HIPNTICOS Y SEDANTES.

Benzodiazepinas.
Las benzodiazepinas (tambin llamadas benzos) son tranquilizantes menores. A travs de su
accin se enlentece la actividad del sistema nervioso central, es decir, se enlentecen o retardan los
mensajes que entran y salen del cerebro hacia todo el resto del organismo, incluyendo las respuestas
fsicas, mentales y emocionales. As como el alcohol y los opiceos, las benzos son drogas depresoras
del sistema nervioso central.
Son producidas a travs de procesos de sntesis qumica. El grupo de las benzos est integrado
por ms de 24 drogas diferentes, cada una de las cuales tiene un nombre qumico o genrico.
Alprazolam, Clordiacepxido, Clonazepam, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Lorazepam,
Midazolam, temazepam, Oxazepam.
Clasificacin de las benzodiacepinas
Compuestos de duracin ultra-corta, con semivida inferior a las 6 horas: rotizolam.
Compuestos de duracin corta, con semivida inferior a las 12 horas:alprazolam, lorazepam.
Compuestos intermedios, con semivida entre las 12 y las 24 horas:clonazepam, bromazepam.
Compuestos de accin larga, con semivida superior a las 12 horas: diazepam, clobazam, fluracepam.
Propiedades Farmacolgicas:
Los efectos se producen en el sistema nervioso central. Los ms relevantes son: Sedacin,
Hipnosis, Disminucin de la ansiedad, relajacin muscular, amnesia antergrada y actividad
anticonvulsiva. Solo dos efectos resultan de acciones tejidos perifricos: Vaso dilatacin coronaria (se
observa por la administracin va intravenosa), de ciertas benzodiazepinas. Bloqueo neuromuscular,
ocurre con dosis muy altas.


Se observan in vivo e in vitro diversos efectos del tipo de los producidos por las
benzodiazepinas y se han clasificados en:
Efectos Agonista Completo
Efectos Agonista Parciales
Los compuestos que tienen efectos opuestos a los del diazepan en ausencia del agonista del tipo
de las benzodiazepinas se denominan:
Agonistas Inversos
Agonistas Inversos Parciales
Hipntico: Produce un estado de somnolencia en el que se puede despertar con facilidad a la persona.
Sedante: Disminuye la actividad, modera la excitacin y tranquiliza a la persona.
Marcas comerciales ms usadas en Venezuela
Nombre genrico Marca
Clonazepam ( Rivotril)
Bromazepam ( Lexotanil)
Alprazolam ( Tafil)
Diazepam ( Valium, Talema)

Mecanismo de accin
El cido gamma-aminobutrico (GABA) es el neurotransmisor inhibitorio ms importante del
sistema nervioso central (SNC). Acta sobre receptores especficos denominados GABA A, B y C.
El GABAA, situado a nivel postsinptico, es un receptor ionotrpico dado que contiene un
canal de cloro conformado por 5 subunidades. Si bien existen mltiples combinaciones posibles de
estas subunidades, la ms frecuente es 2 a- 2b-1g. Al unirse el GABA a su sitio de accin especfico se
produce la apertura de dicho canal, con la consiguiente entrada de cloro a la clula e hiperpolarizacin
de la misma, dando como resultado un efecto inhibitorio.


El receptor GABAA es un complejo macromolecular conformado por sitios de unin
especficos para varios ligandos: su agonista GABA, y moduladores alostricos tales como
benzodiazepinas, barbitricos y esteroides. Las benzodiacepinas actan solamente sobre los receptores
GABAA que tienen presente la subunidad g. Ejercen su accin aumentando la afinidad del GABA por
su receptor y la frecuencia de apertura del canal de cloro, sin modificar la conductancia del mismo ni el
tiempo de apertura del canal.

Nombres comerciales, vas de administracion y aplicaciones teraputicas de las
Benzodiazepinas.








