BRYAN OMAR DEL REAL NAVARRO

ARTCULO DE REVISIN WWW.AJOG.ORG

GINECOLOGA GENERAL
Miomas submucosos y su relacin con sangrado menstrual abundante (hipermenorrea) y
anemia
Kanchan Puri, MBBS; Abimbola O. Famuyide, MBBS; Patricia J. Erwin, MLS; Elizabeth A. Stewart,
MD; Shannon K. Laughlin-Tommaso, MD, MPH
OBJETIVO: El objetivo de este estudio fue determinar la contribucin de los miomas submucosos
(SMs) en el sangrado menstrual abundante (HMB) y anemia entre las mujeres con HMB.
DISEO DEL ESTUDIO: Nuestro estudio retrospectivo incluy a mujeres premenopusicas quienes
acudieron a un centro de atencin terciaria por HMB entre enero de 2007 y octubre de 2011.
Todas las mujeres de esta cohorte fueron sometidas a histeroscopa flexible (n=1665) y 259
(15,6%) tenan SMs. Tambin revisamos los ultrasonidos clnicos (n=914) de estas mujeres para
determinar si los SMs (n=148) o los fibromas (n= 434) se localizaban en el tero. La evaluacin
clnica de la hemorragia incluy hemoglobina y tablas de evaluacin grficas de prdida de sangre
(PBLAC).
RESULTADOS: En nuestra cohorte, los SMs histeroscpicamente diagnosticados se asociaron con
una hemoglobina significativamente menor (diferencia ajustada de -0.35 g/dL; intervalo de
confianza [IC] de 95%, -0.56 g/dL a -0.13g/dL) y un mayor riesgo de anemia (odds ratio [OR] = 1.46;
IC 95%, 1.04 2.03). Las mujeres con SMs diagnosticados por ultrasonido presentaron menor
hemoglobina y anemia, pero los resultados no fueron significativos una vez ajustados por factores
de confusin (hemoglobina: diferencia ajustada -0.21 g/dL; IC del 95%, -0.47g/dL a 0.06 g/dL; y
anemia: OR, 1.28, IC 95%, 0.82-1.97). Los miomas diagnosticados por ultrasonido en cualquier
lugar en el tero no se asociaron con la hemoglobina (p=0.7) o la anemia (p = 0.8). Las
puntuaciones de las tablas de evaluacin de prdida de sangre PBAC no fueron diferentes entre
las mujeres con y sin diagnstico de fibromas por histeroscopa o ultrasonido. (p=0.4 y p=0.9,
respectivamente).
CONCLUSIN: Los SMs se relacionaron con menor hemoglobina y un riesgo ms alto de anemia.
La modalidad de diagnstico fue importante: Los SMs histeroscpicamente diagnosticados se
relacionaban con valores menores de hemoglobina y ms anemia que los SMs diagnosticados por
ultrasonido. Esto puede explicar los resultados inconsistentes en la literatura.
Palabras clave: anemia, histeroscopia en consulta, puntuacin grfica de la prdida de sangre,
miomas submucosos, ultrasonido.
Se presume que los miomas submucosos (SMs) causan sangrado menstrual abundante (HMB)
que conduce a la anemia, sin embargo no toda la investigacin apoya esta teora. La definicin de
SM puede variar desde la distorsin propia de la cavidad uterina hasta una adyacente a la misma,
y la clasificacin depende de la modalidad de diagnstico utilizada. La histeroscopa y la
sonohisterografa son capaces de distinguir mejor la distorsin de la cavidad uterina que el
ultrasonido solo. As, los estudios en los que se utiliza histeroscopa pueden definir los SMs de
forma diferente que los que utilizan ultrasonido.
Los estudios clnicos indican que la eliminacin de los SMs que distorsionan la cavidad uterina
disminuir la HMB. El sangrado fue controlado por la miomectoma en un 81% en un estudio y en
un 94% en un segundo estudio. Los resultados a largo plazo de miomectoma histeroscpica
demuestran una tasa de mejora de 14-86 % en HMB inversamente relacionada con el tamao del
mioma. Sin embargo, otros estudios no han encontrado una asociacin entre HMB y la ubicacin
submucosa. Un estudio transversal basado en la ecografa concluy que el tamao del mioma,
pero no su clasificacin como submucoso, estaba relacionado con el tipo efusivo de sangrado. Un
estudio basado en sonohisterografa encontr que tanto los fibromas intramurales como los SMs
se relacionaron por igual con el sangrado.
La base de datos de histeroscopa de la Clnica Mayo es un recurso nico y adecuado para
determinar la asociacin de HMB y anemia causada por SMs. Nuestra hiptesis es que los SMs
diagnosticados histeroscpicamente se asocian a un nivel de hemoglobina inferior, mayor riesgo
de anemia, y mayor puntuacin en la evaluacin grafica de prdida de sangre (PBLAC) entre las
mujeres con HMB. Tambin tenemos la hiptesis de que los miomas diagnosticados por
ultrasonido tienen un menor impacto sobre el sangrado que los tumores diagnosticados
histeroscpicamente y esto depender de la ubicacin del mioma.
Tenemos ms de 3500 pacientes registradas a las que se les ha practicado una histeroscopa con
el objeto de evaluar un sangrado uterino anormal en los ltimos 5 aos. En estas mismas mujeres,
hemos registrado sistemticamente los datos disponibles de ultrasonido para compararlos con la
histeroscopa.
MATERIALES Y MTODOS
Se recogieron los datos clnicos en mujeres que fueron tratadas por nuestro grupo de mdicos
entre enero de 2007 y octubre de 2011. Todas las mujeres haban sido objeto de una histeroscopa
flexible para la evaluacin de HMB. La junta de revisin institucional aprob el protocolo y slo las
mujeres que proporcionaron su consentimiento haca la investigacin se incluyeron en el estudio.
Las variables demogrficas, clnicas y de laboratorio fueron abstradas de los registros mdicos
electrnicos de las pacientes. Durante su visita clnica, las participantes fueron rutinariamente
cuestionadas sobre el uso de suplementos de hierro, hormonas y sus factores de riesgo de
padecer hiperplasia endometrial incluyendo la obesidad, infertilidad, diabetes e hipertensin. Se
implement un formulario de evaluacin estandarizado a principios de 2009 para documentar los
resultados.
La histeroscopa fue realizada utilizando el Olympus HYF-XP (Tokio,Japn) con lentes de 3,1 mm
sin anestesia local (a menos que fuera necesaria o solicitada por la paciente) y usando solucin
salina como medio de distencin. La solucin salina fue instilada con la gravedad a presiones
intracavitarias de 50 mm Hg o menos. Los diagnsticos histeroscpicos se clasificaron basndose
en la visualizacin de la cavidad utilizando 18 probabilidades diagnsticas predeterminadas que
incluyeron mioma submucoso. Las histeroscopas inadecuadas en las cuales la visualizacin de la
cavidad no se produjo fueron documentadas (n = 10) y fueron excluidas del anlisis.
