CURSO DE NEUROLOGIA

2010






Prof. Dr. Vitor Tumas

Departamento de Neurocincias e
Cincias do Comportamento da
Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto
-USP
PARTE I: A FISIOPATOLOGIA DOS GNGLIOS DA
BASE

Aspectos anatmicos
O termo gnglios da base utilizado para denominar um
grupo de ncleos de substncia cinzenta localizados na regio
profunda do encfalo, ou mais especificamente, na regio
subcortical-basal do encfalo. Esses ncleos esto interconectados e
assim formam um sistema funcional que foi originalmente
denominado sistema extrapiramidal. Havia um motivo para a
escolha desse nome: as leses estruturais que acometiam esses
ncleos geralmente produziam sintomas motores, assim, era
razovel especular que esse sistema aparentemente funcionasse de
maneira paralela ao sistema piramidal no controle da motricidade.
O tempo e o avano no conhecimento confirmaram que uma
das principais funes dos gnglios da base seria participar do
controle do movimento, mas tambm revelaram que esse sistema
participa ativamente do controle de outras funes complexas,
cognitivas e comportamentais.
So 5 os principais ncleos que compem esse sistema (Figura 1):
1. o ncleo caudado,
2. o putmen,
3. o globo plido, que dividido em 2 pores: interna ou medial
e externa ou lateral,
4. a substncia nigra, que dividida em 2 partes: pars
compacta e pars reticulata,
5. e o ncleo subtalmico.
A esses 5 ncleos principais alguns autores incluem o nucleus
accumbens e o tubrculo olfatrio, que teriam conexes
importantes com o sistema lmbico.
Os trs maiores ncleos so o caudado, o putmen e o globo
plido que esto localizados lateralmente ao tlamo e separados
dele pela cpsula interna.
O globo plido filogeneticamente o mais antigo, recebeu
essa denominao pelo seu aspecto em cortes fresco, mais plido
que os outros 2 ncleos. Ele dividido pela lmina interna em duas
pores: o globo plido medial ou interno (GPi) e globo plido
lateral ou externo (GPe). Embora as duas pores do globo plido
paream muito similares elas tm conexes muito distintas.
O ncleo caudado e o putmen so de origem evolutiva mais
recente. Embora estejam separados pela cpsula interna eles tm a
mesma origem embriolgica e conexes semelhantes.De uma forma
prtica eles podem ser representados como uma unidade funcional,
e assim interessante denomin-los em conjunto como ncleo
estriado, ou simplesmente estriado. A denominao reflete a
aparncia visualizada em cortes com colorao para mielina que
revela inmeras estrias atravessando os dois ncleos.
A substncia nigra e o ncleo subtalmico esto localizados no
mesencfalo. O ncleo subtalmico est logo abaixo do tlamo
prximo ao ponto em que as fibras da cpsula interna se agrupam
para formar o pednculo cerebral. Em uma posio mais caudal e
contgua est a substncia nigra, que aparece em cortes a fresco
como um ncleo de colorao negra com aspecto longo e arqueado
na base do pednculo cerebral. Essa colorao produzida pela
presena abundante de neurnios contendo em seu citoplasma
grnulos de neuromelanina. A substncia nigra tambm
anatomicamente dividida em duas partes. A parte mais dorsal, onde
as clulas esto mais densamente concentradas, denominada pars
compacta (SNc), enquanto a parte mais ventral denominada pars
reticulata (SNr).

Figura 1. Localize na figura abaixo em um corte coronal do
encfalo os principais componentes dos gnglios da base:










Putmen
ncleo
subtalmico
ncleo
caudado
Tlamo
globo
plido
hipotlamo Substncia
nigra
crtex


