LA RESPUESTA INMUNE

DR. JORGE CHAVEZ MEZONES

MEDICO INFECTOLOGO TROPICALISTA
UPAO 2014

Contents
INTRODUCCION 1
INMUNIDAD INNATA Y ADAPTATIVA 2
RESPUESTA INMUNITARIA 3
ANTIGENOS Y ANTICUERPOS 4
INTRODUCCION
Inmunidad: proteccin contra la enfermedad
contra una enfermedad infecciosa.
Responsables de esta proteccin: clulas y
molculas que reaccionan en forma conjunta
y coordinada frente a la entrada de
sustancias o agentes extraos: EL SISTEMA
INMUNITARIO.
Funcin Fisiolgica: defensa contra
organismos infecciosos, incluye sustancias
extraas que no tienen carcter infeccioso
pero que desencadenan una respuesta
inmunitaria (protenas, polisacridos,
compuestos qumicos) reconocidos como
extraos o ajenos.

Inmunologa: Estudio de las respuestas
inmunitarias y de los fenmenos celulares y
moleculares que suceden despus de que el
organismo se enfrenta con microbios o con
macromolculas ajenas.

En el contexto actual es una ciencia
experimental que explica los fenmenos
inmunitarios basndose en observaciones
experimentales controladas.

Edward Jenner: vacunacin contra la viruela.



INMUNIDAD INNATA
I. Natural, I. Espontnea. > antigedad.

Primeras reacciones de defensa.

Primera lnea de defensa frente a microbios.

Constituda por mecanismos celulares y
bioqumicos instaurados antes de contraer la
infeccin.

Respuesta slo frente a microbios, rpida y
similar cada vez que se repite una infeccin.



INMUNIDAD INNATA
Componentes:

1. Barreras fsicas y qumicas (epitelios y
sustancias antimicrobianas formadas en su
superficie).

2. Clulas Fagocticas (neutrfilos, macrfagos)
y linfocitos citolticos naturales (NK).

3. Protenas sanguneas (complemento y
mediadores de la inflamacin).

4. Citocinas (protenas reguladoras).



INMUNIDAD ADAPTATIVA

I. Especfica, I. Adquirida.

Reacciones posteriores de defensa.

Estimuladas por exposicin a
microorganismos infecciosos. La magnitud y
capacidad defensiva crece con cada
exposicin sucesiva a determinado microbio.

INMUNIDAD ADAPTATIVA

Es especfica frente a diversas molculas,
distingue los diferentes microorganismos y
molculas incluso los que son muy afines
entre s.

Son capaces de recordar (memoria) las
exposiciones repetidas al mismo microbio
para responder con > energa.

Componentes: Linfocitos - Anticuerpos

A proposed model of the immunopathogenesis of dengue hemorrhagic fever: interactions
of dengue virus with the innate, humoral and cellular immune systems during secondary
dengue virus infection.
Immunopathological mechanisms in dengue and dengue hemorrhagic fever - Sharone Green and
Alan Rothman. Current Opinion in Infectious Diseases 2006, 19:429436
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Mtodo para generar inmunidad frente a las
enfermedades infecciosas.

Vacunacin: Tcnica ms eficaz para
prevenir las infecciones.

OMS 1980: Viruela, primera enfermedad
erradicada en el mundo por vacunacin.


INMUNIDAD INNATA Y ADAPTATIVA
Las cinticas de las respuestas inmunitarias innata y adaptativa son
aproximaciones y varan en diversas infecciones.
ACTIVACION
CARACTERISTICAS DE LA INMUNIDAD
INNATA Y ADAPTATIVA
RESPUESTAS INMUNITARIAS ADAPTATIVAS
1. Inmunidad Humoral
Ap presentes en sangre y secreciones
mucosas producidos por los Linfocitos B.

Reconocimiento de Ag microbianos,
neutralizacin y eliminacin por mecanismos
efectores luego de marcarlos como diana.

Mecanismo principal de defensa contra
microbios extracelulares y sus toxinas.