La cohorte fue dividida en mujeres con SMs documentados por histeroscopa y en aquellas sin
SMs. La clase de SM descrito por el cirujano fue registrada usando el sistema de clasificacin de la
Sociedad Europea de Endoscopistas Ginecolgicos: Clase 0, completamente intracavitario; Clase 1,
ms del 50% en la cavidad; Clase 2; menos del 50% en la cavidad. La PBLAC se utiliz para
documentar el sangrado en la visita clnica. Esta es una medida validada de prdida de sangre que
pide a las mujeres para cuantificar el nmero de tampones y compresas utilizadas diariamente
para cada da de su ciclo. El nmero de cogulos y accidentes menstruales tambin se
cuantificaron y los puntajes ponderados se sumaron. Una puntuacin de ms de 100 corresponde
a 80 ml de prdida sangunea y representa HMB. Los valores de hemoglobina y las reservas de
hierro, adems del volumen corpuscular medio y la ferritina, se registraron cuando estaban
disponibles desde un ao antes o en el momento de la histeroscopa. Realizamos un anlisis de
sensibilidad comparando las puntuaciones PBLAC con la anemia y la hemoglobina para evaluar la
relacin entre las medidas subjetivas y objetivas de sangrado.
Adems, se recogieron los datos de las pacientes de la cohorte que se haban sometido a
ecografa con fines clnicos en el ltimo ao. El protocolo estndar del ultrasonido es para ver y
medir los miomas en 2 puntos de vista y documentar el volumen por el clip. El tipo de mioma
(intramural, subseroso, y submucoso) se registr a partir de los informes de ultrasonido. Para los
datos que faltaran, las imgenes fueron revisadas y los resultados registrados por uno de dos
gineclogos (S.K.L., K.P.). Los fibromas que figuraban como colindantes, distorsionantes o dentro
de la cavidad uterina en el informe de ultrasonido fueron clasificados como submucosos para este
estudio. Treinta y seis miomas fueron listados como desconocidos y fueron revisados por uno de
los autores (S.K.L.). Tres miomas no pudieron ser clasificados y los otros treinta y tres fueron
clasificados en base a la revisin de la imagen.
La primera comparacin se realiz entre las mujeres con diagnstico de miomas submucosos por
ultrasonido y las mujeres con miomas no-submucosos o sin miomas por ultrasonido (para limitar
los errores de clasificacin). En segundo lugar, se compararon las mujeres con cualquier tipo de
miomas diagnosticados por ecografa (submucosos, intramurales y subserosos) con aquellas sin
miomas limitndose slo a mujeres que tenan un ultrasonido realizado.
Por ltimo, debido a que todas las mujeres con al menos un estudio ecogrfico tambin tenan
una histeroscopa, hemos creado una variable de concordancia que incluye a mujeres que tenan
SMs tanto en la ecografa como en la histeroscopa. A continuacin, se utiliz esta variable de
concordancia para realizar un anlisis de sensibilidad para determinar si los SMs diagnosticados en
la ecografa, confirmados por la histeroscopa, daran lugar a mayores resultados de hemorragia.

El anlisis estadstico
Los datos categricos (discretos) y continuos fueron analizados mediante pruebas de Chi
cuadrada y T de Student, respectivamente. Las distribuciones de los datos continuos fueron
evaluadas. La SD es el mtodo de dispersin reportado para significar los valores de los datos
continuos. Los puntajes PBLAC fueron asimtricos, por lo que se utiliz una transformacin
logartmica para comparar los grupos y crear categoras para mostrar los datos. Las categoras se
basaron en cuantiles.
Los anlisis univariados y multivariados se llevaron a cabo para los resultados de hemoglobina,
anemia (definida como la hemoglobina <12 g/dl), y la puntuacin PBLAC mayor de 500. Se
utilizaron modelos de regresin para determinar covariables significativas para cada conjunto de
anlisis. Para el resultado continuo de la hemoglobina, un modelo lineal generalizado (Enlace de
Gauss) se utiliz de forma que el resultado es una reduccin en la hemoglobina (gramos por
decilitro). Para los resultados binarios de la anemia y la puntuacin PBLAC, se realiz un modelo de
regresin logstica. El nivel de significancia se fij en un valor de p <0.05. Para las 259 mujeres con
diagnstico histeroscpico de miomas, tuvimos una potencia de 88% para detectar una diferencia
de hemoglobina de 0,5 g/dl usando una prueba T de Student de dos caras con una tasa de error de
tipo I de 5%. La potencia fue mayor de 90% con las mismas pruebas para las mujeres con
diagnostico ecogrfico de SMs.
RESULTADOS
Ms de 3.500 mujeres tuvieron una histeroscopa entre el 1 de enero de 2007, y el 21 de octubre
de 2011. Ms del 98% de las histeroscopas se realizaron entre uno y cinco mdicos siguiendo un
protocolo estndar. Las 1,746 mujeres que tenan una histeroscopa realizada por la indicacin de
HMB se incluyeron en esta cohorte. Las mujeres que no consintieron la investigacin (n = 71)
fueron excluidas, y 10 histeroscopas fueron inadecuadas, dejando 1,665 para el anlisis. La edad
promedio de mujeres sometidas a histeroscopa fue de 43.18 +/- 6.85 aos, el ndice de masa
corporal de 29.14 +/- 7.87, y la mayora eran multigrvidas y multparas. Las participantes podan
tener otras indicaciones de histeroscopa, adems de HMB, de stas, el sangrado menstrual
irregular (IMB) fue el ms frecuente (n=390). Casi el 70% reportaron dolor durante la
menstruacin, sin embargo, los datos sobre las menstruaciones dolorosas haban desaparecido
posteriormente en el 30% de las mujeres.
Fibromas submucosos diagnosticados por histeroscopa
En esta cohorte, 259 mujeres (15,6%) fueron diagnosticadas con SMs por histeroscopa. 63 eran
de clase 0; 110 de clase 1; 52 de clase 2; y 25 no estaban documentados por el mdico. Las
mujeres con SMs fueron significativamente mayores y tenan ms tendencia a ser nulparas. Era
ms probable que estuvieran bajo la administracin de hormonas o hierro. El IMB fue
significativamente ms comn en mujeres sin SMs, pero la dismenorrea no difiri entre los grupos.