Aspectos funcionais
Como dissemos acima, desde h muito tempo, a observao
clnica revelou que a maioria das leses que acometiam os gnglios
da base produziam sintomas motores. Esses sintomas podiam ser
classificados como distrbios do movimento sem paralisia.
Dependendo da parte do sistema que afetada, as leses nos
gnglios da base podem produzir basicamente dois tipos de
manifestao: as hipercinesias e as hipocinesias.
As hipercinesias so caracterizadas pelo aparecimento de
movimentos involuntrios anormais que podem ser classificados em
diferentes formas de apresentao clnica, como:
- coria
- balismo
- distonia
- tremor
- mioclonia
- tique
Esses movimentos involuntrios podem acometer qualquer
parte corporal, mas so em geral mais evidentes nos membros
superiores ou inferiores.
A hipocinesia uma condio diferente, que caracterizada
pela reduo global e involuntria dos movimentos. O indivduo
desenvolve lentido para executar os movimentos (bradicinesia),
dificuldade para iniciar os movimentos (acinesia), e os movimentos
espontneos do corpo ficam bastante diminuidos. Ocorrem tambm
mudanas no controle postural e h um aumento no tnus
muscular. O prottipo do quadro de hipocinesia a sndrome de
Parkinson ou parkinsonismo.
Essa forma paradoxal de expressar as suas disfunes,
antecipa as dificuldades que encontramos para decifrar os
mecanismos bsicos de funcionamento desse sistema. At a bem
pouco tempo, alguns pesquisadores ainda se referiam aos gnglios
da base como os pores escuros do crebro.

Os circuitos
Embora o conhecimento sobre a fisiologia desse sistema ainda
seja bastante precrio, j possvel estabelecer hipteses acerca do
seu funcionamento.
A seguir, descreveremos os conceitos fundamentais sobre o
funcionamento dos gnglios da base. Utilizaremos um esquema que
representar os ncleos e desenharemos paulatinamente esses
circuitos e sua ao excitatria ou inibitria. Os ncleos estaro
representados esquematicamente. Cada via nesse esquema ser
representada por uma seta que indicar a conexo entre 2
ncleos. A cauda da seta representar o local onde est o corpo
celular dos neurnios que originam as eferncias que se projetam
para outra estrutura. A ponta da seta representar o ncleo para
onde o axnio se projeta e compe uma sinapse, para liberar o seu
neurotransmissor.
As setas brancas indicaro que a via excitatria, enquanto
que as setas pretas indicaro que a via inibitria. No incio,
desenharemos as setas com a mesma dimenso ou largura, sem
representar sua atividade relativa. Mais adiante, as setas sero
representadas em maior ou menor dimenso segundo sua atividade
relativa. Agora nessa primeira parte, procure desenhar o seu
esquema com setas de dimenso semelhante, ou seja, com a
mesma largura. No final do texto modificaremos a largura das setas
para representar vias hiperativas (mais largas) ou hipoativas (mais
estreitas) nas diferentes condies patolgicas.
Seria interessante que voc desenhasse seu prprio esquema,
seguindo nossas orientaes e utilizando o modelo disponvel na
pgina seguinte:

SNc
tl amo
NST
GPe
ESTRIADO
CRTEX
AMS /APM
GPi /SNr
CONCEITOS FUNDAMENTAIS

1) OS GNGLIOS DA BASE NO TM CONEXES DIRETAS
COM O NEURNIO MOTOR INFERIOR.
Diferente da maioria dos componentes que formam o sistema
que controla os movimentos, os gnglios da base no tm conexes
diretas com a medula espinhal, portanto, eles no se conectam
diretamente com os motoneurnios. Na verdade, os gnglios da
base esto estreitamente ligados ao crtex cerebral com quem
interagem funcionalmente atravs de alas de retro-alimentao. Os
gnglios da base recebem projees (aferncias) provenientes de
vrias regies do crtex cerebral. Essas informaes transitam
atravs desses ncleos e depois so sempre tramsmitidas ao tlamo
que as reenvia de volta ao crtex cerebral. O detalhe que as
aferncias que entram nos gnglios da base so provenientes de
diferentes reas corticais, enquanto que as eferncias que retornam
ao crtex atravs do tlamo, depois de processadas, se dirigem a
uma regio especfica cortical relacionada funo modulada. Por
exemplo, a ala que controla o movimento voluntrio se inicia em
diferentes partes do crtex, transita pelos gnglios da base e
atravs do tlamo se projeta de volta ao crtex, especificamente
para a rea motora suplementar (AMS) e rea pr-frontal (APF).
Essas 2 reas-alvo esto ligadas ao processamento de funes
superiores no controle do movimento e esto localizadas ao lado do
crtex motor primrio (figura 2).

Figura 2.













