del Sistema Nacional de Salud. Volumen 34, N 2/2010
Introduccin Las enfermedades cardiovasculares (ECV) siguen siendo la primera causa de muerte precoz en los pases occidentales. La supervivencia de los pacientes que su- fren un evento cardiovascular agudo se ha visto incre- mentada gracias a la mejora y la rapidez de la atencin prestada. Si a esto aadimos el mejor control de los factores de riesgo cardiovascular en los pacientes que ya han sufrido un evento cardiovascular, la prevalencia de pacientes afectos de enfermedades cardiovascula- res va en aumento. Esto provoca un aumento de las necesidades sanitarias en estos pacientes, un incremen- to en el nmero de hospitalizaciones y, por lo tanto, un incremento importante en el gasto sanitario. Prevenir y controlar adecuadamente a estos pacientes es un ob- jetivo prioritario de los sistemas de salud en los pases occidentales. La enfermedad cardiovascular se sustenta, en la ma- yora de los casos, en la existencia de arteriosclerosis. La arteriosclerosis es una enfermedad inamatoria crnica, y generalizada, que se localiza en la pared ar- terial. En el desarrollo de la arteriosclerosis estn involu- crados un amplio nmero de factores de riesgo. Debido a este carcter multifactorial, en su prevencin, ser pre- ciso abordar todos y cada uno de los factores de riesgo identicados en el sujeto y que sean susceptibles de ser modicados. Pero en demasiadas ocasiones la primera manifes- tacin de la enfermedad cardiovascular viene deter- minada por el evento agudo, bien sea un infarto agudo Indicaciones de los hipolipemiantes Serrano Cumplido A. Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria. Centro de Salud de Repelega. Portugalete. Bizkaia RESUMEN Los hipolipemiantes son un grupo heterogneo de frmacos que, actuando por distintos mecanismos de accin, modican las diferentes fracciones lipdicas mejorando su perl y conduciendo a una reduccin de los eventos cardiovasculares. Su empleo va siempre acompaado por la mejora de los estilos de vida saludables as como la valoracin y tratamiento, si procede, de otros factores de riesgo cardiovascular. El conocimiento adecuado de las caractersticas de los diferentes frmacos hipolipemiantes, de sus indicaciones y contraindicaciones, y el reconocimiento de sus efectos secundarios, mejorar el empleo de los mismos y la consecucin de los objetivos lipdicos prejados en el paciente. Identicar, valorar y educar adecuadamente al paciente susceptible de ser tratado con hipolipemiantes, har que la cumplimentacin teraputica sea adecuada por parte del paciente, y ms en un proceso muchas veces asintomtico y que precisar de tratamiento durante el resto de su vida. PALABRAS CLAVE: Hipolipemiantes. Revisin. Indicaciones ABSTRACT The hypolipidemic agents are a heterogeneous group of drugs that, acting for different mechanisms of action, modify the different lipid fractions improving the lipid prole and driving to a reduction of the cardiovascular events. The use of hypolipidemic drugs will be accompanied always by the improvement of the healthy lifestyle as well as the valuation and treatment, if it proceeds, of other cardiovascular risk factors. The suitable knowledge of the hypolipidemic drugs characteristics, its indications and contraindications, and the recognition of its side effects, will improve the employment of the same ones and the attainment of the lipid level aims prearranged in the patient. To identify, to value and to educate adequately the patient capable of being treated with hypolipidemic drugs, it will do that the therapeutic compliance is adapted by the patient, and more in a process often asymptomatically and that will need treatment during the rest of his life. KEY WORDS: Hypolipidemic drugs. Review. Indications Inf Ter Sist Nac Salud 2010; 34: 41-48 42 del Sistema Nacional de Salud. Volumen 34, N 2/2010 de miocardio, un ictus cerebral o por la muerte sbita, todos ellos eventos graves que hablan de un fracaso en los mecanismos de identicacin de los pacientes de alto riesgo cardiovascular o bien en el tipo o intensidad de las medidas preventivas aplicadas sobre los mismos. Identicarlos de manera precoz, antes de que ocurra el primer evento cardiovascular, es un objetivo en dema- siadas ocasiones difcil de alcanzar. Por ello debemos mejorar los mtodos para identicar a los pacientes susceptibles de