Dividiremos a los antiasmticos en dos grandes grupos: broncodilatadores directos y antiinflamatorios
bronquiales. BRONCODILATADORES DIRECTOS ANTIINFLAMATORIOS BRONQUIALES Se usan para tratar el ataque agudo y, en uso regular, como profilcticos. Slo pueden usarse como profilcticos. No revierten el episodio agudo. Estimulantes betaadrenrgicos. Bases xnticas. Anticolinrgicos. Inhibidores de liberacin de mediadores de la inflamacin. Corticosteroides Antagonistas de leucotrienos. broncodilatadores directos ESTIMULANTES (AGONISTAS) BETA ADRENRGICOS En el siguiente cuadro se recogen los broncodilatadores comercializados en nuestro pas y las vas de administracin disponibles: Frmaco Va Inhalatoria Va Oral No selectivos (y ) Hexoprenalina * * Isoprenalina * Orciprenalina * Selectivos () Bambuterol * Clenbuterol * Fenoterol * * Formoterol * Procaterol * Salmeterol * Salbutamol * * Terbutalina * * Los broncodilatadores selectivos hacia receptores 2 tienen menos efectos secundarios cardacos que los no selectivos, dife-rencia que se hace notar sobre todo en la administracin en aerosol. Por va sistmica, los efectos sobre el corazn (especialmente taquicardia) son significativos en los dos grupos. En el tratamiento antiasmtico se utilizan hoy casi exclusivamente los medicamentos selectivos 2 en aplicacin directa en vas respiratorias. Los no selectivos son menos recomendables y bastantes autores desaconsejan tambin el fenoterol por tener ms efectos miocrdicos que los otros adrenrgicos selectivos. 1 La va oral se reserva a pacientes donde no pueda usarse la administracin por va respiratoria. El bambuterol es un pro-frmaco de la terbutalina que libera lentamente este producto. Permite la accin sostenida con una toma nica diaria por va oral. Los inyectables apenas tienen ya aplicacin, pues en los casos de emergencia se prefiere administrar el broncodilatador por va respiratoria usando un nebulizador, que es igual de efectivo y tiene menos efectos adversos (ver el apartado Tratamiento de cuadros asmticos agudos ms adelante). La aplicacin clsica de los broncodilatadores en aerosol es la de aliviar la sintomatologa aguda. El efecto de todos parece semejante: no hay criterios (salvo la selectividad) para preferir uno sobre otro. La accin es muy rpida pero poco duradera: de tres a cinco horas. En casos leves la aplicacin espordica (cuando comienza el ataque) puede ser suficiente para controlar com-pletamente el cuadro, pero si la sintomatologa persiste con el nmero mximo prefijado de aplicaciones/da, hay que usar otros medicamentos sin abandonar el broncodilatador. La seguridad de los broncodilatadores adrenrgicos La seguridad del uso continuado de broncodilatadores adrenrgicos por inhalacin es un motivo peridico de preocupacin. Se han descrito casos de muerte repentina relacionadas con el uso excesivo de aerosoles de isoprenalina (Inglaterra, aos 60) y de fenoterol (Nueva Zelanda, ao 80). Los casos se han atribuido a cuadros arrtmicos por la accin cardaca del frmaco (la isoprenalina no es 2 selectivo; el fenoterol lo es, pero tiene ms acciones cardacas que el resto). Ms recientemente se ha prestado atencin a proposiciones que plantean la posibilidad de que el tratamiento agrave el cuadro asmtico, y en concreto a las siguientes: La administracin de adrenrgicos en pautas regulares (cuatro veces al da) produce peor control del asma que si se administran irregularmente (slo cuando se inicie un ataque).
Existe una correlacin positiva entre la frecuencia de uso de aerosoles adrenrgicos y la incidencia de muerte por asma y de episodios muy graves.
Se han propuesto varias causas posibles del fenmeno, como son que los adrenrgicos induzcan aumento de la reactividad de la musculatura bronquial, o bien que la broncodilatacin continuada favorezca la penetracin de los alergenos en las vas respi-ratorias, o bien que la efectividad en aliviar una parte de la sintomatologa lleve a descuidar el tratamiento del proceso inflama-torio subyacente. En lo que se refiere al primer supuesto, a la evidencia epidemiolgica inicial en favor del mismo han seguido estudios controlados que no encuentran diferencias entre administrar broncodilatador a dosis fija o cuando se necesite. En cuanto a la segunda hiptesis, hay un gran obstculo para probar el efecto nocivo: resulta muy dificultoso establecer si el aumento de consumo de broncodilatadores en casos graves es la causa o la consecuencia de la gravedad. La opinin ms comn es que en casos leves la administracin a demanda es preferible a las pautas fijas porque se termina dando menos medicamento y porque el nmero de tomas es un buen indicativo de la evolucin de la enfermedad. En los casos ms avanzados, que precisen ms de cuatro administraciones diarias la tendencia es introducir un adrenrgico por inhalacin de accin larga dos veces al da, ms el producto de accin corta cuando se requiera. Otras normas bsicas son las siguientes: El xito en el control de la sintomatologa no justifica descuidar el tratamiento antiinflamatorio o el cuidado en evitar la exposicin a alergenos.