Molculas especializadas y cada tipo activa
mecanismos efectores distintos (fagocitosis,
liberacin celular de mediadores de la
inflamacin)

RESPUESTAS INMUNITARIAS ADAPTATIVAS
2. Inmunidad Celular
A cargo de los Linfocitos T.
Mecanismo principal de defensa contra
microbios intracelulares (virus, bacterias)

3. Inmunidad Activa
Tipo de inmunidad desencadenada por la
exposicin a un Ag extrao.
Vrgenes: sin experiencia inmunitaria porque
no se han enfrentado an con un antgeno.
Inmunes: ya han respondido a un antgeno
microbiano y estn protegidos frente a
cualquier exposicin posterior.


RESPUESTAS INMUNITARIAS ADAPTATIVAS
4. Inmunidad Pasiva

Inmunidad que se adquiere al transferir
suero o linfocitos desde una persona dotada
de inmunidad especfica (transferencia
adoptiva).

El receptor de esta transferencia se vuelve
inmune al antgeno especfico sin haber
estado jams expuesto a l.


RESPUESTAS INMUNITARIAS ADAPTATIVAS
Mtodo til para generar rpida resistencia
sin esperar una respuesta inmunitaria activa.

Ejm.: Transferencia de Ap maternos al feto que
protege a los RN de infecciones antes de hacerlo por s
mismo.

Ejm.: Inmunizacin pasiva contra toxinas bacterianas
mediante administracin de Ap procedentes de
animales inmunizados: ttanos, rabia.


TIPOS DE INMUNIDAD ADAPTATIVA
INMUNIDAD HUMORAL: LB SEGREGAN Ap
QUE IMPIDEN LAS INFECCIONES Y
ELIMINAN MICROBIOS EXTRACELULARES.
INMUNIDAD CELULAR: LT
COOPERADORES ACTIVAN LA SUPRESION
DE LOS MICROBIOS FAGOCITADOS EN
LOS MACROFAGOS O LOS LT
CITOTOXICOS DESTRUYEN
DIRECTAMENTE A LAS CELULAS
INFECTADAS.
INMUNIDAD ACTIVA Y PASIVA
A
C
T
I
V
A
P
A
S
I
V
A
ACTIVA: RESPUESTA DEL HUESPED FRENTE A UN MICROORGANISMO O ANTIGENO MICROBIANO.
PASIVA: SE ADQUIERE POR TRANSFERENCIA ADOPTIVA DE Ap O LINFOCITOS T ESPECIFICOS PARA EL MICROBIO.
AMBAS GENERAN RESISTENCIA A LA INFECCION Y SON ESPECIFICAS PARA LOS ANTIGENOS MICROBIANOS PERO
SOLO LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS ACTIVAS GENERAN UNA MEMORIA INMUNITARIA.
INMUNOGENOS O ANTIGENOS
Sustancia extraa que introducida en el cuerpo
humano, estimula la formacin de Ap especficos
o de linfocitos sensibilizados.

Los Ag tienen capacidad para combinarse
especficamente con los Ap producidos o
inducidos por los linfocitos sensibilizados.

Se definen de manera especfica como molculas
que interactan con el receptor de
inmunoglobulina de las clulas B (o con el
receptor de clula T cuando se encuentra en
forma de complejo con MHC).

INMUNOGENICIDAD Y ANTIGENICIDAD

Inmunogenicidad y antigenicidad son propiedades
inmunitarias relacionadas pero distintas y que a veces se
confunden.

INMUNOGENICIDAD es la capacidad de inducir una
respuesta inmunitaria humoral o mediada por clulas, o
ambas:

Clulas B + antgeno clulas B + clulas B
efectoras de memoria

Clula plasmtica secreta Ap






INMUNOGENICIDAD Y ANTIGENICIDAD

Clulas T + antgeno clulas T + clulas T
efectoras de memoria

CTL, TH, secretan citocinas y
factores citotxicos

Aunque una sustancia que induce una reaccin inmunitaria
especfica suele llamarse Ag, es ms apropiado denominarla
inmungeno.