sufrir un evento cardiovascular. Al objeto de disminuir el riesgo cardiovascular de estos sujetos, deberemos mejorar la utilizacin y el empleo de los frmacos hipolipemiantes cuando estos estn indicados, al objeto de disminuir el riesgo cardio- vascular de estos sujetos. Se ha comprobado que el mantenimiento, y la mo- dicacin si fuera necesario, de los estilos de vida sa- ludables previene el desarrollo de la arteriosclerosis y la aparicin de los eventos cardiovasculares. Por ello es necesario que toda actuacin farmacolgica sobre los factores de riesgo cardiovascular vaya precedida y acompaada por las modicaciones de los estilos de vida. Ms an, el correcto mantenimiento de los estilos de vida adecuados desde la infancia hara, con toda se- guridad, frenar el desarrollo de la arteriosclerosis y, por lo tanto, la disminucin de los eventos cardiovasculares. Indicaciones de los hipolipemiantes Los hipolipemiantes son un grupo heterogneo de frma- cos que tienen en comn el actuar sobre los lpidos, por di- ferentes mecanismos, mejorando su perl. Esta mejora del perl lipdico viene dada no slo por el descenso de algunas fracciones lipdicas (colesterol y triglicridos) sino que, ade- ms, pueden mejorar los niveles de colesterol transportado por las lipoprotenas de alta densidad o de HDL (c-HDL). Estos frmacos hipolipemiantes, que inicialmente son utilizados en monoterapia para el control de las dis- lipemias, permiten la posibilidad de ciertas asociaciones entre ellos con el n de complementarse en la conse- cucin del objetivo marcado o de suplementarse en el control de las diferentes fracciones lipdicas [Tabla I]. Por otro lado, algunos de los frmacos hipolipemiantes pueden modicar el fenotipo de las lipoprotenas de baja densidad (LDL), haciendo que el fenotipo de lipopartcula de LDL pequea y densa, frecuente en pacientes diab- ticos y con sndrome metablico, adems de en aquellos que ya han sufrido un evento cardiovascular, se modique a un fenotipo de lipopartcula de LDL de mayor tamao y menor densidad y, por lo tanto, menos aterognica. Pero la verdadera importancia de los frmacos hi- polipemiantes viene dada por el benecio ltimo que su empleo reporta en la disminucin del riesgo de sufrir eventos cardiovasculares. Son mltiples los ensayos clnicos que han demos- trado que empleando frmacos hipolipemiantes, tanto en aquellos sujetos que no han sufrido un evento car- diovascular (Prevencin Primaria) como en aquellos pacientes que ya han sufrido un evento cardiovascular (Prevencin Secundaria), se reduce el riesgo relativo en la aparicin de los eventos. Lgicamente y dado el dife- rente riesgo absoluto que presentan los sujetos en Pre- vencin Secundaria respecto a aquellos en Prevencin Primaria, la reduccin del riesgo absoluto ser superior en los pacientes en Prevencin Secundaria. Por ello, el tratamiento hipolipemiante se emplea- r, sin duda, en aquellos pacientes en Prevencin Se- cundaria. En Prevencin Primaria ser preciso valorar el riesgo individual de desarrollar un evento cardio- vascular y valorar el coste-ecacia de la actuacin far- macolgica, teniendo en cuenta que en la valoracin del coste-ecacia se incluir no slo el coste econ- mico de la intervencin, sino el coste personal que le supondr al sujeto. Por esto es preciso priorizar qu sujetos, en lneas generales, van a ser subsidiarios de indicacin de trata- miento hipolipemiante [Tabla II], para posteriormente individualizar la necesidad de emplear hipolipemiantes en un sujeto concreto. Las indicaciones ltimas de los frmacos hipolipe- miantes vienen determinadas por aquellas para las que han sido aprobados [Tabla III]. Sin embargo, las indicaciones aprobadas para los diferentes frmacos hipolipemiantes no determinan en qu paciente concreto hemos de emplearlos, qu frma- co hipolipemiante ser el de eleccin y, en el supuesto de que ste sea titulable, a qu dosis hemos de emplearlo. Tabla I Efecto de los diferentes hipolipemiantes y sus asociaciones sobre las diferentes fracciones lipdicas* TRATAMIENTO DESCENSO LDL (%) INCREMENTO HDL (%) DISMINUCIN TG (%) MONOTERAPIA Estatinas 25-63 4-12 14-29 Ezetimiba 18-25 1 9 Resinas 10-18 3 Neutro o Acido Nicotnico 10-20 14-35 30-70 Fibratos 4-21 11-13 30 ASOCIACIONES Ezetimiba/Estatinas 55-70 10-15 30-35 Estatinas/ Fenofbrato 40-45 15-20 50-55 Estatinas/Niacina 45-50 30-35 45-50 (*)= La eleccin del frmaco adecuado estar en funcin de la fraccin o fracciones lipdicas que tengamos que modicar, y de la tolerabilidad por parte del paciente. 