Anda di halaman 1dari 40

QSAR

Quantitative Structure Activity


Relationships
Arie BS
Farmasi UGM

Hubungan antara struktur dan aktivitas biologis dinyatakan secara
matematis
Hubungan Kuantitatif Struktur Aktivitas (HKSA) atau

Quantitative Structure Activity Relationship (QSAR)
ASUMSI:
Terdapat hubungan kuantitatif antara sifat mikroskopis (struktur
molekul) dan sifat makroskopis/empiris (aktivitas biologis) dari suatu
molekul
Istilah struktur tidak hanya terbatas pada pengaturan ruang
(geometri) dan hubungan antar atom dalam molekul, tetapi juga
termasuk sifat fisika dan kimia yang melekat pada susunan tersebut
UGM UGM
QSAR

UGM UGM
QSAR
STRUKTUR
AKTIVITAS
BIOLOGIS
deskriptor
SENYAWA UJI FARMAKOLOGIS
data
Senyawa baru
Aktivitas lebih
baik
QSAR

P ersyaratan dalamstudi Q S A R
Semua senyawa analog merupakan seri senyawa homolog
Semua senyawa analog mempunyai mekanisme aksi yang sama
Semua senyawa analog terikat pada reseptor yang sama
Efek penggantian isosterik dapat diprediksikan
Binding affinity berkaitan dengan energi interaksi
Aktivitas biologis berkaitan dengan binding affinity.
UGM UGM
QSAR

M E T OD E dalamQ S A R
Berdasarkan pada parameter (deskriptor) yang digunakan, QSAR
digolongkan dalam 3 metode, yaitu :
Metode HANSCH
Metode FREE WILSON
Metode QSAR 3D atau CoMFA (Comparative Molecular
Field Analysis)
Berdasarkan cara memperoleh deskriptor, QSAR digolongkan dalam 3
metode, yaitu :
1. Metode konvensional
2. Metode komputasional
UGM UGM
QSAR

METODE FREEWILSON
X
1
Z
1
Z
2
Z .... Z
n
X
2
X
3
X
n
Y
1
Y
2
Y
3
... Y
n
:


:
+ =

n
S
1
BR log
UGM UGM
QSAR


Keuntungan penggunaan model Free-Wilson:

Dapat dikerakan dengan !epat" seder#ana dan mura#

Tidak diperlukan pengeta#uan tentang tetapan su$stituen seperti " dan E


s

Model Free-Wilson le$i# e%ekti% diterapkan ika akti&itas $iologis le$i# lam$at daripada
sintesis sen'a(a turunan" dan ika tidak tersedia tetapan su$stituen)
Kelema#an penggunaan model Free-Wilson:

*enggunaan model Free-Wilson akan meng#asilkan model persamaan 'ang #an'a


dapat memprediksikan turunan $aru dalam umla# ter$atas

Tidak dapat digunakan untuk memprediksi gugus lain 'ang $er$eda dari enis gugus
'ang digunakan pada analisis

*ada ke$an'akan kasus" umla# parameter akan au# le$i# $esar daripada umla#
sen'a(a se#ingga se!ara statistik akan tidak signi%ikan
UGM UGM
QSAR

UGM UGM
QSAR
METODE +,NS-+
Metode Hansch mengkorelasikan aktivitas biologis dengan deskriptor
sifat fisikokimia, meliputi:
Parameter lipofilisitas/hidrofobisitas
Parameter elektronik
Parameter Sterik
Dalam perkembangannya, eksplorasi sifat fisikokimia dari suatu
struktur molekul dapat dilakukan secara empiris, maupun
komputasional.

+ + + = d E c b a
S
BR log

METODE +,NS-+
E
s
, r
V
, L, B, panjang ikat,
volume
Halangan sterik, kemiripan
geometrik
Topologi
, R, F, indeks kimia
kuantum
Ikatan ionik, interaksi dipol-dipol,
ikatan hidrogen, interaksi transfer
muatan
Densitas elektron
MR, parachor, MV Interaksi van-der Waals Polarisabilitas
Log P, , f, R
M
, Interaksi hidrofobis Lipofilisitas
Parameter Interaksi Property
Persamaan Hammet
UGM UGM
QSAR

Ele ctrostatic
Thermodynamic
Consti tuti onal ,
Tool o!ic al
"#D st ruc tural $ormu l a
Electrostatic
Quantum C%emi cal
Tyes o$ Molec ul ar
Descri t ors
*
O
CH
2
CH
2
O
NH CH CH
2
O
O
O
O
CH
2
O
CH
2
OH
CH
2 *
n

Geometrical
3-D shape and
structure
Quantum Chemical

I nteraksi antara drug dan binding site suatu reseptor
Definisi koefisien partisi:
UGM UGM
QSAR
LIPO FIL ISITAS

Pemilihan n-oktanol/air sebagai sistem standar :
1. Mirip dengan struktur membran
2. Mempunyai sifat sebagai donor dan akseptor ikatan hidrogen
3. Praktis tidak larut dalam air
4. Mempunyai tekanan uap yang rendah
5. Tidak menyerap sinar (transparan) pada daerah UV
6. Tersedia data base harga log P
LIPO FIL ISITAS
UGM UGM
QSAR

UGM UGM
QSAR
PAR AMETER ELEKTR OIK

Analisis QSAR-3D dikembangkan sebagai antisipasi permasalahan yg


terdapat pada metode Hansh, yaitu senyawa-senyawa enantiomer yang
memiliki kuantitas sifat fisikokimia yang sama, tetapi memiliki aktivitas
bilogis berbeda.