La ANTIGENICIDAD es la capacidad de combinarse
de manera especfica con los productos finales de las
respuestas anteriores (es decir, Ap secretados,
receptores de superficie en las clulas T, o ambos).

Si bien todas las molculas que tienen
inmunogenicidad tambin poseen antigenicidad, no
sucede lo contrario.

Algunas molculas pequeas, llamadas haptenos,
son antignicas pero incapaces de inducir por s
mismas una reaccin inmunitaria especfica.
INMUNOGENICIDAD Y ANTIGENICIDAD
En otras palabras, carecen de inmunogenicidad.

El acoplamiento qumico de un hapteno a una
protena inmungena grande, llamada portador,
genera un conjugado hapteno-portador inmungeno.

Por s mismo, un hapteno no puede funcionar como
eptopo (sitio, locus) inmungeno.

Pero cuando mltiples molculas de un mismo hapteno se
acoplan a una protena portadora, el hapteno queda
accesible para el sistema inmunitario y puede actuar como
inmungeno.

INMUNOGENICIDAD Y ANTIGENICIDAD
Un conjugado de hapteno y
portador es el inmungeno y el
hapteno es un antgeno que por
s mismo no resulta inmungeno.
El inmungeno contiene mltiples
copias del hapteno un
compuesto orgnico no
inmungeno pequeo, en este
caso dinitrofenol (DNP)
relacionado desde el punto de
vista qumico con una protena
portadora grande, como la
albmina srica bovina (BSA). La
inmunizacin con DNP solo no
activa anticuerpos anti-DNP, pero
la inmunizacin con DNP-BSA da
lugar a tres tipos de anticuerpo.
De ellos, predomina el anticuerpo
anti-DNP, lo que indica que en
este caso el hapteno es el eptopo
inmunodominante o determinante
antignico, como sucede con
frecuencia en estos conjugados.
INMUNOGENICIDAD Y ANTIGENICIDAD
(DNP) (BSA)
HAPTENOS:
- Sustancias de bajo peso molecular.

- No son inmunognicas por s mismo.

- Si las unimos a una molcula portadora ms grande
(albmina, globulinas), se convierten en inmunognicas.

- Ejemplos: Productos qumicos simples y drogas: PNC,
sulfonamidas, aspirina, cosmticos,
tranquilizantes, neomicina tpica.

EPITOPES O DETERMINANTES ANTIGENICOS:
Sitios en o dentro del Ag con el que los Ap reaccionan.
Los Ap son especficos para eptopos.




INMUNOGENOS O ANTIGENOS

La inmunogenicidad depende en parte de 4
propiedades del inmungeno:

1. ALTERIDAD: Con el objeto de inducir una respuesta
inmunitaria, el sistema biolgico debe reconocer
una molcula como ajena.
El lado opuesto a la capacidad de reconocer lo ajeno
es la tolerancia de lo propio, una falta de
respuesta especfica a los antgenos propios.

Cuando se introduce un Ag en un organismo, su
grado de inmunogenicidad depende del grado de su
alteridad.

INMUNOGENICIDAD Y ANTIGENICIDAD
2. TAMAO MOLECULAR: Existe correlacin entre el
tamao de una macromolcula y su
inmunogenicidad.

Los inmungenos ms activos tienden a presentar
masa molecular 100,000 daltons (Da).

Por lo regular, las sustancias con masa molecular
<5,000 a 10,000 Da son inmungenas deficientes.

Se ha demostrado que unas cuantas sustancias
con masa molecular <1,000 Da son inmungenas.



3. COMPOSICION Y COMPLEJIDAD QUIMICAS:

Los homopolmeros sintticos (polmeros*
compuestos por mltiples copias de un aminocido o
un azcar simple) tienden a carecer de
inmunogenicidad sin importar cul sea su tamao.

Los heteropolmeros suelen ser ms inmungenos
que los homopolmeros.

A > complejidad estructural de una protena > es su
inmunogenicidad.

*Los polmeros (del Griego: poly: muchos y mero: parte, segmento) son
macromolculas (generalmente orgnicas) formadas por la unin de molculas
ms pequeas llamadas monmeros.