43 del Sistema Nacional de Salud. Volumen 34, N 2/2010 Tabla II Prioridades para el inicio del tratamiento farmacolgico en la prctica clnica Pacientes con enfermedades cardiovasculares establecidas Individuos asintomticos con riesgo cardiovascular aumentado debido a: - Mltiples factores de riesgo que producen un incremento del RCV ( 5% de riesgo de mortalidad por ECV a 10 aos segn SCORE) - Diabetes tipo 2 o tipo 1 con microalbuminuria - Aumento notable de factores de riesgo individuales, especialmente cuando se asocian a lesin de rgano diana Familiares de primer grado con ECV prematura o que presentan riesgos particularmente elevados (evidencia de enfermedad cardiovascular subclnica, valores de c-LDL superiores a 240 mg/dl, etc.) Tabla III Indicaciones aprobadas para los frmacos hipolipemiantes* Inhibidor selectivo de la absorcin de colesterol Ezetimiba Asociado a las estatinas en la hipercolesterolemia primaria y la familiar homocigtica o en monoterapia si no se toleran las estatinas o estn contraindicadas; sitosterolemia homocigtica Resinas de intercambio inico Colestipol Hiperlipidemias, sobre todo de tipo IIa
Colestiramina Hiperlipidemia, sobre todo de tipo IIa; prevencin primaria de la enfermedad coronaria en varones de 35-59 aos con hipercolesterolemia primaria; prurito asociado con obstruccin biliar parcial y cirrosis biliar primaria; trastornos diarreicos Filicol** Dislipidemia primaria mixta (en combinacin con frmacos con accin sobre los triglicridos); prurito asociado a obstruccin biliar parcial Fibratos Bezafbrato Hiperlipidemia de tipo IIa, IIb, III, IV y V Fenofbrato Hiperlipidemia de tipo IIa, IIb, III, IV y V Gemfbrozilo Hiperlipidemia de tipo IIa, IIb, III, IV y V; prevencin primaria en la enfermedad cardiovascular en varones con hiperlipidemia Estatinas Atorvastatina Hipercolesterolemia primaria, hipercolesterolemia familiar heterocigtica, hipercolesterolemia familiar homocigtica e hiperlipidemia combinada (mixta) Rosuvastatina Hipercolesterolemia primaria (tipo IIa, incluida la hipercolesterolemia familiar heterocigtica), dislipemia mixta (tipo IIb) o hipercolesterolemia familiar homocigtica Simvastatina Hipercolesterolemia primaria, hipercolesterolemia familiar homocigtica o hiperlipemia combinada (mixta). Prevencin de los episodios cardiovasculares de pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclertica o diabetes mellitus. Cardiopata coronaria Fluvastatina Hipercolesterolemia primaria o hiperlipidemia combinada (mixta-tipos IIa y IIb); para frenar la progresin de la aterosclerosis coronaria en la hipercolesterolemia primaria y la enfermedad coronaria concomitante; prevencin de los episodios coronarios despus de la intervencin coronaria percutnea Lovastatina Reduccin de los niveles elevados de colesterol total y colesterol LDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria; enlentecimiento de la progresin de la aterosclerosis coronaria en pacientes hipercolesterolmicos con cardiopata coronaria Pravastatina Hipercolesterolemia o hiperlipidemia combinada (mixta) primaria ; prevencin de las complicaciones cardiovasculares entre los pacientes con hipercolesterolemia; prevencin de episodios cardiovasculares, en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable; reduccin de hiperlipidemia en pacientes en tratamiento inmunosupresor tras un trasplante de rgano slido Otros cido Nicotnico Asociado a la estatina en dislipidemia o utilizado por s solo si no se tolera la estatina Omega-3 Complemento para reducir los triglicridos plasmticos en la hipertrigliceridemia grave (*)= Toda actuacin farmacolgica hipolipemiante tiene que ir acompaada de las adecuadas modicaciones en los estilos de vida. (**)= no comercializado en Espaa. 