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D i s u l f i r a m S h

1 )
[97-77-8]
Nachtrag 1997
MAK/Einstufung
Jahr der Festsetzung
2 mg/m
32)
Spitzenbegrenzung Kategorie III
3)
Schwangerschaftsgruppe D
1)
1997
1)
, 1978
2)
, 1983
3)
1 Al l gemei ner Wi rkungscharakter
Disulfiram wird nach oraler Applikation gut resorbiert, mit dem Urin als anorgani-
sches Sulfat oder als Glucuronid ausgeschieden und als CS
2
abgeatmet. Disulfiram
bzw. seine Metaboliten hemmen zahlreiche fremdstoffmetabolisierende Enzyme. Bei
der Therapie von Alkoholkranken mit Disulfiram treten als Nebenwirkungen peri-
phere Polyneuropathien, Enzephalopathien und Lebertoxizitt auf. Der kritische
Effekt ist die durch Disulfiram ausgelste Unvertrglichkeit gegenber Ethanol. Bei
gesunden Probanden tritt diese Reaktion bereits bei einer tglichen Dosis von
100 mg Disulfiram (ca. 1,5 mg/kg KG) auf und ist objektiv als Blutdruckabfall und
Erhhung der Herz- und Atemfrequenz nachweisbar. Bei Ratten wird bei wiederhol-
ter Applikation von 12 mg/kg KG reduziertes Glutathion in Leber und Gehirn
verringert und bei 25 mg/kg KG und Tag eine Schilddrsenhyperplasie hervorgeru-
fen. Hhere Dosen verursachen periphere Neuropathien. Ein NOEL kann weder aus
den Erfahrungen beim Menschen noch aus den Tierexperimenten abgeleitet werden.
Disulfiram ist beim Menschen kontaktsensibilisierend.
Mibildungen bei Kindern alkoholkranker Frauen, die mit Disulfiram behandelt
wurden, sind nicht auf Disulfiram zurckzufhren, da von den untersuchten Frauen
weitere Medikamente eingenommen wurden und ein Alkoholmibrauch whrend
der Schwangerschaft nicht ausgeschlossen werden kann.
In tierexperimentellen Studien, in denen eine embryo- und fetotoxische Wirkung von
Disulfiram beobachtet wurde, fehlen Angaben zur Maternaltoxizitt. Es ist daher
unklar, ob ein direkter Effekt auf den Embryo die Ursache darstellt.
Es liegen keine Hinweise auf eine Bindung von Disulfiram an die DNA vor. Die
Hemmung der Superoxiddismutase und die erhhte Bildung von Wasserstoffperoxid
wird als Ursache fr die in einigen In-vitro-Testsystemen beobachtete genotoxische
Wirkung von Disulfiram diskutiert. Im Mikrokerntest und im zytogenetischen Test
in vivo wurde je ein negatives Ergebnis berichtet.
An BALB/c-3T3-Zellen erwies sich Disulfiram als zelltransformierend. In einer 78-
Wochen-Kanzerogenittsstudie wurden an einem von zwei Musestmmen deutlich
erhhte Inzidenzen von subkutanen Fibrosarkomen und Hepatomen beobachtet.
Beim zweiten Musestamm war die Hufigkeit von Lungenadenomen erhht. In
zwei weiteren Studien an Ratten und Musen ber 2 Jahre mit umfangreicher histo-
pathologischer Auswertung wurden durch Disulfiram keine erhhten Tumorinzi-
denzen hervorgerufen, so da der Verdacht einer kanzerogen Wirkung nicht best-
tigt wurde.
2 Wi rkungs mechani s mus
Disulfiram bzw. seine Metaboliten hemmen zahlreiche fremdstoffmetabolisierende
Enzyme (Begrndung 1978; Gessner und Gessner 1992; Johansson 1992) darunter
CYP450 2E1, Aldehyddehydrogenase, Dopamin-F-Hydroxylase, Glutathion-
peroxidase, Monoaminoxidase und Superoxiddismutase.
Dopamin-F-Hydroxylase katalysiert u.a. den letzten Schritt im Syntheseweg von
Noradrenalin, die Hydroxylierung von Dopamin zu Noradrenalin in den Nervenzel-
len. Disulfiram hemmt nach Metabolisierung zu Diethyldithiocarbamat die Dop-
amin-F-Hydroxylase dosisabhngig, nicht-kompetitiv und reversibel durch Chelati-
sierung der Cu-Ionen des Enzyms (Gessner und Gessner 1992), wodurch es zu
erhhten Dopamin-Spiegeln kommt. Die Hemmung wurde in vitro und in vivo im
Tierexperiment (Begrndung 1978; Gessner und Gessner 1992), jedoch noch nicht
beim Menschen nachgewiesen (Lake et al. 1977, 1980; Sauter et al. 1977). Die aus
der Hemmung der Dopamin-F-Hydroxylase resultierenden verringerten Konzentra-
tionen von Noradrenalin wurden jedoch bei Patienten in der Cerebrospinalflssig-
keit (Lake et al.1980; Major et al. 1979 a), nicht aber im Blut (Lake et al.1977,1980)
nachgewiesen. Die erhhten Konzentrationen von Dopamin im Gehirn, die auch
tierexperimentell gefunden wurden, werden fr die beobachteten Enzephalopathien
mitverantwortlich gemacht.
Dopamin reduziert beim Menschen die Freisetzbarkeit von Thyreotropin (TSH)
und Prolaktin durch das Thyreotropin-Freisetzungshormon (TRH) (Besses et al.
1975). Daher wurde vermutet, da die erniedrigten TSH- und Prolaktin-Spiegel im
Blut nach Disulfiram-Gabe auf die Hemmung der Dopamin-F-Hydroxylase und der
resultierenden Akkumulation von Dopamin im Gehirn zurckzufhren sind (Caval-
leri et al. 1978). Die Verringerung der TSH-Spiegel wurde in einer weiteren Studie
besttigt (Van Thiel et al. 1979).
Bei der Therapie mit Disulfiram zur Alkoholentwhnung kommt es durch die He m-
mung der Isozyme der hepatischen Aldehyddehydrogenase, hauptschlich der mito-
chondrialen Aldehyddehydrogenase-1 u n d weniger der zytosolischen Aldehyd-
dehydrogenase-2 (Johansson 1992), nach Alkoholeinnahme zur Anhufung von
Acetaldehyd im Stoffwechsel und zur sog. Alkohol-Disulfiram-Reaktion (s.u.; Be-
grndung 1978). Der eigentlich wirksame Metabolit, der die Aldehyddehydrogenase
hemmt, knnte Methyldiethylmonothiocarbamatsulfoxid sein, da bei Unterdrk-
kung der Oxidation von Methyldiethylmonothiocarbamat zum Sulfoxid die Alde-
hyddehydrogenase nicht mehr gehemmt wurde (Hart und Faiman 1992, 1993). Als
Mechanismus wurde eine Carbamoylierung von SH-Gruppen im aktiven Zentrum
durch Methyldiethylmonothiocarbamatsulfoxid oder des entsprechenden Sulfons
diskutiert (Jin et al. 1994). Das Sulfon, nicht jedoch das Sulfoxid, wird in vitro
jedoch durch Glutathion inaktiviert, so da es im Vergleich zum Sulfoxid fr die
Hemmung der Aldehyddehydrogenase in vivo weniger bedeutend sein drfte (Mays
et al. 1996). Die Hemmung der Aldehyddehydrogenase in vitro konnte weder durch
Gabe von Glutathion noch von 2-Mercaptoethanol aufgehoben werden (Johansson
et al. 1989).
Die Symptome der Alkohol-Disulfiram-Reaktion wie Abfall des Blutdrucks und
erhhter Puls knnen durch Acetaldehyd ausgelst werden (Gessner und Gessner
1992). Blutdruckabfall und Acetaldehydplasmaspitzenspiegel waren korreliert
(Beyeler et al. 1987). In welchem Ausma die weiteren durch Disulfiram hervorgeru-
fenen Effekte wie Alkalose, verringerter Plasma-Kalium-Spiegel und verminderter
CO
2
-Partialdruck fr die Ausprgung der Alkohol-Disulfiram-Reaktion eine Rolle
spielen, ist unklar. Bei Patienten mit hoher Dopamin-F-Hydroxylase-Aktivitt war
auch der Blutdruckabfall am strksten (Sauter et al. 1977). Das Ausma der Acetal-
dehydbildung und der Alkohol-Disulfiram-Reaktion ist u.a. abhngig von der he-
patischen Metabolisierung von Disulfiram zu den eigentlich wirksamen Metaboli-
ten: Bei Leberzirrhotikern mit einer eingeschrnkten hepatischen Enzymaktivitt
betrug die Bildung von Acetaldehyd nach Ethanol- und Disulfiram-Gabe nur ein
Drittel des Werts von Personen mit nicht geschdigter Leber. Die Ethanol-AUC fr
beide Gruppen war gleich, und bei den Zirrhotikern waren sowohl die Alkohol- als
auch die Aldehyddehydrogenaseaktivitten im Vergleich zu den gesunden Personen
reduziert (Wicht et al.1995). Auch durch den Metaboliten CS
2
kann bei Mensch und
Tier ein erhhter Acetaldehydblutspiegel bei mehrstndiger Exposition gegenber
20 ml/m
3
und Gabe von Ethanol hervorgerufen werden. Eine Alkoholunvertrg-
lichkeit wurde nicht beobachtet (Freundt et al. 1976).
Das klinische Bild der peripheren Polyneuropathien hnelt dem bei Intoxikationen
mit CS
2
. Da aus Disulfiram CS
2
im Krper entsteht und in einigen Studien, wie fr
CS
2
typisch, Neurofilamentansammlungen in den Nervenfasern von Disulfiram-Pa-
tienten gefunden wurden, wurde angenommen, da CS
2
fr die Neuropathien ver-
antwortlich ist (Ansbacher et al. 1982; Bergouignan et al. 1988; Bilbao et al. 1984;
Hirschberg et al. 1987; Sahenk 1987). Dafr spricht auch, da sowohl CS
2
als auch
Diethyldithiocarbamat Proteine verknpfen knnen, was als Mechanismus fr die
Ansammlung von Neurofilamenten verantwortlich gemacht wurde. Ein gemeinsa-
mer Mechanismus von CS
2
und Disulfiram liegt auch nahe, da unter physiologi-
schen Bedingungen aus der Reaktion von CS
2
mit Aminogruppen von Proteinen
wiederum Dithiocarbamate entstehen (Graham et al. 1995). Jedoch wurde in Stu-
dien an Ratten mit Disulfiram trotz ausgeprgter Polyneuropathien keine Ansamm-
lung von Neurofilamenten in den Nervenfasern festgestellt, sondern nur Verlust
myelinisierter Nervenfasern und Axon-Degenerationen vom Wallerschen Typ (Anzil
1980, 1985). Deshalb wird CS
2
von anderen Autoren nicht fr die Neuropathien
nach Disulfiram-Gabe verantwortlich gemacht (Anzil 1985; Bouldin et al. 1980).
Weiterhin wurde vermutet, da die Inhibierung der Alkoholdehydrogenase, Alde-
hyddehydrogenase und Dopamin-F-Hydroxylase zu den Neuropathien beitrgt
(Mokri et al. 1981).
Die Hemmung von CYP450 2E1 durch den Metaboliten Diethyldithiocarbamat
wird im Zusammenhang mit der antikanzerogenen oder antimutagenen Wirkung
von Disulfiram bei Stoffen diskutiert, die ber dieses Enzym aktiviert werden (Brady
et al. 1991). Elektrophile knnten auch durch die Bindung an die Thiolgruppe von
Diethyldithiocarbamat detoxifiziert werden. Z.B. wird die Mutagenitt von Vi-
nylchlorid und Vinylidenchlorid im Salmonella-Mutagenittstest durch Leber-S9-
Mix nach Disulfiramvorbehandlung unterdrckt (Bartsch et al. 1979). Im Fall von
Ethylendichlorid und Ethylendibromid fhrt Disulfiram- und damit die Hemmung
von CYP450 2E1-jedoch zu erhhter Tumorinzidenz oder DNA-Alkylierung, da
diese Stoffe oxidativ entgiftet werden (Cheever et al. 1990; Kim und Guengerich
1990).