2 El fracaso puede superarse aumentando la dosis o la frecuencia de administracin, pero slo hasta un lmite. El paciente debe ser instruido con claridad sobre la dosis mxima (usualmente no ms de 2 pulsaciones 4 veces al da), y sobre la ne-cesidad de no sobrepasarla sin consultar al mdico.
Estimulantes beta adrenrgicos con accin larga Bajo el punto de vista farmacolgico, el salmeterol y el formoterol son broncodilatadores 2 selectivos perfectamente encuadrables en el grupo anterior, pero sus caractersticas farmacocinticas imponen un cambio importante en los criterios de aplicacin. Son medicamentos con un radical lipfilo que les permiten mantenerse mucho tiempo en el tejido pulmonar. La administracin es por inhalacin. La accin broncodilatadora comienza lentamente, pero se mantiene durante 12 horas. Por consiguiente no se trata, como los anteriores, de medicamentos de accin rpida que se pueda usar en caso de ataque agudo, sino que debe contemplarse como tratamientos profilcticos mediante dos aplicaciones diarias. Los adrenrgicos de accin larga estn encontrando su papel teraputico en dos aplicaciones principales: Como sustitutos parciales de los de accin corta cuando se precisa un nmero alto de administraciones diarias.
En pacientes que no responden a dosis convencionales de corticoides por inhalacin, como alternativa a aumentar la dosis de corticoide.
bases xnticas La teofilina es un medicamento clsico que tuvo una revitalizacin a raz de que estudios farmacocinticos demostraban que poda mejorarse notablemente la relacin eficacia/riesgo si los niveles sanguneos se mantienen entre 10 y 20 mcg/ml. Ha vuelto a decaer por el cambio en la estrategia teraputica, que incide ahora ms en el aspecto antiinflamatorio que en el broncodilatador, y por la aparicin de adrenrgicos por inhalacin de larga duracin de accin. En este sentido, frmacos como el salmeterol han demostrado ser ms eficaces que la teofilina en la reduccin de los sntomas asmticos y en la mejora de la funcin pulmonar, as como producir una menor incidencia de efectos adversos. Actan como teofilina No se transforman en teofilina Aminofilina Teofilina Teofilinato de colina Diprofilina Etamifilina Si se quieren mantener niveles plasmticos constantes de teofilina hay que administrarla en varias tomas al da. Para evitar este inconveniente se han comercializado formas de liberacin retardada con una posologa de dos tomas diarias. El inicio de accin es ms lento que con las formas no retardadas, pero no suele tener importancia porque las bases xnticas apenas se usan ya en cuadros agudos. Las dosis tienen que ajustarse individualmente porque hay grandes variaciones en la respuesta. Sin embargo, una vez establecida, la dosis ptima suele mantenerse estable a no ser que se produzcan alteraciones hepticas o renales o se administren medicamentos que interaccionan con la teofilina (cimetidina, ciprofloxacina, eritromicina). No suele ser necesario controlar los niveles plasmticos salvo que existan factores de riesgo (ancianos, insuficiencia heptica o renal) o no se alcance respuesta clnica adecuada con las dosis normales. Si se controlan los niveles plasmticos es preferible, por motivos de seguridad, fijar el rango de 5 a 15 mcg/ml en 3 lugar del intervalo de respuesta ptima (1020 mcg/ml). La aminofilina y el teofilinato de colina se transforman en teofilina en el organismo y pueden usarse en sustitucin de sta. Las bases xnticas que no se metabolizan a teofilina son menos recomendables porque los mtodos de ensayo en plasma estn poco difundidos y en cualquier caso no se conocen bien los niveles teraputico y txico. anticolinrgicos Puesto que los anticolinrgicos por va sistmica tienen demasiados efectos indeseables, el nico medicamento de este grupo que se utiliza es el bromuro de ipratropio, en forma de aerosol dosificado. Por va respiratoria se absorbe muy poco y los efectos secundarios son mnimos. El inconveniente principal es que tarda de 30 a 60 minutos en hacer efecto, con lo cual el paciente suele preferir los broncodilatadores adrenrgicos, que tienen accin ms rpida. Es un medicamento ms til en bronquitis crnica que en asma, pero puede ser interesante en ancianos, ya que la respuesta a los adrenrgicos se deteriora con la edad. Debido al diferente mecanismo farmacolgico de los anticolinrgicos y de los agonistas betaadrenrgicos, frecuentemente se utilizan ambos tipos de frmacos combinados para revertir cuadros de broncoespasmo en nios asmticos. En este sentido, la adicin de dosis mltiples de anticolinrgicos a los agonistas betaadrenrgicos ha demostrado mejorar moderadamente la funcin pulmonar y reducir la tasa de hospitalazaciones entre estos pacientes, sin que la incidencia de efectos adversos aumente de forma significativa. Sin embargo, estos efectos no son conseguidos con dosis nicas de anticolinrgico. antiinflamatorios bronquiales inhibidores de la liberacin de mediadores El mecanismo de actuacin de estos compuestos no es en realidad bien conocido, pero la opinin ms comn es que inhiben la liberacin de sustancias mediadoras de la inflamacin por las clulas del rbol bronquial. El cromoglicato disdico y el nedocromilo no se absorben por va oral y se administran por inhalacin. No son de los antiasmticos ms potentes, pero (salvo las molestias ocasionales derivadas de la inhalacin) apenas tienen efectos secundarios. El cromoglicato es un tratamiento muy tradicional en asma peditrico, por su seguridad y porque en adultos parece menos efectivo. Adems, los nios por regla general pueden usar el dispensador de polvo desde los 4 aos, mientras que los