44 del Sistema Nacional de Salud. Volumen 34, N 2/2010 Por ello, para poder aplicar de manera adecuada el tra- tamiento farmacolgico a un paciente concreto, deberemos apoyarnos en las diferentes guas que nos ayudan a valorar al paciente desde el punto de vista del riesgo cardiovascu- lar. Al objeto de unicar criterios y simplicar las dudas que surgen del excesivo nmero de guas y de recomendacio- nes, se ha publicado recientemente la Gua Europea de Prevencin Cardiovascular en la Prctica Clnica. Adapta- cin Espaola del CEIPC 2008, en la que han participado miembros de diferentes Sociedades Cientcas. Sin embar- go, todas las ecuaciones de clculo del riesgo cardiovascular estn basadas en datos poblacionales, por lo que nos llenan de dudas y nos crea una cierta incertidumbre cuando hemos de aplicarlas a un paciente concreto. Por ello ser preciso, apoyndonos en las tablas de riesgo cardiovascular, indi- vidualizar al paciente y sus circunstancias. Ser preciso, en aquellos pacientes que se cataloguen como de riesgo mo- derado, seguir investigando para aproximarnos a su riesgo Tabla IV Efectos adversos de los frmacos hipolipemiantes* Ezetimiba Trastornos gastrointestinales, cefalea, fatiga, mialgia. Raramente: reacciones de hipersensibilidad. Muy raramente: pancreatitis, colelitiasis, colecistitis, trombocitopenia, elevacin de CK, miopata y rabdomiolisis. Resinas Estreimiento, diarrea, nauseas, vmitos, molestias gastrointestinales, la hipertrigliceridemia puede empeorar. Mayor tendencia hemorrgica. Fibratos Bezafbrato y Fenofbrato Trastornos digestivos, erupcin, prurito. Con menos frecuencia: cefalea, fatiga, mareos, insomnio. Raramente: colelitiasis, hepatomegalia, colestasis, hipoglucemia, impotencia, anemia, leucopenia, trombocitopenia, aumento del riesgo de hemorragia, alopecia, reacciones de fotosensibilidad, elevacin de CK, miotoxicidad con particular riesgo en la insufciencia renal. Gemfbrozilo Alteraciones gastrointestinales, cefalea, fatiga, vrtigo, eczema, erupcin. Con menos frecuencia: fbrilacin auricular. Raramente: pancreatitis, apendicitis, alteracin de la funcin heptica, mareos, parestesia, disfuncin sexual, trombocitopenia, anemia, leucopenia, eosinoflia, accin contra la mdula sea, mialgia, miopata, miastenia, miositis acompaada de aumento de CK, visin borrosa, dermatitis exfoliativa, alopecia y fotosensibilidad. Estatinas Con carcter general Cefalea, anomalas de la funcin heptica, parestesias, dolor abdominal, fatulencia, estreimiento, diarrea, nauseas y vmitos. Mialgias, miositis y miopata. Raramente: reacciones de erupcin e hipersensibilidad. Atorvastatina Angina, insomnio, mareos, hipoestesia, artralgia, dolor de espalda. Con menor frecuencia: anorexia, malestar general, aumento de peso, amnesia, impotencia, trombocitopenia, acfenos y alopecia. Raramente: pancreatitis, neuropata perifrica y edema perifrico. Muy raramente: ictericia colestsica, hipoglucemia, hiperglucemia y sndrome de Stevens-Johnson. Fluvastatina Insomnio. Muy raramente: disestesias, hipoestesia, neuropata perifrica, trombocitopenia, vasculitis, eczema, dermatitis, exantema bulloso y sndrome similar al lupus eritematoso. Lovastatina Las generales. Pravastatina Con menor frecuencia: fatiga, mareos, trastornos del sueo, miccin anormal, disfuncin sexual, trastornos visuales, alopecia. Muy raramente: pancreatitis, ictericia, necrosis heptica fulminante, neuropata perifrica, sndrome lpico. Rosuvastatina Mareos y astenia, proteinuria. Raramente: ictericia, artralgia y polineuropata. Simvastatina Alopecia, anemia, mareos, neuropata perifrica, astenia, hepatitis, ictericia, pancreatitis. Otros cido Nicotnico Diarrea, nauseas, vmitos, dolor abdominal, dispepsia, rubefaccin, prurito, erupciones. Ms raramente: taquicardia, palpitaciones, falta de respiracin, edema perifrico, cefalea, mareos, aumento del cido rico, hipofosfatemia, tiempo de protrombina prolongado y nmero reducido de plaquetas. Raramente: hipotensin, sncope, rinitis, insomnio, tolerancia reducida a la glucosa, mialgia, miopata y miastenia. Muy raramente: anorexia, rabdomiolisis. Omega-3 Dispepsia, nauseas. (*)= Sospechar la existencia de efecto adverso ante la aparicin de alguna manifestacin no esperada. Necesidad de comunicacin a los Servicios de Farmacovigilancia correspondientes. 