Die Hemmung der Superoxiddismutase und die erhhte Bildung von Wasserstoff-
peroxid wird als Ursache fr die in einigen Testsystemen beobachtete genotoxische
Wirkung von Disulfiram oder Diethyldithiocarbamat diskutiert. Bei erhhter
Sauerstoffkonzentration erwies sich Disulfiram als schwach mutagen im Salmonel-
la-Mutagenittstest an TA100, whrend bei normaler Sauerstoffkonzentration keine
Mutagenitt festgestellt wurde. Bei der zu Disulfiram analogen Tetramethylverbin-
dung war der Effekt deutlicher (Rannug und Rannug 1 9 8 4 ) .
Disulfiram verndert die Verteilung von zweiwertigen bergangsmetallionen dur c h
Bildung lipophiler Komplexe. Die Chelatisierung von Cu und Zn ist als Ursache der
neurotoxischen Wirkungen diskutiert worden (Gessner und Gessner 1992).
Der Mechanismus der Disulfiram-induzierten Hepatotoxizitt ist nicht bekannt. Es
wird diskutiert, da die Hepatotoxizitt die Folge einer immunologischen Reaktion
oder einer genetisch bedingten, individuellen Besonderheit im Metabolimus ist. Hin-
weise auf einen immunologischen Mechanismus resultieren aus dem Auftreten von
Exanthemen und einer Eosinophilie bei einem Viertel der betroffenen Patienten
(Zala et al. 1993). Mgliche Ursache knnte auch das entstehende CS
2
sein, da CS
2
bei mit Phenobarbital behandelten Ratten hepatische Nekrosen auslst und mit CS
2
exponierte Arbeiter ebenfalls Lebernekrosen entwickelten (Gessner und Gessner
1992).
3 Toxikokinetik und Met abol i s mus
Disulfiram wird nach oraler Gabe gut resorbiert und im Organismus verteilt. Bei
oraler Applikation wird eine teilweise Reduktion (Johansson 1992) oder Zersetzung
(Andersen 1992) im Magen vermutet.
Disulfiram wird durch Reduktionsmittel wie Ascorbinsure, Cu
+
-Ionen, Cystein,
Glutathion und freie Sulfhydrylgruppen von Proteinen zu Diethyldithiocarbamat
reduziert. Disulfiram bildet mit reaktiven Sulfhydrylgruppen, z.B. von Al bumi n
oder Hmoglobin, gemischte Disulfide, wobei pro Molekl Disulfiram ein Molekl
Diethyldithiocarbamat freigesetzt wird. Fr die Reaktion von Disulfiram mit Albu-
min bei einem pH-Wert von 7,4 betrgt die Reaktionskonstante 0,0052 s
-1
und die
Halbwertszeit 133 Sekunden. Die gemischten Disulfide knnen ihrerseits wieder
unter Freisetzung von Diethyldithiocarbamat reduziert werden. Diethyldithiocarba-
mat bildet mit zahlreichen zweiwertigen Metallionen sehr stabile lipophile Komplexe
(Gessner und Gessner 1992). Es wird angenommen, da Disulfiram bereits im Ma-
gen zum Teil zu Diethyldithiocarbamat reduziert wird und mit Cu einen Komplex
bildet, der dann leicht ber den Darm resorbiert werden kann (Johansson 1992). Die
Reaktion mit Cu ist physiologisch vermutlich von besonderer Bedeutung. Disulfi-
ram in 5 Vnolarer Lsung in Blut oder Plasma wurde in 5 Minuten quantitativ zum
Diethyldithiocabamat-Kupfer-Komplex umgesetzt (Johansson und Stankiewicz
1985). Weiterhin wird Disulfiram in die Membran und in das Zytosol von Erythrozy-
ten aufgenommen. Diese Reaktionen erfordern besondere Bedingungen fr die Ana-
lytik von Disulfiram und seinen Metaboliten im Blut (Gessner und Gessner 1992).
Das aus Disulfiram entstehende Diethyldithiocarbamat kann auch in vivo wieder zu
Disulfiram zurckreagieren. Der intrazellulre Spiegel von reduziertem Glutathion
ist jedoch so hoch, da das Gleichgewicht auf der Seite des Diethyldithiocarbamats
liegt und damit dessen weiterer Abbau bzw. Konjugation berwiegen (Abbildung 1).
Abt. 1. Metabolismus von Disulfiram (nach Gessner und Gessner 1992).
Der Diethyldithiocarbamat-Kupfer-Komplex wurde bei Alkoholikern unter Disulfi-
ram-Therapie im Plasma nachgewiesen (Johansson und Stankiewicz 1985). CS
2
und
Diethylamin entstehen durch Spaltung von Diethyldithiocarbamat und sind men-
genmig als Metaboliten von Bedeutung. Carbonylsulfid entsteht aus CS
2
und
wurde im Blut von Alkoholikern unter chronischer Disulfiram-Therapie 4 Stunden
nach Applikation in Konzentrationen von 20-540 nmol/l gefunden (Johansson
1989). Carbonylsulfid wird von Rattenhepatozyten zu CO
2
und Sulfat unter Beteili-
gung der Carboanhydrase metabolisiert (Chengelis und Neal 1979). Die aus CS
2
und
Glutathion oder Cystein gebildete Thiazolidin-2-thion-4-carbonsure fand sich im
Urin von Freiwilligen nach Gabe von Disulfiram (Van Doorn et al. 1982). Die
Bildung des lipophilen Methyldiethyldithiocarbamats durch Methylierung von Di-
ethyldithiocarbamat wird durch die hepatische mikrosomale Thiol-S-Methyltrans-
ferase katalysiert (Gessner und Jakubowski 1972). Die hchsten Aktivitten dieses
Enzyms finden sich in Leber, Lunge, Niere und Darm (Gessner und Jakubowski
1972). Eine Rckreaktion von Methyldiethyldithiocarbamat zu Diethyldithiocarba-
mat findet nur in geringem Umfang statt (Johansson et al. 1989), da nach Applika-
tion von Methyldiethyldithiocarbamat keine Abatmung von CS
2
erfolgt, wohl aber
nach Applikation von Diethyldithiocarbamat (Faiman et al. 1983). Methyldiethyldi-
thiocarbamat selbst wird nicht im Urin ausgeschieden (Gessner und Jakubowski
1972), sondern aus diesem, vermutlich durch oxidative Desulfurierung der Thiocar-
bonylgruppe zur Carbonylgruppe, Methyldiethylmonothiocarbamat und Sulfat ge-
bildet (Johansson und Stankiewicz 1989; Johansson et al. 1989). Met hyl di et hy
monothiocarbamatsulfoxid, das Oxidationsprodukt von Methyldiethyhnonothio-
carbamat, wurde im Plasma von Ratten nachgewiesen (Hart und Faiman 1992).
Analog zu anderen Monothiocarbamaten knnte Diethylmonothiocarbaminsure
surekatalysiert zu COS und Diethylamin umgesetzt werden (Gessner und Gessner
1992). Weiterhin wurden in geringer Menge verschiedene Glutathionkonjugate in
vivo nachgewiesen (Jin et al. 1994).
Ein berblick ber die bekannten Stoffwechselwege findet sich in Abbildung 1.
Daten zur Toxikokinetik der Metaboliten in vivo sind in Tabelle 1 zusammenge-
stellt.
Tab. 1. Ausscheidung von Metaboliten nach Disulfiramgabe (verndert nach Gessner und
Gessner 1992)
Dosis
(mg/kg KG);
Applikation
Ratte
7; oral
40; oral
70; oral
ca. 137; oral
ca. 146; oral
ca. 4; i.p.
gemessener
Parameter;
Kompartiment
35
S; Urin
35
S; Faeces
CS
2
; Atemluft
14
C; Urin
14
C; Faeces
14
C; Plasma
35
S; Urin
CS
2
; Atemluft
14
C; Urin
DEA; Urin
14
C
35
S; Urin
14
C
35
S; Faeces
14
C
35
S; Atemluft
Sulfat; Urin
Anteil der
Dosis (%)
66,8 (62 %
Glucuronid,
38% Sulfat)
6,5
11,6
a
90,6
10,5
61,5
16,6
88,0
1
27,8
77,5
a
132
65
22,4
2
Halbwerts-
zeit
a
11,1 h
b
n.b.
5,47 h
b
18 h
n.b.
7.41 h
b
n.b.
n.b.
14,9 h
b
n.b.
15,9 h
b
n.b.
n.b.
12,6 h
b
Literatur
Faiman et al.
1980
Pedersen 1980
Jensen 1984
Neiderhiser und
Fuller 1980
Neiderhiser et al.
1983
Eldjarn 1950 a
Dosis
(mg/kg KG);
Applikation
Ratte
7; i.p.
c a . 37; i.p.
70; i.p.
70; i.d.
70; i.v.
30; i.v.
60; i.v.
Hund
7; i.v.
20; i.v.
Mensch
(mg)
200; oral 19-38 d
250; oral
250; oral
gemessener
Parameter;
Kompartiment
35
S; Urin
35
S; Faeces
CS
2
; Atemluft
Glucuronid; Urin
Sulfat; Urin
CS
2
; Atemluft
35
SPr; Plasma
Glucuronid; Plasma
35
S; Urin
CS
2
; Atemluft
35
S; Urin
CS
2
; Atemluft
35
S; Urin
CS
2
; Atemluft
CS
2
; Atemluft
CS
2
; Atemluft
DSH; Plasma
DSH; Plasma
DSSD; Plasma
DSH; Plasma
DSMe; Plasma
CS
2
frei; Blut
CS
2
gesamt; Blut
35
S (DSH +
Glucuronid, Sulfat:
Spuren); Urin
35
S; Faeces
CS
2
; Atemluft
CS
2
; Atemluft
Anteil der
Dosis (%)
67,2
a
(57%
Glucuronid,
45% Sulfat)
6,8
12,4
a
11,2
a
8,1
2,5
a
n.b.
n.b.
54,7
8,5
59,7
8,5
64,5
18,2
1,030,19
a
1,480,24
a
n.b.
29,826,7
n.b.
n.b.
n.b.
n.b.
n.b.
42,418,0
a
6,64,5
29,614,1
13,11,4
Halbwerts-
zeit
a
11,1 h
b
n.b.
5,47 h
b
48,2 min
b
n.b.
63,2 min
b
117 min
b
55,3 min
b
n.b.
n.b.
n.b.
n.b.
n.b.
n.b.
20,1 min
b
17,1 min
b
10,2 min
b
n.b.
19,1 min
30 min
c
22 min
c
10,6 h (E);
22,8 h (F)
6,9 h (E);
17,3 h (F)
14,7 h
b
n.b.
n.b
4,7-10,7 h
b
Literatur
Faiman et al.
1980
Strmme 1965
Jensen 1984
Jensen 1984
Jensen 1984
Prickett und
Johnston 1953
Jensen 1984
Faiman et al.
1977
Brugnone et al.
1992
Iber et al. 1977
Rogers et al.
1978
Dosis
(mg/kg KG);
Applikation
Mensch
( m g )
250; oral, einmal
250; oral, 12mal
250; oral
400; oral
400; oral
500; oral
750; oral
1000; oral
800; oral
2000; oral
2000; oral
gemessener
Parameter;
Kompartiment
Glucuronid; Urin
DEA; Urin
CS
2
; Atemluft
CS
2
; Plasma
DSSD; Plasma
DSH; Plasma
DSMe; Plasma
DEA; Plasma
Glucuronid; Urin
DEA; Urin
CS
2
; Atemluft
TTCA; Urin
DSMe; Plasma
DSMe; Plasma
DmSMe; Plasma
CS
2
; Atemluft
CS
2
; Atemluft
CS
2
; Atemluft
DSMe; Plasma
35
S; Urin
Sulfat; Urin
35
S; Faeces
DSH; Urin
Anteil der
Dosis (%)
1,70,3
1,60,8
22,40,5
n.b.
n.b.
n.b.
n.b.
n.b.
