SISTEMA DEL COMPLEMENTO

DR. JORGE CHAVEZ MEZONES

MEDICO INFECTOLOGO
El complemento fue descubierto por Jules Bordet del Instituto
Pasteur en Pars en 1890, cuando demostr que el antisuero de
oveja contra la bacteria Vibrio cholerae lisaba la bacteria y el
calentamiento del antisuero destrua su actividad bacterioltica.

Bordet consider que la actividad bacterioltica requiere 2
sustancias diferentes: primero, anticuerpos antibacterianos
especficos que sobreviven al proceso de calentamiento, y un
segundo componente sensible al calor que causa la actividad
ltica.

Dise una prueba simple para la actividad ltica: la lisis (que
se detecta con facilidad) de glbulos rojos recubiertos con
anticuerpo, la denominada hemlisis.

JULES BORDET (1870 1961)
PREMIO NBEL DE FISIOLOGA (MEDICINA) 1919
Paul Ehrlich, en Berln, llev a cabo de manera independiente
experimentos similares e ide el trmino complemento y lo
defini como la actividad del suero sanguneo que completa la
accin antibacteriana del anticuerpo.

Se demostr adems que los resultados de la activacin del
complemento van ms all de la lisis celular mediada por
anticuerpo, y que el complemento tiene un papel clave tanto en
la inmunidad innata como en la adaptativa.

Posicin en el sistema inmunitario innato: una funcin
importante de este sistema es el reconocimiento y la
destruccin de patgenos con base en el reconocimiento de
patrones moleculares relacionados con patgeno, o PAMP, ms
que en la especificidad de anticuerpo.

La activacin de la cascada del complemento puede ser
iniciada por varias protenas que circulan en el suero
normal.

Estas molculas, denominadas protenas de fase aguda,
poseen capacidad de reconocimiento de patrones y
experimentan cambios de concentracin durante la
inflamacin.

De este modo, todas las diversas acciones del sistema
del complemento pueden ser desencadenadas no slo por
anticuerpos, como lo demostr originalmente Bordet, sino
tambin por componentes de la inmunidad innata.
FUNCIONES DEL COMPLEMENTO
El sistema de complemento consta de ms de 30 protenas
solubles y unidas a clulas.

Una caracterstica del sistema es que varias protenas del
complemento son proteasas que slo quedan activadas luego
de divisin, generalmente por otra proteasa especfica.

En su forma inactiva, esas enzimas se llaman proenzimas o
zimgenos.

Los zimgenos precursores del sistema de complemento
estn ampliamente distribuidos en los lquidos y tejidos del
cuerpo.
Despus de la activacin inicial, los diferentes componentes
del complemento interactan en una cascada muy regulada
para llevar a cabo varias funciones bsicas:

Lisis de clulas, bacterias y virus.
Opsonizacin, que promueve la fagocitosis de Ag particulados.
Unin a receptores de complemento especficos en clulas del
sistema inmunitario, que desencadena funciones efectoras,
inflamacin y secrecin de molculas inmunorreguladoras.
Depuracin inmunitaria (inmunodepuracin), que elimina
complejos inmunitarios de la circulacin y los deposita en el
bazo y el hgado.
FUNCIONES DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
*Las protenas del complemento solubles estn indicadas de
forma esquemtica por un tringulo y los receptores por un semicrculo.
*
COMPONENTES DEL COMPLEMENTO
Las protenas y glucoprotenas solubles que componen el
sistema del complemento se sintetizan sobre todo en los
hepatocitos, aunque tambin producen cantidades de
importancia monocitos sanguneos, macrfagos tisulares y
clulas epiteliales de los aparatos digestivo y genitourinario.

Casi todos circulan en el suero en formas funcionales inactivas
como proenzimas, o zimgenos.

Los componentes del complemento se designan con
numerales (C1-C9), letras (p. ej., factor D) o nombres (factor de
restriccin homlogo).

Los fragmentos peptdicos que se forman por activacin de un
componente se indican con letras pequeas. En la mayor parte
de los casos, los fragmentos ms pequeos que resultan de la
escisin de un componente se designan a, y el fragmento ms
grande se designa b (p. ej., C3a, C3b).
C2 es una excepcin: C2a es el fragmento de escisin ms
grande).

Los fragmentos ms grandes se unen al blanco cerca del sitio
de activacin, y los ms pequeos se difunden desde el sitio y
pueden precipitar reacciones inflamatorias localizadas por
unin a receptores especficos.