45 del Sistema Nacional de Salud. Volumen 34, N 2/2010 cardiovascular real y tomar la decisin ms correcta sobre la necesidad de emplear o no frmacos hipolipemiantes. Con ello podemos mejorar el coste-ecacia de nuestra interven- cin farmacolgica en ese paciente y podremos justicar que esa intervencin, que por ahora ser preciso mantener a lo largo de toda la vida del paciente, es la adecuada. No hay que olvidar que el empleo de frmacos hipoli- pemiantes, al igual que ocurre con cualquier otro frma- co, implica la posibilidad de aparicin de efectos secun- darios que ocasionalmente pueden ser peligrosos (Tabla IV). Adems, el iniciar una terapia farmacolgica puede hacer que el paciente perciba la existencia de enferme- dad con la carga psicolgica que ello puede conllevar. Basndonos en las indicaciones aprobadas para los di- ferentes frmacos hipolipemiantes deberemos decidir que frmaco ser el ms conveniente para nuestro paciente. Es importante tener en cuenta el mecanismo de accin de los diferentes frmacos hipolipemiantes (Tabla V), por ayu- darnos a comprender cul ser el mejor mecanismo de ac- cin sobre el que actuar en funcin de la siopatologa de las diferentes dislipemias y, al mismo tiempo, en el caso de precisar el uso de alguna combinacin entre varios de ellos conocer cual ser la combinacin ms adecuada. Tabla V Mecanismo de accin de los frmacos hipolipemiantes Ezetimiba Disminuye la absorcin intestinal del coleste- rol y de los esteroles disminuyendo la forma- cin de quilomicrones. Aumento compensatorio parcial de la sntesis heptica de colesterol y sobreexpresin de receptores hepticos de LDL Resinas Aumentan la eliminacin de los cidos bilia- res en las heces debido a la interrupcin de la recirculacin enteroheptica. Reducen el depsito de colesterol heptico producindose un aumento de la sntesis he- ptica de colesterol y una sobreexpresin de los receptores de LDL. Estatinas Disminucin de la sntesis de colesterol median- te inhibicin de la HMG CoA-reductasa. Sobre- expresin de los receptores hepticos de LDL. Fibratos Agonistas de los PPAR-alfa, disminuyen la produc- cin de la Apo C-III e incrementan la produccin de las Apo A-I, la Apo A-II, protena transportadora de cidos grasos, la actividad de la lipoprotenlipa- sa y la oxidacin de cidos grasos cido Nicotnico Disminuye la liberacin de cidos grasos li- bres e inhibe la accin de la diacilglicerola- ciltransferasas, disminuyendo la sntesis de Triglicridos y de Apo B-100. Disminuye el catabolismo de las lipoprotenas de HDL. Omega-3 Supresin de la lipognesis heptica e incre- mento de la oxidacin de los cidos grasos tanto a nivel heptico como en el msculo esqueltico Aunque el objetivo ltimo del tratamiento es redu- cir el riesgo y evitar la aparicin de nuevos eventos car- diovasculares, el control y seguimiento del tratamiento hipolipemiante viene marcado por alcanzar aquellos objetivos lipdicos mnimos que, en funcin del riesgo cardiovascular se atribuya al paciente, hayan demostra- do el benecio ptimo. Los frmacos hipolipemiantes se han relacionado con diferentes efectos pleiotrpicos. Sin embargo, ha queda- do demostrado que, en general, el benecio en disminuir el riesgo cardiovascular viene determinado por el des- censo del colesterol transportado por las lipoprotenas de LDL (c-LDL), independientemente del tipo de frmaco que se haya empleado. Por ello, el primer objetivo lipdico que deberemos alcanzar en el paciente en tratamiento hi- polipemiante, en la mayora de las ocasiones, ser el mar- cado para los valores de c-LDL. Sin embargo, en aquellos casos en que los triglicridos del paciente presenten cifras por encima de 200 mg/dl, el ATP-III (Adult Treatment Program III) recomienda alcanzar objetivos de coleste- rol no transportado por las lipoprotenas de HDL (c-no- HDL), que ser considerado como un segundo objetivo. En la valoracin del c-no-HDL va incluido el colesterol transportado por todas aquellas lipoprotenas considera- das como aterognicas (VLDL, IDL, LDL, Lp(a)) y no exclusivamente por el transportado por las LDL. Al igual que lo comentado sobre el c-LDL, el descen- so del c-no-HDL tambin determina la disminucin del riesgo cardiovascular independientemente del frmaco con el que se haya logrado. Los objetivos del c-no-HDL deseables vendrn denidos por aquellos asignados al c-LDL incrementados en 30 mg/dl. Tambin habr que tener en cuenta los valores de c-HDL y de los triglicridos, tanto por el riesgo que con- llevan de enfermedad cardiovascular como por el riesgo de desarrollar episodios de pancreatitis en los pacientes con hipertrigliceridemia severa, riesgo que ser preciso tener en cuenta en algunos pacientes. Los frmacos hipolipemiantes presentan diferentes acciones, tanto cualitativas como cuantitativas, sobre las fracciones lipdicas. Sin embargo, los frmacos hipolipemiantes que al da de hoy han demostrado un mayor benecio, tanto en la disminucin del c-LDL como en la reduccin