8,3 1,6
5.71,6
31,30,8
0,2-0,4
n.b.
n.b.
n.b.
44,5
37,8
58,7
n.b.
73,7
63,4
a
10
1,64
a
Halbwerts-
zeit
a
n.b.
n.b.
13,3 h
8, 9 h
7, 3 h
15,5 h
22,1 h
13,9 h
n.b.
n.b.
n.b
n.b.
6,44 h
b
6,31,5 h
11,23,0 h
n.b.
n.b.
11,8 h
c
1,0 h
b
13,9 h
c
14,6 h
b
4,39 h
b
Literatur
Faiman et al.
1984
Faiman et al.
1984
Van Doorn et al.
1982
Johansson 1986
Johansson und
Stankiewicz 1989
Merlevede und
Casier 1961
Pedersen 1980
Eldjarn 1950 b
Linderholm und
Berg 1951
a
Von Gessner und Gessner (1992) auf Zeitpunkt berechnet
b
Von Gessner und Gessner (1992) berechnet
c
Von Cobby et al. (1978) berechnet
DEA, Diethylamin; DmSMe, Methyldiethylmonothiocarbamat; DSH, Diethyldithiocarba-
mat; DSMe, Methyldiethyldithiocarbamat; DSSD, Disulfiram; i.d., intraduodenal;
35
SPr,
35
S proteingebunden; TTCA, Thiazolidin-2-thion-4-carbonsure
Von Menschen und Ratten werden mehr als 60 % der verabreichten Menge Disulfi-
ram mit dem Urin ausgeschieden. Davon ca. 90 % als anorganisches Sulfat (Eldjarn
1950 b), der Rest bei Ratten als Glucuronid, das bei Menschen nur in geringen
Mengen nachgewiesen wurde. Es bestehen jedoch Zweifel an der Spezifitt der
verwendeten Methoden (Gessner und Gessner 1992). Die Angaben zur gebildeten
Menge an CS
2
nach oraler Applikation sind beim Menschen widersprchlich: 13-
60% sollen als CS
2
abgeatmet werden (Merlevede und Casier 1961; Rogers et al.
1978). Bei Ratten werden 8-18% als CS
2
abgeatmet. Die mengenmig unter-
schiedliche Ausscheidung von Diethylamin bei Mensch (Faiman et al. 1984) und
Ratte (Neiderhiser und Fuller 1980) kann nicht erklrt werden, da dieser Metabolit
bisher wenig untersucht wurde.
Beim Menschen besitzen Disulfiram und die Metaboliten Diethyldithiocarbamat,
Methyldiethyldithiocarbamat, Diethylamin, CS
2
und Methyldiethylmonothiocar-
bamat Halbwertszeiten von mehreren Stunden im Plasma (Tabelle 1). Ebenso wird
GS
2
mit Halbwertszeiten um 10 Stunden abgeatmet. Es ist mglich, da Disulfiram
auch beim Menschen seinen eigenen Metabolismus induziert, wie dies bei Ratten
nachgewiesen wurde (Neiderhiser und Fuller 1980). CS
2
wird bis 130 Stunden nach
Gabe von Disulfiram abgeatmet (Merlevede und Casier 1961).
90 % einer oralen Dosis von 250 mg radioaktiv markiertem Disulfiram waren von
Probanden nach 3 Tagen mit Urin, Faeces und Atemluft ausgeschieden, ca. zwei
Dri t t el am ersten Tag (Iber et al. 1977). 60-70 % der Dosis wurden in den ersten 48
Stunden von Menschen (Eldjarn 1950 b) und Ratten (Neiderhiser und Fuller 1980)
mit dem Urin ausgeschieden. 144 Stunden nach oraler Gabe von radioaktiv markier-
tem Disulfiram war im Krper von Ratten keine mebare Radioaktivitt mehr
nachzuweisen (Neiderhiser et al.1983). Da auch nach intraperitonealer Gabe Radio-
aktivitt in den Faeces und der Galle von Ratten nachgewiesen wurde (Faiman et
al. 1980, 1983), ist die nach oraler Gabe in den Faeces gefundene Radioaktivitt
(Tabelle 1) kein Hinweis auf eine unvollstndige Resorption im Magen-Darm-Trakt.
Es ist daher zu vermuten, da die Resorption von Disulfiram bzw. seiner bereits im
Magen-Darm-Trakt entstehenden Metaboliten nach oraler Gabe fast vollstndig ist.
Aufgrund der Daten zur Toxikokinetik wurde vermutet, da Disulfiram einem
enterohepatischen Kreislauf unterliegt (Faiman et al. 1980, 1983, 1984).
Zu beachten ist, da die Formulierung von Disulfiram einen erheblichen Einflu auf
Bioverfgbarkeit und Kinetik hat. Dies gilt auch fr den Vergleich von Studien aus
verschiedenen Lndern, in denen unterschiedliche Formulierungen zum Einsatz
kommen (Gessner und Gessner 1992):
Zwischen zwei Disulfiram-Prparaten aus Grobritannien und Dnemark wurde
beim Menschen ein Unterschied um den Faktor 3 bei den maximalen Blutspiegeln
und der AUC von Methyldiethyldithiocarbamat beobachtet. Auerdem war die
Bioverfgbarkeit bei beiden Prparaten um den Faktor 2-3 geringer, wenn die
Einnahme nchtern erfolgte, als nach einer Mahlzeit. Der Autor vermutete, da
Disulfiram vor der Resorption z.B. im sauren Magensaft zersetzt wird, da bei
80-90% Bioverfgbarkeit von Disulfiram, wie in der Literatur berichtet, keine
derartig deutlichen Unterschiede in der Bioverfgbarkeit beider Prparate nach-
weisbar gewesen wren (Andersen 1992).
In einer Studie an Ratten wurde dagegen kein Unterschied zwischen der quantitati-
ven renalen Ausscheidung des Diethyldithiocarbamat-Glucuronids nach i.p. oder
oraler Gabe gefunden (Faiman et al. 1980), was gegen eine Zersetzung im Magen
spricht. Bei Probanden konnte keine Kumulation von Disulfiram und des Hauptme-
taboliten CS
2
nach 12 tglichen Dosen beobachtet werden. Fr Diethylamin, Me-
thyldiethyldithiocarbamat und Diethyldithiocarbamat waren die maximalen Plas-
maspiegel und die AUC nach wiederholter Gabe ca. 2-3mal hher als nach
einmaliger Gabe. Die Autoren weisen auf die hohe interindividuelle Schwankung
der Plasmaspiegel von Disulfiram und seinen Metaboliten hin, die sie auf die
gute Lipidlslichkeit von Disulfiram, unterschiedliche Plasmaproteinbindung
und die Wirkung des enterohepatischen Kreislaufs zurckfhren (Faiman et al.
1984).
4 Erfahrungen bei m Mens chen
4 . 1 Einmalige Exposition
Zur Symptomatik bei akuter Vergiftung mit Disulfiram siehe Begrndung 1978.
Ein Selbstmordversuch mit 20000 mg Disulfiram und Alkohol fhrte bei einer
30jhrigen alkoholkranken Frau zu Nekrosen im Gehirn und Bewegungsstrungen
(Krauss et al. 1990). Weitere Fallberichte nach sehr hohen Dosen Disulfiram, die z u
peripheren Neuropathien fhrten, liegen vor (Klugkist und Preu 1992).
Ein Selbstmordversuch durch Einnahme von Disulfiram und Alkohol fhrte zu
myocardialen Infarkten (Rimailho et al. 1984).
4.2 Wiederholte Exposition
Die Festlegung des bisherigen MAK-Werts beruhte auf Beobachtungen, nach denen
therapeutische Einzeldosen von 125 mg bei Erwachsenen zu Mdigkeit, Einschrn-
kung der Vigilanz, Kopfschmerzen und verminderter Leistungsfhigkeit fhren kn-
nen (Begrndung 1978). Da aufgrund der seinerzeit vorliegenden Studien angenom-
men wurde, da Disulfiram im Organismus akkumuliert, wurde eine duldbare
tgliche aufzunehmende Menge von 20 mg abgeleitet (Begrndung 1978).
Seither wurden zahlreiche Studien und Fallberichte zu Nebenwirkungen bei Patien-
ten, die mit Disulfiram behandelt wurden, verffentlicht (Tabelle 2).
In Dnemark wurden in den Jahren 1968-1991 154 unerwnschte Nebenwirkungen
auf Disulfiram gemeldet. Es wurden in absteigender Hufigkeit hepatische, neurolo-
gische, kutane, und psychische Reaktionen beobachtet. 14 Todesflle mit der Haupt-
ursache Lebertoxizitt wurden verzeichnet. In Schweden wurde hufiger ber neuro-
logische und psychische Reaktionen berichtet. Die kutanen und hepatischen
Reaktionen werden im Zusammenhang mit einer Nickel-Allergie diskutiert ( Enghu
sen-Poulsen et al. 1 9 9 2 ) .
Tab. 2. Nebenwirkungen von Disulfiram (DSSD)
Kollektiv
Alkoholiker,
Placebo-kontrollierte
Doppel-blind-Studie,
randomisiert
Alkoholiker,
Placebo-kontrollierte
Doppel-blind-cross-
over-Studie
Dosis mg/d
(Zahl)
0 (75)
200 (83)
200 (30)
Dauer
6 Wo
1Mo
Wirkung
keine
Mdigkeit, Muskelschwche,
Kurzatmigkeit, bei Patienten
die erst DSSD bekommen
haben und dann Placebo
Literatur
Christensen
et al. 1984
Christensen
1973
Kollektiv
Gesunde, Placebo-
kontrolliert, .Doppel-
blind-cross-over-
Studie
Gesunde,
mige Trinker
Alkoholiker,
Placebo-kontrollierte
Doppel-blind-Studie,
randomisiert
Alkoholiker
chronische
Alkoholiker,
Confounder fr
Neuropathien
ausgeschlossen:
Diabetes,
Unterernhrung,
Leber-, Gef-
erkrankungen,
Medikamentenmi-
brauch, frhere
Disulfiramtherapie
Alkoholiker,
randomisierte Studie
Alkoholiker,
randomisierte Studie
Dosis mg/d
(Zahl)
1 Wo: 500 mg/d
2 Wo: 250 mg/d
Gruppe 1(15):
1Wo Placebo
3 Wo DSSD
5 Wo Placebo
2 Wo keine
Einnahme
Gruppe 2 (15):
6 Wo Placebo
3 Wo DSSD
2 Wo keine
Einnahme
500 (7)
0 (12)
250 (13)
500 (12)
250(15)
0 (24)
125 (9)
250 (33)
0(13)
250 (8)
500(6)
0 (15)
250 bzw. 500
( 3 5 )
Dauer
2 Wo
3Wo
1und
3 Mo
1,3 und
6 Mo
3 Wo
3 Wo
Wirkung
whrend Gabe von DSSD:
keine Inhibierung der
Dopamin-(i-Hydroxylase-
Aktivitt im peripheren Blut;
Gruppe 1: Mdigkeit ,
Erinnerungsvermgen ,
Bauchschmerzen, Gruppe 2:
Bauchschmerzen, 2 Flle von
Neuropathie, Gesichts-
schmerzen (fraglich substanz-
bedingt), Zittern und Schwche
in Hnden und Fen, neuro-
logische Untersuchung o. B.
bei verhaltenspsychlogischen
Tests 1/34 Parametern
schlechter
keine vernderten Depres-
sionen und Angstgefhle
keine Neuropathien, keine
Nervenfunktionsstrungen
keine peripheren Neuro-
pathien, keine Vernderun-
gen von Muskelkraft,
Reflexen, Berhrungs- und
Schmerzempfinden; Reiz-
leitungsgeschwindigkeit
nach 6 Monaten bei 250 mg,
Geschwindigkeit in den
Kontrollen siehe An-
merkung)
250: kein Anstieg von
Serum-Cholesterin
500: nach 3 Wo Serum-
Cholesterin 18% ,nach
6 Wochen 37%
durchschnittliche Leber-
enzymwerte nicht von Kon-
trollwerten verschieden
Literatur
Silver et al.