Crtex cerebral
Gnglios da
base
Tlamo

Dessa forma, os gnglios da base influenciam o movimento
interferindo sobre as reas corticais que diretamente controlam os
neurnios motores superiores. Assim como essa ala motora
descrita acima, existem outras alas semelhantes nesse sistema e
que esto ligadas a outras funes. A principal diferena entre elas
a projeo cortical final das eferncias que partem dos gnglios da
base. Como vimos, no caso da ala motora as reas de projeo so
a AMS e APF, no caso da ala cognitiva a projeo para o crtex
frontal. por isso que leses que afetam os gnglios da base
tambm podem causar sintomas cognitivos, comprometento
funes especialmente relacionadas ao crtex frontal.
2) O ESTRIADO (CAUDADO+PUTMEN) O PRINCIPAL
NCLEO DE ENTRADA DAS AFERNCIAS QUE CHEGAM AOS
GNGLIOS DA BASE. A MAIORIA DELAS PROVENIENTE DE
MLTIPLAS REAS DO CRTEX CEREBRAL.
A maioria das aferncias que se projeta aos gnglios da base
proveniente de vrias reas corticais, principalmente das reas
motoras e sensoriais, primrias e secundrias que convergem para
o estriado. Essas vias so excitatrias e seu neurotransmissor
principal o glutamato. Mais adiante, veremos que outra via
aferente importante a via nigro-estriatal que no ser
representada agora. Podemos ento comear a esquematizar o
funcionamento desse sistema, representando as estruturas
nervosas como retngulos e as vias aferentes crtico-estriatais
atravs de setas.













ESTRIADO
CRTEX
AMS /APM






As vias excitatrias esto representadas por setas vazias que
indicam que as vias so excitatrias. A grande maioria das vias
excitatrias nesse sistema tem como neurotransmissor o
glutamato. Desenhamos 5 setas para representar as vrios
projees originadas em diferentes reas do crtex cerebral. Repare
que a AMS e APF esto representadas no retngulo que representa
o crtex cerebral. Como vocs perceberam, o caudado e o putmen
esto representados conjuntamente como estriado. Isso porque
como j dissemos os dois ncleos formam praticamente uma
unidade funcional. Nomeie as estruturas e desenhe as setas no seu
esquema.
3) DO GLOBO PLIDO INTERNO (GPi) E DA PARS
RETICULATA DA SUBSTNCIA NIGRA (SNr) QUE PARTEM AS
PRINCIPAIS EFERNCIAS QUE SE DIRIGEM AO TLAMO, OU SEJA,
O GPi E A SNr SO OS NCLEOS DE SADA DAS INFORMAES
QUE TRANSITARAM PELOS GNGLIOS DA BASE.
As eferncias que partem dos gnglios da base passam pelo
tlamo e depois voltam ao crtex cerebral formando as alas
crtex-gnglios-da-base-tlamo-crtex. No caso dos circuitos que
controlam o movimento, as eferncias partem dos ncleos de sada
dos gnglios da base em direo ao tlamo. O tlamo ento, as
projeta para reas especficas do crtex cerebral que esto ligadas
ao controle do movimento e que so denominadas reas motoras
secundrias, a rea pr-motora (APM) e a rea motora suplementar
(AMS). Dessa maneira, agindo sobre as reas motoras secundrias,
os gnglios da base vo influenciar indiretamente o sistema
piramidal e o controle motor.




rea sensori al pri mri a
Sul co central
rea motora pri mri a
rea motora supl ementar
rea pr-motora
Gnglios da base
tlamo
Vi a pi rami dal

Identifique no seu esquema os ncleos de sada dos gnglios
da base. O GPi e a SNr sero representados de forma simplificada
como um s ncleo na figura para facilitar sua compreenso do
sistema. O GPi/SNr enviam eferncias inibitrias ao tlamo, por isso
a seta que representa a via est representada em preto. O principal
neurotransmissor inibitrio nesse sistema o cido gama-
aminobutrico (GABA). Por outro lado, o tlamo envia eferncias
excitatrias (glutamato) ao crtex cerebral, mais especificamente
APM e AMS, fechando a ala motora. As clulas no GPi/SNr que
originam as vias eferentes (de sada) tm uma atividade
espontnea praticamente contnua, e portanto, inibem
continuamente o tlamo. Para que o tlamo possa exercer um efeito
facilitador sobre o movimento ele precisa estimular a AMS e a APM.
Sendo assim, o tlamo apenas exercer esse efeito facilitador ao
movimento, quando a atividade dos ncleos de sada diminuir, e o
tlamo estiver consequentemente desinibido.