del riesgo cardiovascular, han sido las estatinas. Las estatinas han demostrado este efecto benecioso tanto en Prevencin Primaria como en Prevencin Secundaria. Por ello, en la reduccin del riesgo cardiovascular sern las estatinas los frmacos hipolipemiantes de eleccin, siempre que estn indicadas, no estn contraindicadas y sean bien toleradas. Pero otros frmacos hipolipemiantes, solos o asociados a la estatina en curso, tambin han demostrado un benecio cardiovascular aadido. Sin embargo, y a pesar del benecio logrado desde la introduccin de las estatinas al tratamiento habitual de los pacientes de alto riesgo cardiovascular, per- siste un elevado nmero de eventos. Este elevado nmero de eventos puede ser debido al fallo en alcanzar el objetivo marcado para el c-LDL en funcin del riesgo del paciente, pero adems por no valorar el riesgo asociado a la presen- cia de otras fracciones lipdicas como son los Triglicridos, 46 del Sistema Nacional de Salud. Volumen 34, N 2/2010 en funcin de la respuesta individual a la misma y de la aparicin o no de efectos adversos, seguir titulando hasta alcanzar el efecto hipolipemiante deseado [Tabla VIII].
Tabla VI Efecto de las estatinas sobre los lpidos* Reduccin c-LDL (%) Incremento HDL (%) Reduccin TG (%) Atorvastatina 26-60 5-13 17-53 Fluvastatina 22-36 3-11 12-25 Lovastatina 21-42 2-10 6-27 Pravastatina 22-34 2-12 15-24 Rosuvastatina 45-63 8-14 10-35 Simvastatina 26-47 8-16 12-34 (*)= El porcentaje de reduccin del c-LDL que tengamos que conseguir, nos indicar la estatina con la que hemos de iniciar el tratamiento, adems de la necesidad de valoracin de otras caractersticas. En el supuesto de no alcanzarse el objetivo con la dosis mxima aprobada o de no tolerar la dosis necesaria, ser preciso asociar otros frmacos que nos ayuden a alcanzar el objetivo de c-LDL. En estas situaciones el Ezetimiba y las Resinas sern, fundamentalmente, los frmacos de eleccin. Sern las resinas las que presenten efectos secundarios con mayor frecuencia, fundamentalmente aquellos relaciona- dos con su intolerancia digestiva. Pero adems, en el caso de empleo de resinas, ser preciso que la toma de otros fr- macos se separe de la toma de la misma, tomando el resto de frmacos o bien dos horas antes o bien 4 horas despus de la toma de la resina. el c-HDL u otras no habitualmente determinadas como la Lp(a). Pero adems, un gran nmero de eventos cardiovas- culares se presentan en pacientes con riesgo cardiovascular no considerado como alto, y en los que por lo tanto se puede considerar que el empleo de frmacos hipolipemiantes no estara aconsejado. Es por esto que es necesario avanzar de manera precisa en la valoracin del paciente susceptible de ser tratado con frmacos hipolipemiantes ms all del mero clculo del riesgo cardiovascular por alguna de las ecuacio- nes predictoras de la aparicin de eventos cardiovasculares. Para mejorar el objetivo de disminuir el riesgo car- diovascular deberemos utilizar la estatina ms adecuada a las condiciones del paciente, es decir, aquella con la potencia suciente para alcanzar o acercarnos al obje- tivo de c-LDL. Y es que, no todas las estatinas tienen la misma potencia [Tabla VI]. Pero adems de por su potencia sobre las diferentes fracciones lipdicas, las estatinas tienen diferentes caracte- rsticas, como son su carcter hidroflico o no (lo que estar en relacin con la frecuencia en la aparicin y el tipo de algunos efectos secundarios), el efecto de los alimentos, la va por la que es metabolizada (que se relacionar con la posibilidad de interacciones con otros frmacos o la necesi- dad o no de modicar la dosis de las mismas en los casos de existir alteracin de la funcin renal) (Tabla VII). Una vez decidido cul es la estatina que mejor se adapta a las caractersticas de nuestro paciente, a su dis- lipemia y a la intensidad de la misma, tenemos que cono- cer a qu dosis va a ser necesario administrarla. Habitual- mente empezaremos por la dosis baja o moderada que haya demostrado un efecto hipolipemiante aceptable, y Tabla VII Caractersticas diferenciales de las estatinas Atorvastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Rosuvastatina Simvastatina Hidroflia No No No S S No Efecto de los alimentos Disminuye (13%) Disminuye (15-25%) Aumento (50%) Disminuye (30%) No se modifca No se modifca Metabolizacin CYP 3A4 CYP 2C9 CYP 3A4 NS CYP 2C9* CYP 