1979
Peeke et al.
1979
Goyer et
al.
1984
Palliyath
und
Schwartz
1988
Palliyath et
al. 1990
Major und
Goyer 1978
Goyer und
Major 1979
Kollektiv
Alkoholiker, vor
Beginn Leberwerte
normal
Alkoholiker,
Placebo-kontrollierte
Blind-Studie,
randomisiert
Alkoholiker
Alkoholiker
Gesunde, Placebo-
kontrolliert
Dosis mg/d
(Zahl)
0 (108)
250 (27)
200
250 (61)
250 (40)
800, 2 d, dann
400,12 d (12)
Dauer Wirkung
6 Wo Alanin-Aminotransferase
hher als Referenzwerte bei
25% der Disulfiram-Behan-
delten und bei 4% der nicht
behandelten
6 Mo 2 Flle von allergischen
Hautreaktionen, 1vermutete
Neuropathie; in Kontroll-
gruppe 1Fall mit linker
Hemiparese
bis 4 a Nickelwerte in Serum,
Ganzblut und Urin im
Vergleich zu Werten vor
Behandlung 17-,15-, und
35fach
10d Alkoholdehydrogenase im
Vergleich zu Werten vor der
Behandlung 165 %
nach 2 d:Thromboglobulin
+ Plttchenfaktor 4
nach 14 d: Plasminogen-
Aktivator-Inhibitor-1-Akti-
vitt 30% ,euglobulin
clot lysis time 40%
Literatur
Wright et
al.
1993
Chick et al.
1992
Hopfer et
al.
1987
Buris und
Varga 1992
Gleerup et
al. 1990
Periphere Polyneuropathien
Viele der bisher publizierten Fallbeschreibungen zu peripheren Polyneuropathien
wurden von Mokri et al. (1981) und Frisoni und Di Monda (1989) zusammengefat
Im wesentlichen wurden folgende Symptome beschrieben (Frisoni und Di Monda
1989): Gangstrungen, sensorische und motorische Beschwerden, Strungen der
Hirnnerven, motorische und sensorische Defizite in den oberen und unteren Extre-
mitten, fehlender Achillessehnenreflex und Fallfu. Die Latenzzeit lag zwischen
2 Wochen und 30 Jahren. Die Zeit bis zum Auftreten der Symptome war umso
krzer und die Symptome umso schwerer, je hher die Dosis war. Dies ist nach
Ansicht der Autoren ein Hinweis darauf, da die Neuropathien durch Disulfiram
und nicht durch Alkoholmibrauch entstanden. Es konnte kein signifikanter Unter-
schied im Auftreten von Neuropathien zwischen Mnnern und Frauen festgestellt
werden. Die Geschwindigkeit des Rckganges der Symptome nach Beendigung der
Disulfiram-Behandlung hing nicht von der Behandlungsdauer ab. Bei 32 der 37
beschriebenen Flle (Frisoni und Di Monda 1989) wurden die Latenzzeit und die
Schwere der Symptome ermittelt (Tabelle 3). Die Zeit bis zum vollstndigen Rck-
gang der Symptome betrug in 12 Fllen zwischen 1Woche und 4 Monaten. Zu den
brigen Fllen erfolgte keine Angabe. Die Wiederherstellung der motorischen F-
higkeiten gelang bei 2 Fllen vollstndig, bei 15 mig, bei 8 kaum und bei 6 nicht
(Frisoni und Di Monda 1989).
Tab. 3. Schweregrad und Latenzzeit von Neuropathien bei Disulfirambehandlung (Frisoni und
Di Monda 1989)
tgliche Dosis
(mg)
250
400-600
750
Fallzahl
8
19
5
davon schwere sensorische und motorische
Defizite der oberen und unteren Gliedmaen
1 (13%)
13 (68%)
3 (60%)
Latenzzeit
4,6 Jahre
4,3 Monate
2,6 Monate
Weitere neuere Fallbeobachtungen werden nachstehend beschrieben:
Ein 29 Jahre alter Mann, der seit etwa 1Jahr Alkoholiker war und 1Monat vorher
mit 400 mg Disulfiram/Tag behandelt worden war, nahm in einer Woche 29000 mg
und eine hohe unbekannte Dosis an Diazepam auf, ohne zustzlich Alkohol zu
konsumieren. Er wurde lethargisch, apathisch und entwickelte einen taumelnden
Gang. Innerhalb der nchsten Wochen kam es zu unvollstndigen Lhmungen (Er-
schlaffungen), Halluzinationen, Urin-Retention, Tachykardie, Muskelzuckungen,
Anstieg der Kreatinin-Kinase und Anstieg der Proteinkonzentration in der zerebro-
spinalen Flssigkeit. Bakterien-, Viren- und Einzellertests waren negativ. Nach 3
Wochen verbesserte sich der Zustand: Der Patient wurde ruhiger, erlangte wieder
Orientierung und Reflexe in den Armen, aber nicht in den Beinen, und die Muskel-
zuckungen hrten auf. Nach 4 Monaten war eine Muskelschwche in distalen Arm-
und Beinbereichen zu beobachten, Reflexe an den Enden der Gliedmaen fehlten.
Nach einem Jahr klagte der Patient noch ber Schwche in den Armen und Beinen
und ber Sensibilittsstrungen in Hnden und Fen (Zorzon et al. 1995).
Ein 38 Jahre alter Mann, der seit 10 Jahren Alkoholiker war und mit 400 mg/Tag
therapiert wurde, nahm 5 Monate spter spontan 2400 mg/Tag fr 10 Tage. An
Symptomen wurden psychomotorische Hemmung, gebeugte Arme, gestreckte
Beine, starkes Schwitzen und Bewegungsstarre beobachtet. Die Blut- und Leber-
werte waren normal. Nach einem Monat war der Patient wieder erholt, die Blut-
Hirn-Schranke war jedoch defekt (de Mari et al. 1993).
Folgende ultrastrukturelle Vernderungen bei Patienten mit peripheren Neuropa-
thien wurden festgestellt: Axondegenerationen in verschiedenen Stadien (Ansbacher
et al. 1982; Bilbao et al. 1984), wobei nichtmyelinisierte Axone nicht beteiligt sind
(Ansbacher et al. 1982), Axonschwellungen durch Ansammlung von Neurofilamen-
ten (Ansbacher et al. 1982; Bergouignan et al. 1988; Bilbao et al. 1984; Hirschberg
et al. 1987; Sahenk 1987). Der letztere Befund wurde jedoch kontrovers diskutiert
(Anzil 1985).
Mitteilungen ber reversible Neuropathien des Sehnervs (retrobulbre Neuritis), die
bei Dosierungen von 500 mg Disulfiram/Tag und mehr auftreten knnen, wurden
von Geffray et al. (1995) zusammengefat. Eine retrobulbre Neuritis und andere
Wirkungen auf das Auge wurden auch fr CS
2
beschrieben (Sepplinen und Haltia
1980).
Lebertoacizitt
Sehr selten trat eine nicht dosisabhngige Lebertoxizitt bei einer Disulfiram-
therapie auf. In einer Zusammenstellung publizierter Fallberichte wurden 25 Flle
von Lebertoxizitt whrend der Einnahme von Disulfiram beschrieben (Zala et al.
1993), wobei ein Fall (Barth et al. 1987) aufgrund des Nachweises von Antikrpern
gegen Hepatitis A und B nicht weiter bercksichtigt wurde. In 5 Fllen konnte e i n
virusbedingte Hepatitis A oder B als Ursache mit Hilfe von serologischen Test s
ausgeschlossen werden, zu den brigen Fllen liegen darber keine Angaben vor. In
8 Fllen wurde eine Hepatitis ausgeschlossen, da es nach Reexposition innerhalb
von 1-14 Tagen zu einer erneuten Reaktion kam. Bei Beginn der Disulfiram-Be-
handlung hatten alle 22 Patienten, die wegen Alkoholmibrauchs behandelt wurden,
normale Leberwerte. Die verbleibenden beiden Patienten waren Nicht-Alkoholiker
ohne Leberschaden; sie waren in kontrollierten Studien wegen einer Nickel-sensiti-
ven Dermatitis mit Disulfiram behandelt worden. Die Gesamtdosis von Disulfiram
betrug 3750-48 000 mg, im Mittel 11500 mg, die Latenzzeit vom Beginn der Disulfi-
ram-Therapie bis zum Auftreten der ersten klinischen Symptome betrug 10-183
Tage, im Mittel 41 Tage. Die Symptome waren: belkeit, Appetitlosigkeit, Gelb-
sucht, erhhte Werte von Serum-Bilirubin, alkalischer Phosphatase, Aspartat- und
Alanin-Aminotransferase. Wurde die Disulfiram-Therapie unterbrochen, gingen die
Nebenwirkungen nach 2-3 Wochen wieder zurck, ansonsten konnte es zu einer
massiven Nekrose kommen. Von den 24 beschriebenen Fllen verliefen 9 tdlich.
Die Todesursache war Leberkoma mit gastrointestinalen Blutungen. Die Disulfi-
ram-Dosen betrugen dabei in einem Fall 200 mg 3mal pro Woche, in 3 Fllen
200 mg/Tag, in 2 Fllen 250 mg/Tag und in einem Fall 400 mg/Tag, zu den anderen
Fllen liegen keine Angaben vor (Ranek und Andreasen 1977; Schade et al. 1983;
Zala et al. 1993).
In einer Studie an Alkoholikern (250 mg/Tag oder 500 mg/Tag, 3 Wochen) wurden
keine vernderten Leberwerte gegenber der Kontrollgruppe festgestellt (Parame-
ter: Aspartat-Aminotransferase, alkalische Phosphatase, Laktat-Dehydrogenase,
Bilirubingehalt) (Goyer und Major 1979). Bei Alkoholikern fhrte eine 6wchige
Behandlung mit 250 mg/Tag zu Alanin-Aminotransferase-Werten im Serum, die
ber den Referenzwerten lagen. Die Werte vor Behandlung waren normal (Wright
et al. 1993).
Enzephalopathien
Reversible Enzephalopathien (Symptome: Verwirrtheit, Desorientierung, paranoide
Vorstellungen, Halluzinationen, siehe auch Begrndung 1978) traten selten auf, und
zwar bei einer Dosis von 500 mg/Tag bei Patienten mit geringen Blut-Gehalten an
Dopamin-F-Hydroxylase (Major et al. 1979 a), thrombozytrer Monoaminoxidase,
Plasma-Aminoxidase und einem erhhten Gehalt von erythrozytrer Katechol-O-
Methyltransferase (Major et al. 1979 b). Auerdem traten psychische Reaktionen
bei Dosen von mehr als 500 mg/Tag auf, wobei sich auch bestehende Psychosen
verschlimmern konnten. Nach Beendigung der Therapie verschwanden die Sym-
ptome nach einigen Tagen oder Wochen (Gessner und Gessner 1992).
In der Zusammenstellung von Frisoni und Di Monda (1989) wurden 5 Flle von
Enzephalopathie beschrieben, die bei folgenden Disulfiram-Konzentrationen auf-
traten: 250 mg/Tag (nach 30 Jahren Einnahme), 500 mg/Tag (nach 4 Wochen bzw.
einigen Monaten) und 1000 mg/Tag (nach 1 Monat bzw. 3 Monaten).
4 von 9 gesunden Mnnern entwickelten bei Gabe von 500 mg Disulfiram/Tag in der
zweiten Woche paranoide Gedankengnge (siehe Abschnitt "Endokrines System";
Van Thiel et al. 1979).
