realizadas, destacam-se as que compararam os programas de
rastreio j existentes em um dado pas (como, por exemplo, o mtodo Papanicolaou) com a vacina contra HPV combi- nada prtica de rastreio j utilizada. A maioria dos estudos da reviso sistemtica, avaliada neste boletim, apontou que a vacina contra HPV, quando combinada aos mtodos de ras- treio tradicionais, custo-efetiva. Com relao ao impacto oramentrio, segundo as estimativas adotadas neste bole- tim, dever haver substancial incremento no oramento do PNI/MS, caso seja introduzida a vacinao contra o HPV no sistema de sade, pois ela comprometeria mais de 25% do oramento atual desse programa. importante ressaltar que a vacinao no substitui a realizao do rastreamento dentro dos prazos preconizados. Ao contrrio, mesmo em pases que j incorporaram a va- cina contra HPV, a recomendao que todas as mulheres vacinadas devem continuar realizando o rastreamento de Papanicolaou, com a mesma periodicidade e faixa etria preconizadas anteriormente nos protocolos de rastreamento destes pases. Abstract Cervical cancer, although preventable and curable is still responsible for a large number of deaths among women, especially in developing countries. The Human Papillomavirus (HPV) is a necessary factor, even if not suffcient, for the development of cervical cancer. There are over 100 types of HPV, although few cause cancer. HPV transmission occurs through sexual contact, and is a very common infection among the population. In most cases the infection spontaneously heals; the persistence of infection and progression to cancer are rare. Papanicolaou test can easily detect the cell changes that can trigger cancer, so its important to keep the frequency of screening. When these changes are identifed and treated, the disease can be prevented in virtually 100% of cases. BRATS 17 Ano VI n 17 | Dezembro de 2011 Boletim Brasileiro de Avaliao de Tecnologias em Sade Resumo O cncer de colo de tero ou cncer cervical, embora passvel de preveno e cura, ainda responsvel por um grande nmero de mortes entre mulheres, especialmente em pases em desenvolvimento. O Papilomavrus Humano (HPV) fator necessrio, ainda que no sufciente, para o desenvolvimento do cncer de colo do tero. Existem mais de 100 tipos de HPV, embora poucos sejam oncognicos. A transmisso do HPV se d pela via sexual, sendo essa infeco muito frequente na populao. Na maior parte dos casos, a infeco cura-se espontaneamente, ou seja, a persistncia da infeco e a evoluo para o cncer so raras. As alteraes das clulas que podem desencadear o cncer so descobertas facilmente no exame preventivo (Papani- colaou), por isso importante a sua realizao peridica. Quando essas alteraes so identifcadas e tratadas, pos- svel prevenir a doena em praticamente 100% dos casos. Outra estratgia de preveno a vacinao contra HPV. Duas vacinas esto, atualmente, registradas no Brasil, ambas prevenindo contra a infeco pelos dois subtipos oncog- nicos mais prevalentes no Brasil e no mundo, os tipos 16 e 18. H evidncias de que ambas so seguras e efcazes na preveno da infeco pelos subtipos includos em suas formulaes, entretanto, esta efccia reduzida quando a mulher j teve contato com o vrus. Por conta disso, a populao alvo dos programas de vacinao deve incluir, preferencialmente, meninas de 9 a 12 anos, o que representa um desafo, tendo em vista que a adeso a esquemas vacinais voltados a esse pblico tem se mostrado abaixo do ideal. Vrios estudos de avaliao econmica sobre a utilizao da vacina contra HPV foram feitos nos ltimos anos, tanto em pases desenvolvidos como em desenvolvimento, com o intuito de demonstrar a relao custo-efetividade de sua in- troduo nos sistemas de sade. Das avaliaes econmicas ISSN 1983-7003 CNCER DE COLO DE TERO: A VACINA PARA PREVENO DO HPV E O DESAFIO PARA A MELHORIA DA QUALIDADE DO RASTREAMENTO NO BRASIL BRATS Boletim Brasileiro de Avaliao de Tecnologias em Sade 2 An alternative prevention strategy is vaccination against HPV. Two vaccines are currently registered in Brazil, both of which prevent infection by the two most oncogenic sub- types prevalent in Brazil and abroad, types 16 and 18. There is evidence that both are safe and effective in preventing in- fection by subtypes included in their formulations, however, this effciency is reduced when the woman has had previous contact with the virus. Because of this, the target population for immunization programs should include, preferably, girls between 9 to 12 years, which represents a challenge, given that adherence to vaccination schedules at this age has pro- ved less than ideal. Several economic evaluation studies on the use of HPV vaccine have been made in recent years, both in developed and developing countries, in order to demonstrate the cost- effectiveness of its introduction in health systems. Among the economic evaluations carried out, the ones that compare the existing screening programs in a given country (such as the Papanicolaou method) with the HPV vaccine combined with the practice of screening already used stand out. Most studies of the systematic review evaluated in this report pointed out that the HPV vaccine, when combined with traditional scree- ning methods, is cost-effective. Regarding the budget impact, according to estimates adopted in this report, there should be substantial increase in the budget for NIP (National Immuni- zation Program), should it be introduced vaccination against HPV in the health system because it would jeopardize more than 25% of the current budget for this program. It is important to emphasize that vaccination does not replace the implementation of screening within the recom- mended interval. On the contrary, even in countries that have incorporated the HPV vaccine, the recommendation is that all vaccinated women should continue undergo the Papanico- laou test, with the same frequency and age recommended by screening protocols previously approved in these countries. Situao Clnica A infeco pelo Papilomavrus humano (HPV) reconhe- cidamente fator necessrio, ainda que no sufciente, para o desenvolvimento do cncer de colo uterino, sendo um rele- vante problema de sade pblica, particularmente nas regies mais pobres do mundo 1 . A transmisso do HPV se d por via sexual, ocupando o primeiro lugar no ranking das doenas virais sexualmente transmissveis. Aproximadamente 75% dos indivduos que iniciam a vida sexual tornam-se infectados em algum mo- mento da vida 2 . O HPV um vrus no envelopado da famlia Papilomaviri- dae capaz de provocar leses de pele ou mucosa. Apresenta-se com mais de 100 gentipos, com diferentes potenciais pato- gnicos e stios de infeco, porm, nem todos iro causar cncer de colo do tero. Aproximadamente 15 deles so chamados de alto risco, pois esto associados a neoplasias malignas dos tratos genital e no genital, enquanto outros so considerados de baixo risco para a neoplasia e esto relacio- nados a verrugas genitais e cutneas 3, 4 . Estima-se que os tipos virais 16 e 18 sejam responsveis por aproximadamente 70% dos casos de cncer de colo do tero, enquanto os tipos 6 e 11 estariam associados a at 90% das leses anogenitais 5 . A maioria das infeces por HPV assintomtica e auto-resolutiva, ou seja, pelo menos 80% delas regridem espontaneamente, sem evoluir para infeco persistente, com potencial para evoluir para o cncer 6 . Com a infeco persistente por HPV, e caso no ocorra regresso em fases posteriores, observa-se, nos casos que evoluem para cncer de colo uterino um prolongado intervalo de tempo, de 10 anos ou mais. O diagnstico clnico da infeco, por sua vez, difcil, pois a maioria das mulheres infectadas manifestam a infeco de forma latente ou sub-clnica, no havendo tratamento e favorecendo a livre transmisso do vrus 7 .