3A4 Modifcar dosis segn funcin renal No modifcar No modifcar Insufciencia renal severa Insufciencia renal moderada- severa Insufciencia renal severa Insufciencia renal severa * la rosuvastatina tambin utiliza, mnimamente, la va del CYP 2C19 Tabla VIII Potencia de las estatinas sobre el descenso de c-LDL* 27% 34% 41% 48% 55% 60% Pravastatina 20 mg 40 mg Fluvastatina 40 mg 80 mg Lovastatina 20 mg 40 mg 80 mg Simvastatina 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg Atorvastatina 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg Rosuvastatina 10 mg 20 mg 40 mg (*)= Necesidad de eleccin de la estatina adecuada, con la potencia suciente para alcanzar o acercarnos al objetivo de c-LDL. Comenzar por la dosis baja o moderada que ha demostrado su utilidad e ir titulando hasta alcanzar el objetivo. La relacin dosis-repuesta es curvilnea. 47 del Sistema Nacional de Salud. Volumen 34, N 2/2010 [Tabla IX] con otros frmacos que vaya a tomar o est to- mando el paciente y la aparicin de efectos secundarios. Las estatinas son frmacos seguros, de presentarse algn efecto secundario [Tabla IV], ste suele ser leve. Es importante conocer los posibles efectos adversos para as poderlos reconocer en el caso de presentarse y, de presentarse, comunicarlo convenientemente a los sistemas de Farmacovigilancia correspondientes. Sin embargo, y de manera ocasional, pueden apare- cer efectos adversos graves que pueden incluso poner en peligro la vida del paciente. Son estos casos los que, en multitud de ocasiones, suelen ser debidos a interac- ciones entre la estatina y otros frmacos u otras sustan- cias que aumenten los niveles de la estatina. Cuando utilicemos las estatinas en monoterapia, ser con la do- sis aprobada ms elevada de la estatina con la que la frecuencia e intensidad de los efectos adversos puede ser ms elevada. Pero como cualquier frmaco, las estatinas y el res- to de frmacos hipolipemiantes tambin poseen ciertas contraindicaciones [Tabla X] que habr que tener en Pero en muchos casos, y a pesar de conseguir el objeti- vo de c-LDL, persisten otras fracciones lipdicas no contro- ladas como son el c-HDL o los triglicridos. En estos casos, tambin ser necesario el emplear asociaciones de varios frmacos hipolipemiantes. Sern los Fibratos o el cido Nicotnico los frmacos de eleccin para ser asociados a la estatina en curso. De esta manera conseguiremos mejorar los niveles del c-LDL, de los triglicridos y del c-HDL. En el supuesto de decidir la asociacin de una estatina con un brato, no debe utilizarse el Gembrozilo por el riesgo de aumentar el nmero de eventos adversos. Estas asociaciones sern especialmente necesarias en aquellos pacientes que presentan un riesgo cardio- vascular alto o muy alto, y en aquellos que presenten al- teraciones en varias fracciones lipdicas, como es el caso de los pacientes diabticos que presentan la denomina- da dislipemia aterognica que se acompaa de trigli- cridos elevados y HDL bajo asociado a un fenotipo de LDL pequeas y densas que son mas aterognicas. Pero, adems, hemos de valorar la existencia de otras patologas en ese paciente, la posibilidad de interacciones Tabla IX Posibles interacciones de los hipolipemiantes Estatinas (en funcin de su va de metabolizacin)* CYP 3A4 Amiodarona, antibiticos macrlidos, ciclosporina, diltiazem, itraconazol, ketoconazol, lacidipino, mibefradil, midazolam, nefazodona, nifedipino, inhibidores de la proteasa, quinidina, sildenaflo, terbinafna, verapamilo, warfarina, zumo de pomelo CYP2C9 Diclofenaco, fenitona, barbitricos, tolbutamida, warfarina CYP 2C19 Diazepam, ibuprofeno, barbitricos, omeprazol, fenitona Fibratos cido nicotnico, anticoagulantes orales, estatinas, fenitona, furosemida, hipoglucemiantes orales, tiroxina Gemfbrozilo Carbamazepina, ciclosporina, insulina, estatinas, repaglinida Omega-3 Warfarina Ezetimiba Ciclosporina (*)= Ver estatinas segn va de metabolizacin en tabla VII. Sospechar posible interaccin ante la aparicin de efectos secundarios en pacientes polimedicados, aumentndose el riesgo en casos de disminucin de la funcin renal o heptica, edades extremas, situaciones mdicas agudas, alteraciones endocrinolgicas o metablicas, medicacin con rango teraputico estrecho Tabla X Contraindicaciones de los frmacos hipolipemiantes Inhibidor selectivo de la absorcin de colesterol Ezetimiba lactancia Resinas de