4) H DUAS VIAS PRINCIPAIS PELAS QUAIS O SINAL
ATRAVESSA OS GNGLIOS DA BASE, A VIA DIRETA E A VIA
INDIRETA
So, portanto, dois os caminhos que os estmulos nervosos
percorrem desde o ncleo de entrada (estriado) at os ncleos de
sada (GPi/SNr). Cerca de 95% das clulas que compem o estriado
so neurnios de tamanho mdio com protuses abundantes na
superfcie dos dendritos que se assemelham a espinhos
(medium-spiny neurons). Esses neurnios so chamados
neurnios de projeo, porque eles projetam seus axnios
diretamente para fora do estriado em direo a outros ncleos. Os
espinhos localizados nos dendritos servem para aumentar a rea de
contacto do neurnio com a eferncias que chegam ao estriado, a
maioria proveniente do crtex cerebral, como j vimos
anteriormente. Apenas 5% das clulas estriatais so interneurnios.

5) A VIA DIRETA CONECTA DIRETAMENTE O ESTRIADO AOS
NLEOS DE SADA (GPi/SNr), E AGE FACILITANDO O MOVIMENTO
PELA DESINIBIO DO TLAMO
No esquema abaixo verificamos que a via direta uma via
GABA rgica, ou seja, inibitria. Assim, a ativao dos neurnios
estriatais de projeo que formam a via direta vai produzir um
efeito inibitrio sobre as clulas do Gpi/SNr. Dessa forma, a
ativao da via direta inibe os ncleos de sada, que reduzem a sua
ao inibitria sobre o tlamo, que desinibido, estimula as reas
corticais e facilita o movimento. A ativao da via direta desinibe o
tlamo e por isso facilita o movimento.



tl amo
ESTRIADO
CRTEX
AMS /APM
GPi /SNr
6) A VIA INDIRETA COMEA NA PROJEO QUE VAI DO
ESTRIADO AO GLOBO PLIDO EXTERNO (GPe), SEGUE ENTO AO
NCLEO SUBTALMICO (NST) E S DEPOIS TERMINA NOS NLEOS
DE SADA (GPi/SNr). A VIA INDIRETA INIBE O MOVIMENTO,
INIBINDO O TLAMO.
Observe na figura abaixo que as projees estriado-GPe e
GPe-NST so inibitrias, gabargicas. Entretanto, a projeo do NST
aos ncleos de sada (GPi/SNr) excitatria, glutamatrgica. De
maneira similar ao que acontece com o tlamo. o GPe est
continuamente inibindo as clulas do NST. Quando a via indireta
ativada, as projees estriado-GPe vo inibir o GPe, que ento
reduz sua inibio ao NST, permitindo que esse ltimo ncleo ative
os ncleos de sada. Quando o GPi/SNr esto ativados, eles inibem
o tlamo e assim impedem que o tlamo facilite o movimento.
Portanto, a via indireta inibe o movimento.



tl amo
NST
GPe
ESTRIADO
CRTEX
AMS /APM
GPi /SNr
7) O ESTRIADO RECEBE OUTRA AFERNCIA MUITO IMPORTANTE:
A VIA NIGRO-ESTRIATAL
Alm das aferncias corticais que chegam ao estriado, existe uma
outra projeo muito importante que a via dopamnrgica nigo-
estriatal. Essa projeo se inicia nos neurnios da substncia nigra
compacta (SNc), e termina diretamente nos espinhos dos dendritos
dos neurnios de projeo mdios espinhosos. Como vimos, so
esses neurnios que do origem via direta e via indireta. Mais
precisamente, os axnios dopaminrgicos vo fazer sinapse no colo
dos espinhos, enquanto os axnios corticais terminam na cabea
dos mesmos espinhos. Nessa posio estratgica, a via Nigro-
estriatal capaz de modular o afluxo de informaes corticais que
chegam aos neurnios de projeo no estriado. Assim, ela pode
modular a atividade das vias direta e indireta. A dopamina o
neurotransmissor dessa via. Ela age como neurotransmisor
excitatrio aos neurnios que vo formar a via direta, ligando-se a
receptores do tipo D1. Por outro lado, a dopamina inibitria aos
neurnios que vo formar a via indireta, ligando-se a receptores do
tipo D2. Dessa forma, a via nigro-estriatal age facilitando o
movimento, j que ela ativa a via direta e inibe a via indireta.