A infeco persistente pode levar a leses cervicais que se constituem em estgios pr-malignos, as neoplasias intrae- piteliais cervicais (NIC) de estgio I, II ou III, classifcadas de acordo com a proporo afetada do crvix. A leso pre- . A leso pre- A leso pre- cursora que se origina do epitlio colunar denominada de adenocarcinoma in situ (AIS) 8 . Estudo do tipo observacional 9 , que analisou a durao mdia das neoplasias intraepiteliais cervicais, observou que a durao mdia entre o diagnstico da infeco por HPV e o surgimento de NIC I e NIC II foi de aproximadamente 5 anos. A leso com maior durao mdia foi a NIC III, estimada em 10,3 anos (4,2 como displasia grave e 6,1 como carcinoma in situ). Epidemiologia A prevalncia de infeco por HPV, em meta-anlise publi- cada recentemente, que incluiu dados de mais de 1 milho de mulheres em 59 pases, foi estimada apresentando variao de 1,6% a 41,9% (mdia mundial = 11,7%), sendo maior na frica e na Amrica Latina quando comparada Europa, Amrica do Norte e sia 2 . O risco de desenvolvimento de leses malignas no colo do tero varia conforme o gentipo do HPV. Mulheres infecta- das com os subtipos 18, 31 ou 33 possuem um risco 50 vezes BRATS Boletim Brasileiro de Avaliao de Tecnologias em Sade 3 maior de desenvolverem leses malignas, enquanto que nos casos de infeco pelo subtipo 16, este risco ser aumentado em mais de 100 vezes 13 . Os tipos de HPV causadores de cncer variam de um pas para o outro, contudo, em mais de 70% dos casos, os tipos responsveis so o HPV 16 e o 18 14 . Em meta-anlise que avaliou os tipos de HPV envolvidos no cncer cervical inva- sivo, o HPV 16 foi o tipo mais freqente entre as mulheres de todos os continentes 15 . Reviso sistemtica recente para os pases da America La- tina e Caribe 16 estimou para o Brasil prevalncia do HPV 16 e 18 em mulheres com cncer de colo do tero de, respecti- vamente, 53,2% e 15,8%, semelhante mdia global (53,2% e 13,2%, respectivamente). O cncer de colo do tero o terceiro tipo de cncer mais comum entre as mulheres no mundo, e o segundo no Brasil, atrs apenas do cncer de mama. Sabe-se que no mundo aproximadamente 275 mil mulheres foram a bito em 2008 por causa deste cncer 10 . Os pases em desenvolvimento apresentam incidncia duas vezes maior e sobrevida mdia em cinco anos menor (em decorrncia do diagnstico tardio) em comparao aos pases desenvolvidos 10 . No Brasil, para o ano de 2012, o Instituto Nacional do Cncer/INCA estimou a ocorrncia de 17.540 casos novos de cncer de colo do tero, com risco estimado de 17 casos a cada 100 mil mulheres. So observadas impor- tantes variaes regionais na incidncia, para as capitais os dados encontrados so: Regio Norte - 37,13/100.000; Regio Nordeste - 20,63/100.000; Regio Centro-Oeste - 34,28/100.000; Regio Sudeste - 18,22/100.000; Regio Sul -16,26/100.000 10 . Desconsiderando os tumores de pele no melanoma, o cncer de colo do tero o mais incidente na regio Norte do Brasil na populao feminina. Nas regies Centro-Oeste e Nordeste ocupa a segunda posio, na regio Sudeste a terceira e, na regio Sul, a quarta posio 10 . O coefciente de mortalidade em 2008 no Brasil para todas as mulheres, com correo para o sub-registro, foi estimado em torno de 10,0/100.000, com importante variao por re- gio, e no mundo entre 30,0/100.000 (frica) e 6,0/100.000 (Amrica do Norte) 4, 11, 12 . Outro dado importante a ser res- saltado a tendncia de reduo da mortalidade no Brasil, principalmente nas capitais. Isto provavelmente se deve ao aumento da cobertura do programa de rastreamento. O cncer de colo de tero tem como causa necessria a infeco prvia pelo HPV, entretanto, outros fatores mostraram-se associados ao seu desenvolvimento. Estudos epidemiolgicos populacionais apontaram diversos fatores associados estatisticamente presena de leses pr-cance- rosas e desenvolvimento do cncer de colo de tero: incio precoce da atividade sexual, promiscuidade do parceiro, sexo anal, mltiplos parceiros 17, 18, 19, 20 , imunossupresso, multiparidade, precocidade da idade materna no primeiro parto, fumo, uso a longo prazo de contraceptivos hormo- nais, co-infeco por Chlamydia trachomatis ou vrus Herpes simplex e fatores relacionados dieta 17, 19, 20, 21, 22 . Nos pases em desenvolvimento, a alta incidncia do cn- cer cervical est tambm associada ao acesso inadequado das mulheres a programas de preveno e rastreamento 14 , e qualidade do seguimento. Em pases desenvolvidos, a implantao de programas efetivos de controle do cncer de colo uterino, com rastreamento pelo teste Papanicolaou, di- minuiu em aproximadamente 70% a incidncia de cncer de colo do tero nas ltimas dcadas 16 . Entretanto, em pases cujos programas de preveno no foram implantados de forma adequada e sustentvel, como pases da frica, sia, Amrica Latina e Caribe, as elevadas taxas de incidncia de cncer cervical persistiram 16 . Tecnologias Vacina contra papilomavrus humano (HPV) Duas vacinas para preveno de infeco pelo HPV esto registradas no Brasil. A vacina tetravalente, que teve seu registro publicado em 2006 que est indicada para mulheres de 9 a 26 anos e previne contra HPV tipos 6, 11, 16 e 18. A vacina bivalente teve seu registro publicado em 2008 e est indicada para mulheres de 10 a 25 anos de idade para a preveno contra dois tipos de HPV, 16 e 18. As vacinas contra HPV so preparadas a partir de part- culas virais semelhantes ao vrus ou VLP (do ingls viral-like particle), produzidas por tecnologia recombinante, oriundas da protena L1 do capsdeo viral dos subtipos de HPV, alta- mente purifcadas e capazes de gerar resposta imunolgica. Como as VLP no contm DNA (cido desoxirribonuclico) viral, no so capazes de infectar clulas, se reproduzirem ou causarem doenas 3, 23 . O esquema bsico de vacinao de ambas as vacinas consiste em trs doses. Cada dose contm 0,5mL e ad- ministrada pela via intramuscular. A segunda dose deve ser administrada 1-2 meses aps a primeira, e a terceira dose, 6 meses aps a primeira 23 . Papanicolaou Os programas de rastreamento (screening) do cncer de colo do tero so considerados medidas de preveno BRATS Boletim Brasileiro de Avaliao de Tecnologias em Sade 4 secundria e tm por objetivo a identifcao precoce das infeces pelo HPV e de leses pr-cancerosas, as NICs, permitindo o seu tratamento. O Papanicolaou o exame citopatolgico de material coletado no colo do tero e adotado como referncia para rastreamento pelos programas de controle de cncer de colo de tero no Brasil 24 . Existem outras tecnologias de rastrea- mento, que permitem a identifcao da presena do HPV ou de leses, que tm sido adotadas em programas de outros pases, tais como citologia em base lquida e captura hbrida. A coleta do material para o teste Papanicolaou realizada por mdico ou profssional de sade treinado, em ambiente ambulatorial. Durante o exame vaginal, antes do exame de to- que, o espculo vaginal introduzido na vagina para que o colo do tero seja facilmente visualizado. Com uma esptula e/ou uma escova especial, o mdico coleta algumas clulas do colo do tero e da vagina e as coloca numa lmina de vidro. Aps a coleta, a fxao deste material na lmina deve ser imediata. Esta lmina com as clulas examinada em um microscpio para que sejam identifcadas leses precursoras 24 . No Brasil, o intervalo preconizado entre os exames de trs anos, aps dois exames negativos, com intervalo anual. O incio da coleta deve ser aos 25 anos de idade, para as mulheres que j iniciaram a atividade sexual, e deve seguir at os 64 anos, sendo interrompidos quando, aps essa idade, as mulheres tiverem pelo menos dois exames negativos con- secutivos nos ltimos cinco anos. Em mulheres com mais de 64 anos e que nunca realizaram o exame citopatolgico, deve-se realizar dois exames com intervalo de um a trs anos. Se ambos forem negativos, essas mulheres podem ser dispensadas de exames adicionais 8 . No caso de mulheres histerectomizadas, o exame deve ser procedido regularmente no caso da existncia do colo. Nas pacientes grvidas, a coleta no contra-indicada, mas deve ser realizada de maneira cuidadosa podendo seguir-se de um pequeno sangramento 24, 25 . Quando o diagnstico no possvel o exame deve ser repetido. Uma amostra ser considerada insatisfatria quando houver: ausncia de identifcao na lmina ou na requisio; lmina quebrada ou com material mal fxado; clulas escamosas bem preservadas cobrindo menos de 10% de superfcie da lmina; obscurecimento por sangue, infamao, reas espessas, m fxao, dessecamento etc., que impeam a interpretao de mais de 75% das clulas epiteliais 24, 25 . Uma amostra ser considerada satisfatria, mas limitada quando houver: falta de informaes clnicas pertinentes; ausncia ou escassez de clulas endocervicais ou metaplsicas representativas da juno escamo-colunar (JEC) ou da zona de transformao; esfregao purulento, obscurecido por sangue, reas espessas, dessecamento etc., que impeam a interpretao de aproximadamente 50 a 70% das clulas epiteliais 24, 25 . O exame citopatolgico no diagnostica a infeco pelo HPV e nem o seu tipo, mas existem alteraes celulares que sugerem a presena deste vrus. Neste caso, recomenda-se a repetio do exame citopatolgico (Papanicolaou) aps 6 meses 24 . Cobertura do Exame Papanicolaou no Brasil A cobertura do exame Papanicolaou na populao feminina brasileira tem sido estudada em inquritos populacionais em sade, como as PNAD (Pesquisa Nacional por Amostra de Domiclios) do IBGE (Instituto Brasileiro de Geografa e Es- tatstica), de 2003 27 