Da v.a. in Studien, die vor 1960 publiziert wurden, Enzephalopathien berichtet
wurden, ist auf die anfngliche im therapeutischen Einsatz verwendte Dosierung von
mehr als 500 mg/Tag zurckzufhren. In kontrollierten Studien war die Inzidenz fr
psychische Reaktionen bei Patienten, die mit weniger als 500 mg/Tag behandelt
wurden, nicht signifikant erhht (Gessner und Gessner 1992).
Endokrines System
Disulfiram steht im Verdacht, Impotenz zu erzeugen, daher wurden seine Wirkungen
auf Hypothalamus und Hypophyse untersucht. Die externe Zufuhr des Thyreotro-
pin-Freisetzungshormons (TRH) stimuliert beim normalen Menschen die Ausscht-
tung des Thyreotropins (TSH), Prolaktins, Thyroxins (T4), Triiodthyronins (T3)
sowie des Wachstumshormons (GH). In hnlicher Weise erhhen das Gonadotro-
pin-Freisetzungshormon (LRF) sowie Clomifen die Konzentrationen des Luteinisie-
rungshormons (LH), des Follikel-stimulierenden Hormons (FSH) und des Testoste-
rons im Blut. Es wurde geprft, ob Disulfiram die mittels Stimulatoren erzielbare
Freisetzung der genannten Hormone beeintrchtigt. Bei 9 gesunden mnnlichen
Nichtalkoholikern mit einem mittleren Alter von 27 Jahren wurden zunchst die
basalen Plasma-Spiegel von Testosteron, LH und FSH bestimmt, dann einmalig
LRF verabreicht und die Spiegel von LH und FSH whrend der sich anschlieenden
4 Stunden verfolgt. Am Ende des vierstndigen Beobachtungsintervalls wurden die
Basalwerte fr TSH, GH, Prolaktin, T4 und T3 bestimmt, dann 400 Vg TRH als
Stimulator verabreicht und die Konzentrationen der entsprechenden Hormone in
einem sich unmittelbar anschlieenden Beobachtungsintervall von drei Stunden ge-
messen. Die Probanden erhielten dann tglich 500 mg Disulfiram oral, eine Woche
lang, und am Ende dieser Behandlungsspanne wurden die oben genannten Untersu-
chungen wiederholt. Whrend der zweiten Woche erhielten die Probanden ebenfalls
tglich 500 mg Disulfiram und zustzlich 200 mg Clomifen tglich, 5 Tage lang. Die
Testosteron-, LH- und FSH-Spiegel wurden vor, unmittelbar nach sowie einen bzw.
zwei Tage nach der Clomifen-Verabreichung gemessen. Im wesentlichen wurden
zwei von der Norm abweichende endokrine Reaktionen beobachtet: Nach einwchi-
ger Disulfiram-Behandlung war sowohl die Basalkonzentration von TSH um ein
Drittel abgesunken, und auch die nach Stimulation mit TRH erzielte Konzentration
erreichte nur die Hlfte des Kontrollwertes. Bei keinem der Probanden unter Disul-
firam-Behandlung (n=7) stieg LH nach Clomifen-Gabe an - eine anormale Reak-
tion. Im Widerspruch zum Befund des fehlenden LH-Anstiegs steht die Beobach-
tung, da Clomifen trotz gleichzeitiger Gabe von Disulfiram die Konzentrationen
von Testosteron und FSH erhhte, wobei die gemessenen Anstiege auch in quantita-
tiver Hinsicht der normalen Regulation entsprachen. Die Befunde wurden von den
Autoren nicht mechanistisch erklrt. In der zweiten Woche entwickelten 4 von 9
M nne r n paranoide Gedankengnge und waren nicht in der Lage, einigen ihrer
normalen Tagesaktivitten nachzugehen. 2 von den 4 Probanden brachen die Studie
ab. Alle Untersuchten klagten ber Mdigkeit und in der zweiten Woche ber einen
metallischen Geschmack im Mund. Nach Absetzen von Disulfiram verschwanden
alle Nebenwirkungen (Van Thiel et al. 1979).
9 gesunde Mnner und 7 gesunde Frauen wurden einmalig mit 1000 mg Disulfiram
behandelt, als Kontrollen dienten 6 Mnner und 5 Frauen. Nach 1, 2, 4 und 2 4
Stunden wurden im Blut folgende Parameter bestimmt: TSH, LH, FSH und Prolak-
tin. Nach einer Stunde nahm der TSH-Gehalt, sowohl bei Mnnern als auch bei
Frauen, gegenber der Kontrollgruppe signifikant ab, der niedrigste Stand wurde
nach 24 Stunden erreicht. Der Prolaktin-Spiegel nahm ebenfalls bis 4 Stunden ab,
erreichte aber nach 24 Stunden wieder den Ausgangswert. Bei den Mnnern konnte
eine geringfgige Abnahme von FSH und bei den Frauen eine geringfgige Ab-
nahme von LH beobachtet werden (Cavalleri et al. 1978).
Alkoholunvertrglichkeitsreaktionen
Arbeiter in der Gummndustrie, die dem zu Disulfiram strukturanalogen Tetrame-
thylthiuramdisulfid und dem Monosulfid ausgesetzt waren, wiesen eine Alko-
holunvertrglichkeit auf. Konzentrationsangaben wurden nicht mitgeteilt (Williams
1937).
52 Nichtalkoholiker erhielten tglich fr je 2 Wochen zunehmende Dosen von 1,100,
200 und 300 mg Disulfiram (dnisches Prparat) und jeweils am Ende der zweiten
Woche 150 mg Ethanol/kg KG. Bei 1mg Disulfiram ergaben sich keine Reaktionen
auf Ethanolgabe, whrend bei 100 mg 21 Personen Symptome einer Alko-
holunvertrglichkeit entwickelten. Nur 4 dieser Probanden empfanden die Reaktion ,
als so stark, da sie keinen weiteren Alkohol zu sich genommen htten. Bei 200 m g
reagierten 27 Personen und erst bei 300 mg die verbleibenden 4 Probanden. Als
Symptome wurden sowohl subjektive Beschwerden als auch ein Abfall des diastoli-
schen Blutdrucks um 20 mmHg oder mehr, ein um 20 oder mehr Schlge/min
erhhter Puls und eine Zunahme der Atemfrequenz/min von 5 oder mehr gewertet.
Unterschiede hinsichtlich Alter, Geschlecht und Krpergewicht bestanden nicht. Bei
einer Reexposition mit 100 mg Disulfiram mute einer von 6 weiteren Probanden
den Versuch wegen einer zu starken Reaktion abbrechen. Es wurden leichte Neben-
wirkungen whrend der Behandlung in Form von Mdigkeit, Kopfschmerzen und
Durchfall beobachtet (Christensen et al. 1991). Ab 100 mg Disulfiram war die Al-
dehyddehydrogenase in den Erythrozyten zu mehr als 96% gehemmt und der Acet-
aldehyd-Spiegel im Blut nach Ethanolgabe signifikant erhht. Noch zwei Wochen
nach Beendigung der Disulfiram-Gabe war die Aktivitt der erythrozytren Alde-
hyddehydrogenase um 84% vermindert. Die Autoren weisen darauf hin, da die
Aktivitt der erythrozytren Aldehyddehydrogenase nach Beendigung der Disulfi-
ram-Gabe nicht die Aktivitt der hepatischen Aldehyddehydrogenase widerspiegelt.
Die Konzentration an Methyldiethyldithiocarbamat nahm mit der Disulfiram-Dosis
zu und betrug bis zu 108 nmol/l Plasma. Bei 1mg Disulfiram wurde zwar eine
geringfgige Hemmung der Aldehyddehydrogenase aber kein nachweisbarer An-
stieg der Acetaldehydkonzentration im Blut beobachtet. Die Aktivitten der Dopa-
min-F-Hydroxylase im Plasma whrend des Versuchs und danach waren nicht unter-
schiedlich (Johansson et al. 1991). Der Versuch zeigt, da Alkohlunvertrglichkeits-
reaktionen, wenn auch nur in geringem Mae, bereits bei 100 mg Disulfiram (ca.
1,5 mg/kg KG) auftreten knnen.
Erytheme bei Anwendung eines bierhaltigen Shampoos und beim Test mit Ethanol
auf angefeuchteter Haut traten bei einem 56jhrigen Mann nur unter Disulfiram-
Therapie auf. Bei Unterbrechung der Therapie wurde eine entsprechende Reaktion
nicht beobachtet (Stoll und King 1980). Dagegen riefen Ethanol, Propanol und
Isopropanol bei Patch-Tests auf angefeuchteter Haut Erytheme hervor, unabhngig
von einer Therapie mit Disulfiram. Bei nicht angefeuchteter Haut wurden an 12
Patienten auch whrend der Disulfiram-Therapie keine Erytheme beobachtet (Had-
dock und Wilkin 1982). Somit erscheint eine lokale Alkoholunvertrglichkeits-
reaktion unwahrscheinlich.
Beeinflussung des Metabolismus von exogenen und endogenen Substraten
Durch die Hemmung zahlreicher Enzyme (vgl. Abschnitt 2) kommt es zu einer
Beeinflussung des Metabolismus von exogenen und endogenen Substraten. Bereits
250 mg (ca. 3 mg/kg KG) ber 4-8 Tage an gesunde Probanden oder abstinente
Alkoholiker gegeben, verringerten die metabolische Clearance von Aminopyrin um
48 % und erhhten die Halbwertszeit von Theophyllin um 18 % (Gessner und Gess-
ner 1992).
4.3 Wirkung auf Haut und Schleimhute
E s liegen keine Angaben vor.
4.4 Allergene Wirkung
Thiurame wurden 1996 als sensibilisierend markiert, und zustzlich wurde auf
Kreuzreaktionen der Thiurame untereinander sowie mit Dithiocarbamaten hinge-
wiesen (Begrndung Gummiinhaltsstoffe 1996). Im folgenden werden Studien, in
denen die Sensibilisierung gegenber Disulfiram untersucht wurde, beschrieben:
Von 408 Bauarbeitern mit Verdacht auf eine berufsbedingte Kontaktdermatitis rea-
gierten im Patch-Test 185 auf Gummi-Chemikalien und davon 92 auf Disulfiram
(Cond-Salazar et al. 1995). Von 2260 epikutan getesteten Personen reagierten 108
(4,8%) auf Disulfiram, davon 78 auch auf weitere Bestandteile des Thiuram-Mix
(Geier und Gefeller 1995). Von 3851 epikutan getesteten Personen mit Kontaktder-
matitiden reagierten 145 (3,8%) auf den Thiuram-Mix. 35 dieser Patienten wurden
daraufhin gegen die Bestandteile des Thiuram-Mix getestet, wobei 9 (29%) auf
Disulfiram reagierten, davon 7 auch auf weitere Bestandteile des Thiuram-Mix (von
Hintzenstern et al. 1991).
Mitgeteilte generalisierte und lokale allergische Erscheinungen bei Patienten mit
subkutanen Disulfiram-Implantaten und bei oraler Einnahme von Disulfiram wur-
d e n von Larbre et al. (1990) zusammengefat.
Zu mglichen allergischen hepatischen Reaktionen siehe auch Abschnitt 4.2
Lebertoxizitt.
4.5 Reproduktionstoxizitt
7 von 10 alkoholkranken Frauen, die whrend der Schwangerschaft abstinent b l i e
ben und nur Disulfiram einnahmen, brachten Kinder zur Welt, die nicht migebildet
waren. Zwei Schwangerschaften wurden abgebrochen und eine endete mit einer
Totgeburt. 6 von 11 weiteren Frauen, die whrend der Schwangerschaft Disulfiram
und Alkohol zu sich nahmen, gebaren Kinder, von denen 50% das fetale Alko-
holsyndrom hatten (Jones et al. 1990, 1991).
