l
a
s
m

t
i
c
a
Tiempo
I
II
ABC I > ABC II
C
MAX
I > C
MAX
II
t
MAX
I = t
MAX
II
BIODISPONIBILIDAD
Caso II: se absorbe la totalidad de la dosis a diferentes velocidades
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
0 5 10 15 20 25 30
1
2
3
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

n

p
l
a
s
m

t
i
c
a
Tiempo
ABC 1 = ABC 2 = ABC 3
C
MAX
1 > C
MAX
2 > C
MAX
3
t
MAX
1< t
MAX
2 < t
MAX
3