Farmacocintica

Todas las benzodiazepinas tienen el mismo mecanismo de accin y efectos adversos similares;
sin embargo, difieren marcadamente en sus caractersticas farmacocinticas. Son justamente estas
diferencias las que les otorgan caractersticas particulares que definirn la eleccin de un frmaco sobre
otro. Conocer entonces la farmacocintica de las benzodiazepinas tiene una indiscutible importancia
clnica.
Absorcin.
La mayora de las benzodiazepinas (excepto el clorazepato) se absorben adecuadamente luego
de su administracin oral, especialmente cuando el estmago se encuentra vaco. Con el estmago lleno
la absorcin oral se retrasa, aunque la tasa de absorcin total no disminuye. Los anticidos pueden
alterar la absorcin de las benzodiazepinas por lo que se recomienda que sean ingeridas lejos de la
administracin de los mismos. El pico plasmtico luego de la administracin oral se logra entre la
media y la sexta hora post-ingesta, existiendo diferencias entre las drogas del grupo. Este hecho tiene
importancia clnica.

Por ejemplo, en un paciente que presenta dificultad para dormirse (insomnio de conciliacin) se
requerir de una droga de comienzo de accin temprano (diazepam), mientras que si buscamos una
droga para un paciente que se despierta una vez alcanzado el sueo, preferiremos una benzodiazepina
cuyo pico plasmtico est ms alejado en el tiempo (clonazepam). Debe tenerse en cuenta que, al igual
que con otros frmacos, la benzodiazepina que se absorba antes tendr un pico plasmtico mayor que
aquella que tiene su pico plasmtico ms tardo.

La absorcin por va intramuscular es dispar respecto de cada droga y del sitio de aplicacin. En
general se acepta que deben administrarse en msculos con buena irrigacin, como el deltoides.
Lorazepam y midazolam se absorben bien por esta va. El diazepam tiene absorcin intramuscular
errtica. Por va intravenosa las benzodiazepinas son administradas con frecuencia para la sedacin pre-
anestsica (midazolam) y para el tratamiento de las convulsiones (lorazepam, diazepam).

Distribucin.

Una vez que la droga ingres al organismo se distribuye por el plasma y otros tejidos bien
perfundidos como el sistema nervioso central (SNC) donde alcanza concentraciones similares a las del
plasma, buscando un equilibrio de concentracin. En esta primera fase, denominada fase a, el mayor
porcentaje de la disminucin de la droga en plasma corresponde a su distribucin constituyendo la
metabolizacin un porcentaje mnimo. Transcurrido un determinado tiempo, la concentracin en
plasma disminuye al punto que equipara a la de los tejidos perifricos. Es entonces cuando la
eliminacin del compartimento central (plasma) depende fundamentalmente de los procesos de
metabolizacin y excrecin de la droga. A este segundo momento se lo denomina fase b.

Unin a protenas: Las benzodiazepinas se unen en alto porcentaje a las protenas plasmticas,
aunque no se describen interacciones de importancia con otras drogas en relacin a esta caracterstica
farmacocintica, el grado de fijacin a protenas plasmticas se relacionan con su solubilidad en lpidos
y varia alrededor de 70% en el caso de alprazolam y casi 99% en el del diazepam.

Liposolubilidad: si bien existe diferencia entre ellas, todas las benzodiazepinas son altamente
liposolubles. Atraviesan la placenta y pasan a leche materna.

Metabolismo.
Las benzodiazepinas se metabolizan a travs del sistema microsomal heptico donde sufren
procesos de desmetilacin e hidroxilacin (reacciones de fase I) para formar productos
farmacolgicamente activos. Estos a su vez son posteriormente conjugados con cido glucurnico
(reaccin de fase II) para formar metabolitos ms hidrosolubles, que son inactivos desde el punto de
vista farmacodinmico y son excretados rpidamente por la orina.