e 2008 28 . Em 2003, 39,2 milhes de mulhe- res de 25 anos ou mais de idade fzeram o exame Papanicolaou no pas (79,0% da populao feminina de 25 anos ou mais). Em 2008, esse nmero atingiu a cobertura de 49 milhes de mulheres (84,6%). Para o grupo de mulheres de 25 a 59 anos, o percentual de realizao do exame cresceu de 82,6% para 87,1% no perodo de 2003 para 2008. Para o conjunto das mulheres com 25 anos ou mais, 87,6% fzeram o exame Papanicolaou nos ltimos 3 anos anteriores pesquisa 28 . Em relao aos fatores socioeconmicos, verifcou-se que o percentual de mulheres que realizaram o exame era maior naquelas com mais anos de estudo, variando no total de 65% (sem instruo e menos de 1 ano de estudo) a 90,7 % (11 anos ou mais de estudo). O percentual de mulheres que realizaram o exame tambm maior na populao economicamente ativa. Alm disso, o percentual de mulheres acima de 25 anos que realizaram o exame foi maior dentre o grupo com maior rendimento mensal domiciliar per capta, variando, entre os sete nveis de renda adotados, de 77,0 % (sem rendimento a do salrio mnimo) a 95,4 % (mais de 5 salrios mnimos). Ainda, dentre as mulheres que fzeram exame preventivo para cncer do colo do tero at 1 ano da data da entrevista, aproximadamente 35,8 % tinham cobertura por plano de sade, em comparao a 64,2% que no o tinham 28 . Ao fnal da avaliao da PNAD 2008, detectou-se que ainda persistem desigualdades em relao escolaridade e regio que precisam ser superadas 29 . Evidncias A estratgia de busca utilizada e a seleo dos estudos esto contidas na seo Metodologia. De uma maneira geral, as revises sistemticas incluram pequeno nmero de estudos, com curto perodo de segui- mento. Alguns ensaios clnicos foram citados e avaliados por BRATS Boletim Brasileiro de Avaliao de Tecnologias em Sade 5 todas as revises sistemticas, sendo que a maioria desses ensaios foi fnanciada pela indstria farmacutica. De acordo com a OMS 29 , as leses de alto grau (NIC II e III) so escolhidas como desfecho de interesse (desfechos substitutos) porque, alm de serem clinicamente relevantes 8 , so os precursores imediatos do cncer cervical 29 e passveis de serem avaliadas em mulheres jovens. Por esse motivo, sero avaliadas neste documento. No sero considerados, nessa anlise, o cncer cervical propriamente dito e outros cnceres associados ao HPV. Ademais, a histria natural da doena requer aproximadamente 10 anos para o aparecimen- to do adenocarcinoma in situ 9 e os estudos sobre a efccia da vacina ainda apresentam curto perodo de seguimento, impossibilitando a anlise desse desfecho. Tambm no sero descritos os desfechos: neoplasia intrae- pitelial cervical de baixo grau (NIC I), porque possuem elevado potencial de regresso (em 12 a 24 meses) e baixa correlao direta com o carcinoma 8 ; mortes relacionadas ao cncer cer- vical; desfechos secundrios e intermedirios como: infeco persistente, imunogenicidade e soroconverso. Com relao durao da imunidade conferida 30 , ainda necessrio um maior tempo de acompanhamento da popula- o vacinada para o conhecimento da persistncia da proteo. Segundo Rambout et. al. (2007) 31 , a proteo chega a 5,5 anos. Resultados das evidncias selecionadas O resumo das revises sistemticas descritas abaixo est apresentado no Anexo I. Lu B et. al. (2011) 32 Reviso sistemtica com meta-anlise de sete ensaios clni- cos randomizados (Fase II e III) avaliou efccia e segurana das vacinas mono, bi e tetravalente para a preveno de infeco e de leses associadas ao HPV. Entre os desfechos primrios estavam leses NIC II e III e entre os secundrios, os eventos adversos. Todos foram avaliados por inteno de tratar (do ingls, intention to treat - ITT) ou inteno de tratar modifcada (embora tenha defnido quando usar a ITT mo- difcada, o autor no mostrou como foi feita a anlise) e por protocolo. A populao dos estudos contemplou mulheres, com mdia de idade de 20 anos (15 a 44 anos), que tiveram, ao longo da vida, no mximo seis parceiros sexuais. Aproxi- madamente 90% delas no apresentaram anormalidades no exame citopatolgico convencional (Papanicolaou). O tem- po de seguimento dos estudos variou entre 26 e 60 meses. Apesar dos autores da reviso declararem no haver confito de interesses, todos os estudos includos foram fnanciados por indstrias farmacuticas. Os autores avaliaram em con- junto (no mesmo grfco de meta-anlise) a efccia das vaci- nas. Os revisores consideraram alta a qualidade dos estudos, que possuam sigilo na alocao, tamanho adequado para as amostras, cegamento e perdas de seguimento. Contudo, no foi encontrada avaliao do autor sobre o mtodo de randomizao utilizado nos estudos. Para NIC II+ associada ao HPV 16: foram selecionados quatro estudos (todos de fase III, com um total de 28.639 participantes) sendo um deles com a vacina monovalente, um estudo com a vacina tetravalente e dois com a vacina bivalente. A anlise por ITT desses estudos encontrou risco relativo de 0,47 (IC 95%: 0,36 a 0,61; 85/14.506 no grupo da vacina versus 232/14.523 no grupo controle); entretanto, houve heterogeneidade entre os estudos (I 2 = 87%). Os da- dos sugerem efccia de 53% (1 risco relativo) indicando benefcio estatstico do uso da vacina para leses associadas ao HPV 16. Quando analisado por protocolo (trs estudos includos, de fase III, com um total de 22.940 participantes, sendo um com a vacina tetravalente, um com a monovalente e um com a bivalente), encontrou-se um risco relativo de 0,04 (IC 95% 0,01 a 0,11; 3/11.617 no grupo vacina versus 93/11.323 no grupo controle). H homogeneidade por essa anlise (I 2 =0). Os dados sugerem efccia de 96% no grupo vacinado (1 risco relativo). Para NIC II+ associada ao HPV 18: foram selecionados trs estudos (todos de fase III, com um total de 28.053 parti- cipantes), sendo dois deles com a vacina bivalente e um com a tetravalente. A anlise por ITT desses estudos encontrou risco relativo de 0,16 (IC 95%: 0,08 a 0,34; 8/14.023 vacina versus 53/14.030 controle). Os estudos foram relativamente homogneos (I 2 = 9%). Os dados sugerem 84% de proteo contra o HPV 18. Quando analisado por protocolo (dois estudos de fase III, sendo um com a vacina tetravalente e um com a bivalente, totalizando 23.565 participantes), encontrou-se um risco relativo de 0,10 (IC 95% 0,03 a 0,38; 2/11.849 no grupo vacina versus 26/11.716 no grupo controle). H homogeneidade por essa anlise (I 2 =0). Os dados sugerem efccia de 90% para esse subtipo no grupo vacinado (1 risco relativo). Para NIC II+ associada a outros tipos oncognicos no presentes nas vacinas (HPV 31, 33, 45, 52, 58): Para a anlise por inteno de tratar foram selecionados trs es- tudos (todos de fase III, com um total de 34.476 participan- tes), sendo dois deles com a vacina tetravalente e um com a bivalente. Essa anlise encontrou risco relativo de 0,79 (IC 95% 0,67 a 0,92; 267/17.213 grupo vacina versus 341/17.263 grupo controle). Encontrou-se heterogeneidade signifcativa entre os estudos (I 2 = 74%). J a anlise por protocolo (foram includos os mesmos trs estudos da anlise por ITT, com um total de 25.011 participantes) encontrou risco relativo de 0,58 (IC 95% 0,43 a 0,77; 74/12.478 no grupo vacina versus 130/12.533 no grupo controle), sugerindo proteo BRATS Boletim Brasileiro de Avaliao de Tecnologias em Sade 6 cruzada de, aproximadamente, 42% para estes outros tipos oncognicos. Os dados foram relativamente homogneos (I 2 = 36%). Eventos adversos associados s vacinas: no geral, foi detectada, em todos os ensaios clnicos (sete estudos, sendo um de fase II e o restante de fase III, totalizando 43.856 participantes), a incidncia de eventos adversos. O mais comum foi dor no local da aplicao (83%93,4% no grupo da vacina versus 75,4%87,2% no grupo controle), sem se observarem diferenas estatisticamente signifcativas. Dor de cabea e fadiga foram reaes adversas sistmicas mais comuns, ocorrendo em 50 60% dos pacientes. Com relao aos eventos adversos graves, no houve diferenas estatisticamente signifcativas na incidncia entre os grupos. Heterogeneidade: o autor realizou anlise de sensibili- dade a fm de identifcar as causas da heterogeneidade dos desfechos relacionados s leses associadas ao HPV 16 (NIC II+). Os estudos no diferiram quanto qualidade metodo- lgica e por isso o autor no atribuiu os resultados heterog- neos metodologia. Tambm foram avaliados: caracterstica da populao (fatores de prognstico basais como idade, prevalncia de HPV e nmero de parceiros sexuais durante a vida), critrios de incluso e excluso, interveno, compara- dores e desfechos escolhidos. O autor atribuiu peso maior heterogeneidade em um dos estudos (FUTURE II efccia da vacina tetravalente) 33 , o qual inclua grande nmero de participantes j expostos aos subtipos da vacina do HPV. Medeiros LR et. al. (2009) 34 Reviso sistemtica de seis ensaios clnicos randomizados, duplo-cegos e placebo-controlados avaliou a efccia, segu- rana e imunogenicidade da vacina monovalente, bivalente e tetravalente. Os estudos foram multicntricos e conduzidos em diferentes pases. A seleo dos estudos e a avaliao da qualidade da evidn- cia foram feitas segundo a classifcao Oxford - Centre for Evidence-Based Medicine Level of Evidences Classifcation. Foram includos estudos que apresentaram pelo menos nvel 1 nes- sa classifcao. Observou-se nestes estudos a ocorrncia de randomizao, cegamento, sigilo da alocao (apenas quatro estudos apresentaram esse parmetro de maneira adequada) e relatos de perdas de seguimento. Os