1 3. Cumarinas y 4.

Lignanos
CUMARINAS[4, 5,9, 10, 17, 18]
Las cumarinas su nombre viene de Coumarou nombre comn de la haba
tonca (Dipteryx odorata Willd., Coumarouna odorata Aubl. Fam.
Leguminosae/Fabaceae), son metabolitos tpicos de plantas superiores y
algunos pocos microorganismos, su ncleo es benzo-2- pirona o benzo
pirona. En general son lactonas insaturadas y comprenden otra clase de
compuestos C6C3, prcticamente todas las
cumarinas, a excepcin de la cumarina
propiamente dicha, poseen un sustituyente
oxigenado en posicin 7, ya sea hidroxilado
como sucede en la umbeliferona, o
combinado (metilo, azcares, etc.). Se han
aislado unas 1000 cumarinas naturales en
unas 150 especies distribuidas en
aproximadamente 30 familias,
principalmente en Umbeliferae/Apiaceae,
Rutaceae, Leguminosae/Fabaceae,
Papilionaceae, Rubiaceae, Lamiaceae,
Asteraceae, Solanaceae, Gramineae, etc.
En forma libre o como glicsidos. La
propiedad fsica ms importante de estos
compuestos es la fluorescencia generada
con la luz ultravioleta (365 nm), propiedad
ampliamente usada para su deteccin. Estos
compuestos presentan un amplio rango de
actividad biolgica, podemos citar: la accin
anticoagulante y antibacterial del dicumarol,
la accin antibitica de la novobiocina, la
hepatoxicidad y carcinogenicidad de ciertas
aflatoxinas, la accin estrognica del
cumestrol, la accin fotosensibilizadora de
ciertas furanocumarinas, la accin
hepatoprotectora de la silimarina, etc., se
destaca adems, el uso de cumarinas como
saborizantes y en perfumera.

Las cumarinas se cl asifican en:
Cumarinas simpl es
Cumarinas complej as
Estas a su vez, se clasifican en
Furanocumarinas y Piranocumarinas,
las cuales, dependiendo de la posicin
del anillo furano o pirano, se
subclasifican en lineales y angulares.
Cumarinas diversas
Biosntesi s de cumarinas
La biognesis de las cumarinas
simples presentes en Gramneas y
algunas plantas superiores, se
derivan biogenticamente del cido
shikmico, va cido cinmico, la
especificidad del proceso consiste
en la hidroxilacin del carbono 2,
produciendo un rompimiento (-
oxidacin) de la cadena lateral, como ocurre en plantas del gnero Salix, o una
isomerizacin de la cadena y posterior lactonizacin, generando la
umbeliferona, se explica segn el esquema siguiente En general la formacin
de cumarinas en plantas superiores, ocurre en forma radicalaria, por accin de
enzimas del tipo peroxidasa, como se muestra en la figura 13.
OH
O
R
cido cinmico
O
E Z
Lactonizacin
O O
Cumarina
Lignanos
R
Condensacin
por radicales
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2014
Las cumarinas simples pueden
tener sustituciones oxigenadas en
las posiciones 6, 7 y 8 del ncleo bencnico, como se muestra en la siguiente
tabla.





Cumarinas compl ejas
Adems de las cumarinas simples
citadas anteriormente, tambin se
originan a partir del cido shikmico las
llamadas cumarinas pirnicas y
furnicas, estas a la vez se dividen en
lineales y angulares dependiendo de la
posicin donde se condensa el
isopentenil pirofosfato para luego ciclarse
y formar el heterociclo.

Furanocumarinas. En 1934 se aisl el
primero de estos compuestos, el
bergapteno (psoroleno metoxilado en
posicin 5) de Citrus bergamia y
posteriormente la xantotoxina (8 metoxi
psoroleno); en 1940 se identificaron estos compuestos como los responsables de producir fotodermatitis, estos compuestos
son altamente fluorescentes bajo luz UV y aun en la regin visible.

Los Psoralenos o furanocumarinas lineales[4, 8, 17], son ampliamente distribuidas
en plantas y son particularmente abundantes en Umbeliferae (Apiaceae) y
Rutaceae, los ejemplos mas comunes son psoraleno, bergapteno (visnagina),
xantotoxina (metoxaleno) e isopimpinelina (kelina). Las plantas que contienen
sporalenos, son usadas interna o externamente en PUVAterapeutico (tratamiento
fotoquimioterapeutico donde se utiliza el Psoraleno con la luz ultravioleta A
cercana al visible-) en el tratamiento de la de psoriasis, vitiligo, y otras afecciones
de la piel o para producir bronceado.
El metoxaleno[4, 9, 11] o xantotoxina, un constituyente de los frutos de Ammi majus
Umbeliferae (Apiaceae), (apio cimarrn) es usado para facilitar la repigmentacin
de la piel, en casos de vitiligo y psoriasis; administrado via oral y luego exposicin
a la luz UV, minimiza el riesgo de quemaduras extremas y cncer de piel. El
metoxaleno reacciona con las bases pirimdicas del DNA inhibiendo la replicacin
y reduciendo la rata de divisin celular.
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Las piranocumarinas tienen el ncleo pirano unido en
posiciones 6-7: tipo xantiletina y 7-8: tipo sesilina.