envases a presin de broncodilatadores no pueden usarse fiablemente hasta los 10 aos. El nedocromilo es ms potente que el cromoglicato y proporciona mejores resultados en adultos. De hecho en estos momentos no se recomienda en menores de 6 aos por falta de estudios de seguridad en este grupo de edad. El ketotifeno es activo va oral pero parece menos efectivo que los anteriores y tiene efectos secundarios parecidos a los de los antihistamnicos. Ninguno de estos medicamentos es til en el tratamiento del ataque agudo. Cabe esperar resultados sobre todo en asma inducida por ejercicio o donde predomine el efecto de un alergeno externo (asma estacional, ocupacional, etc). El efecto profilctico puede tardar semanas en evidenciarse. corticoSTEROides por inhalacin Beclometasona dipropionato 4 Budesnido Fluticasona Son corticosteroides poco absorbibles que se aplican directamente en aerosol en las vas respiratorias. Son eficaces sobre el proceso inflamatorio bronquial y a dosis bajas no tienen los efectos adversos de la corticoterapia sistmica. Incluso a dosis altas, el efecto sistmico es proporcionalmente inferior al de los corticoides por va oral, razn por la cual se prefiere forzar la dosis de corticoides por inhalacin antes que pasar a la administracin sistmica. En consecuencia, la dosis mxima recomendada sufre progresivos aumentos con el paso del tiempo. En la prctica, todos los medicamentos comercializados pueden considerarse equivalentes. Se administran regularmente, como profilcticos, y el efecto comienza a notarse a los 37 das de tratamiento. Hay buena relacin dosis/efecto. Se suele comenzar con 200 mcg dos veces al da, que se aumenta progresivamente en funcin de la respuesta hasta un mximo de 8001000 mcg/da para nios y 16002000 mcg/da para los adultos. Algunos autores recomiendan un mximo de 2600 mcg/da en adultos. La administracin en dos tomas diarias es ms cmoda y en la mayora de los casos igual de efectiva que la pauta de tres o cuatro aplicaciones diarias que se recomendaban hace algunos aos. Para asegurar la ptima penetracin del corticoide puede usarse un broncodilatador adrenrgico diez minutos antes. Enjuagar despus la boca para minimizar el riesgo de candidiasis. Con dosis altas, o bien en nios o ancianos, puede ser til un espaciador, que asegura que slo penetran en las vas respiratorias las partculas finas. Esto minimiza el riesgo de afona o candidiasis. Se han planteado dudas acerca de la seguridad a largo plazo de los corticosteroides inhalados, especialmente en lo referente a un posible retraso del crecimiento en los nios asmticos. Sin embargo, el propio asma es capaz de reducir el crecimiento por s mismo. En estudios controlados, se ha observado una reduccin media de la talla de 1,5 cm por ao en los nios tratados de forma crnica con beclometasona inhalada (200 g/12 h), con relacin a los nios no tratados con medicamentos antiasmticos o con placebo. Por este motivo, se recomienda siempre el empleo de la dosis mnima eficaz en los nios. Se ignora si este efecto tambin aparece con budesnido u otros corticosteroides con menos efectos sistmicos que la beclometasona. corticoSTEROides por via sistmica Los corticoides por va sistmica deben reservarse a pacientes refractarios a otro tratamiento o en aquellos que experimente rebrotes agudos, debido a la inevitable aparicin de efectos secundarios graves con el uso prolongado. El uso ms corriente es como adjunto a la terapia anterior para superar cuadros agudos o en perodo de riesgo especial. Usualmente se administran en perodos de 57 das, con suspensin gradual posterior en 23 semanas*. En estas condiciones los efectos adversos son mnimos, pudiendo tolerar los nios 68 tratamientos al ao sin efectos sobre el crecimiento. Por otro lado, este tratamiento tiende a reducir el nmero de recadas y el uso de broncodilatadores betaadrenrgicos. En caso de que la terapia intermitente tenga que repetirse con excesiva frecuencia habr que considerar el tratamiento continuo. Siempre que sea posible, y especialmente si la dosis requerida excede el equivalente de 7,5 mg diarios de prednisolona, debe intentarse un tratamiento en das alternos con prednisona o prednisolona (mejor que 5 otros corticoides de mayor duracin de accin). Las pautas alternas ayudan a paliar los efectos secundarios de los corticoides, pero en casos severos pueden ser insuficientes. En el caso de uso diario, el corticoide debe administrarse en dosis nica, por la maana para minimizar la depresin del eje hipotalmico/suprarrenal. La mayor parte de los casos que requieren tratamiento oral continuo se pueden controlar con dosis pequeas diarias o alternas aadidas a la corticoterapia por inhalacin y a broncodilatadores cuando se requieran. Las exacerbaciones se tratan aumentando temporalmente la dosis de corticoide oral, de la forma descrita antes. ANTAGONISTAS DE LEUCOTRIENOS Los leucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4 fueron identificaron inicialmente como espasmgenos del msculo liso de larga duracin y se denominaron en su conjunto, sustancia de reaccin lenta de anafilaxia (SRSA). Hoy sabemos que se forman a partir del cido araquidnico mediante una ruta metablica que implica a la 5lipooxigenasa. Se producen casi exclusivamente en los leucocitos (mastocitos, basfilos y eosinfilos). Adems de encontrarse entre los ms potentes constrictores del msculo liso bronquial, los leucotrienos actan como agentes quimiotcticos para los eosinfilos, de forma potente y selectiva, y podran estar implicados en el remodelado de las vas areas en el asma, provocando la hiperplasia del