ensaios clnicos selecionados foram conduzidos com mulheres entre 9 a 26 anos, com infeco prvia ou no por qualquer tipo de HPV (portanto, foram includas mulheres com anticorpos para o HPV e mulheres que foram DNA- HPV positivas). O perodo de seguimento dos estudos variou entre 12 e 48 meses. Entre os desfechos primrios de efccia analisados encontram-se a incidncia de leses detectveis citologica e histologicamente (NIC II e III). Os desfechos secun- drios foram segurana da vacina e imunogenicidade. A avaliao dos resultados foi feita por ITT. Foi feita anlise de sensibilidade para a comparao dos desenhos, qualidade e heterogeneidade entre os estudos. Quanto preveno de leses detectveis cito/ histologicamente: a reviso encontrou que a vacina bivalente reduziu as taxas de leso de alto grau (NIC II ou III: dois ECR, 2/9879 0,02% no grupo da vacina versus 26/9878 0,26% no grupo controle; OR 0,09 IC 95% 0,03 a 0,34), em um perodo de 14,8 a 44 meses. O autor relata que no houve heterogeneidade (I 2 =0%). A reviso analisou juntamente a vacina tetravalente e monovalente e encontrou que as duas reduziram as taxas de leso de alto grau (trs ECR, sendo que dois utiliza- ram vacina tetravalente e um utilizou a monovalente; 173/10.003 1,73% grupo vacina versus 312/10.010 3,11% para grupo placebo; OR 0,54 IC 95% 0,30 a 0,98), de 36 a 48 meses. A reviso mostrou heterogenei- dade e inconsistncia (I 2 = 81,3%) para esse desfecho com essas vacinas, o que pode ter ocorrido devido ao pequeno nmero de ECR includos na reviso, perodos de segui- mento variveis e diferentes desfechos avaliados. Quanto segurana das vacinas: a reviso encontrou que eventos adversos no local da aplicao, como dor, ver- melhido e inchao, foram signifcativamente maiores no grupo que utilizou a vacina bivalente, quando comparados ao grupo controle (dois ECR; 5925/9879 - 60% no grupo da vacina versus 4334/9878 44% grupo placebo; OR 1,74, IC 95% 1,27 a 2,40). Esses dados foram hetero- gneos (I 2 = 70,7%). Porm, nos eventos adversos sist- micos (artralgia, fadiga e febre), eventos adversos graves ou morte, no foi encontrada diferena estatisticamente signifcativa. Em relao vacina tetravalente, no foram encontradas diferenas estatisticamente signifcativas na incidncia de eventos adversos ou morte entre o grupo da vacina e o grupo controle. Heterogeneidade: foi feita anlise de sensibilidade para a comparao dos desenhos, qualidade e heterogeneidade entre os estudos. Como resultado, a anlise encontrou que as diferenas nos desenhos/qualidade dos estudos e entre os tipos de vacinas no afetaram os dados obtidos na reviso sistemtica (para os quatro estudos com adequado sigilo da alocao). Os fatores atribudos heterogeneida- de foram a incidncia de diferentes tipos de HPV, o fato de os estudos serem multicntricos e a conduo em di- BRATS Boletim Brasileiro de Avaliao de Tecnologias em Sade 7 versos pases. Por isso, os resultados da meta-anlise devem ser interpretados com cautela. Rambout L et. al. (2007) 31 Reviso sistemtica com meta-anlise de seis ECR (Fase II e III), placebo-controlados, avaliou efccia e segurana das vacinas mono, bi e tetravalente para os desfechos clini- camente associados histria natural de infeco por HPV oncognicos (incidncia de infeco, infeco persistente e a presena de leses cervicais de alto/baixo grau). Dentre os desfechos, foram considerados para a presente anlise ape- nas as leses cervicais de alto grau e a incidncia de reaes adversas e morte, avaliados tanto por protocolo quanto por inteno de tratar modifcada Os estudos foram multicntricos e a maioria conduzida em diferentes pases (cinco estudos). A seleo dos estudos e a avaliao da qualidade da evidncia foi feita segundo a escala de Jadad 35 ; todos os estudos desta meta-anlise obti- veram pontuao 5 na referida escala, alm de uma avaliao separada do sigilo da alocao (avaliada como adequada em quatro dos seis estudos). A populao incluiu mulheres de 15 a 25 anos que tive- ram, ao longo da vida, no mximo, seis parceiros sexuais. Aproximadamente 90% no apresentaram anormalidades no exame citopatolgico convencional (Papanicolaou). O perodo mdio de seguimento dos estudos foi de seis meses, e o maior seguimento em um deles encontrado foi de 47,7 meses. Todos os estudos includos na reviso foram fnan- ciados por indstrias farmacuticas. Leses cervicais de alto grau: cinco dos seis estudos pri- mrios includos na reviso tinham por objetivo avaliar esse desfecho. A anlise por protocolo encontrou OR de 0,14 (IC 95%: 0,09 a 0,21; 1/8301 no grupo da vacina versus 86/8268 no grupo controle) e a por inteno de tratar modifcada encontrou OR de 0,52 (IC 95%: 0,43 a 0,63; 142/18096 no grupo vacina e 277/18170 no grupo controle). Quando ava- liados por ITT modifcada, os estudos foram heterogneos (I 2 = 68,3%). Eventos adversos e morte relacionados vacina: fo- ram observados poucos eventos; os mais comuns estavam relacionados ao stio de aplicao. Dor de cabea, fadiga e mialgia foram as reaes sistmicas mais comuns, mas tam- bm foram relatados distrbios gastrointestinais, prurido e febre, em aproximadamente 15% das mulheres. Quanto aos efeitos adversos graves (broncoespasmo, hipertenso, gas- troenterite e difculdade de movimentao das articulaes) ou mortes, no houve diferena na frequncia entre os gru- pos controle e vacina. Nenhuma das mortes foi relacionada ao seu uso. A reviso relata que os dados por protocolo permitem inferir que a vacinao de adolescentes que ainda no ini- ciaram a vida sexual (no previamente expostas ao HPV) pode ser uma boa estratgia nos programas de vacinao. J os dados por ITT modifcada estimam populaes mais heterogneas e com menor aderncia. Segundo os autores, a vacina parece ser altamente efcaz para quem recebeu todas as trs doses. Como limitaes, destacam-se: a necessidade de estudos com longo perodo de seguimento; a difculdade de preservao dos efeitos da randomizao sobre a amostra, uma vez que menos da meta- de dos participantes includos na randomizao inicial foram avaliados durante todo o perodo de seguimento e mais de 35% foram excludos de algumas anlises; e o comprometi- mento da validade externa, dada pela populao do estudo e pela taxa de cobertura da vacina para apenas dois dos tipos oncognicos. Assim, vieses podem ter sido introduzidos na anlise por ITT modifcada levando heterogeneidade, particularmente relacionada populao. Conforme avaliao do CRD (Centre for Reviews and Dissemi- nation), as concluses dos autores foram representativas das evidncias disponveis a respeito da efccia na preveno de infeces HPV tipo-especfcos das vacinas e leses cervi- cais precursoras. O resultado satisfatrio para a populao da reviso 36 . Informaes econmicas Estudos de Avaliao Econmica sobre a utilizao da vacina contra HPV Vrios estudos de avaliao econmica sobre a utilizao da vacina contra HPV foram feitos nos ltimos anos, tanto em pases desenvolvidos como em desenvolvimento, com o intuito de demonstrar a relao custo-efetividade de sua in- troduo nos sistemas de sade. Das avaliaes econmicas realizadas, destacam-se as de forma completa, ou seja, que compararam os programas de rastreamento j existentes em um dado pas (como, por exemplo, o mtodo Papanicolaou) com a vacina contra HPV combinada prtica de rastrea- mento j utilizada. Dos vrios estudos existentes, optou-se por apresentar nessa publicao o estudo brasileiro intitulado Avaliaes Econmicas do uso da vacina contra o Papilomavrus Humano (HPV) em meninas adolescentes: uma reviso sistemtica 3 . Esse estudo se destaca porque traz uma re- cente reviso da literatura sobre o tema e, ainda, porque traz subsdios para um estudo que avalie o custo-efetividade da incorporao da vacina no Brasil. BRATS Boletim Brasileiro de Avaliao de Tecnologias em Sade 8 Foram analisados 39 estudos nessa reviso sistemtica, in- cluindo avaliaes econmicas de vrios pases como Taiwan, Mxico, Canad, Chile, Blgica, Sua, Peru, Itlia, Islndia, Frana, Dinamarca, Austrlia, frica do Sul, Estados Uni- dos, Brasil, entre outros. Para o Brasil, foram includos dois estudos realizados por pesquisadores estrangeiros. Na maio- ria dos estudos selecionados (cerca de 95%), a populao alvo para a introduo da vacina foi de meninas com idade entre 9 e 12 anos e, em cerca de 88%, foram considerados valores de efccia da vacina igual ou superiores a 90%. Com relao durao da imunidade, houve a predominncia de estudos que simularam a imunidade para a toda a vida (cerca de 85% do total). O autor chama a ateno que essa varivel importante porque infuencia tanto a efetividade da vacina quanto os custos decorrentes dos possveis reforos vacinais. Com relao a esses dados, na parte de Evidncias deste Boletim, constatou-se que a faixa etria da populao alvo para a introduo da vacina foi de mulheres entre 9 a 44 anos. Com relao efccia, observou-se que no estudo de Lu B et. al. (2011) 32 a mesma chegou a 90%. No quesito imu- nidade, notou-se que no existem dados sufcientes sobre a sua durao. Ainda necessrio um maior tempo de acom- panhamento da populao vacinada para o conhecimento da persistncia da proteo. importante salientar que o mtodo de rastreamento mais presente nos estudos includos na reviso sistemtica de avaliaes econmicas foi o teste de Papanicolaou, que foi mencionado de forma isolada ou em associao a outros mtodos em 37 dos 39 estudos selecionados. Outro ponto relevante com relao s taxas de descontos de custos e benefcios utilizadas nos estudos. O autor aponta