Las mujeres con SMs tenan menor hemoglobina (diferencia media: 0,5 g/dl, p<0,001) y tuvieron
significativamente ms probabilidades de tener anemia (38,29% vs 26,91%; p= 0,001). Mltiples
medidas de deficiencia de hierro incluyendo ferritina y volumen corpuscular medio fueron
consistentes con estos hallazgos. En el anlisis multivariado los SMs se asociaron con una
hemoglobina inferior (diferencia ajustada -0.35, intervalo de confianza del 95% [IC], 0,56 a 0,13; P=
0,002) y un aumento de la razn de posibilidades para la anemia (odds ratio [OR] = 1,46; IC 95 %,
1.04 1.97; P = 0,03). Tanto la hemoglobina y la anemia mostraron tendencias por la clase de SM. La
hemoglobina se asoci negativamente con la clase 0 de miomas (diferencia ajustada 0,45 g/dl; IC
del 95 %, -0,86 a -0,05; p= 0,03) y la clase 1 (diferencia ajustada 0,39 g/dl; IC del 95%, -0,71 a -
0,08; P= 0,01) cuando se compar con las mujeres sin SMs. Del mismo modo, el riesgo de anemia
se increment con la clase 0 (OR 1,83; IC 95%, 1.00 3.36; P= 0,05) y no significativamente con la
clase 1 de miomas (OR 1,52, IC 95 %, 0,93 2,48).
Los puntajes PBLAC no difirieron entre las mujeres con y sin SMs diagnosticados por
histeroscopa (612 vs 566, respectivamente, p= 0,3). La proporcin de mujeres que reportan una
puntuacin PBLAC por encima de 500 fue similar entre los grupos (38,57% vs 41,27%, p= 0,5). Los
SMs no se asociaron a una puntuacin PBLAC mayor que 500 en un anlisis multivariado (OR
ajustado 1,15; IC del 95%, 0,83 - 1,59; P= 0,4). Las puntuaciones PBLAC no difirieron de las mujeres
sin fibromas para la clase 0 1 de SMs. Una puntuacin PBLAC superior a 500 se asoci a la clase 2
de SMs (OR ajustado 2,01; IC 95%, 1.03 - 3.93; P = 0,04).
Fibromas submucosos diagnosticados por ultrasonido
Por motivos clnicos generalmente asociados con HMB, 914 mujeres tuvieron una ecografa
dentro del plazo de 1 ao posterior a la histeroscopa y fueron registradas en nuestra base de
datos. Casi la mitad fueron diagnosticadas con miomas (n= 434, 47,59%) y 148 (16,23 %) tuvieron
al menos un SM. El uso de hormonas y la dismenorrea no fueron diferentes entre los grupos. El
IMB fue ms frecuente en mujeres sin SMs diagnosticados por ultrasonido (25,52% vs 16,22%; p=
0,02). El uso de hierro fue ms comn entre las mujeres con SMs (27,03 vs 19,58; p = 0,04).
La hemoglobina fue significativamente menor entre mujeres con diagnostico ultrasonogrfico de
SMs (12,32 vs 12,63; p= 0,02). La hemoglobina estuvo negativamente asociada con diagnostico por
ultasonido de SM en el anlisis univariado y en el anlisis ajustado con exclusin para el hierro (-
0,28 g/dl; IC 95%, -0,56 a 0.01) pero no fue significativo despus de ajustar para todas las
covariables importantes (diferencia ajustada,- 0,21 g/dl, IC 95%, -0,47 a 0,06). La anemia fue ms
comn entre las mujeres con diagnostico por ultrasonido (33,59% vs 25,22%; p = 0,05). La anemia
fue asociada a SMs por diagnstico con ultrasonido en los anlisis univariados, pero no en los
anlisis multivariados (OR: 1,28; IC 95%, 0,82 - 1,97).
Los puntajes PBLAC no fueron diferentes entre las mujeres con y sin diagnostico ecogrfico de
SM y proporciones similares de mujeres reportaron puntajes PBLAC mayores de 500 (38,93% vs
41,12%; P= 0,7). Los SMs diagnosticados por ultrasonido y las puntuaciones PBLAC no se asociaron
en modelos sin ajustar ni en ajustados.
Cualquier mioma diagnosticado por ultrasonido
Para las mujeres con miomas de cualquier tipo diagnosticados por ultrasonido (n= 434) vs las
mujeres sin miomas en la ecografa (n = 478), el uso de hormonas y hierro no fue diferente. El IMB
fue ms frecuente en las mujeres sin miomas (29,33% vs 18,16 %), sin embargo, la dismenorrea no
fue diferente entre los grupos.
La hemoglobina no fue diferente entre los grupos (12,60 g/dl frente a 12,55 g/dl; p= 0,6). La
proporcin de mujeres con anemia fue similar entre los grupos (25,30% vs 27,98%, p= 0,4). Los
miomas por ecografa no se asociaron con niveles ms bajos de la hemoglobina (IC ajustado 95%, -
0,16 a 0,25) o anemia (OR 0,96; IC 95%; 0,68 - 1,37).
Los puntajes PBLAC fueron similares entre las mujeres con y sin miomas por ultrasonido. La
proporcin de mujeres que report puntuaciones PBLAC superiores a 500 fueron similares entre
los grupos (37,60% frente a 41,19%). Los fibromas no se asociaron con una puntuacin PBLAC
mayor a 500.
Anlisis de sensibilidad
Usando la variable de concordancia para evaluar los SMs diagnosticados por ecografa, y
confirmados por histeroscopa (n = 86), los resultados no cambiaron. La hemoglobina y la anemia
fueron significativas en los anlisis univariados, pero no significativas una vez ajustadas por
factores de confusin. Los puntajes PBLAC no estaban relacionados. Adems, los SMs por
ultrasonido se dividieron en niveles de componente submucoso (distorsin del endometrio,
desplazamiento ligero y adyacencia o contigidad al endometrio), y ninguna diferencia en los
puntajes PBLAC o en la anemia fue vista en estos grupos.
Los puntajes PBLAC estaban relacionados con la hemoglobina en el anlisis de regresin lineal
(p= 0,001), lo que indica que las puntuaciones PBLAC son tiles en el diagnstico de sangrado
abundante. Del mismo modo, la anemia estaba relacionada con las puntaciones PBLAC (OR 1,47;
IC 95%, 1,13 - 1,91; P = 0,004). La puntuacin media de PBLAC en mujeres sin anemia fue de 567,8
(SD, 556,6) y para las mujeres con anemia, 779,3 (SD, 778.8).
COMENTARIO
La definicin de SM y la modalidad de diagnstico utilizada pueden influir en los resultados de la
investigacin de los miomas. Si la clasificacin de los miomas vara entre los estudios, los efectos
de los resultados pueden ser inconsistentes. Los miomas histeroscpicamente diagnosticados
distorsionan la cavidad, haciendo la clasificacin de los SM bastante uniforme y se puede clasificar
en miomas clase 0, 1, o 2 para comparaciones an ms detalladas. Las definiciones de los SMs
basadas en el ultrasonido pueden variar desde la distorsin el endometrio hasta ser adyacente al
endometrio. Por otra parte, algunos estudios clasifican a los fibromas que son adyacentes a la
endometrio como fibromas intramurales o clasifican a los fibromas grandes como intramurales,
aunque distorsionen el endometrio.