La biognesis de estas cumarinas relativamente
complejas, puede proceder por una ciclizacin de una
cumarina simple previamente
prenilada[11], e1 esquema general para
la biognesis de este tipo de cumarinas
es el mostrado en la figura 14:

Cumarinas diversas

El dicumarol se forma por fermentacin
bacteriana de trboles y pasto, se aisl de
hojas descompuestas de Melilotus albus
Leguminosae/Fabaceae. El dicumarol
(bishidroxicumarina) antagoniza con la
protombina y otras protenas necesarias
para la coagulacin de la sangre,
presentando un problema para el ganado
al consumirlo, tambin es utilizado
comercialmente en venenos para ratas.

Anlogos sintticos del dicumarol son
utilizados va oral como anticoagulantes
para el tratamiento de la trombosis, como
es el caso de las sales de warfarina y
acenocumarol (nicumalona).

Una aproximacin a la
biognesis del dicumarol[4]
es hidroxilando la posicin 4
de la cumarina, luego captar
una molcula de
formaldehdo y condensarla
con otra molcula de
cumarina hidroxilada en 4.
Por ltimo, enolizar el grupo
ceto formando el dicumarol,
como se muestra en la
figura 14:

Derivados de 3 fenil
cumarinas del tipo
cumestrol y el
antibitico
novobiosina, son
ejemplos de
cumarinas diversas.




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Las afl atoxinas son un grupo de sustancias relacionadas estructuralmente con las
cumarinas; son micotoxinas producidas por Aspergillus flavum y A. versicolor y que
han sido la causa de mortalidad animal por ingestin de alimentos enmohecidos,
provocando lesiones hepticas.

Tcnicas de extraccin de cumarinas
La extraccin de las cumarinas puede realizarse tanto sobre material seco como
fresco, con solventes de polaridades diferentes. Dependiendo de los tipos de
estructura, algunas son ligeramente solubles en solventes apolares y a menudo
pueden cristalizar directamente en ellos por enfriamiento o concentracin del
solvente.

Mtodos espectroscpicos
para determinar
cumarinas[17, 18]
UV: Las cumarinas absorbe
entre 274 y 311 nm (log :
4.03 y 3.72) atribuidas a los
anillos bencnico y pirona y
varian segn sus
sustituyentes.
IR: C=O 1715 - 1745 cm-1
Grupo pirona (lactona
conjugada)
Psorolenos 1720 cm-1
Furano: C-O furnico : 1088-
1109 y 1253-1274 cm-1
Dehidropirano 1735-1750
cm-1
RMN: Se muestran las
seales representativas en
RMN de 1H y de 13C.


SM: Fragmentacin de la
cumarina y de la
colombianetina





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PRINCIPALES PLANTAS QUE CONTIENEN CUMARINAS[5, 11, 20, 21]
Haba tonca, Dipteryx odorata Willd., Fam. Leguminosae/Fabaceae)
rbol originario de Sur Amrica y cultivada actualmente en Venezuela, Guayana y Brasil, la droga est constituida por las
semillas desecadas que contienen entre 1 y 3% de cumarina, 25% de grasa y gran cantidad de almidn; utilizadas en
perfumera y como aromatizante del tabaco y del whisky.

Meliloto, Melilotus officinalis (L) Pallas, Fam. Fabaceae.
El meliloto constituye una especie forrajera de hojas trifoliales y flores amarillas, ampliamente distribuida, su nombre deriva
del griego mli miel, por ser una de las plantas silvestres ms visitada por colibres y abejas, tambin se le conoce como
trbol oloroso, debido a que luego de ser recolectada, por su desecacin desarrolla un olor agradable. La droga contiene
como principios mayoritarios flavonoides, saponinas triterpnicas pentacclicas y cidos fenlicos, todas las especies en
especial las de flores amarillas contienen el o-hidroxi cinmico (melitosido), el cual se hidroliza dando lugar a la
lactonizacin y a la cumarina. Por una inadecuada conservacin de la planta se origina, a partir de esta, el dicumarol (ver
figura 14), sustancia anticoagulante que han producido procesos hemorrgicos en el ganado.