msculo liso bronquial y del endotelio de las vas areas. Muchos de los pacientes asmticos generan una respuesta exagerada a estas sustancias. Podemos diferenciar dos tipos de modificadores, los inhibidores de la sntesis de leucotrienos, que bloquean la ruta de la 5lipooxigenasa, y los antagonistas de receptores de leucotrienos, que compiten con las sustancias endgenas por su receptor, evitando su accin. La valoracin del efecto de los moduladores de leucotrienos ha confirmado muchas de las sospechas sobre el papel de los leucotrienos en el asma. Ambos tipos son capaces de bloquear la respuesta temprana a la inhalacin de alrgenos, lo que indica que son los leucotrienos liberados por los mastocitos los principales mediadores en la broncoconstriccin alrgica aguda. El hecho de que sean igualmente capaces de bloquear la respuesta broncoconstrictora tarda, sugiere que los eosinfilos contribuyen a sta liberando ms leucotrienos. Puesto que tambin son capaces de suprimir la eosinofilia, podemos suponer que son los leucotrienos el principal factor quimiotctico para estas clulas. Segn los resultados de varios ensayos clnicos, el tratamiento con los moduladores de leucotrienos aporta un beneficio similar al obtenido con el tratamiento diario con 400500 mcg de beclometasona inhalada. Sin embargo, el empleo de este tipo de sustancias no resulta eficaz en todos los pacientes. En algunos de ellos, en los que los leucotrienos tienen una pobre participacin en el asma, el empleo de este tipo de frmacos resulta intil. Esta cuestin, junto con las dudas surgidas sobre el posible papel de algunos de los lukast (terminacin usada para todos estos frmacos), en la aparicin del sndrome de ChurgStrauss (una vasculitis con infiltracin eosinoflica, muy rara), todava hacen que este nuevo grupo no tenga establecida su situacin especfica dentro del tratamiento del asma bronquial. En Espaa han sido autorizados montelukast y zafirlukast, aunque hay algunos otros del grupo en lista de espera para su registro. OTROS TRATAMIENTOS La resistencia y/o la intolerancia a los corticosteroides ha provocado el estudio de otros agentes con propiedades antiinflamatorias bronquiales para el tratamiento del asma. La mayora han sido y son utilizados 6 en cuadros inflamatorios graves y condiciones de origen autoinmune, como la artritis reumatoide, la psoriasis o el lupus eritematoso (metotrexato, ciclosporina, sales de oro, azatioprina o hidroxicloroquina). Sin embargo, en los pocos estudios clnicos bien controlados disponibles, gran parte de estos medicamentos no han demostrado un efecto clnicamente significativo en pacientes asmticos. Tan slo la sales de oro se salvan de esta excepcin. No se sabe cul es el mecanismo antiasmtico de las sales de oro, sin embargo el empleo parenteral de ellas constituye una tradicin teraputica en Japn, aunque no exenta de toxicidad (proteinuria, eczema, etc). La administracin oral, por otro lado, produce unos efectos bastante modestos. La cafena es una base xntica estrechamente relacionada con la teofilina y con ciertas propiedades broncodilatadoras. Sin embargo, los estudios clnicos controlados realizados con cafena han mostrado que esta sustancia produce slo una leve mejora en los sntomas asmticos durante un perodo no superior a las cuatro horas tras su administracin oral. Aunque desde el punto de vista teraputico esto tiene escasa importancia, debera evitarse el consumo de productos con alto contenido en cafena (caf, t, refrescos de cola, etc) al menos cuatro horas antes a la realizacin de pruebas funcionales pulmonares. Sin embargo, la cafena produce efectos similares a la teofilina en nios prematuros con apnea, con la ventaja de inducir menos taquicardia e intolerancia a los alimentos que esta ltima. tratamiento del asma bronquial El conocimiento de la importancia que tiene el componente inflamatorio en la patologa del asma est conduciendo a estrategia de tratamiento basadas en las premisas siguientes: Introducir lo antes posible un agente antiinflamatorio por inhalacin (corticoides en adultos, cromoglicato en nios).
Agotar las posibilidades del tratamiento por inhalacin antes de comenzar la medicacin por va sistmica.
La seleccin escalonada es un criterio bastante racional de elegir tratamiento, pero necesita una evaluacin cuidadosa del paciente y la valoracin del grado de severidad del cuadro. La necesidad de instaurar un tratamiento adecuado sin esperar el fracaso del rgimen precedente se hace ms acusada en los casos ms graves. Este esquema, recogido en el Cuadro 1, no incluye medidas extrafarmacolgicas, tales como evitacin de alergenos, tratamiento de infecciones respiratorias, etc, que tambin forman una parte importante de la terapia. Asma inducido por el ejercicio fsico Entre y y 10 minutos tras la realizacin de ejrecicio fsico, es frecuente la existencia de una limitacin del flujo respiratorio en los pacientes asmticos, especialmente en condiciones en las que el aire est seco y fro. Afecta ms frecuentemente a nios y adultos jvenes. El tratamiento de estos cuadros consiste en el empleo de una dosis de agonista beta adrenrgico (accin corta o intermedia) en inhalacion, aunque es preferible prevenir el evento, mediante el uso inmediatamente previo al ejercicio fsico de ese mismo tratamiento o de cromoglicato en inhalacin. El uso circunstancial de corticosteroides inhalados no mejora la resistencia al ejercicio, pero s su uso regular. cuadro i. tratamiento escalonado del asma CRNICO en adultos 7 ESCALON TRATAMIENTO Primer escaln: ASMA LEVE. Sntomas intermitentes y breves (hasta 2/semana).