Estas inconsistencias se producen con frecuencia en la literatura. En nuestro estudio, la
hemoglobina baja y la anemia se asociaron con SMs histeroscpicamente diagnosticados y las
tendencias ms fuertes se observaron para las clases 0 y 1 de miomas. Las asociaciones no fueron
tan fuertes para los SMs con diagnostico por ultrasonido, incluso cuando utilizamos las
definiciones ms estrictas de SMs en la ecografa de esta cohorte. De manera similar, 3 estudios
que utilizaron la ecografa o la resonancia magntica como medio principal para la determinacin
de la ubicacin submucosa no encontraron una asociacin con sangrado. Un cuarto estudio
utilizando resonancia magntica no slo encontr HMB en todos los SMs, sino tambin en los
miomas intramurales, la mayora de los cuales distorsionaban la cavidad uterina. El estudio final
utilizando histeroscopa encontr una relacin entre la cantidad de protuberancia del mioma en la
cavidad y la anemia. Nuestros hallazgos son consistentes con este ltimo estudio y con estudios
radiolgicos que demuestran la superioridad de la histeroscopa sobre la ecografa para descartar
anormalidades intrauterinas.
Clnicamente, los miomas uterinos son a menudo considerados responsables de HMB, incluso si
no afectan a la cavidad uterina. Sin embargo, no se encontraron diferencias en la hemoglobina,
riesgo de anemia y puntuaciones PBLAC en las mujeres con diagnostico ultrasonografico de
miomas de todo tipo cuando se compararon con mujeres sin miomas en esta cohorte. La HMB es
multifactorial, y los miomas pueden no contribuir a un mayor sangrado, especialmente si se
encuentran distantes de la cavidad uterina. Porque nosotros agrupamos los miomas subserosos e
intramurales, es posible que los miomas subserosos hayan disminuido el impacto de los miomas
intramurales en los resultados.
Nuestros resultados tambin apoyan la falta de correlacin de puntuaciones de sangrado
referido a SMs en mujeres con HMB. En los dos estudios que slo utilizaron puntuaciones de
sangrado y no una medida ms objetiva como el mtodo de la hematina alcalina o la anemia, no
tuvieron relacin entre el sangrado y los SMs. En 2 de los 3 estudios que usaron ya sea la anemia o
el mtodo de hematina alcalina, las asociaciones fueron encontradas. En nuestra cohorte, las
puntuaciones PBLAC no estaban relacionadas con los miomas usando cualquier mtodo de
diagnstico. Las puntuaciones PBLAC pueden no ser capaces de diferenciar la HMB causada por
miomas. Adems, los puntajes PBLAC estn limitados por la falta de estandarizacin de los
productos sanitarios en trminos de tamao y capacidad de absorcin. Para nuestro estudio, los
puntajes PBLAC fueron evaluados en la visita a la clnica y, por tanto afectados por el sesgo del
recuerdo de las pacientes.
Aunque las puntuaciones PBLAC fueron inicialmente validadas como medidas exactas de la
prdida de sangre, un estudio posterior no pudo validar la puntuacin PBLAC, encontrando una
especificidad de slo el 7,5 %. Hemos sido capaces de encontrar una relacin entre el puntaje
PBLAC y los mtodos objetivos de sangrado: la hemoglobina y la anemia. Sin embargo, el tamao
del efecto de regresin para la hemoglobina en PBLAC era pequeo (beta, - 0,0003) y sera difcil
de ver en los estudios con menor tamao de las muestras. La hemoglobina y anemia pueden ser
elementos ms objetivos para estos estudios.
Los puntos fuertes de nuestro estudio incluyen el tamao de la cohorte y la estandarizacin de
registro de los hallazgos histeroscpicos entre un pequeo grupo de mdicos. Nuestro registro
sistemtico de la histeroscopa, ultrasonido, laboratoriales y datos clnicos permite el anlisis de
mltiples modalidades de diagnstico. El tamao de la muestra era suficiente para encontrar
diferencias esperadas, incluso en nuestras comparaciones ms pequeas (diagnstico de SMs por
ultrasonido).
Sin embargo, nuestro estudio no est exento de limitaciones. La cohorte se limita a las mujeres
que tenan HMB y se sometieron a una histeroscopa, lo que puede sesgar la muestra. El carcter
retrospectivo del estudio tambin puede dar lugar a sesgos y limita los datos disponibles. Por
ejemplo, el papel del hierro tanto en el diagnstico de los fibromas como en la anemia es incierto.
Debido a la naturaleza retrospectiva del estudio, el momento de la aparicin de los miomas vs la
anemia no puede ser evaluada. Por lo tanto, nos encontramos con modelos ajustados con y sin
hierro. El uso de hierro atenu los resultados, pero no significativamente. Adems, el uso de
antiinflamatorios no esteroideos no fue estandarizado, y la cantidad utilizada por ciclo menstrual,
puede disminuir el sangrado menstrual en algunas mujeres, esto no se cuantific en las notas
clnicas. Hemos tratado de superar los prejuicios incluyendo todas las mujeres con HMB y todos
los datos clnicos disponibles.
Encontramos evidencia de que los SMs contribuyen a un sangrado ms abundante, lo que lleva a
la anemia entre las mujeres con HMB, y que el mtodo de diagnstico utilizado para definir los
SMs es pieza clave para determinar los sntomas clnicos. Estos hallazgos son importantes para la
asociacin clnica de otros sntomas, como la infertilidad. La percepcin subjetiva de las
puntuaciones de sangrado no es tan eficaz como la cuantificacin de la hemoglobina y la anemia
en la determinacin de la severidad de HMB relacionada con miomas.










BRYAN OMAR DEL REAL NAVARRO
ARTCULO ORIGINAL THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE
El acetato de ulipristal contra el acetato de leuprolide para fibromas uterinos
Jacques Donnez, M.D., Ph.D., Janusz Tomaszewski, M.D., Ph.D., Francisco Vzquez, M.D., Ph.D.,
Philippe Bouchard, M.D., Boguslav Lemieszczuk, M.D., Francesco Bar, M.D., Ph.D., Kazem Nouri,
M.D., Luigi Selvaggi, M.D., Krzysztof Sodowski, M.D., Elke Bestel, M.D., Paul Terrill, Ph.D., Ian
Osterloh, M.R.C.P., and Ernest Loumaye, M.D., Ph.D., for the PEARL II Study Group*
ABSTRACTO
Fondo
El perfil de eficacia y de efectos secundarios del acetato de ulipristal en comparacin con los del
acetato de leuprolide para el tratamiento de fibromas uterinos sintomticos antes de la ciruga no
est claro.