que esse parmetro extremamente importante porque os custos relacionados implantao da vacina HPV esto presentes nos primeiros anos de sua introduo ao passo que os seus benefcios, como, por exemplo, a preveno de leses pr- cancerosas e o prprio cncer do colo do tero, demoram vrios anos para acontecer. Assim, a maioria dos estudos (35 no total) utilizou taxas de desconto entre 3 e 3,5%. Para os dois estudos brasileiros, a taxa de desconto foi de 3%. Com relao anlise de sensibilidade, foi testado um total de 42 parmetros. O autor chama a ateno que, em funo dos 10 parmetros mais testados, fca evidente a incerteza que ainda permeia o tema. Segundo o autor, esses parme- tros incluram 5 itens relacionados vacina, quais sejam: os custos, a efccia, a durao da imunidade, a necessidade de reforo e a cobertura do programa de vacinao. Quanto aos resultados, a grande maioria dos estudos da reviso sistemtica apontou que a vacina contra HPV, quan- do combinada aos mtodos de rastreamento tradicionais, custo-efetiva. Apenas dois estudos demonstraram, de forma clara, que a vacinao no custo-efetiva: um foi realizado tomando-se como base a realidade da Holanda; e o outro, a realidade de Israel. No que diz respeito aos estudos brasileiros includos na reviso sistemtica, o autor cita um que avalia o Brasil isoladamente 38 e outro que analisa o Brasil como parte de um conjunto de pases da Amrica Latina 39 . Sobre os dados encontrados pelo autor no estudo de Goldie et. al. (2007) 38 , ele destaca: um estudo de custo-efetividade na perspectiva da sociedade que considera os efeitos da imunidade herdada; foi considerado o uso da vacina bivalente em meninas de 9 anos, em que se assumiu uma efccia de 100% e cobertura vacinal de 70%; a estratgia de rastreamento examinada foi a realizao de 3 testes de citologia convencional; a taxa de desconto foi de 3% e foi considerado um custo por menina vacinada de USD 25,00 (em valores do ano de 2000). A concluso desse estudo de que a imunizao adicionada ao rastreamento seria custo-efetiva. Sobre o outro estudo brasileiro, Colantonio et. al. (2009) 39 , o autor destaca: um estudo de custo-utilidade na perspectiva do sistema de sade; considera a imunidade cruzada para os outros subtipos virais cobertos pela vacina bivalente; o custo por menina vacinada foi de USD 210,00 (em valores do ano de 2006), no qual foram includos os custos do programa; a estratgia foi o teste de Papanicolau realizado a cada 3 anos a partir dos 18 anos de idade; cobertura de 50% e a taxa de des- conto foi de 3%. A concluso desse estudo tambm de que a imunizao adicionada ao rastreamento seria custo-efetiva. Diante dos dados dos estudos que abordaram a realidade brasileira, o autor refora as incertezas que persistem sobre o uso da vacina HPV, como: o preo da vacina, a durao da imunidade, a cobertura vacinal e a imunidade cruzada. Segundo o autor, deve-se tambm questionar a taxa de desconto utilizada nos estudos, uma vez que elas no so exatamente as recomendadas para o Brasil. Ademais, o autor pondera que, alm de se observar os resultados positivos dos estudos de custo-efetividade da vacina para o Brasil, necessrio verifcar a existncia de disponibilidade de recursos, e uma ferramenta efcaz para isso so os estudos de impacto oramentrio. Impacto oramentrio Outro tipo de estudo utilizado na tomada de deciso sobre a incorporao de novas tecnologias a anlise de impacto oramentrio, a qual fornece aos tomadores de deciso uma estimativa de quanto seria o gasto caso se optasse por intro- duzi-las no sistema de sade. Essa anlise distingue-se da de custo-efetividade em pelo menos dois pontos fundamentais: BRATS Boletim Brasileiro de Avaliao de Tecnologias em Sade 9 i) ela essencialmente de curto prazo, restringindo suas pre- vises a perodos de um a cinco anos diferentemente dos estudos de custo-efetividade, que geralmente extrapolam custos e benefcios em sade a perodos longos, usualmente para todo o tempo da vida; ii) ela faz uma estimativa prag- mtica, assumindo que ao incorporar uma nova tecnologia no sistema de sade mesmo esta apresentando benefcios superiores quelas j incorporadas haveria um processo de substituio gradual ao longo do tempo, o que, em princpio, no ocorre em estudos de custo-efetividade. Assim, para adicionar mais um elemento discusso acer- ca da incorporao da vacina contra o HPV, optou-se por estimar o eventual impacto oramentrio dessa tecnologia no sistema pblico de sade. Para isso, foram utilizadas as seguintes informaes: Quadro1. Informaes utilizadas para estimar o impacto oramentrio Perspectiva da anlise O Sistema nico de Sade, por meio do Programa Nacional de Imunizaes do Ministrio da Sade PNI/MS Horizonte temporal Optou-se por considerar um perodo de trs anos, perodo usualmente uti- lizado em estudos dessa natureza. Custo da vacina contra o HPV Segundo informao disponvel na Lista de Preos da Cmara de Regulao do Mercado de Medicamentso CMED, a vacina bivalente pode ser com- ercializada em instituies pblicas ao preo mximo de R$ 286,00 a dose 40
e, a quadrivalente, ao preo mximo de R$ 373,88 a dose. No entanto, por meio do fundo rotatrio da Organizao Pan-Americana da Sade (OPAS), para alguns pases em desenvolvimento da Amrica, a vacina foi disponibi- lizada pelo valor de 14 dlares a dose. Assim, assumiu-se esse valor nesta estimativa de impacto oramentrio, que, em moeda nacional, estaria em torno de R$ 25,00. Nmero de doses necessrias Segundo a melhor evidncia disponvel, so necessrias trs doses da vacina para se obter uma eccia desejvel. Nmero de benecirias na vacina contra HPV Optou-se por considerar meninas de dez anos, as quais totalizam 1.712.070, segundo Censo 2010 (IBGE) 41 . Cobertura vacinal Assumiu-se uma cobertura vacinal de 100%, pois mesmo sendo muito difcil obter esses resultados experincias internacionais apontam a obteno de cobertura em torno de 50-70% 42, 43, 44 o Programa Nacional de Imunizaes do SUS deve estar preparado para atender a totalidade da populao alvo (meninas de dez anos, no caso desta aplicao). Custo da logstica para implantar um programa de vacinao em mbito nacional Estima-se que esse custo seja em torno de 28 milhes de reais. Esse valor no inclui possveis investimentos na ampliao da rede de frios (necessria para estocar as vacinas), material de cunho educativo (cartilhas e campanhas nos meios de comunicao), entre outros. Ademais, a contrapartida dos outros membros federados (estados, Distrito Federal e municpios) no foi considerada neste clculo de impacto oramentrio, visto que a perspectiva adotada do Programa Nacional de Imunizaes do Ministrio da Sade. Eventual reduo de custo em outras reas da sade Em curto prazo, no haveria reduo de custos em outras reas, visto que os benefcios da vacina contra o HPV se daro em longo prazo casos de cncer de colo do tero evitados, por exemplo.
BRATS Boletim Brasileiro de Avaliao de Tecnologias em Sade 10 Levando em considerao essas informaes, obtm-se uma estimativa anual de impacto oramentrio de R$ 160 milhes, conforme quadro a seguir:
Quadro 2. Variveis e Valores considerados no impacto oramentrio Variveis Valores Horizonte temporal 3 anos Custo de cada dose da vacina contra o HPV R$ 25,00 Nmero de doses necessrias 3 doses Nmero de benecirias da vacina contra HPV 1.712.070 meninas Cobertura vacinal 100% Custo da logstica para implantar um programa de vacinao em mbito nacional R$ 28 milhes Impacto oramentrio R$ 160 milhes Esse impacto oramentrio de R$ 160 milhes pode che- gar a R$ 500 milhes ao longo de trs anos. Em 2011, o oramento total autorizado para o Programa Nacional de Imunizaes do Ministrio da Sade foi de aproximadamen- te R$ 600 milhes para aquisio de 44 imunobiolgicos (vacinas e soros). Dessa forma, dever haver substancial incremento no oramento do PNI/MS, caso seja introdu- zida a vacinao contra o HPV no sistema de sade, pois ela comprometeria mais de 25% do oramento atual desse programa. Discusso e Consideraes Finais O Programa de Rastreamento Segundo as orientaes da Organizao Mundial de Sade (OMS) 37, um programa de rastreamento efetivo deve alcanar o maior nmero possvel de mulheres e, para isto recomenda que o programa seja integrado a rede de ateno bsica. Deve contemplar tambm aspectos da garantia da qualidade, como: ampla cobertura, coleta de esfregao cer- vical realizada por profssionais habilitados e devidamente treinados, anlise laboratorial centralizada para o controle de qualidade, resultados disponibilizados prontamente e integrao do citolgico aos processos diagnsticos e tera- puticos adequados. Quanto cobertura do rastreamento, observa-se que, no Brasil, grande nmero de mulheres j fez o exame uma vez na vida. Segundo Gakidou et. al. (2008) 28 , isso indica que essas mulheres tiveram contato com um obstetra ou ginecologista nos servios de sade, e que o sistema pode ter a capacidade de prover um rastreamento efetivo para um grande nmero de mulheres. No entanto, persistem diferenas regionais e socioculturais importantes, como pelos inquritos PNAD 2003 27 e 2008 28 . Fatores como renda, escolaridade, local de moradia, acesso ao servio de sade, dentre outros, infuen- ciam a realizao ou no do exame, evidenciando a inequida- de como uma lacuna importante na efetividade do programa de rastreamento no Brasil. Quanto ao mtodo utilizado para o rastreamento, existem muitas discusses sobre qual a melhor tecnologia a ser uti- lizada, entre elas: mtodos de inspeo visual (VIA), HPV DNA e