Los fragmentos del complemento interactan entre s para
formar complejos funcionales. Los complejos que tienen
actividad enzimtica se designan con una lnea sobre el nmero
o signo (p. ej., C4b2a, C3bBb).



ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO
Sitio clave para la activacin de la va del complemento: la superficie de
patgenos, y hay 3 vas mediante las cuales puede activarse.
Estas vas dependen de diferentes molculas para su inicio, pero
convergen para generar el mismo grupo de protenas del complemento
efectoras.
Tambin hay 3 modos en los cuales el sistema de complemento protege
contra Infeccin:
1. Genera gran nmero de protenas del complemento activadas que se
unen de manera covalente a patgenos, y los opsoniza para fagocitosis
por fagocitos que portan receptores para complemento.
2. Los fragmentos pequeos de algunas protenas del complemento
actan como quimioatrayentes para reclutar ms fagocitos hacia el
sitio de activacin del complemento, y para activar tambin estos
fagocitos.
3. Los componentes finales en la va del complemento daan ciertas
bacterias al crear poros en la membrana bacteriana.
Se activa por la unin del componente
del complemento C1q a anticuerpos
que han formado complejos con Ag
mediante la unin directa de C1q a la
superfi cie del patgeno, o mediante la
unin de C1q a la protena C reactiva
unida al patgeno.
Se induce mediante lectina fijadora de
manosa o a travs de las protenas
ficolinas, constituyentes normales del
suero que se unen a algunas bacterias
encapsuladas.
Se activa de manera directa
sobre la superfi cie de agentes
patgenos.
El complemento no slo se activa por microorganismos
infecciosos. Las clulas moribundas, como las que estn
en sitios de lesin isqumica (lesin de tejidos causada
por falta de oxgeno) pueden desencadenar la activacin
del complemento.

Dado que las partculas cubiertas con complemento son
captadas con mayor eficiencia por fagocitos, el
complemento tiene importancia en la eliminacin
eficiente de clulas muertas, daadas y apoptticas y, al
hacerlo, protege contra la aparicin de autoinmunidad, el
ataque de los antgenos propios del cuerpo por el sistema
inmunitario.
En etapas tempranas en las 3 vas de activacin del
complemento una serie de reacciones de divisin
culmina en la formacin de una enzima activa llamada
convertasa de C3, que divide el componente del
complemento C3 en C3b y C3a.

La produccin de la convertasa de C3 es el punto en
el cual convergen las 3 vas y se generan las principales
funciones efectoras del complemento.

C3b se une de modo covalente a la membrana de la
clula bacteriana y opsoniza a las bacterias, lo que les
permite a los fagocitos internalizarlas.
C3a es un mediador peptdico de inflamacin local.

C5a y C5b se generan mediante la divisin de C5b por
una convertasa de C5.

C5b desencadena los eventos tardos en los cuales los
componentes terminales del complemento se
ensamblan para formar un complejo de ataque de
membrana MAC capaz de daar la membrana de
ciertos patgenos.
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El complejo de ataque a membrana completo MAC forma
un poro grande en la membrana.
VA ALTERNATIVA DEL COMPLEMENTO
El nombre de esta va se debe a que se descubri como una
segunda va, para la activacin del complemento.

Tiene lugar en muchas superficies microbianas en ausencia de
anticuerpo especfico, y da pie a la generacin de una convertasa
C3 distinta designada C3bBb.

El inicio de la va alternativa no depende de una protena de
unin a patgeno; se inicia por medio de la hidrlisis espontnea
de C3.

El complemento activado por la va alternativa ataca patgenos
mientras preserva las clulas hospedadoras, que estn protegidas
por protenas reguladoras del complemento.

La va alternativa de activacin del complemento amplifica la
va clsica o la va de la lectina al formar una convertasa de C3
alternativa y depositar ms molculas de C3b sobre el
patgeno.

Genera productos activos similares a los de la va clsica,
pero lo hace sin necesidad de complejos de antgeno y
anticuerpo para iniciarse.

Esta va mayor de activacin del complemento incluye 4
protenas sricas: C3, factor B, factor D y properdina.

Debido a que no se requiere anticuerpo, la va alterna es un
componente del sistema inmunitario innato.
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RELACIN ENTRE LOS FACTORES DE LAS VAS DE ACTIVACIN DEL
COMPLEMENTO ALTERNATIVA, DE LA LECTINA, Y CLSICA.
LA VA DE LECTINA
Las lectinas son protenas que reconocen como blancos
carbohidratos especficos y se unen a ellos.