SNc
tl amo
NST
GPe
ESTRIADO
CRTEX
AMS /APM
GPi /SNr
Dessa forma completamos o esquema simplificado do circuito
motor. Voc encontrar com freqncia representaes muito
semelhantes ao esquema acima em vrios textos sobre o assunto.
Em alguns deles, esse esquema reproduzido sobre o desenho
anatmico dos gnglios da base, mas a essncia a mesma.
Vamos ento tentar entender, ou explicar, o que ocorre
nesses ncleos quando uma anormalidade afeta o sistema. Ou seja,
vamos tentar compreender as hipteses que tentam explicar o que
produz os distrbios do movimento. Use o mesmo esquema padro
para desenhar as vias, desta vez representaremos a atividade das
vias proporcionalmente sua largura.

1. A FISIOPATOLOGIA DAS HIPOCINESIAS
A doena de Parkinson o prottipo da doena que envolve os
gnglios da base e produz a sndrome hipocintica clssica. Nessa
doena ocorre a degenerao das clulas dopaminrgicas que
formam a via nigro-estriatal. O efeito dessa degenerao a
reduo na concentrao de dopamina no estriado. O resultado
fisiolgico da perda de dopamina ser uma reduo na atividade dos
neurnios estriatais de projeo que formam a via direta e um
aumento na atividade dos que formam a via indireta. Tente
desenhar essas alteraes no seu esquema, representando as vias
hiperativas com setas largas e as vias hipoativas com setas finas.
Tente imaginar o resultado final da perda de dopamina sem olhar
para o esquema a seguir, o que ocorrer com as atividades dos
ncleos de sada, tlamo e crtex?



SNc
tl amo
NST
GPe
ESTRIADO
CRTEX
AMS /APM
GPi /SNr


Esse o resultado final que sucede a reduo na ao da via Nigro-
estriatal. A via direta fica hipoativa, enquanto a via direta fica
hiperativa. O resultado que tanto o NST quanto os ncleos de
sada (GPi/SNr) ficam hiperativos, e assim o tlamo fica muito
inibido e no facilita o movimento. Baseados nesse esquema, h
alguns anos, foi repensada a estratgia para tratar a doena de
Parkinson com intervenes cirrgicas. Esse tipo de tratamento era
feito baseado em experimentaes empricas, sem nenhuma
racionalidade cientfica slida. Aps o desenvolvimento desse
modelo, passou-se a especular se no seriam as hiperatividades do
NST e do GPi as principais alteraes fisiolgicas responsveis pelos
sintomas do parkinsonismo. Se assim fsse, ao inibirmos esses
ncleos poderamos reduzir os sintomas dos pacientes. Isso se
confirmou na prtica. Atualmente so realizadas intervenes
estereotxicas que tm por objetivo inativar esses ncleos atravs
de leses ou da colocao de marca-passos que inativam
fisiologicamente os ncleos. A palitodomia (inativao do GPe) e a
subtalamotomia (inativao do NST) produzem efeitos clnicos
positivos significativos sobre os sintomas dos pacientes, e hoje so
indicadas naqueles em que o controle da doena com as drogas
insatisfatrio.
A FISIOPATOLOGIA DAS HIPERCINESIAS
A doena de Huntington o prottipo da doena que envolve os
gnglios da base e produz uma sndrome hipercintica caracterizada
pela presena de movimentos involuntrios do tipo corico. Nessa
doena ocorre preferencialmente a degenerao das clulas
estriatais que vo formar a via indireta.
Tente desenhar essas alteraes no seu esquema,
representando a via indireta como hipoativa usando uma seta fina.
Tente imaginar o resultado final dessa anormalidade, o que ocorrer
com as atividades dos ncleos de sada, tlamo e crtex?






SNc
tl amo
NST
GPe
ESTRIADO
CRTEX
AMS /APM
GPi /SNr



Esse o resultado final da hipoatividade da via indireta que
resultarna hipoatividade nos ncleos de sada (Gpi/SNr). Isso iria
produzir uma desinibio do crtex, facilitando de tal forma o
movimento, que produziria o aparecimento dos movimentos
involuintrios.
REPRESENTAO ESQUEMTICA DOS GNGLIOS DA BASE





































SNc
tlamo
NST
GPe
ESTRIADO
CRTEX
GPi/SNr
AMS /APM