citologia em meio lquido. No entanto, importante ressaltar que o rastreamento um conceito de sade pblica relacionado a questes sociais, culturais, econmicas, de estrutura dos servios de sade, e a introduco de novas tecnologias, isoladamente, no garante o maior impacto do programa como um todo 45 . Essas questes devem ser levadas em considerao ao se discutir a incorporao ou substituio de tecnologias para o rastreamento. Tendo em vista a preocupao com a qualidade do pro- grama de rastreamento, o Ministrio da Sade (Instituto Nacional de Cncer/INCA) lanou recentemente uma verso revisada e atualizada das Diretrizes Brasileiras para o Rastreamento do Cncer de Colo do tero 8 , em que defne o mtodo de rastreamento, a faixa etria indicada, a periodi- cidade de realizao do exame citopatolgico e as condutas clnicas frente aos seus resultados. Alm disso, a expanso da ateno bsica constitui-se em fator importante para a maior cobertura e sustentabilidade do programa de controle do cncer. A vacinao contra HPV Os dados de efccia da vacina devem ser extrapolados para a perspectiva populacional com cautela, visto que refetem duas situaes distintas, os resultados obtidos por protocolo e os obtidos por inteno de tratar. A primeira, relacionada aos resultados obtidos nos ensaios clnicos na populao de mulheres sem contato prvio com o HPV e que seguiram o protocolo proposto - que poderia ser o esperado se todas as meninas adolescentes da coorte recomendada, ainda no expostas ao vrus, fossem vacinadas e recebessem as trs doses - representando, dessa forma, o melhor cenrio. Isso permite estimar que poderiam ser ob- tidos resultados semelhantes aos encontrados nos ensaios clnicos (efccia de 90 e 96% para NIC 2+ associada ao HPV 18 e 16, respectivamente) 32 . J os dados analisados por inteno de tratar estariam mais prximos das condies reais, no caso das coortes a serem vacinadas inclurem mulheres com e sem contato prvio ao HPV e com diferentes nveis de adeso vacinao, pois in- BRATS Boletim Brasileiro de Avaliao de Tecnologias em Sade 11 cluem dados de mulheres que seguiram de forma varivel o protocolo proposto, incluindo os abandonos. A questo da cobertura vacinal tem se mostrado crtica, pois quanto maior o nmero de doses recebidas, melhor a efccia da vacina: 53% para as leses NIC 2+ associadas ao HPV 16 naquelas pessoas que receberam pelos menos uma dose vacina e de 84% para as mesmas leses associadas ao subtipo 18 32 . A experincia de pases que introduziram a vacina nos programas nacionais de imunizao mostra que a adeso tem sido subtima devido baixa percepo do risco de infeco, ausncia de benefcios imediatos e difculdades especfcas na vacinao de adolescentes. As taxas de con- cluso dos esquemas que envolvem multidoses, nesta faixa etria, podem ser baixas, apesar da aceitao da primeira dose. Falhas ao completar o esquema vacinal inteiro podem signifcar a diferena entre o sucesso ou fracasso do progra- ma de imunizacao 46 . Fatores como crenas individuais sobre suscetibilidade, a percepo da efccia da vacina, atitudes dos pais e da famlia, prticas sexuais e culturais, atitudes e reaes do provedor quanto qualidade do programa de vacinas (por exemplo, disponibilidade) tm sido identifcados como fatores que afetam a aceitao da vacina 46 . Nos pases em desenvolvimento, as taxas de vacinao po- dem, potencialmente, ser ainda menores que as atualmente apresentadas pelos pases desenvolvidos, dado que vacinar pr-adolescentes e adolescentes um fenmeno relativa- mente novo, sem um cronograma bem estabelecido para imunizaes nessa faixa etria 46 . Estes resultados corroboram a importncia da compre- enso de que aumentar a adeso vacinao entre os ado- lescentes e seus responsveis fundamental para otimizar a efccia da vacina 46 . A Vacinao e o Programa de Rastreamento Questes relacionadas aos programas de rastreamento devem ser consideradas quando se trata da deciso sobre a incorporao da vacina HPV, entre elas, quais as implica- es para as diretrizes clnicas do rastreamento e sobre o comportamento das mulheres com relao realizao do rastreamento, tendo em vista que o rastreamento deve ser continuado mesmo para adolescentes e mulheres que rece- bem a vacina, dado que: i. a vacina no protege para todos os gentipos de HPV que podem causar cncer de colo do te- ro; ii. algumas mulheres vacinadas podem no ter recebido as trs doses da vacina, no ter recebido as doses nos intervalos preconizados ou no ter o benefcio integral da vacina; iii. as mulheres que j tiveram contato com algum dos gentipos de HPV que a vacina protege podem no se benefciar dela, ou apenas parcialmente. Alm disso, nas dcadas iniciais, aps a introduo da vacina, o contingente populacional de mulheres que no ter indicao para receber a vacina e que depender exclusivamente das tecnologias de rastreamento para o controle do cncer continuar majoritrio. Observa-se que nos pases que incorporaram a vacina 47, 48, 49, 50, 51 a recomendao de que todas as mulheres vacinadas devem continuar realizando o rastreamento de Papanicolau, com a mesma periodicidade e faixa etria preconizadas an- teriormente nos protocolos de rastreamento destes pases. A Austrlia, por exemplo, que foi o primeiro pas a incor- porar a vacina, continua com o mesmo protocolo, intervalo de 2 anos em mulheres de 18 a 70 anos, para as mulheres vacinadas e no vacinadas, devido a possveis confuses de comunicao caso optassem por estratgias diferenciadas, tendo em vista a necessidade de continuidade de rastrea- mento nas mulheres vacinadas 51 . Para o Canadian Consensus Guidelines 49 , a vacinao implicar em algumas mudanas nas prticas dos laboratrios, relacio- nadas ao fuxo de trabalho, capacitao da equipe e procedi- mentos para a certifcao da qualidade, j que provavelmente haver mudanas nos gentipos de HPV mais prevalentes. Outra mudana encontrada em alguns pases (Canad, Austrlia) 49,51 a integrao das bases de dados de rastrea- mento e registro da vacinao. Isto importante para moni- torar os indivduos vacinados, alertar quanto periodicidade do rastreamento e outras intervenes e avaliar a efetividade da vacina 49 . Um estudo realizado nos Estados Unidos, em que foi avaliada a inteno das mulheres de 18 a 74 anos em reali- zar o rastreamento para o cncer cervical aps a vacinao demonstrou que as mulheres que haviam sido vacinadas apresentaram maior inteno de realizar o rastreamento nos prximos trs anos do que as mulheres no vacinadas (98,1% e 92,7% respectivamente, p < 0,001). Para os pesquisadores, as mulheres que foram vacinadas provavelmente possuem este comportamento porque so mais motivadas aos cuida- dos preventivos. No entanto, o estudo foi realizado somente em mulheres adultas e sabe-se que o pblico prioritrio para a vacinao so meninas pr-adolescentes e adolescentes, que provavelmente tero comportamento diferenciado fren- te mesma situao. Uma das razes o fato da deciso da vacinao ser tomada pelos pais e no pelas meninas 52 . Alm disto, todas as mulheres que participaram da pesqui- sa j tinham realizado algum exame de Papanicolau, ou seja, mulheres que nunca haviam feito no foram entrevistadas. No Brasil sabe-se que mulheres de menor renda e baixa es- colaridade possuem menor cobertura para o rastreamento 4 . BRATS Boletim Brasileiro de Avaliao de Tecnologias em Sade 12 Em publicao recente 53 , afrma-se que o grande desafo da vacina contra o HPV nos pases que optaram por incorpor- la alcanar uma cobertura vacinal satisfatria em meninas que ainda no iniciaram sua vida sexual, para a garantia da preveno em longo prazo do cncer de colo de tero. Para isto, considera-se importante elaborar estratgias de comu- nicao para aumentar a captao e realizar adaptaes s particularidades regionais. Alguns autores afrmam que para pases, regies ou es- tratos da populao em que a cobertura do rastreamento muito baixa a vacinao seria uma estratgia muito efetiva, tendo em vista que h melhor infraestrutura e organizao nos programas de imunizao do que nos programas de rastreamento para o cncer de colo do tero 54 . No entanto, para obter a melhor efetividade na preveno do cncer de colo do tero seria necessrio no s a estratgia de vacinao bem sucedida, como tambm um organizado programa de rastreamento. Concluso Para respaldar a discusso e a deciso sobre a incorporao da vacina contra o HPV no calendrio vacinal, um estudo de avaliao econmica est sendo fnanciado pelo Ministrio da Sade e, em breve, os resultados sero disponibilizados como mais um elemento para subsidiar a tomada de deciso quanto incorporao da vacina contra HPV. Tendo em vista o contexto brasileiro, alguns aspectos devem ser considerados para alm do valor da razo de custo-efetividade da vacina para a tomada da deciso da incorporao. Ressaltam-se os obstculos a serem supera- dos com relao qualidade do programa do rastreamento, como a efetividade do acompanhamento das mulheres com exames alterados, a garantia da qualidade do exame citolgi- co (monitoramento da coleta e reestruturao da rede labo- ratorial), qualifcao dos profssionais e a pronta entrega do resultado dos exames. No entanto, importante ressaltar a tendncia de reduo da mortalidade por cncer de colo de tero j observada no Brasil, sendo este resultado consequncia do aumento da cobertura do programa de rastreamento. Considerando que se trata da vacinao contra uma do- ena sexualmente transmissvel em meninas que ainda no iniciaram sua vida sexual, deve-se ressaltar a importncia de estratgias de