4. SUSCEPTIBILIDAD AL PROCESAMIENTO Y
PRESENTACIN DEL ANTGENO:

Capacidad de ser procesado y presentado con
una molcula del MHC en la superficie de una
clula presentadora de Ag o una clula propia
alterada.

Las macromolculas insolubles, grandes, son
casi siempre ms inmungenas que las solubles,
pequeas, ya que las primeras se fagocitan y
procesan con mayor facilidad.

Las macromolculas que no pueden degradarse y
presentarse con molculas del MHC son
inmungenos deficientes.
GENOTIPO DEL RECEPTOR:
La constitucin gentica (genotipo) influye en el tipo de
respuesta inmunitaria y en el grado de la reaccin.

DOSIS Y VA DE ADMINISTRACIN DEL INMUNGENO: Cada
inmungeno muestra curva de dosis respuesta particular, que se
determina al medir la reaccin inmunitaria a diferentes dosis y
distintas vas de administracin.
Las administraciones repetidas, o refuerzos, aumentan la
proliferacin clonal de clulas T o B especficas de Ag y, por
consiguiente, aumentan las poblaciones de linfocitos especficos
para el inmungeno.
EL SISTEMA BIOLGICO CONTRIBUYE A LA
INMUNOGENICIDAD
La administracin por lo general, va parenteral
(para, alrededor; enteron, intestino), es decir, por
otras vas distintas a VO: IV - IM ID - SC IP.

El Ag suministrado por VIV se traslada primero al
bazo, mientras que el que ingresa por VSC pasa
primero a los ganglios linfticos locales.

COADYUVANTES: (del latn adjuvare, ayudar) son
sustancias que, cuando se mezclan e inyectan con
un Ag, aumentan la inmunogenicidad de dicho Ag.

Se emplean con frecuencia para reforzar la
reaccin inmunitaria cuando un Ag tiene
inmunogenicidad baja o slo se dispone de
cantidades pequeas de l.


ANTGENOS EXGENOS

1 - ANTGENOS BACTERIANOS:
a) Ag relacionadas con clulas
bacterianas
- Antgeno somtico (O): pared
celular
- Antgeno capsular: polisacrido
- Ag flagelar (H): protena
(flagelina)
- Ag Fimbrial : Ag superficie bacilos
b) Ag secretado por bacterias:
- Exotoxinas
- Enzimas

2 - ANTGENOS VIRALES:
-Protena cubierta de Ag virales
-Ag solubles (nucleoprotenas
solubles: influenza)
TIPOS DE ANTIGENOS
ANTGENOS ENDGENOS

1. ANTGENOS DE GRUPO
SANGUINEO:

a) A B y Rh

2. ANTIGENOS DE
HISTOCOMPATIBILIDAD:

Antgenos del Complejo Mayor de
Histocompatibilidad (MHC)
Antgeno Leucocitario Humano
(HLA)

Son una clase distinta de Ag que estimulan una
respuesta de clula T primaria de > magnitud.

Son protenas (Ag estimuladores de linfocitos
menores - Mls) que se unen a molculas tanto del
MHC como del receptor de la clula T que les
permite estimular grandes cantidades de clulas T.

Son producidos por muchos agentes patgenos
diferentes: bacterias, mycoplasmas y virus, y las
respuestas que desencadenan son tiles para el
agente patgeno ms que para el hospedador.
SUPERANTIGENOS
ANTICUERPOS
Desde finales del siglo XIX se sabe que los Ap se
encuentran en el suero sanguneo.

A mediados del siglo XX se demostr en otras
secreciones corporales: leche, lgrimas, saliva, bilis

La primera prueba de que los Ap estn contenidos
en fracciones protenicas sricas particulares se
obtuvo del experimento de Arne Tiselius y Elvin A.
Kabat en 1939.

Se identific que la fraccin globulnica
contena los Ap sricos, a los que se denomin
inmunoglobulinas.


ESTRUCTURA: SON HETERODMEROS
4 cadenas peptdicas.