Mtodos
En este estudio de no inferioridad doble ciego, se asignaron aleatoriamente a 307 pacientes con
fibromas sintomticos y sangrado uterino excesivo para recibir 3 meses de terapia diaria con
acetato de ulipristal oral (a una dosis de 5 mg o 10 mg) o inyecciones intramusculares una vez al
mes de acetato de leuprolide (en una dosis de 3,75 mg). El resultado primario fue la proporcin de
pacientes con hemorragia controlada en la semana 13, con un margen de no inferioridad
predeterminado del -20%.
Resultados
El sangrado uterino fue controlado en el 90% de las pacientes que recibieron 5 mg de acetato de
ulipristal, en el 98% de las que recibieron 10 mg de acetato de ulipristal , y en el 89% de las que
recibieron acetato de leuprolide, para las diferencias (en comparacin con el acetato de
leuprolide) de 1,2 puntos porcentuales (95 % intervalo de confianza [IC]: -9,3 a 11,8 ) para 5 mg de
acetato de ulipristal y 8,8 puntos porcentuales (IC 95 % , 0,4-18,3) para 10 mg de acetato de
ulipristal. La mediana de tiempo hasta la amenorrea fue de 7 das para las pacientes tratados con 5
mg de acetato de ulipristal, 5 das para las que recibieron 10 mg de acetato de ulipristal y 21 das
para las que recibieron acetato de leuprolide. Sofocos de moderados a graves se registraron en
11% de las pacientes que recibieron 5 mg de acetato de ulipristal, 10% en las que recibieron 10 mg
de acetato de ulipristal, y en el 40 % de las que recibieron acetato de leuprolide (P < 0,001 para
cada dosis de acetato de ulipristal vs acetato de leuprolide).


Conclusiones
Tanto las dosis diarias de 5 mg y 10 mg de acetato de ulipristal no fueron inferiores a la
administracin mensual de acetato de leuprolide en el control de la hemorragia uterina y tuvieron
significativamente menos probabilidades de causar sofocos.
Los leiomiomas uterinos, o fibromas, son los tumores uterinos benignos ms comunes en
mujeres en edad reproductiva. Adems de la anemia causada por el sangrado abundante, los
fibromas pueden causar dolor plvico, sensacin de opresin, dismenorrea, reduccin de la
calidad de vida e infertilidad. Las estrategias de manejo actuales consisten principalmente en
intervenciones quirrgicas o radiolgicas; las opciones para la terapia mdica son limitadas. El uso
de progestina oral no ha sido ampliamente investigado, pero los estudios pequeos reportan
progreso del sangrado y posible promocin del crecimiento del mioma. El uso de un dispositivo
intrauterino liberador de progestina controla la menorragia en algunas pacientes, pero los ensayos
generalmente han excluido a pacientes con teros distorsionados por miomas submucosos. El uso
de agonistas dela hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) se considera la terapia medica
ms eficaz. En un ensayo controlado con placebo, el agonista de GnRH acetato de leuprolide (en
una dosis de 3,75mg de liberacin prolongada) detuvo el sangrado vaginal en el 85% de las
pacientes con anemia antes de la ciruga. Sin embargo, el acetato de leuprolide suprime al
estradiol, y en ese ensayo, el 67% de las pacientes informaron padecer sofocos.
Estudios piloto pequeos y otros ensayos no controlados de mifepristona y moduladores
selectivos de los receptores de progesterona (SPRMs) han sugerido que estos agentes pueden ser
tiles en el tratamiento de los fibromas. El acetato de ulipristal es un potente modulador selectivo
de la actividad del receptor de progesterona in vitro y en estudios in vivo. En estudios con cultivos
de clulas de leiomioma ha demostrado efectos antiproliferativos, antifibrticos, y pro-
apoptticos pero no en clulas miometriales normales. Adems, los SPRMs tienen efectos
farmacodinmicos sobre el endometrio, incluidos los efectos antiproliferativos que pueden
contribuir a la induccin de amenorrhea. En ensayos pequeos controlados por placebo, el
acetato de ulipristal ha reducido el tamao de los fibromas y del utero en las mujeres con miomas
sintomticos.
En este estudio, PGL4001, (acetato de ulipristal) evaluacin de la eficacia en la reduccin de los
sntomas de leiomiomas uterinos (PEARL II), se evalu si la administracin diaria de ulipristal oral
(5 mg o 10 mg) no era inferior a una inyeccin intramuscular mensual de acetato de leuprolide
(3,75 mg) para controlar el sangrado antes de la ciruga planeada para los fibromas sintomticos y
se compararon los efectos secundarios de los dos frmacos.
MTODOS
Diseo del estudio
PEARL II fue un ensayo fase 3 de grupos paralelos, aleatorizado, doble ciego, con doble
simulacin, controlado con comparador activo para evaluar la eficacia y la seguridad de acetato de
ulipristal, en comparacin con el acetato de leuprolide en el tratamiento preoperatorio de miomas
sintomticos. El estudio fue aprobado por el comit de tica y cada estudio se llev a cabo de
acuerdo con los principios de las guas de la Conferencia Internacional de Armonizacin y Buenas
Prcticas Clnicas (ICH- BPC).
Poblacin de estudio
Se incluyeron a mujeres premenopusicas con edades entre los 18 y los 50 aos que tenan un
ndice de masa corporal (el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) de
18 a 40, con sangrado uterino intenso causado por fibromas, con al menos un mioma que midiera
3 cm o ms de dimetro (pero no un mioma mayor de 10 cm de diametro), y con un tamao
uterino equivalente a la de un embarazo de no ms de 16 semanas de gestacin; todas las
pacientes fueron elegibles para la ciruga. Todas las pacientes proporcionaron su consentimiento
informado por escrito.
Evaluacin del sangrado uterino
Se evalu el sangrado uterino utilizando la grfica de valoracin para la prdida de sangre
(PBAC), un instrumento que estima objetivamente la prdida de la sangre menstrual. La escala
PBAC va de 0 a ms de 500 (sin lmite superior definido), valores altos de las puntuaciones indican
una mayor gravedad de la hemorragia. En la seleccin, se les proporcionaron materiales sanitarios
estandarizados a las pacientes y fueron instruidas para registrar el nmero de tampones o toallas
usadas y el grado de sangrado. Se pidi a las pacientes registrar los resultados a diario durante
todo el perodo de tratamiento hasta la semana 13 y durante los 28 das anteriores a las visitas de
seguimiento en las semanas 26 y 38. Se calcul la puntuacin PBAC para un perodo de 4 semanas
de la suma de resultados PBAC diarios durante 28 das. La menorragia se define como una
puntuacin de PBAC mayor de 100 (durante los primeros 8 das de la menstruacin), que
corresponde a una prdida de sangre de ms de 80 ml. Una puntuacin PBAC mayor de 100 fue un
criterio de elegibilidad.