comunicao, principalmente com a preocupa- o de no desestimular o uso de preservativos, j que pode haver uma confuso de informaes com os termos HPV e HIV, bem como com relao percepo de proteo por outras doenas transmitidas sexualmente. Alm disto, devem-se considerar tambm as relevantes diferenas regionais, que podem ser determinantes para estratgias diferenciadas de preveno. J com relao ao Programa Nacional de Imunizao importante considerar a infraestrutura necessria para incluir mais uma vacina no calendrio vacinal. O Programa Nacional de Imunizao brasileiro reconhecido mundialmente pelos seus exitosos resultados, no entanto j se encontra dependendo de refor- os de investimento para a manuteno da sua qualidade e dos seus rendimentos, isto sem levar em considerao uma nova tecnologia. Logo, independente da incorporao da vacina do HPV necessria a superao de alguns obstculos para a melhoria do programa brasileiro de rastreamento, tendo em vista a necessidade da sua continuidade e a sua importncia para a preveno dos casos de cncer de colo do tero. Neste caso, no se trata da escolha entre tecnologias concorrentes, mas da garantia de ofertar uma tecnologia com seu potencial mximo de efetividade, assegurando o direito das mulheres vida. Referncias Bibliogrficas 1- Novaes HM. A vacina contra HPV e o cncer de colo de tero: desafos para a sua incorporao em sistemas de sade. Rev Bras Epidemiol 2008; 11(3): 505-25. 2- Tota J, et al. Epidemiology and burden of HPV infection and related diseases: implications for prevent strategies. Preventive Medicine 2011; 53 (2011) S12S21. 3-Andrade CJ. Avaliaes econmicas do uso da vacina contra o Papilomavrus Humano (HPV) em meninas adolescentes: uma re- viso sistemtica [dissertao]. Rio de Janeiro: Centro Biomdico Instituto de Medicina Social, Universidade do Estado do Rio de Ja- neiro; 2010. Disponvel em http://www.academicoo.com/artigo/ avaliacoes-economicas-do-uso-da-vacina-contra-o-papilomavirus- humano-hpv-em-meninas-adolescentes-uma-revisao-sistematica. Acesso em 04 nov 2011. 4- Novaes HM, et. al. Avaliao tecnolgica de vacinas para a preveno de infeco por papilomavrus humano (HPV): estudo de custo-efetividade da incorporao de vacina contra HPV no Programa Nacional de Imunizaes/PNI do Brasil. Estudo pro- movido pelo Departamento de Cincia e Tecnologia (DECIT) da Secretaria de Cincia e Tecnologia e Insumos Estratgicos (SC- TIE) do Ministrio da Sade (MS), em parceria com o Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientfco e Tecnolgico (CNPq) do Ministrio de Cincia e Tecnologia (MCT). Julho 2011. 5- Parkin DM, Bray F. Chapter 2: The burden of HPV-related cancers. Vaccine 2006; 24(Suppl 3): S11-25. 6- Snijders PJ, Steenbergen RD, Heideman DA, Meijer CJ. HPV- mediated cervical carcinogenesis: concept and clinical implications. J Pathol 2006; 208: 152-64. BRATS Boletim Brasileiro de Avaliao de Tecnologias em Sade 13 7- Queiroz AM, Cano MA, Zaia JE. O papiloma vrus humano (HPV) em mulheres atendidas pelo SUS, na cidade de Patos de Minas MG. Rev Bras Anlises Clnicas 2007; 39 (2): 151-157. 8- Diretrizes brasileiras para o rastreamento do cncer do colo do tero, 2011. Instituto Nacional de Cncer/ Ministrio da Sade. Disponvel em: http://www1.inca.gov.br/inca/Arquivos/ Diretrizes_rastreamento_cancer_colo_utero.pdf. Acesso em 10 nov 2011. 9-Zeferino LC, Bedone AJ, Fandes A, Oyakawa N. Durao da neoplasia intraepitelial e do carcinoma invasor de colo uterino: estudo epidemiolgico. RBGO 1998; 20(10): 565-69. 10- Brasil. Ministrio da Sade. Instituto Nacional do Cncer Jos Alencar Gomes da Silva (INCA). Estimativa 2012: Incidncia de Cncer no Brasil. Rio de Janeiro 2011. Disponvel em: http:// www.inca.gov.br/estimativa/2012/index.asp?ID=5. Acesso em 07 dez 2011. 11- Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2010. Disponvel em: http://globocan.iarc.fr. Acesso em 12 dez 2011. 12- Gamarra CJ, Valente JG, Silva GA. Correo da magnitude da mortalidade por cncer do colo do tero no Brasil, 1996-2005. Revista de Sade Pblica 2010; 44:629-38. 13- Bruni L, Diaz M, Castellsague X, et. al. Cervical human pa- Cervical human pa- pillomavirus prevalence in 5 continents: meta-analysis of 1 million women with normal cytological fndings. J Infect Dis 2010; 202 (12), 17891799. 14- van der Graaf Y, Molijn A, Doornewaard H, Quint W, van Doorn LJ, van den Tweel J. Human papillomavirus and the long- term risk of cervical neoplasia. Am J Epidemiol 2002; 156(2): 158-64. 15- Steben M, et al. Human papillomavirus infection: epidemio- logy and pathophysiology. Gynecologic Oncology 2007; 107, S2S5. 16- Smith JS, Lindsay L, Hoots B, Keys J, Franceschi S, Winer R, et. al. Human papillomavirus type distribution in invasive cervical cancer and high-grade cervical lesions: A meta-analysis update. Int. J. Cancer 2007; 121,621-632. 17- Ciapponi, A. et al. Type-Specifc HPV Prevalence in Cervical Cancer and High-Grade Lesions in Latin America and the Caribbe- an: Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS ONE 2011; 6: 1-15. 18- Eluf-Neto J, Booth M, Muoz N, Bosh FX, Meijer CJ, Wal- boomers JM. Human papillomavirus and invasive cervical cancer in Brazil. Br. J. Cancer 1994; 69: 114-9. 19-Ho GY, Bierman R, Beardsley L, Chang CJ, Burk RD. Natu- ral history of cervical papillomavirus infection in young women. The New England Journal of Medicine 1998; 12(7): 423-28. 20-Aleixo Neto A. Aspectos epidemiolgicos do cncer cervical. Rev. Sade Pbl 1991; 25(4): 326-33. 21-Weaver BA. Epidemiology and natural history of genital human papillomavirus infection. JAOA 2006; 106(3): S2-S8. 22-Castellsague X, Munoz N. Cofactors in human papillomavi- rus carcinogenesis-role of parity, oral contraceptives, and tobacco smoking. J Natl Cancer Inst Monogr 2003; 31:208. 23- Bosh FX, Sanjos S. Human papillomavirus and cervical cancer burden and assesment of causality. Journal of National Cancer Institute Monographs 2003; 31: 3-13. 24- National Network for Immunization Information (NNii). Hu- man Papillomavirus. Disponvel em: http://www.immunizationinfo. org/vaccines/human-papillomavirus-hpv. Acesso em 09 nov 2011. 25- Falando sobre cncer do colo do tero. MS/INCA, 2002. Disponvel em: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/ inca/falando_cancer_colo_utero.pdf. Acesso em 10 nov 2011. 26 - Instituto Brasileiro de Geografa e Estatstica. Pesquisa Nacional por Amostra de Domiclios acesso e utilizao dos servios de sade (PNAD 2003). Disponvel em: http://www.ibge.gov.br/ home/estatistica/populacao/trabalhoerendimento/pnad2003/ saude/saude2003.pdf. Acesso em 04 de jan de 2012. 27 - Instituto Brasileiro de Geografa e Estatstica. Pesquisa Na- cional por Amostra de Domiclios um panorama da Sade no Brasil: acesso e utilizao dos servios, condies de sade e fatores de risco e proteo sade (PNAD 2008). Disponvel em: http:// www.ibge.gov.br/home/estatistica/populacao/panorama_sau- de_brasil_2003_2008/PNAD_2008_saude.pdf. Acesso em 04 de jan de 2012. 28 Brasil. Ministrio da Sade. Secretaria de Vigilncia em Sade. Departamento de Anlise de Situao de Sade. Plano de aes estratgicas para o enfrentamento das doenas crnicas no transmissveis (DCNT) no Brasil 2011-2022 / Ministrio da Sade. Secretaria de Vigilncia em Sade. Departamento de Anlise de Situao de Sade. Disponvel em: http://portal.saude.gov.br/por- tal/arquivos/pdf/cartilha_plano.pdf. Acesso em 05 de jan de 2012. 29- World Health Organization. Human papillomavirus and HPV vaccines: technical information for policy-makers and he- alth professional. Initiative for Vaccine Research Department of Immunization, Vaccines and Biologicals. 2007. Disponvel em: http://whqlibdoc.who.int/hq/2007/WHO_IVB_07.05_eng.pdf 30- Martin-Hirsch PL, Wood NJ. Cervical cancer. Clinical Evi- dence. Search date October 2009. 31-Rambout L, Hopkins L, Hutton B, Fergusson D. Prophylac- tic vaccination against human papillomavirus infection and disease in women: a systematic review of randomized controlled trials. CMAJ 2007; 28; 177(5): 469-79. BRATS Boletim Brasileiro de Avaliao de Tecnologias em Sade 14 32- Lu B, Kumar A, Castellsague X, Giuliano AR. Effcacy and safety of prophylactic vaccines against cervical HPV infection and diseases among women: a systematic review & meta-analysis. BMC Infectious Diseases 2011; 11:13. 33- The FUTURE II Study Group. Quadrivalent Vaccine against Human Papillomavirus to Prevent High-Grade Cervical Lesions. New England Journal of Medicine Volume 356, Nmero 19, 1915 - 1927. 34- Medeiros LR, Rosa DD, da Rosa MI, Bozzetti MC, Zanini RR. Effcacy of human papillomavirus vaccines: a systematic quantitative review. International Journal of Gynecological Cancer 2009; 19(7): 1166-1176. 35- Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan DJ, et al. Assessing the quality of reports of randomi- zed clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials 1996; 17(1):1-12. 36- University of York. Centre for Reviews and Dissemination. Disponvel em: <http://www.crd.york.ac.uk> 37- Fletcher RH, Fletcher SW. Epidemiologia clinica: elemen- tos essenciais. 4 ed. Porto Alegre: Artmed; 2006. 38- Pinho AS, Mattos MC. Validade da citologia cervicovaginal na deteco de leses pr-neoplsicas e neoplsicas de colo de tero. Jornal Brasileiro de Patologia e Medicina Laboratorial 2002; 38(3): 225-31. 39- World Health Organization. Manual on the prevention and control of common cancers: WHO Regional Publications, Wes- tern Pacifc Series, No. 20; 1998. 270 p.