Debido a que la lectina que activa el complemento se une a
residuos manosa, algunos autores llaman a esta va la va de
MBL o va de lectina de unin a manosa.

Al igual que en el caso de la va alterna, la activacin de la va
de lectina no depende de anticuerpos.

Sin embargo, el mecanismo es ms similar al de la va clsica
que al de la va alterna, porque despus de iniciarse prosigue a
travs de la accin de C4 y C2 para producir protenas activadas
del sistema del complemento.
La va de lectina se activa cuando la lectina de unin a
manosa (MBL, del ingls mannose-binding lectin) se une a
residuos manosa en glucoprotenas o carbohidratos sobre la
superficie de microorganismos, incluidas ciertas cepas de
Salmonella, Listeria y Neisseria, adems de los hongos
Cryptococcus neoformans y Candida albicans y algunos virus,
como VIH-1 y virus sincicial respiratorio.

Las clulas humanas normalmente tienen residuos de cido
silico que cubren los grupos azcar reconocidos por MBL, y
no son blancos para la unin.

La MBL, miembro de la familia de las colectinas, es una
protena de fase aguda y su concentracin aumenta durante
las reacciones inflamatorias.


Resumen de las tres vas de activacin del complemento.
Se muestra el inicio ya sea por la va clsica, a partir de la unin de C1 a un complejo antgeno-anticuerpo, o por
las vas alterna o de lectina, que son independientes de anticuerpo. Todas las vas convierten C3 en su forma
activa. Con la formacin de C5b, las tres vas convergen para generar el complejo de ataque a membrana.
REGULACIN DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
Debido a que muchos elementos del sistema del complemento son
capaces de atacar tanto clulas del husped como clulas extraas y
microorganismos, existen por evolucin mecanismos reguladores
complejos que restringen la actividad del complemento a los blancos
designados.

La regulacin activa de la actividad del complemento est a cargo de
una serie de protenas reguladoras que desactivan diversos
componentes del complemento y contienen secuencias repetitivas de
aminocidos de unos 60 residuos, llamadas repeticiones de consenso
cortas (SCR, del ingls short consensus repeats).

En el ser humano, todas estas protenas se codifican en un mismo
sitio en el cromosoma 1, que se conoce como grupo gnico de
reguladores de la activacin del complemento (RCA, del ingls
regulators of complement activation).


PROTENAS QUE REGULAN EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
CONSECUENCIAS BIOLGICAS DE LA ACTIVACIN DEL
COMPLEMENTO
EFECTOS BIOLGICOS MEDIADOS POR PRODUCTOS DEL COMPLEMENTO
Por lo general, el sistema del complemento es muy eficaz
para lisar bacterias gramnegativas. Sin embargo, algunas de
estas ltimas y la mayor parte de las bacterias grampositivas
tienen mecanismos para evitar el dao mediado por
Complemento.

Por ejemplo, algunas bacterias gramnegativas pueden
desarrollar resistencia a lisis mediada por complemento que
se correlaciona con la virulencia del microorganismo.
EVASIN MICROBIANA DEL DAO MEDIADO
POR COMPLEMENTO
1. El sistema del complemento comprende un grupo de protenas
sricas, muchas de las cuales existen en formas inactivas.
2. La activacin del complemento ocurre por las vas clsica,
alterna o de lectina, cada una de las cuales se inicia de manera
diferente.
3. Las 3 vas convergen en una secuencia clsica de fenmenos
que conducen a la generacin de un complejo molecular que
causa lisis celular.
4. La va clsica se inicia por la unin de anticuerpo a una clula
blanco; las reacciones de IgM y ciertas subclases de IgG activan
esta va.
5. La activacin de las vas alterna y de lectina es independiente
de anticuerpo. Estas vas se inician por la reaccin de protenas
del complemento con molculas superficiales de los
microorganismos.
RESUMEN
6. Adems de su papel fundamental en la lisis celular, el sistema
del complemento media la opsonizacin de bacterias, la
activacin de la inflamacin y la depuracin de
inmunocomplejos.

7. Las interacciones de protenas del complemento y fragmentos
protenicos con receptores en las clulas del sistema
inmunitario controlan las reacciones inmunitarias innata y
adquirida.

8. Debido a su capacidad de daar al organismo hospedador, el
sistema del complemento requiere mecanismos reguladores
pasivos y activos complejos.

9. Las consecuencias clnicas de las deficiencias hereditarias del
complemento van desde mayor susceptibilidad a infecciones
hasta dao de tejidos causado por inmunocomplejos.