Aleatorizacin y tratamiento
Los pacientes fueron asignados al azar en una relacin 1:1:1 para recibir ya sea 5 mg o 10 mg
diarios de acetato ulipristal va oral ms una inyeccin de solucin salina por va intramuscular una
vez al mes o un placebo oral diario ms una inyeccin intramuscular de 3,75 mg de acetato de
leuprolide una vez al mes. La aleatorizacin sigui un proceso de estratificacin para evitar
desequilibrio con respecto a la raza o grupo tnico entre los tres grupos de estudio. Un sistema de
Web-respuesta de voz transmiti la aleatorizacin a la organizacin de envasado, que entreg los
medicamentos a los centros de tratamiento. El tratamiento se inici dentro de los 4 das
posteriores al inicio del perodo menstrual y se continu hasta la semana 13, despus de la cual,
las pacientes podan tener la ciruga. Las visitas de seguimiento se programaron sin tratamiento
adicional, para la semana 17, 26, y 38. El uso de suplementos de hierro se dej a la discrecin del
el tratamiento mdico.
Puntos finales
Se evaluaron todos los puntos finales de eficacia en la semana 13, antes de la ciruga. El criterio
de valoracin principal de eficacia fue la proporcin de pacientes con control del sangrado uterino
en la semana 13, que se defini como una puntuacin PBAC (sumados en el perodo de los 28 das
previos) de menos de 75 (es decir, en el rango normal) El margen de no inferioridad predefinido de
-20% se bas en el criterio clnico.
Los criterios de valoracin de eficacia secundarios incluyeron el patrn de sangrado (28 das
consecutivos de puntuaciones PBAC), amenorrea (28 das con puntuacin PBAC, 2), cambios del
volumen inicial del fibroma uterino (basndose en la ecografa, realizada en cada centro), escala
de dolor global (en el Short -Form McGill Pain Questionnaire y la Escala Visual Anloga), y el
Cuestionario de Calidad de Vida y Sntomas de los Fibromas Uterino (que consiste en una
puntuacin de sntomas de severidad y una puntuacin relativa a de calidad de vida Los niveles de
hemoglobina, hematocrito, y los niveles de ferritina se midieron en todas las visitas. Los criterios
de valoracin de eficacia se evaluaron cada 4 semanas a excepcin de los sntomas de los fibromas
uterinos y el volumen del fibroma y del tero, que fueron evaluados al inicio del estudio y en la
semana 13. La valoracin de la eficacia ms all de la semana 13 fue exploratoria.
Los objetivos de seguridad coprimarios eran para mostrar un perfil de efectos secundarios
superior para el acetato de ulipristal frente al acetato de leuprolide en trminos de los niveles de
estradiol srico en la semana 13 y la proporcin de pacientes con sofocos moderados o graves
durante el tratamiento. La frecuencia y severidad de los efectos adversos (espontneamente
reportados por las pacientes o indagados mediante interrogatorio) se registraron en formularios
estandarizados en cada visita hasta la semana 17. Los eventos adversos graves fueron registrados
hasta la semana 38. Los eventos adversos que ocurrieron ms de 4 semanas despus del final del
tratamiento se registraron si fueron considerados relacionados a un frmaco del estudio o
relacionados con la hemorragia uterina.
Los criterios de valoracin secundarios incluyeron la seguridad hematolgica y otras
evaluaciones de laboratorio, incluidos los marcadores de recambio seo (propptido N -terminal
urinario de tipo I procolgeno [P1NP], colgeno de tipo I C- telopptido [CTX], fosfatasa alcalina
especfica [BSAP] y desoxipiridinolina [DPD]). Los niveles de estradiol srico, progesterona,
corticotropina, tirotropina y prolactina se registraron al inicio del estudio y en las semanas 5, 9, 13,
y 17. Los resultados de los anlisis hematolgicos y bioqumicos, incluyendo las pruebas de lpidos
y glucosa, fueron registrados en todas las visitas hasta la semana 38.
El grosor endometrial y los ovarios se evaluaron en cada centro por medio de la ecografa al
inicio del estudio y en las semanas 13, 17, 26, y 38. Biopsias endometriales (que se obtuvieron
antes de la inclusin y en las semanas 13 y 38, a menos que se haya llevado a cabo ablacin
endometrial o histerectoma) fueron evaluadas por tres patlogos independientes que no tenan
conocimiento de grupo de estudio asignado, la secuencia de la visita, y otras evaluaciones. A la
vista de los informes anteriores, se utiliz la terminologa y los criterios diagnsticos descritos por
Mutter et al., para los cambios endometriales asociados con SPRMs.
Supervisin de Estudio
El estudio fue diseado por PregLem con la participacin de investigadores acadmicos y un
ensayo estadstico. El acetato de ulipristal fue suministrado por PregLem, y el acetato de
leuprolide (Enanthone) fue adquirido de Takeda Pharmaceuticals. Los datos fueron recogidos por
una organizacin de investigacin por contrato independiente (ICON Clinical Research) y
manejados y analizados por una organizacin independiente de gestin de datos (MDSL
Internacional). El primer borrador del manuscrito y los subsecuentes fueron preparados por el
primer autor con la asistencia editorial del patrocinador. Todos los autores tomaron la decisin de
presentar el manuscrito para su publicacin. El primer autor responde por la veracidad de los
datos, los anlisis y la fidelidad del estudio al protocolo.
Anlisis estadstico
Basamos el tamao de la muestra sobre el requisito de mostrar la no inferioridad del acetato de
ulipristal frente al acetato de leuprolide con una potencia de 90%, utilizando un margen de no
inferioridad predefinido de -20%. Permiendo una tasa de 15% de desercin o violaciones de
protocolo, determinamos que necesitbamos 285 pacientes (95 por grupo de estudio), asumiendo
tasas de respuesta del 85% en cada grupo de estudio.
Hemos llevado a cabo un anlisis de eficacia, en ambas poblaciones: la de intencin de tratar
modificada y la de por protocolo. Los anlisis modificados por intencin de tratar no incluyeron
cinco pacientes: dos pacientes (uno en cada grupo de acetato de ulipristal) que nunca recibieron el
frmaco del estudio y que no fueron seguidos y tres pacientes (uno que fue asignado para recibir
10 mg de acetato de ulipristal y dos en el grupo del acetato de leuprolide) con los datos de eficacia
que faltan despus dela lnea de base. La poblacin por protocolo (que consista de la poblacin
por intencin de tratar modificada con la exclusin de los pacientes con desviaciones importantes
del protocolo y una tasa de cumplimiento de <80%) fue de inters primordial, ya que un anlisis de
no inferioridad que se basa en la poblacin de intencin de tratar modificada se considera que no
es no conservador. Los anlisis se basan en el lmite inferior de intervalos de confianza del 95% .