Hasta 2 sntomas nocturos/mes. Ausencia de sntomas entre episodios. Flujo espiratorio mximo >80% del esperado.
Agonistas beta adrenrgicos de accin corta o intermedia en aerosol, segn necesidad (no ms de 3 veces/semana).
Cromoglicato sdico inahaldo o agonistas beta adrenrgicos de accin corta o intermedia, antes de ejercicio fsico o exposicin a alergenos.
Segundo escaln: ASMA MODERADO. Hasta 2 exacerbaciones/semana. Afectacin de la actividad diurna y del sueo.
Ms de 2 sntomas nocturnos. Necesidad de utilizar diariamente agonistas beta.
Flujo espiratorio mximo 6080% del esperado.
Corticosteroides inhalados (hasta 750 g/da) o cromoglicato disdico o nedocromilo.
Agonistas beta adrenrgicos de accin corta o intermedia en aerosol (hasta 4 veces/da).
Tercer escaln: ASMA MODERADO, con nfasis en los sntomas nocturnos. Corticosteroides inhalados (hasta 1000 g/da) Teofilina oral (retardada) o agonista beta adrenrgico oral o inhalado (en este caso, de larga duracin).
Agonistas beta adrenrgicos de accin corta o intermedia en aerosol (hasta 4 veces/da).
Cuarto escaln: ASMA GRAVE. Exacerbaciones frecuentes. Sntomas permanentes. Sntomas nocturnos frecuentes. Limitacin importante de la actividad cotidiana.
Flujo espiratorio mximo menor del 60% del esperado.
Corticosteroides inhalados (hasta 1000 g/da). Teofilina oral (retardada) o agonista beta adrenrgico oral o inhalado (en este caso, de larga duracin).
Agonistas beta adrenrgicos de accin corta o intermedia en aerosol (hasta 4 veces/da).
Corticosteroides por va oral (una dosis diaria o cada dos das).
Asma en nios El tratamiento es similar al de los adultos (Cuadro 1), aunque los nios muy pequeos pueden requerir que los medicamentos que sean administrados por va oral, estn formulados como soluciones lquidas. El uso de sistemas de nebulizacin de polvo seco (cromoglicato, etc) no est aconsejado en menores de cinco aos. Los broncodilatadores orales, como la teofilina, son bien tolerados por los nios y el cromoglicato produce mejores respuestas que en los adultos. Sin embargo, el tratamiento de referencia est basado, como en los adultos, en el empleo de corticosteroides en inhalacin. No obstante, hay autores que sugieren un riesgo potencial de estos ltimos en nios, como es la inhibicin del crecimiento seo. Por todo ello, la dosis debera ajustarse a la mnima que resulte eficaz en el mantenimiento. En cualquier caso, los corticosteroides orales (prednisolona), estn contraindicados. Asma en embarazadas 8 El efecto del embarazo sobre el proceso asmtico es poco predecible, aunque una vez conocido en cada mujer (mejora o empeoramiento), probablemente se repita este comportamiento en prximos embarazos. No hay diferencias sobre el tratamiento convencional en adultos. No parece que exista un riesgo especial para el feto por parte de los medicamentos utilizados habitualmente. Tratamiento de cuadros asmaticos agudos Si un ataque de asma no responde al tratamiento habitual del paciente, esta condicin pasa a considerarse como una emergencia clnica, que puede tener consecuencias mortales, de ah la necesidad de evaluar adecuadamente la gravedad de la situacin. Por consiguiente, es imperativa la hospitalizacin del paciente. El tratamiento inmediato implica una oxigenoterapia intensiva y el empleo por va inhalatoria de agonistas beta adrenrgicos, como salbutamol (2,55 mg) o terbutalina (510 mg), repetida cada 24 h. Adems, deber administrarse prednisolona (3060 mg) por va oral. Si el ataque no mejora o incluso empeora: Deber administrarse hidrocortisona IV (200 mg), junto con bromuro de ipratropio nebulizado (250500 g). Eventualmente, puede ser necesaria la administracin adicional de aminofilina IV, en infusin continua (0,50,9 mg/kg/h) o inyeccin (250 mg en 20 minutos). En el caso de que el cuadro empeore, puede requerirse ventilacin mecnica.
Si el ataque mejora: Se deber mantener el empleo de agonistas beta adrenrgicos en nebulizacin durante 24 h, y la prednisolona hasta que el flujo espiratorio mximo alcance valores aceptables (al menos el 75% del mejor posible).