Efek stereokimia memegang peranan penting pada harga aktivitas biologis.

Richard Cramer (1988) menggunakan prosedur analisis perbandingan


medan molekular (Comparative Molecular Field Analysis, CoMFA) dalam
metode QSAR-3D ini.

CoMFA berusaha untuk menyusun suatu hubungan antara aktivitas


biologis dan sifat sterik dan/atau elektrostatik dari suatu seri senyawa.
UGM UGM
QSAR
METODE .S,R/0D

UGM UGM
QSAR
METODE .S,R/0D

Program untuk eksplorasi deskriptor
Program untuk eksplorasi deskriptor
UGM UGM
QSAR

ANALISIS STATISTIK DALAM QSAR
UGM UGM
QSAR
Pendekatan utama yg digunakan dalam analisis QSAR:
Hubungan linier:
Analisis Regresi Multilinier
Analisis Kuadrat Terkecil secara Parsial
(Partial Least Squares = PLS)
Analisis Komponen Utama
(Principal Component Analysis = PCA)
Hubungan non-linier:
Genetic Algorithm
Neural Network

UGM UGM
QSAR
Analisis Regresi Multilinier
Analisis Regresi Multilinier
Analisis Regresi multilinier (Multi Linear Regression, MLR) dalam QSAR
menghubungkan satu/lebih variabel bebas X (disebut prediktor/deskriptor)
dengan suatu variabel tak bebas Y (aktivitas biologis).
Variabel tak bebas Y mengandung suku nilai kesalahan (error, ), sedangkan
variabel bebas X disusun untuk tidak mengandung kesalahan apapun.
Dalam kenyataannya, hal ini hanyalah suatu pendekatan saja karena parameter
sifat fisikokimia mengandung kesalahan eksperimental, walau lebih kecil
dibanding kesalahan eksperimental pada aktivitas biologis. Dalam banyak kasus,
kesalahan yang terjadi pada variabel bebas telah diketahui (terprediksi) atau
mempunyai nilai konstan.

UGM UGM
QSAR
Analisis Regresi Multilinier
Analisis Regresi Multilinier
Analisis MLR secara eksak adalah prosedur perhitungan matematis biasa untuk
fitting data. Teknik fitting data ini akan melakukan minimisasi harga selisih dari
nilai kesalahan total (random error).
Dalam QSAR, parameter statistik yang perlu diperhatikan adalah:
koefisien korelasi ( r atau r
2
)
standar error estimasi ( SE ) harga
kriteria Fisher ( F )

UGM UGM
QSAR
Validasi Silang
Validasi Silang
Parameter :
PRESS (Predicted residual
sum of squares)
r
2
CV
atau

Q
2
SEP (standard error prediksi)
F
CV


Validasi Silang
Validasi Silang
UGM UGM
QSAR
Diagram alir metode
validasi silang leave
oneout

UGM UGM
QSAR
Contoh
Contoh

UGM UGM
QSAR
Contoh
Contoh

UGM UGM
QSAR
Contoh
Contoh

UGM UGM
QSAR
Contoh
Contoh

UGM UGM
QSAR
Contoh
Contoh

UGM UGM
QSAR
Contoh
Contoh

UGM UGM
QSAR
Contoh
Contoh
Kajian QSAR Seri Senyawa Analog Kurkumin

UGM UGM
QSAR
Contoh
Contoh
Kajian QSAR Seri Senyawa Analog Kurkumin

UGM UGM
QSAR
Contoh
Contoh
Kajian QSAR Seri Senyawa Analog Kurkumin
Daftar deskriptor yang digunakan

UGM UGM
QSAR
Contoh
Contoh
!e sk ri "t or m# atan ato m
Kajian QSAR Seri Senyawa Analog Kurkumin

UGM UGM
QSAR
Contoh
Contoh
Model Persamaan Terpilih
Kajian QSAR Seri Senyawa Analog Kurkumin

UGM UGM
QSAR
Contoh
Contoh
Hasil Validasi Silang leave-one-out
Kajian QSAR Seri Senyawa Analog Kurkumin

Persamaan Terbaik (model 47)
Kajian QSAR Seri Senyawa Analog Kurkumin
Contoh
Contoh
UGM UGM
QSAR

UGM UGM
QSAR
Contoh
Contoh
Kajian QSAR Seri Senyawa Analog Kurkumin
!e sk ri "t or mo le k#lar

UGM UGM
QSAR
Contoh
Contoh
Kajian QSAR Seri Senyawa Analog Kurkumin
Model Persamaan Terpilih

UGM UGM
QSAR
Contoh
Contoh
Kajian QSAR Seri Senyawa Analog Kurkumin
Hasil Validasi Silang leave-one-out

UGM UGM
QSAR
Contoh
Contoh
Kajian QSAR Seri Senyawa Analog Kurkumin
Persamaan Terbaik (model 128)

UGM UGM
QSAR
Contoh
Contoh
Kajian QSAR Seri Senyawa Analog Kurkumin
Pe rsamaan $SAR:
Deskriptor muatan atom
Deskriptor molekular

UGM UGM
QSAR
Contoh
Contoh
Kajian QSAR Seri Senyawa Analog Kurkumin
Prediksi Aktivitas senyawa baru
O
O
HO
OCH
3
H
3
CO
5.6408 -0.2860 0.1299 0.0124 0.0341 0.0631 -0.1216
Prediksi
model 47
C C6 C5 C4 C3 C2
6.8583 -8.880 1.613 26.230 4.860 -147.706
Prediksi
model 128
E
HOMO
GLOB LogP H
f