Weitere Fallberichte von Frauen, die whrend der Schwangerschaft 250-500 mg
Disulfiram einnahmen und deren Kinder migebildet waren, liegen vor. Eine gleich-
zeitige Einnahme von Alkohol wurde nicht berichtet:
Zwei Frauen gebaren Kinder mit Klumpfen. Eine der Mtter brachte zuvor zwei
debile Kinder zur Welt. Beide Mtter wurden zustzlich mit Neuroleptika wie Ali-
memazin und Chlorpromazin behandelt. Eine weitere Schwangerschaft wurde vor-
zeitig abgebrochen (Favre-Tissot und Delatour 1965). Ein Kind, dessen Mutter
125 mg Disulfiram aber keine anderen Medikamente whrend der Schwangerschaft
einnahm, wurde mit dem Robin-Syndrom (Gesichtsdeformationen) geboren, dessen
Auftreten auch mit dem fetalen Alkoholsyndrom assoziiert sein kann (Dehaene et al.
1984), ein weiteres wies schwere Mibildungen und das fetale Alkoholsyndrom auf
(Gardner und Clarkson 1981). Zwei Kinder hatten Phokomelie der unteren Extre-
mitten bzw. Wirbelfusionen, Radiusaplasie und eine sophagotrachealfistel (Nora
et al. 1977). In fnf weiteren Fllen wiesen die Kinder dagegen keine Mibildungen
auf (Favre-Tissot und Delatour 1965; Helmbrecht und Hoskins 1993; Nora et a l
1977). D.h. insgesamt wurden bisher 6 Flle von Mibildungen in Zusammenhang
mit einer Disulfiram-Therapie ohne Einnahme von Alkohol beschrieben. Wenn die
gleichzeitige Gabe von Neuroleptika, der Verlauf frherer Schwangerschaften und
die Schwierigkeit, bei diesen Patientinnen tatschlich eine Alkoholeinnahme auszu-
schlieen, bercksichtigt wird, kann auf eine teratogene Wirkung von Disulfiram
allein beim Menschen nicht geschlossen werden.
Bei 1300 Fllen, in denen migebildete Kinder geboren wurden, konnte keine Ein-
nahme von Disulfiram whrend der Schwangerschaft nachgewiesen werden (Nora
et al. 1977).
4.6 Genotoxizitt
Verglichen mit 7 unbehandelten Alkoholikern oder 4 Kontrollpersonen (zusammen
1100 Metaphasen) waren die Inzidenzen fr Chromosomenaberrationen in periphe-
ren Lymphozyten bei 12 mit Disulfiram behandelten Alkoholikern (1450 Metapha-
sen) nicht erhht (Lilly 1975).
4.7 Kanzerogenitt
Es liegen keine Angaben vor.
5 Ti erexperi ment el l e Bef unde und In-vi tro-Untersuchungen
5.1 Akute Toxizitt
5.1.1 Inhalative Aufnahme
Es liegen keine Angaben vor.
5.1.2 Orale Aufnahme
Fr die Ratte wurden orale LD
50
-Werte von 1300-8600 mg/kg KG angegeben. Fr
Kaninchen wurde eine LD
50
von 650 mg/kg KG berichtet (Begrndung 1978).
5.1.3 Dermale Aufnahme
Es liegen keine Angaben vor.
5.1.4 Intraperitoneale Aufnahme
Eine einmalige i.p. Dosis von 1,65 mmol Disulfiram/kg KG (ca. 500 mg/kg KG)
fhrte 36 Stunden spter an zwei Long-Evans-Ratten zu einer vlligen Degeneration
der olfaktorischen Mukosa. hnliche Ergebnisse wurden fr Natriumdiethyldi-
thiocarbamat erhalten. 1,25 mmol Disulfiram/kg KG waren unwirksam (Deamer
und Genter 1995).
5.2 Subakute, subchronische und chronische Toxizitt
5.2.1 Inhalative Aufnahme
Es liegen keine Angaben vor.
5.2.2 Orale Aufnahme
10 SD-Ratten erhielten 60 Tage lang tglich 12 mg Disulfiram/kg KG per Schlund-
sonde. Im Vergleich zu den Kontrolltieren war der Gehalt an Glutathion in Gehirn
und Leber vermindert, whrend der Gehalt an oxidiertem Glutathion erhht war.
Die Summe von GSH und oxidiertem Glutathion war unverndert. Die Aktivitt
der Glutathion-Reduktase im Gehirn war vermindert, und die Aktivitt der Gluta-
thionperoxidase war unverndert. Die Na
+
-, K
+
-ATPase und die Mg
2+
-ATPase in
den Synapsen waren signifikant gehemmt. Weitere Befunde wurden nicht erhoben
(Mamatha und Nagendra 1994; Nagendra et al. 1994).
Nach 30 tglichen Dosen von 25 mg Disulfiram/kg KG wurde bei Ratten histolo-
gisch eine Hyperplasie und ein erhhtes Gewicht der Schilddrse beobachtet. Di es
war wahrscheinlich auf eine Hemmung der Synthese von Schilddrsenhormonen.
zurckzufhren (Telkk und Kivalo 1958; Begrndung 1978).
Disulfiram in Konzentrationen von 100, 300 und 1000 mg/kg Futter (ca. 10, 30 und
100 mg/kg KG) fhrte im 2-Jahres-Versuch bei Ratten zu muskulrer Inkoordina-
tion. Bei 2500 mg/kg Futter (ca. 250 mg/kg KG) wurden Ataxie und partielle Lh-
mungen beobachtet, die zum Tod fhrten. Im Gehirn der Tiere dieser Dosisgruppe
wurden calcifizierte Massen in den granularen Schichten von Cerebellum, Basalgan-
glia und anderen Gehirnregionen gefunden (Fitzhugh et al. 1952).
10 mnnliche Wistar-Ratten erhielten tglich 100 mg Disulfiram/kg KG. 1,2,4, 6
und 8 Wochen nach der ersten Injektion wurde das Gehirn von je zwei Tieren
elektronenmikroskopisch untersucht. In den Synapsen und Postsynapsen des Hypo-
thalamus fanden sich Vakuolen ab der ersten Behandlungswoche. Ab 6 Wochen
nach der ersten Injektion wurden in den Neuronen der Hirnrinde leicht atrophische
Kerne und Cytoplasma hoher Elektronendichte, dilatierter Golgi-Apparat und en-
doplasmatisches Retikulum, geschwollene und vakuolisierte Mitochondrien sowie
im Hypothalamus stark atrophische Zellen mit hoher Elektronendichte beobachtet
(Ueno et aL 1977).
Eine lebenslange Verabreichung von Disulfiram in Konzentrationen von 125, 250,
500 und 1000 mg/kg Futter fhrte ab 30 Tagen und ab 500 mg/kg (35-70 mg/
kg KG) dosisabhngig zu verzgerter Gewichtszunahme und verkrzter Lebens-
dauer bei mnnlichen und weiblichen Wistar-Ratten (10-22 pro Gruppe). F u t t e r
aufnahme und Tumorinzidenzen waren nicht von denen der Kontrolltiere
verschieden. Calcium-Ablagerungen im Gehirn der Tiere der beiden Hochdosis-
gruppen oder neurotoxische Symptome wurden nicht beobachtet (Holck et al.1970).
Die orale Verabreichung von 1250 mg Disulfiram/kg KG zweimal pro Woche fhrte
bei Ratten zu einer Hemmung der mitochondrialen Cytochrom-C-Oxidase und der
Monoaminoxidase-B im Hippocampus (Simonian et al. 1992).
Periphere Neuropathien bis zur vollstndigen Lhmung der Hinterextremitten
wurden nach 10wchiger Gabe von 10000 mg Disulfiram/kg Futter (ca. 1000 mg/
kg KG) an Ratten beobachtet (Anzil 1985).
5.2.3 Subkutane Aufnahme
Eine einmal wchentliche s.c. Implantation von 500 mg Disulfiram (1700 mg/
kg KG) fhrte bei Ratten nach 3-4 Wochen zu einer Lhmung der Hinter- und
Vorderextremitten. Im Ischias-Nerv wurde keine Akkumulation von Neurofila-
menten gefunden. Degenerationen der Muskelfasern und des Myokards wurden
beobachtet (Anzil 1980).
5.3 Wirkung auf Haut und Schleimhute
Es liegen keine Angaben vor.
5.4 Allergene Wirkung
Es liegen keine Angaben vor.
5.5 Reproduktionstoxizitt
Die mit Disulfiram durchgefhrten reproduktionstoxikologischen Studien sind we-
gen der fehlenden Angaben zur Maternaltoxizitt und der zum Teil nicht untersuch-
ten Dosisabhngigkeit nicht ausreichend aussagekrftig. Bei zustzlicher Gabe von
Ethanol wurden deutliche Hinweise auf reproduktionstoxische Wirkungen erhalten.
5.5.1 Fertilitt
In einer 2-Generationen-Studie erhielten Wistar-Ratten 500 oder 1000 mg Disulfi-
ram/kg Futter ab dem 30. Lebenstag. Ab dem 130. Lebenstag wurden die Tiere
verpaart und die F1-Generation erhielt Disulfiram wiederum ab dem 30. Lebenstag
und wurde ab dem 90. Lebenstag verpaart (jeweils 6-16 Paare). Die Krperge-
wichtsentwicklung der Tiere war gehemmt, die Zahl der Wrfe pro Paar und die
Wurfgre war gegenber Kontrollen verringert. Mibildungen bei den Feten wur-
den nicht beobachtet (Holck et al. 1970).
5.5.2 Entwicklungstoxizitt
In einer Screening-Studie wurde je eine CD-Ratte am Trchtigkeitstag 13 gegenber
450,670,1000,1500 oder 2250 mg Disulfiram/kg KG dermal exponiert. Die verwen-
deten Dosen waren weder maternal- noch embryotoxisch oder teratogen (DuPont
1973).
Nach tglicher oraler Gabe von 100 mg Disulfiram (400-500 mg/kg KG) an 11
SD-Ratten vom 3.-11. oder 12. Trchtigkeitstag und Sektion am nchsten Tag
wurden durchschnittlich 83% der Feten resorbiert. Bei den Muttertieren traten
Lethargie, Verfrbung der Leber, pulmonale Hmorrhagien, Koma und Mortalitt
auf. Die analoge Behandlung mit 50 mg/Tag (200-250 mg/kg KG) fhrte zu gerin-
geren toxischen Wirkungen (k. w. A.) bei den 4 untersuchten Muttertieren. Es traten
keine Resorptionen oder Fehlbildungen auf, selbst bei tglicher Gabe bis zum
21. Trchtigkeitstag. Bei Applikation von 100 mg/Tier nach dem 8. Trchtigkeitstag
wurden weder Embryotoxizitt noch Fehlbildungen festgestellt (Salgo und Oster
1974).
Gruppen von 11-18 Wistar-Ratten erhielten tgliche orale Dosen von 100,200 oder
400 mg Disulfiram/kg KG vom 5. bis 10. Tag der Trchtigkeit. Am 22. Tag erfolgte
die Untersuchung der 448 Feten. Das Gewicht der Feten war ab 200 mg/kg KG
verglichen mit Kontrolltieren vermindert. Auer einer Anomalie traten keine Fehl-
bildungen auf. Bei gleichzeitiger Gabe von 200 mg Disulfiram in 1ml 50% Ethanol
abortierten 3 der 12 behandelten Ratten. Fehlbildungen traten nicht auf (Favre-Tis-
sot und Delatour 1965). Angaben zur maternalen Toxizitt liegen nicht vor, so da
unklar ist, worauf die Aborte zurckzufhren sind, die bei Wistar-Ratten selten
sind.
Bei Wistar-Ratten, die tglich 150 mg Disulfiram/kg KG vom 7. bis zum 16. Tag d e r
Trchtigkeit erhielten, wurden 4% der Feten resorbiert, und 11,3% der lebenden
Nachkommen wiesen skelettale Retardierungen auf (k.w. A.). Die entsprechenden
Werte fr Tiere, die zustzlich 10 ml 40 %igen Alkohol/kg KG erhielten waren 64,7
und 61,1 %, fr Tiere, die nur Alkohol erhielten 12,2 und 14,7% und fr Kontroll-
tiere 10,8 und 12,7% (Vghelyi et al. 1978). Damit war Disulfiram allein gegeben
ohne Effekt, erhhte aber in Kombination mit Ethanol die Resorptionsrate und die
Hufigkeit skelettaler Retardierungen.