Los ancianos tienen disminuidos: la masa heptica, el flujo heptico, la oxidacin, la reduccin
y la hidrlisis; esto hace que la fase I se demore y se acumulen droga activa y metabolitos activos. De
este modo aumentan los niveles plasmticos de la BZ y por lo tanto aumentan los efectos adversos. La
glucuronacin, sulfatacin y acetilacin no estn afectadas en ancianos (fase II).

Eliminacin: Los compuestos glucuronizados se eliminan fcilmente por filtracin glomerular.

Efectos teraputicos:

Uso clnico
Ansioltico - para aliviar la ansiedad - Ansiedad y trastornos de pnico, fobias
Hipntico - para facilitar el sueo - Insomnio
Miorrelajante - para la relajacin muscular - Espasmos musculares, trastornos espsticos
Anticonvulsivo - contra los ataques, las
convulsiones
- Ataques causados por intoxicacin a causa de
la ingestin de drogas, algunas formas de
epilepsia
Amnesia - deterioro de la memoria a breve plazo
- Premedicacin antes de operaciones,
sedacin en de intervenciones de ciruga menor

Debemos tener en cuenta entonces que existen benzodiazepinas de:

Alta potencia y corta duracin de accin (alprazolam, midazolam,
lorazepam).
Alta potencia y larga duracin de accin (clonazepam).
Baja potencia y corta duracin de accin (oxazepam).
Baja potencia y larga duracin de accin (diazepam, clordiazepxido).

Indicaciones
Trastorno de angustia (ataques de pnico)
Fobia social
Ansiedad situacional o debida a enfermedad mdica (ej: postquirrgico)
Trastorno de ansiedad generalizada
Fobia simple (ej: miedo a viajar en avin)
Trastorno por stress postraumtico
Trastorno obsesivo compulsivo
Cuadros de depresin con ansiedad
Insomnio
Cuadros de abstinencia alcohlica
Cuadros de catatona
Acatisia inducida por neurolpticos

Efectos adversos
Los efectos que con mayor frecuencia se observan son:
Somnolencia
Sedacin
Fatiga
Cefalea
Vrtigo
Alteraciones cognitivas (confusin, desorientacin, trastornos mnsicos).
Alteraciones motoras (disminucin de la coordinacin, relajacin muscular excesiva).


Contraindicaciones

Las Benzodiazepinas estn contraindicadas en el embarazo y lactancia. Deben evitarse en el
embarazo porser teratognicas y adems pueden producirmsndrome de abstinencia neonatal. Durante
la lactancia no deben utilizarse porque pasan la leche materna. Otra contraindicacin es la
hipersensibilidad a la droga.

En los ancianos debe disminuirse la dosis a la mitad. Los ancianos, como vimos, son ms
susceptibles a los efectos depresores y pueden presentar adems sndrome paradojal y sndrome
confusional. Puede prolongarse la vida media y producirse acumulacin.

En la insuficiencia heptica, puede haber acumulacin de BZ, debe tenerse en cuenta que
sustancias tipo BZ podran ser importantes en el desarrollo del coma heptico.
Los pacientes con insuficiencia renal son ms sensibles a los efectos depresores del SNC.
En el asma severa, enfermedad pulmonar obstructiva crnica, debido al peligro de producir
apneas nocturnas y por la relajacin muscular que producen las BZ podra disminuirse la capacidad
ventilatoria.

Interacciones
Las interacciones ms importantes son farmacodinamias debido a los efectos de sumacin o
potenciacin que ocurren con otros depresores del SNC como por ejemplo: barbitricos,
antidepresivos, tranquilizantes mayores, antihistamnicos, hipnoanalgsicos y etanol.

Una de las asociaciones ms comunes y peligrosas es con el alcohol. Pudiendo ser
impredecibles los efectos colaterales objetivos y subjetivos debido a la complicada farmacocintica de
las BZ y sus metabolitos.