ADMINISTRACIN DE AEROSOLES INHALATORIOS La administracin de antiasmticos por inhalacin se ha convertido en la forma principal de tratamiento crnico, pero un nmero considerable de fracasos son atribuibles a mala tcnica de administracin (por ejemplo, no coordinar la presin del pulsador con la fase de aspiracin pulmonar) y a incumplimiento de las pautas posolgicas. Debe hacerse un esfuerzo en asegurarse que el paciente domina la tcnica de administracin. Existen en el mercado espaciadores o extensores que se pueden adaptar al aerosol y que pueden ser de utilidad en los casos donde hay dificultades de coordinar la respiracin con la administracin. En especial antes de prescribir corticoides orales debe verificarse que el fracaso del tratamiento convencional no se debe a causas corregibles de este tipo. ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRNICA (EPOC) Tradicionalmente se ha definido a la EPOC como una alteracin crnica lentamente progresiva caracterizada por la obstruccin de las vas respiratorias, que no experimenta cambios importantes a lo largo de varios meses. Poco o nada ha evolucionado la teraputica de este cuadro patolgico, que histricamente queda resumida en la siguiente frase. La EPOC debe ser tratada como si fuera asma. Aparte del punto esencial de partida que consiste en suspender defintivamente el tabaquismo en el paciente, el tratamiento actual contina siendo muy poco satisfactorio. Sin embargo, cada vez hay ms evidencia clnica contrastada de que el empleo de esteroides (en especial, fluticasona) en inhalacin en dosis relativamente altas (500 g/12 h) puede mejorar el flujo respiratorio en estos pacientes, reduciendo el nmero de exacerbaciones y la tolerancia al ejercicio fsico. No obstante, las mejoras observadas son bastante moderadas e implican tratamientos prolongados. Por otro lado, muchos de los pacientes no responden en absoluto a este tratamiento, aunque parece que se ha identificado a un grupo con ms posibilidades de respuesta, que son aquellos con un historial de EPOC de al menos diez aos. 9 Por otro lado, el tratamiento con corticosteroides orales o parenterales en pacientes ambulatorios puede reducir el nmero de casos que requieren un tratamiento adicional o incluso hospitalazacin, pero no tiene influencia significativa sobre las exacerbaciones agudas de la EPOC. El empleo de agonistas betaadrenrgicos de accin prolongada produce slo leves incrementos en el FEV1(volumen espiratorio forzado en 1 segundo), aunque tambin hay estudios que documentan mejoras en la calidad de vida de los pacientes. En cualquier caso, el grado de mejora de la funcin respiratoria no parece reflejar la mejora sintomtica que puede producirse en algunos pacientes tratados, por ejemplo, con salmeterol. Por lo que se refiere a los derivados de accin corta, estos producen mejoras significativas en pacientes con EPOC moderada o grave en lo referente a los sntomas de disnea y sibilancia, reduciendo la obstruccin de las vas respiratorias. Sin embargo, este efecto no aparece en todos los pacientes tratados, de ah que su uso crnico slo sea recomendable en aquellos pacientes que hayan demostrado un cierto nivel de respuesta a este tratamiento. La oxigenoterapia a domicilio se ha convertido en una de las principales formas de tratamiento para los pacientes hipoxmicos con EPOC. Los resultados clnicos contrastados indican que slo los pacientes ms graves, con niveles ms bajos de hipoxemia (pO2 < 8kPa), obtienen una mejora en los ndices de supervivencia, sin que parezca afectar significativamente a la de los pacientes con niveles ms moderados de hipoxemia. USO DE BRONCODILATADORES EN BONQUIOLITIS La bronquiolitis es una enfermedad de carcter infeccioso provocada por virus sincitiales respiratorios (VSR), cuya mayor morbilidad se produce en pacientes peditricos. Al margen de su tratamiento con agentes antivirales especficos, es frecuente la utilizacin de frmacos broncodilatadores por parte de algunos mdicos, para mejorar la sintomatologa de los pacientes. Sin embargo, los resultados obtenidos en ensayos clnicos controlados muestran un beneficio sintomtico muy modesto, sin que se apreciase una mejora significativa en la tasa de oxigenacin sangunea de los pacientes, frecuencia de hospitalizacin o duracin de la misma. USO DE CORTICOSTEROIDES INHALADOS EN BRONQUIECTASIA La bronquiectasia es una condicin de carcter progresivo que implica la dilatacin y destruccin progresiva de las vas respiratorias, generalmente asociada con infecciones bacterianas de carcter crnico. El uso regular de corticosteroides inhalados parece mejorar levemente la funcin pulmonar, pero no tiene efectos sobre la progresin de la enfermedad. antitusiVos El grupo de antitusgenos est constituido por un elevado nmero de medicamentos, en su mayora mal documentados y con escasa difusin internacional. Este hecho y las dificultades metodolgicas que surgen en la extrapolacin de los estudios experimentales de antitusgenos a la prctica clnica, impiden un estudio detallado del grupo. Nos limitaremos a consideraciones de carcter general. La tos es un mecanismo de defensa del organismo destinado a eliminar obstrucciones o sustancias extraas de las vas respiratorias. Por consiguiente no debe ser sistemticamente suprimida. Slo est justificada la intervencin farmacolgica en casos de tos improductiva que interfiere el sueo, que entre en un ciclo de irritacin bronquial que induzca posteriores ataques de tos, o que resulte molesta o peligrosa para el paciente por otros motivos. 