In einer Screening-Studie erhielten 50 CD1-Muse vom 6.13. Trchtigkeitstag
4900 mg Disulfiram/kg KG und Tag. Diese Dosis entsprach der LD
10
, die in einem
Vorversuch ermittelt wurde. Die Behandlung fhrte zum Tod von 4 Tieren. Die Zahl
der Wrfe, der Lebendgeburten pro Wurf, das Geburtsgewicht, die postnatale ber-
lebensrate und die Gewichtszunahme waren im Vergleich zu Kontrolltieren nicht
verndert. Es wurde nicht auf Mibildungen untersucht (Hardin et al. 1987).
Bei C
3
H-Musen fhrte 1mg Disulfiram mit dem Futter ab 3 Wochen vor der
Trchtigkeit, 5 Tage/Woche und whrend der gesamten Trchtigkeit verabreicht (ca.
30 mg/kg KG und Tag), bei den 83 Feten weder zu Embryotoxizitt noch zu Mibil-
dungen (Thompson und Folb 1985). Diese Dosis war somit ein NOEL fr Entwick-
lungstoxizitt bei Musen.
Die orale Gabe von 10 mg Disulfiram an 13 C
3
H-Muse (ca. 300 mg/kg KG und
Tag) vom 1. bis zum 18. Tag der Trchtigkeit fhrte zu einem erhhten Auftreten v o n
frhen Resorptionen (16/13 Wrfen; Kontrolle: 3/12 Wrfen). Es wurden k e i n e
Fehlbildungen beobachtet, jedoch wurden nur 41 Feten auf viszerale und 25 auf
skelettale Abweichungen untersucht. Bei 30 dieser Feten wurde auerdem das Herz
gesondert untersucht, wobei sich keine Aufflligkeiten ergaben (Thompson und
Folb 1985). Es fehlen Angaben zur maternalen Toxizitt, um auf die Ursache der
Embryotoxizitt schlieen zu knnen.
Whrend der Trchtigkeitstage 5-16 erhielten 14 C57/B6J-Muse Flssigfutter mit
Ethanol (25% der Kalorien) und 15 Kontrolltiere Flssigfutter ohne Ethanol. Zwei
weitere Gruppen von 33 oder 29 Musen erhielten Flssigfutter mit Ethanol bzw.
Sucrose (25% der Kalorien) und zustzlich am 8., 9. oder 10. Trchtigkeitstag
300 mg Disulfiram/kg KG p.o. Am 18. Trchtigkeitstag wurden die Zahlen der
Implantationen pro Wurf, der toten Feten und der Resorptionen erfat. Zwei Drittel
der lebenden Feten wurden auf viszerale Mibildungen untersucht. Der Anteil an
migebildeten lebenden Feten war in der Gruppe, die Ethanol und Disulfiram er-
hielt, verglichen mit den anderen Gruppen signifikant erhht (24,8 %) und beraddi-
tiv im Vergleich zu den Gruppen, die nur Ethanol (7,1 %) oder Disulfiram (2,7%)
erhielten (Angaben aus Zusammenfassung; Lambert et al. 1980). Damit ist Disulfi-
ram alleine nicht reproduktionstoxisch, aber die Kombination von Ethanol und
Disulfiram.
In einer anderen Studie war bei einmaliger Gabe von 5 mg Disulfiram an jeweils 10
C57BL/6J-Muse 24 oder 2 Stunden vor einer i.p. Applikation von 2,9 g Ethanol/
kg KG am 7. oder 10. Trchtigkeitstag die Inzidenz von Feten mit Mibildungen des
Kopfes im Vergleich zur alleinigen Gabe von Ethanol von 6 auf 13 % erhht. 320 mg
Acetaldehyd/kg KG allein gegeben, verursachte ebenfalls Mibildungen, wie fr
Ethanol beobachtet (Webster et al. 1983). Eine Vorbehandlung mit Disulfiram er-
hht demnach die Rate der durch Ethanol verursachten Mibildungen.
8 Gruppen von je 3-9 Hamstern erhielten am 7. oder 8. Trchtigkeitstag orale
Dosen von 63-1000 mg Disulfiram/kg KG in 10 ml Dimethylsulfoxid/kg KG. Mor-
talitt bei den Muttertieren trat bei der Behandlung am 7. Tag ab 250 und bei der
Behandlung am 8. Tag ab 500 mg/kg KG auf. Die fetale Mortalitt war in beiden
Gruppen ab 125 mg/kg KG erhht. Fehlbildungen traten am 7. Tag bereits ab
63 mg/kg KG gehuft, aber nicht dosisabhngig auf. Das Lsungsmittel selbst er-
wies sich als embryotoxisch und teratogen im Vergleich zu Carboxymethylcellulose
oder zu unbehandelten Tieren. Wurden die Tiere in hnlicher Weise mit 125-
1000 mg Disulfiram in 10 ml Carboxymethylcellulose/kg KG behandelt, trat Morta-
litt bei den Muttertieren ab 500 mg/kg KG auf. Die fetale Mortalitt war ab
500 mg/kg KG erhht, Fehlbildungen wurden aber nicht festgestellt (Robens 1969).
Wegen der fehlenden Angaben zur Krpergewichtsentwicklung der Muttertiere, der
fehlenden Dosisabhngigkeit und der geringen Tierzahl sind die Ergebnisse des
Versuchs mit Dimethylsulfoxid als Lsungsmittel schwer zu bewerten. Da der ana-
loge Versuch mit Carboxymethylcellulose zu keinen Effekten bei nicht maternaltoxi-
schen Dosen fhrte, scheint Disulfiram eher die Wirkung von Dimethylsulfoxid zu
verstrken als selbst entwicklungstoxisch zu sein.
Bei den weiblichen Nachkommen von Meerschweinchen, die 125 mg Disulfiram/
kg KG tglich whrend der Trchtigkeitstage 19-21 oral erhielten, war das Gehirn-
gewicht um ca. 4% reduziert und der Anteil der Feten mit Mikrozephalie (Gehirn-
gewicht kleiner als Kontroll-Gehirngewicht minus zwei Standardabweichungen) von
0 auf 10 % (2/20) erhht. Das Krpergewicht war nicht signifikant um etwa 5%
reduziert. Bei den mnnlichen Feten wies eines von 14 Tieren Mikrozephalie auf. Die
analoge Behandlung vom Trchtigkeitstag 17-19 verursachte nur bei weiblichen
Feten eine signifikante Verringerung des Krpergewichts um 11 % und eine signifi-
kante Verminderung des Gehirngewichts um 3%, wobei bei einem der 17 Tiere
Mikrozephalie festgestellt wurde. 37 mnnliche und weibliche Feten wurden unter-
sucht. Fehlbildungen wurden nicht beobachtet. Nach unverffentlichten Ergeb-
nissen der Autoren hatte auch die dermale Behandlung von Meerschweinchen mit
Monosulfiram zur Entmilbung whrend 19 Trchtigkeitstagen zu Mikrozepha-
lien gefhrt (Harding und Edwards 1993). Die nicht untersuchte Dosisabhngigkeit
und fehlende Angaben zur Maternaltoxizitt erschweren die Interpretation der
Ergebnisse.
In einer In-vitro-Studie wurden 8 und 9 Tage alte Museembryonen mit 0,1; 10 und
100 Vg Disulfiram/ml Medium behandelt (Zeit n. a.). Ab 0,1 Vg/ml war die Entwick-
lung des ZNS gestrt. Ab 10 Vg/ml traten morphologische Schden am Herz und am
Neuralrohr auf. Bei 100 Vg/ml war auerdem die DNA-Synthese verringert. Bei
9 Tage alten Embryonen traten diese Schdigungen erst ab 10 Vg/ml auf (Thompson
und Folb 1985).
5 . 6 Genotoxizitt
5.6.1 In vitro
Disulfiram alkylierte Desoxyguanosin in vitro nicht (Hemminki et al. 1980).
In menschlichen weien Blutzellen verursachte Disulfiram konzentrationsunabhn-
gig bis 150 VM ca. 1500 DNA-Strangbrche pro Zelle, die mit dem Entwindungstest,
(alkaline unwinding) nachgewiesen wurden. Mit Dimethylsulfoxid als Kontroll-
substanz wurden weniger als 100 DNA-Strangbrche pro Zelle gemessen (Birnboim
1982).
Im SCE-Test an CHO-Zellen wurden bei Zugabe eines metabolisierenden Systems
bei Konzentrationen von 10
-6
, 5 10
-6
und 10
-5
M 8,99; 10,12 bzw. 11,62 SCEs
pro Zelle induziert (Kontrolle 9,23). Ab 5 10
-6
M war die Erhhung der SCE-Rate
signifikant. Ohne metabolische Aktivierung konnte Disulfiram ab 5 10
-6
M wegen
Toxizitt nicht getestet werden (Donner et al. 1983).
In einem Salmonella-Mutagenittstest an den Stmmen TA98, TA100, TA 1535 und
TA1537 war Disulfiram in Konzentrationen von 1-100 Vg/Platte ohne metabolische
Aktivierung bzw. von 10-1000 Vg/Platte mit metabolischer Aktivierung nicht muta-
gen (Zeiger et al. 1987).
ber schwach positive (Hedenstedt 1982; Rannug und Rannug 1984; Rannug et al.
1984) und negative (Hedenstedt et al. 1979; Moriya et al. 1978; k.w.A.) Ergebnisse
im Salmonella-Mutagenittstest mit Disulfiram wurde berichtet. Die Dokumenta-
tion und Interpretation der Tests lassen an der Validitt der Ergebnisse zweifeln, da
z. B. bereits eine statistisch signifikante Erhhung der Revertantenzahl als positives
Ergebnis bewertet wurde, obwohl der zweifache Wert der Spontanrevertantenzahl
nicht erreicht wurde.
In einem Thymidinkinase-Test an Mauslymphomzellen (L5178Y TK
+/-
) w a r
Disulfiram mutagen. In jedem der fnf durchgefhrten Experimente, in denen k e i n
exogenes Metabolisierungssystem eingesetzt wurde, traten statistisch signifikante
Erhhungen der Mutationsfrequenz auf. Bereits bei einer Disulfiram-Konzentration
von 0,016 Vg/ml (ca. 0,09 VM) wurde eine erhhte Mutagenitt beobachtet. Mit
zunehmender Konzentration nahm die Mutagenitt ab. Bei ca. 0,5-2 Vg/ml wurde
ein Minimum der Mutagenitt und der Zytotoxizitt gefunden. Die hchste ge-
testete nicht letale Konzentration betrug 2 Vg/ml (ca. 29 VM). Eine Analyse der
Grenverteilung der Mutantenkolonien, die einen Hinweis auf den der Mutageni-
tt zugrundeliegenden Mechanismus htte liefern knnen, wurde nicht durch-
gefhrt (McGregor et al. 1991). Auch Natriumdiethyldithiocarbamat wurde in die-
ser Studie mit positivem Ergebnis getestet. Der Stoff fiel durch den ebenfalls biphasi-
schen Verlauf der Dosis-Wirkungskurve auf.
Bei kultivierten peripheren Lymphozyten von gesunden Probanden wurde die Inzi-
denz von Chromosomenaberrationen durch Disulfiram in Konzentrationen von
0,01-2000 VM nicht erhht. Pro Konzentration wurden 200-400 Zellen untersucht.
Die hchsten Konzentrationen waren zytotoxisch (Lilly 1975).
ber einen positiven zytogenetischen Test an Sugerzellen im Rahmen des NTP-
Programmes wurde berichtet (k.w.A.; Shelby und Stasiewicz 1984).