Las interacciones farmacocinticas son a nivel del metabolismo la cimetidina, cloramfenicol,
eritromicina, isoniacida, disulfiram pueden inhibir las enzimas que metabolizan las BZ, aumentando de
este modo sus niveles plasmticos.



Nuevos agonistas de los receptores de benzodiacepinas

Los hipnticos de esta clase comprenden Zolpiden (muy usado en Venezuela) Zalepln y
zolpicona. Aunque la estructura qumica de estos compuestos no semeja la de las benzoadizepinas, se
supone que su eficacia teraputica se debe a sus efectos agonistas sobre el receptor de cido
aminobutrico suptipo A.

Tanto el Zalepln como el Zolpidem son eficaces para combatir la dificultad (Insomnio) que
surge para conciliar el sueo, los dos frmacos tienen eficacia hipntica sostenida sin que surja
insomnio de rebote cuando se interrumpe repentinamente su uso.

El Zolpidem tiene una semivida de unas 2 horas, suficiente para abarcar gran parte del tpico
periodo de 8 horas de sueo, y en la actualidad ha recibido aprobacin para uso nicamente a la hora de
acostarse.

Tratamiento de Intoxicacin por Benzodiazepinas


Flumazenil (Lanexat) es el antdoto especfico, acta como inhibidor competitivo en los
receptores para benzodiazepinas en el SNC. Revierte rpidamente el coma y la sedacin
inducido por benzodiacepinas

Dosis: 0,2 - 0,3 mg IV, a pasar en 15 segundos. Si no se obtiene el nivel de conciencia
deseado puede inyectarse una dosis similar luego de un minuto, dosis que puede repetirse
con intervalos de una hora hasta un mximo de 1 mg en adultos como nios (compatible
con SG 5%, SRL y solucin salina normal). Dosis de hasta 3 mg en adultos no
demuestran una mayor eficacia en la respuesta.

No se debe administrar cuando existe sospecha de coingesta de antidepresivos tricclicos u
otros estimulantes del SNC tales como anfetaminas o cocana porque su uso puede
precipitar la aparicin de convulsiones.




Farmacodinamia del Flumazenil.

El flumazenil es una imidazobenzodiazepina que acta como antagonista especfico de las
benzodiazepinas. Esta droga se fija con gran afinidad a sitios especficos del receptor GABA A,
antagonizando de forma competitiva la fijacin y los consecuentes efectos de las benzodiazepinas, as
como tambin de otros ligandos tales como las b carbolinas. No ocurre lo mismo ni para los efectos
producidos por los barbitricos ni para los del etanol.

Farmacocintica del flumazenil.
El flumazenil se administra esencialmente de forma intravenosa y comienza a actuar entre los 2
y 4 minutos. El pico mximo de accin se alcanza entre los 6 y 10 minutos. Aunque se absorbe con
rapidez luego de su administracin oral, un extenso metabolismo heptico de primer paso reduce se
biodisponibilidad a valores cercanos al 20%.

El flumazenil se une en un 50% a protenas plasmticas y tiene un buen pasaje al sistema
nervioso central, donde puede conseguir concentraciones 3 veces mayores a las plasmticas. La
eliminacin de esta droga se realiza casi por completo por metabolismo heptico, hasta productos
inactivos con una vida media cercana a una hora. Por tanto, la duracin de los efectos clnicos es breve
(los mismos persisten durante 40 a 70 minutos). Se desconoce si esta droga pasa a leche materna.