Hemos llevado a cabo anlisis de seguridad para la superioridad en la poblacin de seguridad
(pacientes tratados); todos los anlisis de seguridad fueron a dos caras, y se consider un valor de
p menor de 0,05 para la significancia estadstica. Desde los anlisis planeados involucrando
comparaciones de dos dosis de acetato de ulipristal frente al acetato de leuprolide, se us una
correccin de Bonferroni y todos los valores de p se duplicaron y los intervalos de confianza se
ajustaron de manera similar. No se hicieron ajustes en ninguna otra multiplicidad. Los datos de un
sitio (de cuatro pacientes) fueron excluidos de todos los anlisis debido a importantes violaciones
del protocolo.
Se utiliz el mtodo no corregido Newcombe Wilson para comparar el punto final primario de
eficacia (puntuacin PBAC, <75) con la diferencia de hiptesis nula en porcentajes que eran menos
qu o igual al margen de no inferioridad de -20%, en contraste con la hiptesis alternativa, la
diferencia en porcentaje de ms de -20%. Datos faltantes de la semana 13 se atribuyeron al uso de
los datos para los ltimos 28 das disponibles durante el tratamiento. Un anlisis de sensibilidad en
la poblacin por intencin de tratar modificada (incluyendo tres pacientes sin ningn dato de
eficacia en tratamiento) se llev a cabo con el uso de datos de referencia. Para los puntos finales
de seguridad coprimarios, el nivel de estradiol srico se puso a prueba a travs de un anlisis de
medidas repetidas de covarianza despus de la transformacin log de los datos, y la proporcin de
pacientes que informaron sofocos de moderados a severos se puso a prueba con el uso de una
prueba de Cochran -Mantel- Haenszel. Las variables secundarias se analizaron con el uso del
mtodo Newcombe-Wilson para puntos finales binarios, anlisis de mtodos de la varianza para el
anlisis paramtrico y el estimador de Hodges- Lehmann con sus correspondientes intervalos de
confianza de Moses para los anlisis no paramtricos .
RESULTADOS
Pacientes
Las caractersticas demogrficas de la poblacin fueron repartidas balanceadamente entre los
tres grupos de estudio.
Eficacia
Punto final primario
En la poblacin por protocolo, la proporcin de pacientes con hemorragia controlada en la
semana 13 (PBAC < 75 para las 4 semanas anteriores) fue de 90% en el grupo que recibi 5 mg de
acetato de ulipristal, 98 % en el grupo que recibi 10 mg acetato de ulipristal y 89 % en el grupo
que recibi acetato de leuprolide. Las diferencias entre el acetato de ulipristal y el acetato de
leuprolide fueron de 1.2 puntos porcentuales (intervalo de confianza [IC]: 95% -9,3 a 11,8) para el
grupo de 5 mg y 8.8 puntos porcentuales (IC del 95 %, 0,4 a 18,3) para el grupo de 10 mg, lo que
indica no inferioridad para ambas dosis de acetato de ulipristal en el control de la hemorragia,
ya que el lmite inferior del intervalo de confianza para cada comparacin era mayor que el
margen de no inferioridad predefinido de -20%. Estos resultados fueron similares a los del anlisis
de la intencin por tratar modificado. Un anlisis posterior de superioridad compar cada grupo
de ulipristal con el grupo de leuprolide y mostr que la dosis de 10 mg de ulipristal fue superior al
acetato de leuprolide para este punto final (P = 0,03).
Puntos finales secundarios
Todos los tratamientos redujeron el volumen de los tres fibromas ms grandes, con reducciones
medias en la semana 13 del 36% en el grupo que recibi 5 mg de acetato ulipristal, 42% en el
grupo que recibi 10 mg de acetato de ulipristal, y el 53% en el grupo que recibi acetato de
leuprolide. El acetato de leuprolide se asoci con una reduccin significativamente mayor en el
volumen uterino (47%) que el grupo de ulipristal (20 a 22 %).
Las puntuaciones PBAC medias en la semana 13 fueron de 0 para todos grupos de tratamiento.
El sangrado excesivo fue controlado significativamente ms rpidamente en pacientes que
recibieron ya sea 5 mg o 10 mg de acetato de ulipristal que en los que recibieron acetato de
leuprolide (P < 0,001 para ambas comparaciones). Adems, la amenorrea se indujo ms
rpidamente en pacientes que recibieron 10 mg de acetato de ulipristal que en los que recibieron
acetato de leuprolide (P < 0,001). Todos los grupos de estudio mostraron mejoras similares en el
dolor, los niveles de calidad de vida, y de hemoglobina.
Despus del final del tratamiento, aproximadamente la mitad delos pacientes tenan ciruga.
Proporciones similares de los pacientes que no se sometieron a la ciruga en cada grupo mantuvo
mejoras en el sangrado, el dolor y la calidad de vida durante el seguimiento sin tratamiento. Para
los pacientes que no se sometieron a histerectoma o miomectoma, el acetato de ulipristal
mostr un efecto ms sostenido en la reduccin del volumen del mioma durante los siguientes 6
meses sin tratamiento que el acetato de leuprolide. La menstruacin regres en un promedio 31 a
34 das despus del final del tratamiento en los grupos de ulipristal y despus de 43 das en el
grupo de leuprolide.
Seguridad y efectos adversos
Puntos finales primarios
En la semana 13, los valores de estradiol promedio fueron 64,0 pg por mililitro (234 pmol por
litro) en el grupo que recibieron 5 mg de acetato de ulipristal y 60,5 pg por mililitro (222 pmol por
litro) en el grupo que recibi 10 mg de acetato de ulipristal, pero haba disminuido a niveles
posmenopusicos en el grupo de leuprolide (25,0 pg por mililitro [92 pmol por litro]) (P < 0,001
para cada grupo de ulipristal vs acetato de leuprolide). Las proporciones de pacientes que
informaron sofocos de moderados a graves fueron del 11% en el grupo que recibi 5 mg de
acetato de ulipristal, 10% en el grupo que recibi 10 mg de acetato de ulipristal y 40 % en el grupo
que recibi acetato de leuprolide (P < 0.001 para ambas comparaciones).
Puntos finales secundarios
No hubo diferencias significativas entre los grupos de ulipristal y el grupo de leuprolide en la
proporcin de pacientes que informaron otros efectos adversos o en la interrupcin del
tratamiento debido a eventos adversos.