10 Los antitusgenos se suelen dividir, segn su mecanismo de accin en Centrales, que deprimen el centro bulbar que controla el reflejo de la tos, y Perifericos, que ejercen accin anestsica o analgsica sobre las terminaciones nerviosas bronquiales donde se inicia el reflejo. El posible inters de esta clasificacin queda diluido por el hecho de que el mecanismo de accin de muchos antitusgenos no es bien conocido. Por ejemplo, el clofedanol es considerado por algunos autores como prototipo de los antitusgenos perifricos, mientras que otros lo consideran un frmaco de accin central. La codena es el medicamento que sirve de patrn de comparacin a los dems antitusgenos. En la realidad la propiedad sedante de la tos es comn a todos los opiceos. La eleccin de la codena se debe al hecho de que las dosis eficaces estn muy alejadas de las que podran producir dependencia. En cualquier caso la codena, aunque indudablemente efectiva, tiene ciertos inconvenientes como producir estreimiento y, en caso de sobredosis, depresin respiratoria. El dextrometorfano es tan eficaz como la codena, y carece de efectos sedantes, analgsicos o adictivos. Muchos autores lo consideran el antitusgeno de eleccin, y es ciertamente preferible a la codena en nios. Aunque mucho menos difundida, la noscapina es tambin considerada como un sedante eficaz de la tos con bajo potencial de producir problemas. mucoliticos y expectorantes Bajo un punto de vista fisiolgico, hay una distincin clara entre los dos tipos de medicamentos: un MUCOLITICO disminuye la viscosidad de la secrecin mucosa bronquial, con lo cual se facilita la expulsin del esputo. Un EXPECTORANTE estimula los mecanismos de eliminacin, por ejemplo, el movimiento ciliar, que impulsa la secrecin hacia la faringe para ser eliminado por expectoracin o deglucin. En la prctica la distincin no es tan evidente y mucolticos y expectorante se suelen incluir en un mismo grupo, como hacemos aqu. Esto se debe a que no existe el expectorante puro: la accin irritante bronquial para estimular la expulsin del esputo suele provocar la actividad de las glndulas secretoras con el consiguiente aumento de la cantidad y fluidez del mucus bronquial. El resultado final es el mismo, en cualquier caso, porque la fluidificacin de la secrecin que producen los mucolticos tambin pueden considerarse como una ayuda a los mecanismos fisiolgicos de la expectoracin. Se suelen considerar como EXPECTORANTES los compuestos de iodo y algunos derivados de esencias naturales. El ms utilizado es la guaifenesina aunque se incluye tambin el sobrerol. Los MUCOLITICOS son un grupo ms numeroso, que se sistematiza en la tabla siguiente: mucoliticos MEDICAMENTO COMENTARIO Dornasa alfa Es un enzima obtenida por ingeniera gentica capaz de hidrolizar las cadenas de DNA que dan viscosidad a la secrecin mucosa. Se administra por inhalacin y su nica indicacin actual es el tratamiento de la fibrosis qustica, donde el moco es muy rico en DNA por la masiva infiltracin de neutrfilos en las vas respiratorias infectadas. Se consigue mejora de la funcin respiratoria y disminucin de la incidencia de infecciones. Tiloxapol Se usa tambin por inhalacin. Su accin parece ser la de un detergente, reduciendo la tensin superficial. 11 DERIVADOS TIOLICOS Acetilcistena Carbocistena Letostena Mesna Citiolona Contienen en la molcula grupos SH. Estos grupos tilicos son capaces de reaccionar con los puentes disulfuro de cistina que configuran la estructura de las protenas del mucus. La ruptura estructural de las protenas provocara la fluidificacin del mucus. Esta teora es probablemente cierta para la acetilcistena administrada por inhalacin, pero no est tan claro para los frmacos de administracin oral. En realidad el modo de accin de los derivados tilicos no est bien establecido. DERIVADOS DE LA VASICINA Bromhexina Ambroxol Adamexina La vasicina es un alcaloide de la Adhatoda bsica, una planta usada en el tratamiento del asma en la medicina popular de la India. La bromhexina es el medicamento del grupo ms conocido y utilizado. El ambroxol es su metabolito activo y prcticamente son equivalentes. La adamexina es un derivado de la bromhexina de investigacin espaola que tampoco parece ser muy diferente. El nico agente mucoltico que tiene demostracin de eficacia es la dornasa alfa, en el tratamiento de la fibrosis qustica. En este sentido, se ha objetivado una mejora de la funcin pulmonar tras seis meses de tratamiento, aunque por el momento no se sabe con certeza si esta mejora es capaz de mantenerse a ms largo plazo. Para el resto de mucolticos y expectorantes no hay evidencia convincente de eficacia clnica, que por otra parte es difcil de probar en afecciones respiratorias de carcter autolimitado. Sin embargo es frecuente que los pacientes experimenten una impresin subjetiva de mejora de la sintomatologa. En pacientes con bronquitis crnica o con enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) el empleo de mucolticos ha sido asociado con una pequea reduccin de las exacerbaciones agudas, as como una disminucin algo ms marcada del nmero total de das de discapacidad provocada por tales exacerbaciones. La evidencia clnica disponible es