2 cadenas ligeras (L) (del ingls light) idnticas,
consistentes en polipptidos de unos 22, 000 Da, y 2
cadenas pesadas (H) (del ingls heavy), polipptidos
55, 000 Da.

Cada cadena ligera est unida a una cadena pesada por
un enlace disulfuro y por interacciones no covalentes
(puentes salinos, enlaces de hidrgeno e interacciones
hidrfobas), para formar un heterodmero (H-L).

El nmero exacto y las posiciones precisas de los
enlaces disulfuro intercadenas difieren entre las clases y
subclases de Ap.

La regin de unin al Ag vara mucho entre
molculas de Ap y, se conoce como la regin
variable o regin V.

La variabilidad de las molculas de Ap permite que
cada Ap se una a un Ag especfico diferente, y el
total de Ap sintetizados por un individuo es
suficientemente grande para asegurar que pueda
reconocerse casi cualquier estructura.

La regin de la molcula de Ap responsable de las
funciones efectoras del SI no vara de la misma
manera por lo que se conoce como regin
constante o regin C.
Los Ap son la forma secretada de los receptores
de clulas B.

Dado que son solubles y se secretan en grandes
cantidades, se obtienen y estudian con facilidad.
Por tal razn, la > parte de lo que se conoce
acerca del receptor de clulas B proviene del
estudio de los Ap.

De qu modo se forma dicha estructura y cmo
permite que las molculas de Ap desempeen su
doble funcin (unirse a una amplia variedad de Ag
y unirse a un nmero limitado de molculas y
clulas efectoras)?
Cada una de estas tareas se realiza por partes
separadas de la molcula.
Los 2 extremos de la Y terminan en regiones que
varan entre diferentes molculas de Ap, las
regiones V. stas participan en la unin al Ag.

Mientras que el tallo de la Y, o la regin C, es
mucho menos variable, y es la parte que
interacta con clulas y molculas efectoras.

Pueden distinguirse 5 clases de
inmunoglobulinas: IgM, IgD, IgG, IgA e IgE,
por su regin C.
E
S
T
R
U
C
T
U
R
A

REGION
VARIABE (V)
REGION
CONSTANTE
(C)
Representacin esquemtica de la
estructura del Ap que ilustra la composicin
de cuatro cadenas y los dominios
separados que forman cada una.
Representacin esquemtica simplificada
de una molcula de Ap. Extremo C,
extremo carboxilo; Extremo N, extremo
amino.
E
S
T
R
U
C
T
U
R
A

CADENAS DE LAS 5 CLASES DE IG HUMANA
En los Ap se encuentran 2 tipos de cadena ligera,
llamados lambda () y kappa (). Las Ig tienen
cadenas o , nunca una de cada una.

La proporcin de los 2 tipos de cadenas ligeras
vara de una especie a otra.

En seres humanos es de 2:1.

Se desconoce a qu se debe esta variacin. Las
deformaciones de esta proporcin a veces pueden
utilizarse para detectar la proliferacin anormal de
una clona de clulas B. Un exceso de cadenas
ligeras en una persona podra indicar la presencia
de un tumor de clulas B que est produciendo
cadenas .
La clase, y por tanto la funcin efectora de un Ap,
se define por la estructura de su cadena pesada.

Hay 5 clases principales de cadena pesada o
isotipos, algunas de las cuales tienen varios
subtipos, y stos determinan la actividad funcional
de una molcula de Ap.

Las 5 clases principales de Ig son:
1. Inmunoglobulina M (IgM)
2. Inmunoglobulina D (IgD)
3. Inmunoglobulina G (IgG)
4. Inmunoglobulina A (IgA)
5. Inmunoglobulina E(IgE).
Sus cadenas pesadas se denotan por la letra
griega minscula correspondiente (, , , y
, respectivamente).

IgG es la inmunoglobulina ms abundante y
tiene varias subclases (IgG1, 2, 3 y 4 en seres
humanos).