40- Goldie SJ, Kim JJ, Kobus K, Goldhaber-Fiebert JD, Salomon J, Oshea MK, et. al. Cost-effectiveness of HPV 16, 18 vaccination in Brazil. Vaccine 2007; 25(33): 62576270. 41- Colantonio L, Gomez J, Demarteau N, Standaert B, Pichon-Riviere A, Augustovski F. Cost-effectiveness analysis of a cervical cancer vaccine in fve Latin American countries. Vaccine 2009; 27(40): 5519-29. 42- Cmara de Regulao do Mercado de Medicamentos CMED. LISTA DE PREOS DE MEDICAMENTOS - PRE- OS FBRICA E PREO MXIMO AO CONSUMIDOR. Atualizada em 20/12/2011. Disponvel em: www.anvisa.gov.br. Acesso em 13 dez 2011. 43- Instituto Brasileiro de Geografa e Estatstica. Censo 2010. Caractersticas da populao e dos domiclios do Censo Demo- grfco 2010. Tabela. Populao e condio no domiclio. Dispo- nvel em: <http://www.ibge.gov.br/home/estatistica/populacao/ censo2010/caracteristicas_da_populacao/tabelas_pdf/tab1.pdf> Acesso em 13 dez 2011. 44- Australian Government. Department of Health and Ageing. Immunise Australia Program. Disponvel em: http://health.gov. au/internet/immunise/publishing.nsf/Content/immunise-hpv. Acesso em 12 dez 2011. 45- Centers for Disease Control and Prevention. Morbidity and Mortality Weekly Report August 26,2011, Vol 60, N 33. National and State Vaccination Coverage Among Adolescents Aged 13 Through 17 years United States, 2010. Disponvel em http://www.cdc.gov/ mmwr/pdf/wk/mm6033.pdf. Acesso em 12 dez 2011. 46- Human papillomavirus (HPV) vaccine coverage monitoring programme 2009/2010. Disponvel em: http://www.dh.gov.uk/ prod_consum_dh/groups/dh_digitalassets/documents/digitalas- set/dh_123826.pdf. Acesso em 12 dez 2011. 47- Bosch FX, Castellsague X, Sanjose S. HPV and cervical cancer: screening or vaccination? British Journal of Cancer 2008; 98, 15 21. 48- Katz IT, Ware NC, Gray G, Haberer JE, Mellins CA, Bangsberg DR. Scalling up human papillomavirus vaccination: a conceptual framework of vaccine adherence. Sex Health 2010; 7(3): 279-286. Doi:10.1071/SH09130. 49 -Saslow D, Castle PE, Cox JT, Davey DD, Einstein MH, Ferris DG, et.al. American Cancer Society guideline for human papillomavirus (HPV) vaccine use to prevent cervical cancer and its precursors. CA Cancer J Clin 2007; Jan-Feb 57(1):7-28. 50- Markowitz LE, Dunne EF, Saraiya M, Lawson HW, Chesson H, Unger ER, Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Quadrivalent human papillomavirus vaccine: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2007 Mar 23;56(RR-2):1-24. 51- Murphy KJ, Howlett R. Screening for Cervical Cancer in Ca- nadian Consensus Guidelines on Human Papillomavirus. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada 2007; 29(8) S27-S36. 52- UK Department of Health. The Green Book chapter on Human papillomavirus (HPV). 53- Farnsworth A. Screening for the Prevention of Cervical Cncer in the Era of Human Papillomavirus Vaccination: An Australian Perspective. Acta Cytologica 2011; 55: 307-312. 54- Price RA, Koshiol J, Kobrin S, Tiro JA. Knowledge and in- tention to participate in cervical cancer screening after the human papillomavirus vaccine. Vaccine 2011; 29: 4238-4243. 55- Schiffman M, Wacholder S. Success of HPV vaccination is now a matter of coverage. The Lancet Oncology, Early Online Publi- cation, 9 Nov 2011. doi:10.1016/S1470-2045(11)70324-2. 56- Stanley M. Human Papillomavirus Vaccines versus Cervical Cancer Screening. Clinical Oncology 2008; 20: 388-394. BRATS Boletim Brasileiro de Avaliao de Tecnologias em Sade 15 Em Destaque Medicamento Xigris retirado do mercado Em 25 de outubro de 2011, o FDA (Food and Drug Administration) notifcou o pblico e os profssionais de sade que a empresa fabricante do medicamento Xigris (alfadrotrecogina ativada) Eli Lilly and Company havia anunciado a retirada voluntria do referido medicamento do mercado mundial 1 . No Brasil, duas apresentaes do Xigris foram disponibilizadas no mercado: frasco contendo 5 mg ou 20 mg de alfadro- trecogina, na forma de p lioflizado para infuso intravenosa. O medicamento indicado para a reduo da mortalidade em pacientes adultos com sepse grave (sepse associada com disfuno orgnica aguda) que tenham um alto risco de morte. No foi estabelecida a efccia em pacientes adultos com sepse grave e baixo risco de morte 1, 2 . Por aumentar o risco de sangramento, Xigris contra-indicado em pacientes nas seguintes situaes clnicas nas quais o sangramento possa estar associado com um alto risco de morte ou morbidade signifcante: sangramento inter- no ativo; acidente vascular cerebral hemorrgico recente (nos ltimos 3 meses); cirurgia intracraniana ou intra-espinhal recente (nos ltimos 2 meses), ou traumatismo cranioenceflico grave; traumatismo com um aumento de risco de sangramento com risco de vida; presena de um cateter epidural; neoplasia intracraniana ou leso de massa ou evidncia de herniao cerebral. Sua reao adversa mais comum nos estudos clnicos fase III foi o sangramento 2 . No estudo clnico PROWESS-SHOCK, recm fnalizado, o Xigris falhou em mostrar benefcio de sobrevida em pa- cientes com sepse severa e choque sptico. Nesse estudo, que incluiu 1696 pacientes, 851 pacientes foram alocados para o grupo Xigris e 845 para o grupo placebo. Os resultados preliminares, que foram submetidos pelo laboratrio fabricante ao FDA, mostraram uma taxa de mortalidade por qualquer causa em 28 dias de 26,4% (223/846) no grupo tratado com Xigris comparada a 24,2% (202/834) no grupo que recebeu placebo, com risco relativo de 1,09 (95% IC: 0,92-1,28) e valor de p = 0,31 (sem signifcncia estatstica) 1 . Em seu comunicado anterior sobre a reviso dos dados de segurana do Xigris disponveis at ento, de 4 de fevereiro de 2009, o FDA informou ter conhecimento de um estudo retrospectivo (Gentry et. al. 2009), que relatou um aumento do risco de eventos hemorrgicos graves e de morte em pacientes com sepse e fatores de risco para sangramento que receberam alfadrotrecogina ativada. Esse estudo foi uma reviso retrospectiva de registros mdicos de 73 pacientes que receberam Xigris. Eventos hemorrgicos graves ocorreram em 7 de 20 pacientes (35%) que tiveram um fator de risco para sangramento contra apenas 2 dos 53 (3,8%) pacientes sem fatores de risco para sangramento. Mais pacientes com fatores de risco basais para sangramento morreram (13/20; 65%) comparados aos pacientes sem fatores de risco para sangramento (13/53; 24,5%). Os autores reconhecem que havia limitaes para este estudo, tais como o seu desenho retrospectivo e o pequeno tamanho da populao de pacientes, que limitavam a capacidade de tirar concluses defnitivas a partir dos dados 3 . Em 01/11/2011 a empresa Eli Lilly do Brasil notifcou Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa) a suspenso temporria de fabricao do medicamento Xigris e, em 13/12/2011, solicitou o cancelamento do registro refererida Agncia. A alfadrotrecogina foi tema da 1 edio do BRATS, disponibilizado em 2006. 1 - FDA. U.S. Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: Voluntary market withdrawal of Xigris [drotrecogin alfa (activa- ted)] due to failure to show a survival beneft. Disponvel em: http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedi- calProducts/ucm277143.htm. Acesso em: 20 dez 2011. 2 - Bula do medicamento XIGRIS. 3 - FDA. U.S. Food and Drug Administration. Early Communication about an Ongoing Safety Review Xigris (Drotrecogin alfa [activated]). Dis- ponvel em: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcarePro- fessionals/ucm079519.htm. Acesso em: 20 dez 2011. BRATS Boletim Brasileiro de Avaliao de Tecnologias em Sade 16 Em Destaque Decreto n 7.646, de 21 de dezembro de 2011 Em 28 de abril de 2011 foi publicada a Lei n 12.401, que dispe sobre a assistncia teraputica e a incorporao de tecno- logias em sade no mbito do SUS. Esta lei um marco para o SUS, pois defne os critrios e prazos para a incorporao de tecnologias no sistema pblico de sade. Defne, ainda, que as atribuies pela incorporao, excluso ou alterao de novos medicamentos, produtos e procedimentos, bem como a constituio ou alterao de protocolo clnico ou de diretriz teraputica do Ministrio da Sade assessorado pela Comisso Nacional de Incorporao de Tecnologias CONITEC. Tendo em vista maior agilidade, transparncia e efcincia na anlise dos processos de avaliao das tecnologias, a nova legis- lao fxa o prazo de 180 dias prorrogveis por mais 90 dias para a anlise dos processos, bem como inclui a anlise baseada em evidncias, levando em considerao aspectos como efccia, acurcia, efetividade e a segurana da tecnologia, alm de analisar tambm a avaliao econmica comparativa dos benefcios e dos custos em relao s tecnologias j existentes. A nova lei tambm estabelece a exigncia do registro prvio do produto na Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa) para a que este possa ser avaliado para a incorporao no SUS. Para regulamentar a composio e as atribuies da CONITEC foi publicado, em 21 de dezembro de 2011, o Decreto n 7.646. A estrutura de funcionamento da CONITEC composta por dois fruns: Plenrio e Secretaria-Executiva. O Plenrio o frum responsvel pela emisso de relatrios e pareceres conclusivos para assessorar o Ministrio da Sade na incorporao, excluso ou alterao das tecnologias, no mbito do SUS. composto por treze membros, um representante de cada Secretaria do Ministrio da Sade sendo o indicado pela Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos (SCTIE) o presidente do Plenrio e um representante de cada uma das seguintes instituies: ANVISA, ANS, Conselho Nacional de Sade, CONASS, CONASEMS e Conselho Federal de Medicina. Cabe Secretaria-Executiva que ser exercida por uma das unidades da SCTIE a gesto administrativa e a coordenao das atividades da CONITEC, bem como a emisso de relatrio fnal sobre a tecnologia. Todos os pareceres conclusivos emitidos pelo Plenrio sero submetidos consulta pblica pelo prazo de 20 dias, exceto em casos de urgncia da matria, que ser de 10 dias. As contribuies e sugestes da consulta pblica sero organizadas e inseridas ao relatrio fnal da CONITEC, que ser encaminhado ao Secretrio de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos para a tomada de deciso. O Secretrio da SCTIE pode, ainda, solicitar a realizao de audincia pblica antes da sua deciso. Expediente Coordenao Mrcia de Oliveira Fernandes Redao vila Teixeira Vidal Everton Nunes da Silva Flvia Helena Cosmo Vieira da Silva Gabriela Vilela de Brito Giselle Pereira Calais Jeane Regina de Oliveira Machado Mrcia de Oliveira Fernandes Mariama Gaspar Falco Symone Oliveira Lima Colaboradores Hillegonda Maria Dutilh Novaes Carlos Jos Coelho de Andrade Ncleo Editorial Gabrielle Cunha Barbosa Cavalcanti e Cysne Troncoso Clarice Alegre Petramale Martha Regina de Oliveira Flvia Tavares Silva Elias Conselho Consultivo Afrnio Lineu Kritsky Alexandre Lemgruber Portugal dOliveira Andres Pichon-Riviere Carlos Jos Coelho de Andrade Cid Manso de Mello Vianna Cludia Garcia Serpa Osrio Gicomo Balbinotto Neto Hillegonda Maria Dutilh Novaes Lenita Wannmacher Luis Guilherme Costa Lyra Margareth Crisstomo Portela Marisa da Silva Santos Maria Eduarda Puga Otvio Berwanger Ronir Raggio Luiz Rosimary Terezinha de Almeida Sebastio Loureiro Suzana Alves Thais Queluz Projeto grfico e diagramao Assessoria de Divulgao e Comunicao Institucional da Anvisa Envie sugestes de temas, crticas e questionamentos sobre o Brats para o e-mal: brats@anvisa.gov.br
Secretaria de Cincia,Tecnologia e Insumos Estratgicos