El nivel medio de CTX tipo 1 (pero no otros marcadores de resorcin sea P1NP, BSAP o DPD) fue
significativamente mayor para el grupo de leuprolide que para cualquiera de los grupos de
ulipristal en la semana 13 (P<0.001 para ambas comparaciones). En la semana 13, no hubo
diferencias clnicamente relevantes entre los grupos en cuanto los niveles corticotropina,
tirotropina, prolactina y aminotransferasas. Hubo elevaciones transitorias de los niveles medios
del colesterol total (mayor en el grupo de leuprolide que en los grupos de ulipristal) durante el
tratamiento. No hubo diferencias significativas de presin arterial y frecuencia cardaca entre los
grupos en la semana.
En la semana 13, la media del espesor de endometrio fue de 9,4 mm en el grupo que recibi 5
mg de acetato de ulipristal, 10,7 mm en el grupo que recibi 10 mg de acetato de ulipristal y 5,1
mm en el grupo que recibi acetato de leuprolide (P < 0,001 para ambas comparaciones.
Los exmenes de biopsia endometrial no mostraron ningn dato de ndole clnica. En la semana
13, todos los especmenes histolgicos mostraron endometrio benigno excepto para un paciente
en el grupo que recibi 5 mg de acetato de ulipristal, cuya muestra report mostr hiperplasia
simple. No hubo hallazgos de adenocarcinoma o lesiones premalignas. Cambios endometriales no
fisiolgicos se observaron en el 58 % de los pacientes que recibieron 5 mg de acetato de
ulipristal, 59% de los que recibieron 10 mg de acetato de ulipristal, y 12% de los que recibieron
acetato de leuprolide. En la semana 38, despus de 6 meses de seguimiento libre de tratamiento
entre las mujeres que no se sometieron a histerectoma o a la ablacin endometrial, la frecuencia
cambios endometriales no fisiologicos fue baja y similar en los tres grupos de estudio (6 a 7 %),
todas las muestras histolgicas mostraron endometrio benigno, a excepcin de una paciente (en el
grupo de leuprolide) con hiperplasia simple.
DISCUSIN
En nuestro estudio, hemos demostrado que la administracin diaria de acetato de ulipristal va
oral a dosis de 5 mg y 10 mg no fue inferior a las inyecciones mensuales de acetato de leuprolide
en la reduccin del sangrado asociado a fibromas en pacientes en el que se est planeando una
ciruga. Los tres grupos de estudio tuvieron una buena respuesta al tratamiento, con puntuaciones
PBAC de menos de 75 (el principal punto final de eficacia) en la semana 13 en el 90 % de las
pacientes que recibieron 5 mg de acetato de ulipristal, 98% de las que recibieron 10 mg de acetato
de ulipristal, 89% de las que recibieron acetato de leuprolide.
Los tres tratamientos redujeron el volumen uterino, aunque esta disminucin fue
significativamente mayor en el grupo de leuprolide que en los grupos de ulipristal. En los tres
grupos, hubo una reduccin en el volumen total de los tres fibromas ms grandes, sin diferencias
significativas entre los grupos. En el anlisis exploratorio de la subpoblacin de pacientes que no
se sometieron a ciruga, los fibromas comenzaron a agrandarse aproximadamente 1 mes despus
de la ltima dosis de acetato de leuprolide. Sin embargo, la reduccin de volumen del fibroma en
las pacientes que recibieron acetato de ulipristal se mantuvo en la mayora de las pacientes
durante 6 meses posteriores al trmino del tratamiento. Especulamos que este hallazgo puede
estar relacionado con la apoptosis de las clulas del leiomioma.
La reduccin del sangrado asociado con los fibromas se vio acompaada de mejoras en la
hemoglobina y el hematocrito en los tres grupos de estudio. Estos datos son coherentes con los
informes anteriores de la terapia con leuprolida, en la que la mejora de la anemia se asoci con
disminuciones del volumen del fibroma y el tero. El acetato de ulipristal atena el sangrado con
mayor rapidez que el acetato de leuprolide, con tiempos medios para la amenorrea de 7 das en
las pacientes que recibieron 5 mg de acetato de ulipristal, 5 das en las que recibieron 10 mg de
acetato de ulipristal, y 21 das en las que recibieron acetato de leuprolide. El acetato de ulipristal
tiene un efecto antiproliferativo, pero los mecanismos que subyacen a su rpido efecto sobre el
sangrado siguen siendo inciertos y pueden estar relacionados con efectos directos sobre el
endometrio.
Al igual que otros SPRMs, el acetato de ulipristal induce cambios endometriales benignos. Estos
hallazgos tuvieron regresin cuando se reevalu despus de 6 meses sin tratamiento, y no haba
displasia o neoplasia identificada entre las pacientes que recibieron acetato de ulipristal. Los
tratamientos fueron igualmente eficaces en la reduccin del dolor asociado con los fibromas y la
normalizacin de la calidad de vida.
En ambos grupos de ulipristal, los niveles de estradiol en plasma se mantuvieron en el rango
medio folicular, mientras que las pacientes en el grupo de leuprolide tenan en promedio una
reduccin significativa a niveles posmenopusicos. De acuerdo con estos hallazgos, los sofocos de
moderados a graves fueron significativamente menos frecuentes con acetato de ulipristal que con
acetato de leuprolide.
No se hallaron efectos clnicamente relevantes del acetato de ulipristal y el acetato de leuprolide
en los niveles de corticotropina, tirotropina, prolactina y glucosa. Se evaluaron cuatro de los
marcadores de recambio seo, los niveles medios de uno (CTX) fueron significativamente menores
en el final del tratamiento en ambos grupos de ulipristal que en el grupo de leuprolide (P < 0,001
para ambas comparaciones). Este hallazgo puede indicar una mayor tasa de resorcin sea en los
pacientes que recibieron acetato de leuprolide que en los que recibieron acetato de ulipristal,
aunque no nos ajustamos para mltiples pruebas.
Nuestro estudio tiene varias limitaciones. No fue especficamente diseado para evaluar los
resultados quirrgicos, pero los efectos y los tipos de ciruga fueron similares en los tres grupos de
estudio. De acuerdo con la prctica clnica, los volmenes uterinos y de los fibromas no fueron
confirmados. Adems, la duracin del tratamiento se limit a 13 semanas. Por lo tanto, ms datos
son necesarios en cuanto a los beneficios y los riesgos del tratamiento con acetato de ulipristal a
largo plazo.
En resumen, en este estudio aleatorizado y controlado encontramos que los efectos del acetato
de ulipristal oral en dosis ya sea de 5 o 10 mg no fueron inferiores a la administracin mensual de
acetato de leuprolide en el control del sangrado uterino en las mujeres con fibromas sintomticos
antes de la ciruga planificada y tuvo un mejor perfil de efectos secundarios mejor.