insuficiente como para justificar el uso rutinario de mucolticos en pacientes con bronquiectasia. Sin embargo, parece que el empleo de bromhexina asociado antibiticos facilita la formacin y eliminacin del esputo en estos pacientes. DESCONGESTIONANTES ADRENERGICOS TPICOS El rgimen turbulento del aire inspirado por la nariz incrementa excepcionalmente la superficie de contacto de la mucosa nasal con el aire, permitiendo que se caliente con gran eficacia este ltimo. La turbulencia tambin sirve para conducir el aire a la regin olfatoria del rea superior de la nariz. Y, adems, el propio flujo turbulento protege a la mucosa nasal, que podra secarse, formando una costra, si el flujo areo fuese de tipo laminar. Adems, la elevada resistencia espiratoria de la nariz permite una adecuada distribucin del aire en los pulmones. Las estructuras implicadas en la regulacin de la resistencia nasal al flujo areo son las sinusoides, unos vasos venosos muy especializados, situados entre la capa glandular y el hueso, y que estn rodeados irregularmente por msculo liso. El contenido sanguneo de las sinusoides determina el estado de henchimiento de la mucosa nasal. As, la nariz estar congestionada si las sinusoides estn llenas, y descongestionada cuanto estn vacas. El estado de las sinusoides nasales est regulado por mecanismos de tipo adrenrgico (simptico), especficamente mediados por receptores (alfa). Pueden encontrarse tres tipos de receptores en las membranas de las clulas musculares lisas que rodean a los sinusoides: 12 Receptores (postsinpticos): Especialmente sensibles a la liberacin de noradrenalina a partir de las fibras nerviosas simpticas. Receptores (presinpticos): Son responsables del retrocontrol inhibitorio de la liberacin de noradrenalina. Receptores (postsinpticos): Son sensibles a la adrenalina, producida por la mdula adrenal de las cpsulas suprarrenales. Tanto la activacin de los receptores como de los produce la contraccin de las clulas musculares vasculares y reducen el contenido de sangre de la mucosa, provocando con ello la descongestin de sta y el aumento del flujo areo. De los tipos de receptores, son los los principales responsables del control del proceso. De todos los agentes farmacolgicos con propiedades estimulantes adrenrgicas, metoxamina es la menos selectiva, ya que acta tanto sobre receptores como , si bien es algo ms activa sobre los primeros. Ms selectiva es fenilefrina, un agonista , cuyo uso como descongestivo est en declive, aunque an se emplean en clnica. En administracin sistmica puede provocar hipertensin y bradicardia refleja. Sin embargo, los descongestivos nasales ms empleados son los agonistas , que producen efectos ms potentes, duraderos y selectivos. Suele preferirse la administracin tpica nasal a la sistmica (oral), ya que esta ltima precisa dosis que pueden producir hipertona y taquicardia. Los agonistas adrenrgicos utilizados como descongestivos nasales derivan de la clonidina y el frmaco de referencia es oximetazolina. En general, tienen un comienzo de accin lento, pero sta es prolongada (especialmente oximetazolina y xilometazolina, con 812 h, frente a las 46 h del resto). La actividad de los adrenrgicos tpicos es muy parecida; las diferencias de potencia se suelen compensar con ajustes en la concentracin de las soluciones, y la nica diferencia digna de tener en cuenta es la duracin de accin. La eficacia de los descongestivos nasales en los cuadros de resfriado ha sido estudiado en ensayos clnicos controlados, habindose encontrado una reduccin significativa del 13% de los sntomas subjetivos, en relacin al placebo. Sin embargo, el empleo subsiguiente de nuevas dosis de descongestivo produce efectos que no difieren de los obtenidos con placebo. Por tanto, el problema que plantea el uso de los descongestivos tpicos adrenrgicos es que pueden dar lugar a un aumento de la congestin de la mucosa nasal, cuando disminuye el efecto vasoconstrictor inicial. Se ignora el origen de esta congestin de rebote, pero se ha sugerido que se trata de un mecanismo compensatorio frente a un proceso de vasoconstriccin prolongado. En cualquier caso, el resultado es un cuadro de congestin nasal que el paciente suele interpretar como una recada al estado inicial, lo que le induce a utilizar ms cantidad de descongestivo, entrando en un crculo vicioso que puede acabar en una rinitis crnica. Perece que lo mejor para evitar la congestin de rebote es no abusar de los descongestivos adrenrgicos tpicos, utilizando el menor nmeros de dosis posible. TABLA 1. DESCONGESTIONANTES ADRENERGICOS TPICOS Cuatro a seis horas Ocho a doce horas Fenilefrina Metoxamina Nafazolina Oximetazolina 13 Tramazolina Xilometazolina Los adrenrgicos sistmicos (Grupo R01B1A) no suelen ocasionar congestin de rebote y producen una vasoconstriccin ms duradera y completa (hay zonas de la mucosa nasal y paranasal que no se alcanzan en aplicacin tpica). Sus inconvenientes son: accin ms lenta y sobre todo producir una vasoconstriccin perifrica generalizada que en ciertos casos puede dar lugar a problemas de hipertensin. * Ejemplo de pauta posolgica: adultos 60 mg de prednisolona oral al da (otros dicen 0,5 mg/kg/da) en 34 dosis durante 57 das. Seguir administrando en das sucesivos reduciendo 5 mg cada dos das. Nios: 2 mg/kg/da durante 5 das. No suele ser necesaria la suspensin gradual. 14