5.6.2 In vivo
Disulfiram induzierte in Dosen von 625, 1250 und 2500 mg/kg KG keine Mikro-
kerne im Knochenmark von mnnlichen und weiblichen Musen. Die Untersuchung
erfolgte 24 und 48 Stunden nach Gabe von Disulfiram. Unter gleichen Bedingungen
verursachte das strukturanaloge Tetramethylthiuramdisulfid eine dosisabhngige
Erhhung der Mikrokern-Raten (k.w.A. in der Zusammenfassung; Mirkova und
Mitrakova 1993).
2 Gruppen zu je 3 weiblichen Wistar-Ratten erhielten fr 5 Tage Disulfiram im
Futter (ca. 350 bzw. 750 mg/kg KG), und einem weiteren Tier wurde einmalig
3300 mg Disulfiram/kg KG per Schlundsonde verabreicht. 24 Stunden nach der
letzten Verabreichung wurden die Lymphozyten der Tiere kultiviert und nach weite-
ren 48 Stunden jeweils 100-200 Zellen pro Tier untersucht. Es konnte gegenber der
Negativkontrollgruppe keine erhhte Frequenz von Chromosomenaberrationen be-
obachtet werden. Die Positivkontrolle Aflatoxin erbrachte einen eindeutigen An-
stieg der Chromosomenaberrationen, so da der Versuch trotz der Mngel bewert-
bar erscheint (Cobon et al. 1982).
Disulfiram war in Dosen von 0,1; 0,25 und 0,5 mg/kg KG nicht klastogen bei Ham-
stern. Es wurden jeweils 1-2 mnnliche und 2-3 weibliche Tiere getestet und die
Erythrozyten nach 30 Stunden untersucht (Donner et al. 1983). Von den Autoren
wurde angefhrt, da das verringerte Verhltnis von polychromatischen zu normo-
chromatischen Zellen Hinweis auf die Zytotoxizitt des Stoffs ist. In der hchsten
Dosierung war das Verhltnis jedoch nicht von dem der Kontrolle verschieden.
Wegen der geringen Dosierung (mglicherweise Druckfehler, da fr Tetramethyl-
thiuramdisulfid eine 1000fach hhere Konzentration angegeben wurde), der fehlen-
den Positivkontrolle und der geringen Tierzahl ist der Versuch nicht geeignet, ein
klastogenes Potential von Disulfiram auszuschlieen.
Konzentrationen von 3,7-12,3 mg Disulfiram/ml erhhten den Anteil an SLRL-
Mutanten an D. melanogaster nicht (Donner et al. 1983). Genaue Angaben zur
Letalitt bei den adulten Tieren erfolgten nicht, eine Positivkontrolle fehlte. Damit
ist der Versuch nicht bewertbar.
5.7 Kanzerogenitt
An BALB/c-3T3-Zellen erwies sich Disulfiram, das in zwei unabhngigen Experi-
menten in Konzentrationen von 0,02-0,2 VM getestet wurde, jeweils als zelltransfor-
mierend (Matthews et al. 1993).
In einer Kanzerogenittsstudie an je 18 mnnlichen und weiblichen B6C3F1- und
BAKF1-Musen traten bei einmaliger s.c. Applikation von 1000 mg Disulfiram/
kg KG am 28. Lebenstag nach 78 Wochen bei 3 der weiblichen BAKF1-Muse
Retikulumzellsarkome auf (17%; Kontrolle: 5/157, 3%). Bei einer mnnlichen
B6C3F1-Maus trat ein subkutanes Fibrosarkom auf. Die Hufigkeit anderer Tumo-
ren lag im Bereich der Kontrolltiere. In einem weiteren Versuch mit gleicher Tierzahl
an den selben Stmmen wurde vom 7. bis zum 28. Lebenstag 100 mg Disulfiram/
kg KG intragastral gegeben und anschlieend 74 Wochen lang Futter mit 323 mg
Disulfiram/kg (ca. 35 mg/kg KG) verabreicht. Die Konzentration im Futter wurde
d e r Krpergewichtsentwicklung nicht angepat. In der Gruppe der mnnlichen
BAKF1-Muse traten 10 subkutane Fibrosarkome (63%; Kontrolle 0/90) und
8 Hepatome (47%; Kontrolle oral 5/90, 6%; Kontrolle oral und s.c. 6/251, 2%) auf.
5 mnnliche B6C3F1-Muse hatten ein Lungenadenom (28 %; Kontrolle 5/79, 6 %;
Kontrolle oral und s.c. 15/220, 7%). Die Hufigkeit weiterer Tumoren lag im Be-
reich der Kontrolltiere (NCI 1968). Die Ursache der subkutanen Fibrosarkome i s t
ungeklrt. Bei keinem der in der Studie getesteten weiteren 130 Pestizide und a u c h
der positiven Kontrollstoffe war die Hufigkeit dieser Tumoren grer als 1/18.
Angesichts der Stammes- und Geschlechtsspezifitt der Tumoren und der aus heuti-
ger Sicht unzureichend kontrollierten Studienbedingungen ist eine Substanzwirkung
unklar. Lungenadenome und Hepatome treten bei den verwendeten Musestmmen
relativ hufig auf. Das ebenfalls getestete Natriumdiethyldithiocarbamat verursach-
te keine subkutanen Fibrosarkome, aber erhhte Raten an Lungenadenomen und
Hepatomen.
In einer 2-Jahres-Studie an je 50 mnnlichen und weiblichen F344-Ratten sowie
B6C3F1-Musen wurde nach Verabreichung von Futter, das Disulfiram enthielt,
keine erhhte Inzidenz von Tumoren gefunden. Die Konzentrationen im Futter
betrugen fr mnnliche und weibliche Ratten 300 und 600 mg/kg, fr mnnliche
Muse 500 und 2000 mg/kg und fr weibliche Muse 100 und 500 mg/kg. Das
entspricht etwa Dosen von 30-200 mg/kg KG. Die Krpergewichte der Tiere waren
dosisabhngig vermindert, die Mortalitt war in den Behandlungsgruppen nicht
erhht (NCI 1979 a).
In einer 2-Jahres-Studie wurde an mnnlichen und weiblichen SD-Ratten bei einer
Disulfiram-Konzentration von 0,05 % im Futter kein erhhtes Auftreten von Tumo-
ren beobachtet. Von den Autoren wurde die tgliche aufgenommene Menge Disulfi-
ram zu 10 mg/kg KG angegeben. Die Tiere waren in ihrer Krpergewichtsentwick-
lung gehemmt. Die zustzliche, nicht aber die alleinige Exposition gegenber 50 m l
Ethylenchlorid/m
3
fhrte dagegen zu Cholangiomen, subkutanen Fibromen, Ma m -
maadenokarzinomen und Hodentumoren (Cheever et al. 1990).
Kombinationswirkung
Disulfiram verringert die kanzerogene Wirkung mehrerer Stoffe im Tierversuch,
kann aber auch deren Wirkung verstrken (Gessner und Gessner 1992; vgl. Ab-
schnitt 2).
5.8 Sonstige Wirkungen
Disulfiram bzw. seine Metaboliten induzieren CYP450 2B1 und 2A1 (Johansson
1992).
Disulfiram vermindert die DNA-Synthese in Hhner-Embryo-Zellen bei Konzen-
trationen bis 0,32 VM und hemmt die Aktivitt der RNA-abhngigen DNA-Poly-
merase des Rous-Sarkom-Virus (Levinson et al. 1978).
Disulfiram wird bei 37C, pH-Wert 3-3,5 nach einer Stunde zu 21% von einem
3fachen molaren berschu NaNO
2
nitrosiert. Das Nitrosierungsprodukt rief keine
DNA-Fragmentierung an CHO-Zellen hervor (Brambilla et al. 1985).
6 Bewert ung
In einer Studie des NCI (1968) traten nach oraler Gabe von Disulfiram bei Musen
nicht interpretierbare subkutane Fibrosarkome sowie die auch spontan relativ hufi-
gen Lungenadenome und Hepatome in erhhter Inzidenz auf. Lungenadenome und
Hepatome wurden auch durch Natriumdiethyldithiocarbamat hervorgerufen. Da-
gegen wurden in zwei moderneren Studien an Ratten und Musen mit Dosierungen,
die die Krpergewichtsentwicklung hemmten, und mit umfangreicher histopatholo-
gischer Untersuchung, keine erhhten Tumorinzidenzen gefunden. Auch mit Na-
triumdiethyldithiocarbamat wurde in einer neueren Langzeitstudie keine kanzero-
gene Wirkung an Ratten und Musen beobachtet (NCI 1979 b). Ein genotoxisches
Potential von Disulfiram in vitro, mglicherweise als indirekter Effekt ber die
Hemmung der Superoxiddismutase ist, wie fr Natriumdiethyldithiocarbamat,
nicht auszuschlieen. Eine DNA-alkylierende Wirkung war jedoch in einem In-
vitro-Versuch nicht nachweisbar. In vivo liegen keine Hinweise auf eine mutagene
oder klastogene Wirkung vor. Bisher wurden keine Beobachtungen ber erhhte
Tumorraten an den mit Disulfiram behandelten Patienten verffentlicht. Ein kanze-
rogenes Potential fr den Menschen scheint daher insgesamt wenig wahrscheinlich.
Der kritische Effekt von Disulfiram ist die Alkoholunvertrglichkeitsreaktion, die
bei empfindlichen Personen bei wiederholter Einnahme von 100 mg/Person noch
nachweisbar war. Von der berwiegenden Mehrzahl der Probanden wurden die
Symptome als nicht so beeintrchtigend empfunden, da sie eine weitere Alkohlein-
nahme verweigert htten. Aus Studien zur Bioverfgbarkeit und Toxikokinetik wur-
de abgeleitet, da bei oraler Aufnahme eine teilweise Zersetzung von Disulfiram
bereits im Magen stattfindet. Da jedoch auch bei inhalativer Exposition ein staub-
frmiger Stoff nicht vollstndig ber die Lunge resorbiert wird, ist beim bisherigen
MAK-Wert von 2 mg/m
3
(tgliche Aufnahme 20 mg) eine Alkoholunvertrglich-
keitsreaktion nicht zu erwarten.
Es liegen einige Fallberichte vor, nach denen Patientinnen unter Disulfiram-Thera-
pie, die whrend der Schwangerschaft angeblich abstinent blieben, migebildete
Kinder gebaren. Wegen der Schwierigkeit, eine Alkoholeinnahme sicher auszuschlie-
Ben, der gleichzeitigen Medikation mit Neuroleptika und des ungnstigen Verlaufs
frherer Schwangerschaften kann aus den wenigen vorliegenden Fallberichten keine
teratogene Wirkung bei alleiniger Anwendung von Disulfiram beim Menschen abge-
leitet werden. Die tierexperimentellen Daten deuten auf ein gewisses embryotoxi-
sches und fetotoxisches Potential bei nicht berichteter Maternaltoxizitt hin. So-
lange adquat durchgefhrte und berichtete Untersuchungen nur von einer Spezies
(Maus) vorliegen, kann das reproduktionstoxische Potential des Stoffes nicht ausrei-
chend bewertet werden. Disulfiram wird deshalb in Schwangerschaftsgruppe D ge-
fhrt. Wegen der im Vergleich zum MAK-Wert (0,4 mg/kg KG) hohen Dosen (ab
125 mg/kg KG), bei denen reproduktionstoxische Effekte im Tierversuch auftraten,
und des in einer Studie an Musen festgestellten NOELs von 30 mg/kg KG, lt sich
eine Tendenz zur Einstufung in Gruppe C ableiten.
Wegen der in mehreren Feldstudien nachgewiesenen hohen Sensibilisierungsfre-
quenz nach epikutaner Testung und den Kreuzreaktionen zu anderen Thiuramen
wi r d Disulfiram mit "Sh" markiert.
Zur Hautgngigkeit liegen keine validen Studien vor. Daher wird der Stoff vorerst
nicht mit Hmarkiert.
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