intercambio inico Colestipol Colestiramina Obstruccin biliar completa Filicol Estreimiento grave y obstruccin biliar completa Fibratos Bezafbrato Alteracin grave de la funcin heptica y renal, hipoalbuminemia, cirrosis biliar primaria, enfermedad de la vescula biliar; sndrome nefrtico, embarazo, lactancia Fenofbrato Enfermedad de la vescula biliar, fotosensibilidad al ketoprofeno, insufciencia heptica grave, embarazo, lactancia Gemfbrozilo Alcoholismo, enfermedad del tracto biliar incluida la colelitiasis; fotosensibilidad a los fbratos; insufciencia heptica; embarazo y lactancia Estatinas Generales En la hepatopata aguda (o ante una alteracin persistente de las pruebas de funcin heptica), embarazo y lactancia 48 del Sistema Nacional de Salud. Volumen 34, N 2/2010 Algo similar ocurre con los Omega-3 que han de- mostrado descensos de triglicridos cuando se emplean, en los casos de hipertrigliceridemia, a dosis de 2-4 g/da, con el nico inconveniente de sus efectos secundarios digestivos, y que asociado al tratamiento habitual en pacientes postinfartados a dosis de 1 g/da podra dis- minuir la aparicin de nuevos efectos cardiovasculares. En ltima instancia, ser preciso que una vez valo- rado el paciente y tomada la decisin de tratar farma- colgicamente a ese paciente, si es que los benecios resultantes de tomar el frmaco hipolipemiante superan los posibles riesgos, deberemos tratar de conseguir los objetivos marcados para ese paciente en funcin del riesgo cardiovascular que tuviera asignado [Tabla XII], bien titulando el frmaco si ello fuera posible o bien re- curriendo al empleo de asociaciones farmacolgicas. Hay que insistir en adquirir los estilos de vida ade- cuados en los pacientes en tratamiento hipolipemiante, siendo preciso que estos estilos de vida adecuados sean seguidos a lo largo de toda la vida. Bibliografa 1. SEMERGEN Doc. Documentos Clnicos SEMERGEN. Dislipe- mias. Madrid. EDICOMPLET 2009. 2. Grupo de Trabajo de Dislipemias de la semFYC. DISLIPEMIAS. Manejo de las dislipemias en Atencin Primaria. Barcelona. Semfyc ediciones. 2007. 3. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the Third Re- porto f the Nacional Cholesterol Education Program (NCEP) Ex- pert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285(19):2486-2509. 4. 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Rev Esp Cardiol 2008; 61(1):e1-e49. cuenta a la hora de iniciar el tratamiento y que, de exis- tir, inuirn en la eleccin del frmaco hipolipemiante. Los frmacos hipolipemiantes diferentes a las esta- tinas, como son los bratos o el cido nicotnico, suelen emplearse en monoterapia en pacientes con cifras ele- vadas de triglicridos y/o bajas de c-HDL. Los bratos han demostrado disminuciones de infarto de miocardio no fatal, fundamentalmente en pacientes con triglicri- dos elevados y HDL bajo. El cido nicotnico asociado a la estatina en curso ha demostrado reducir de manera importante el riesgo de eventos cardiovasculares mayo- res. Estos frmacos suelen darse a dosis jas (Tabla XI) y sus principales caractersticas ya han sido reseadas en las correspondientes tablas. Tabla XI Dosis de los frmacos hipolipemiantes no estatinas Resinas Colestiramina 4 g/ 8-12 h Colestipol 5 g/12 24 h Filicol 6 9 g/24 h Fibratos Fenofbrato 200 mg/da Bezafbrato 200 mg/ 12h (LI) 400 mg/ 24 h (LR) Gemfbrozilo 600 mg /12 h Otros Ezetimiba 10 mg/24 h cido nicotnico 1000 3000 mg/24h Omega-3 1 4 g/ da LI: liberacin inmediata; LR: liberacin retardada Tabla XII Objetivos lipdicos* Paciente sano Paciente de alto riesgo, diabetes o ECV Paciente de muy alto riesgo Colesterol Total < 200 mg/dl < 175 mg/dl c-LDL < 130 mg/dl < 100 mg/dl < 80 mg/dl c-HDL >40 mg/dl en el varn o > 45 mg/dl en la mujer Triglicridos < 200 mg/dl c- no-HDL 30 mg/dl por encima del marcado para c-LDL (*)= En el paciente de alto riesgo se recomienda, si es factible, alcanzar niveles de c-LDL por debajo de 80 mg/dl. El ATP-III recomienda en los pacientes de muy alto riesgo, niveles de c-LDL por debajo de 70 mg/dl. Aunque no hay un objetivo especco para valores de c-HDL o de Triglicridos, valores de c-HDL por debajo o de Triglicridos por encima de los indicados en la tabla, producen incremento del riesgo cardiovascular. El empleo del c-no-HDL es recomendado por el ATP-III en aquellos pacientes que presentan niveles de triglicridos por encima de 200 mg/dl.