Barbitricos.
Drogas hipnosedantes de origen sinttico derivado del cido barbitrico, han sido reemplazados
por las benzodiacepinas excepto algunos usos (anticonvulsivante):

Mecanismo de accin:
Prolonga apertura de los canales de CL.
Intensifican la fijacin de GABA al receptor GABA-A.
Promueven la fijacin de benzodiazepinas al receptor GABA-A




Se dividen de acuerdo a su vida media en:
Barbitricos de vida media corta: Alobarbital, Butalbital, Ciclobasbital, Heptabarbital,
Hexobarbital, Pentobarbital, Secobarbital, Tiopental.
Barbitricos de vida media larga: Barbital, Mefobarbital, Metarbital, Fenobarbital.
Uno de los barbitricos usados en Venezuela es el Fenobarbital cuyo nombre comercial es
Gardenal o Fenobarbital, utilizado para crisis convulsivas.
Caractersticas farmacolgicas

Rpida absorcin por todas las vas.
Se combinan a protenas plasmticas.
Distribucin: liquido intra y extracelular.
Atraviesan la barrera placentaria.
Llega a la leche materna.
Comienzo de accin 10 a 60 minutos.

Farmacocintica
Absorcin: Se absorben fcilmente en el estmago e intestino cuando se administra por va oral

Distribucin: se distribuyen por todos los tejidos, la velocidad de pasaje al S..N.C es
proporcional a su liposolubilidad. Los ms liposolubles son los de accin ultracorta y corta, la unin a
protenas plasmticas es menor para los de accin prolongada e intermedia. Se une en un 20%-60% a
protenas plasmtica.

Metabolizacin:
Fundamentalmente heptica.
Los de accin ultracorta se biotransforman en un 100%.

Eliminacin:
Es ms lenta en lactantes y ancianos.
Se elimina por biotransformacion heptica y excrecin renal. Los de accin ultracorta y
corta se metabolizan intensamente en el hgado donde se inactivan.
Los barbitricos se accin prolongada se eliminan por rin, por filtrado glomerular y
reabsorcin tubular.

Farmacodinamia
Deprime reversiblemente la actividad de todos los tejidos excitables. El SNC es muy sensible y
cuando se administra hay muy poco efecto sobre el msculo cardiaco, esqueltico y liso.


Indicaciones
Se utilizan como sedantes, hipnticos, en la anestesia pre-operatoria y como anticonvulsivantes
y antiepilpticos.

Efectos adversos
Somnolencia, letargia, trastornos dermatolgicos (exantema, urticaria) , producen dependencia
psquica, fsica y sndrome abstinencia.

Contraindicaciones
Alergia a fenobarbital o barbitricos.
Insuficiencia respiratoria severa.
Estados depresivos.
Porfiria, porfiria cutnea y porfiria intermitente.
Insuficiencia renal severa.
Insuficiencia heptica severa.

Interacciones
Potencian los efectos depresores del alcohol, hipnticos y tranquilizantes.
Por induccin enzimtica aumenta biotransformacin y reduce los niveles plasmticos de:
Corticoides, estrgenos, anticonceptivos orales y betabloqueantes.
Con dosis elevadas de antidepresivos tricclicos los barbitricos aumentan la accin depresora
sobre el S.N.C.

Tratamiento del insomnio
El tratamiento farmacolgico del insomnio debe estar orientado a corregir la causa fundamental
(frmacos contra la ansiedad, antidepresivos o analgsicos) del mismo.
Las pautas generales a seguir en el tratamiento de los distintos tipos de insomnio son las
siguientes:
Los hipnticos no benzodiacepnicos son usados para insomnios de conciliacin del sueo
(zolpiden, zopiclona, zalepln); son frmacos no muy fuertes, bien tolerados, y que producen
pocos efectos secundarios.
Las benzodiacepinas se eligen de acuerdo al tipo de insomnio y a la vida media del frmaco:
se usan BZD de rpida eliminacin en casos de insomnio transitorio; y de accin corta, en los
de insomnio de corta duracin. En casos de insomnio de larga duracin o crnico se utiliza
BZD + terapia cognitivo-conductual y, con frecuencia, se aaden antidepresivos con efecto
sedante (trazodona, amitriptilina, mirtazapina, mianserina, maprotilina).
Los neurolpticos con efecto sedante son utilizados en casos de insomnio resistente
(levomepromacina, haloperidol, quetiapina, clozapina y clotiapina).