Sus propiedades funcionales distintivas son
conferidas por la parte carboxilo terminal de la
cadena pesada, donde no se relaciona con la
cadena ligera.
PROPIEDADES FSICAS DE LOS ISOTIPOS DE
INMUNOGLOBULINA HUMANA
ESTRUCTURA GENERAL DE LOS PRINCIPALES
ISOTIPOS DE INMUNOGLOBULINA
*La IgM y la IgE carecen de una regin bisagra.
* *
PROPIEDADES Y ACTIVIDADES BIOLGICAS* DE LAS CLASES Y
SUBCLASES DE LAS INMUNOGLOBULINAS
SRICAS HUMANAS
Las 3 funciones efectoras principales de los Ap son:

1) OPSONIZACIN, que promueve la fagocitosis de
Ag por macrfagos y neutrfilos.

2) ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO, que activa una
va que conduce a la generacin de un conjunto de
protenas capaces de perforar membranas celulares.

3) CITOTOXICIDAD MEDIADA POR CLULAS
DEPENDIENTE DE ANTICUERPO (ADCC), que puede
destruir clulas blanco unidas a Ap.
CARACTERISTICAS PRINCIPALES DE LAS
RESPUESTAS INMUNITARIAS ADAPTATIVAS
1. ESPECIFICIDAD: Son especficas frente a
distintos Ag y a diversas porciones de un solo
complejo protenico, polisacrido o de cualquier
otra macromolcula.

La especificidad obedece a receptores de
membrana en los linfocitos que reconocen
diferencias mnimas en la estructura de 2 Ag
distintos.

En vrgenes (personas sin inmunizar) hay clones
de linfocitos con diversas especificidades que son
capaces de reconocer un Ag y responder
oportunamente: HIPOTESIS SELECCION CLONAL.




REPERTORIO LINFOCITICO: N total de
especificidades antignicas que presentan los
linfocitos de una persona.
Se calcula que el sistema inmunitario de una
persona es capaz de distinguir entre 10
7
y 10
9

determinantes antignicos diferentes.

2. DIVERSIDAD: Capacidad de distinguir y
reconocer una gran variedad de Ag (por el
repertorio linfoctico)

3. MEMORIA: Cada exposicin repetida a un
Ag ampla el clon de linfocitos especficos
dirigidos contra l y la respuesta a una
segunda exposicin al mismo Ag (respuesta
inmunitaria secundaria) es ms rpida y
amplia que la primera respuesta y a menudo
cualitativamente diferente.


ESPECIFICIDAD, MEMORIA Y CONTENCION
ESPECIFICIDAD: Ag X-Y
PROVOCAN PRODUCCION
DE Ap DIFERENTES.
MEMORIA: LA RESPUESTA
SECUNDARIA AL Ag X ES
MAS RAPIDA Y AMPLIA
QUE LA PRIMARIA.
CONTENCION: LA
CONCENTRACION DE Ap
DECAE DESPUES DE CADA
INMUNIZACION.
4. EXPANSION CLONAL: Proliferacin
considerable de linfocitos postexposicin a un
Ag.
Aumento en la cantidad de clulas que expresan
receptores idnticos frente al mismo Ag y por lo
tanto pertenecen a un clon.
Permite que la respuesta inmunitaria adaptativa
siga el ritmo del crecimiento rpido de los
patgenos infecciosos.

5. ESPECIALIZACION: Genera respuestas
diferentes a los diversos microorganismos
(intracelulares o extracelulares) aumentando la
eficacia de los mecanismos de defensa
antimicrobiana.
5. CONTENCION Y HOMEOSTASIS: La respuesta
inmunitaria normal declina con el paso del
tiempo despus de la estimulacin por el Ag. El
sistema inmunitario recupera su estado basal de
reposo (homeostasis).
La contencin se debe a que las reacciones
desencadenadas por los Ag sirven para
eliminarlos, suprimiendo as, el estmulo esencial
que permite la supervivencia y activacin de los
linfocitos.
Privados de estos estmulos, el linfocito muere
por apoptosis.

6. FALTA DE REACTIVIDAD FRENTE A SI
MISMO: Capacidad para reconocer Ag extraos
(ajenos), responder y eliminarlos sin reaccionar
contra las sustancias antignicas propias.
FASES DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS ADAPTATIVAS