Frutos de apio, Apium graveolens Umbeliferae (Apiaceae).
La droga est constituida por frutos maduros y desecados los cuales contienen entre 2- 3% de esencia constituida por
terpenos con pequeas cantidades de anhdrido, lctonas del cido sedanlico, fenoles, cumarinas, furanocumarinas,
colina, tirosina, glutamina, asparagina, apiona, oleonesina. Los frutos son utilizados como digestivos, carminativos,
diurticos, tranquilizantes y anticonvulsivantes.

Apio cimarrn, Ammi maj us Umbeliferae (Apiaceae)
Planta distribuida en Mesoamrica y el norte de Suramrica, los granos del apio cimarrn, contienen furanocumarinas
principalmente bergapteno, isopimpinelina y xantotoxina
2 REACCIONES DE LAS CUMARINAS
Reacciones con l cali

a) Apertura del ani llo de l a l actona









H
CO
2
H
OH
O O
NaOH dil.
CO
2
N
O Na
O O
Ph O
H
3
CO
O
Calofiloluro
NaOH dil. 1)
2) H CO
2
H
Ph O
H
3
CO
O
OH
Derivado de
cido cumarnico
O O
O
O
H
3
CO
OCH
3
O
1) NaOH 15%
2) Ac
2
O
O
O
O
H
3
CO
OCH
3
O
CO
2
H
O
Neofilina
cido acetoxi-
Sibiricina
O O
O
H
H
3
CO
OCH
3
1) NaOH 10%,
2) Acido
CO
2
H
H
3
CO
OCH
3
O
OH
cido sibircico
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b) Fragmentacin del ani llo de la lactona
(tratamiento vigoroso)



c) Apertura alqui lativa del anillo de l a l actona

Meranzina
O O
O
H
H
3
CO
CO
2
H
H
3
CO
O
OH
H
cido trans-
1) NaOMe 5%,
2) Acido
meranznico
Poncitrina
O O O
OCH
3
cido cis
1) NaOH 20%, 20
2) Acido
CO
2
H
O
OCH
3
O
1) NaOH 50%,
2) Acido
O
OCH
3
O
CO
2
H
cido trans
Todaculina
O O H
3
CO
OCH
3
cido o-cumrico
1) NaOH 0.1 M ,
2) Acido
OH H
3
CO
OCH
3
CO
2
H
Mameisina
O O HO
OH O Ph
CO
2
H
OH HO
OCH
3
+
Ph
O
1) NaOH 15 % ,
2) Acido
1) KOH 10 % ,
2) Acido
O O HO
CH
3
OCH
3
OH HO
CH
3
O

2) NaOMe, MeI,100
O O HO
OCH
3
OH
H
3
CO
1) CH
3
CHN
2

3) KMnO
4
CO
2
H
O H
5
C
2
O
OC
2
H
5
H
3
CO
Fraxetina
O O
OCH
3
OH
HO
H
3
CO
1) NaOH 10 %, Et
2
SO
4
2) KMnO
4
3) CH
2
N
2
CO
2
CH
3
OC
2
H
5
H
3
CO
2
C
OCH
3
H
3
CO
O O HO
O
OH
1) KOH 10 % , Me
2
SO
4
2) KOH 10 %
3) Acido
CO
2
H
H
3
CO
O
OCH
3
OCH
3
H
3
CO
O
OCH
3
OCH
3
250
O
3
O
H
3
CO
OCH
3
O
CO
2
H
OCH
3
1) KOH 0.1 M
2) Acido
CO
2
H
H
3
CO
OCH
3
HO
CO
2
H
OCH
3
+
Benzofurano
Coumestrol
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2014
Problemas de isomerizacin inducida por lcali

d) Degradacin de la cadena lateral



Reacciones con cido
a) Hidrli sis de ter vinlico




1) KOH 5%, Me
2
SO
4
2) Acido
Bergapteno
Bergaptol
O O
O
OH
CH
2
N
2
O O
O
OCH
3
O O
OCH
3
O
Isobergapteno
Glabralactona
O O
OCH
3
O
H
3
CO
2) Acido
1) KOH 30%,
O O
OCH
3
O
H
3
CO
+
O
O O O
O
O
KOH 5%
CO
2
O O
O O
OH
O
OH
+
CO
2
O O
O
Retro cond. Claisen
CO
2
O O OHC
O O
O
Psoraleno
O O
O
H
3
CO
Peucedanina
HCl
50
O O
O
O
Oreoselona
Enol-ter
O O
H
3
CO
O
H
2
SO
4
dil.
O O
H
3
CO
O
Enol-ter
Escopoletina
O O
H
3
CO
HO
H
2
SO
4
dil.
Marmina
O O O
HO
HO
7-Hidroxicumarina
O O HO
HCl 1%
EtOH
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b) Ciclaciones

Cuando una cumarina contiene una cadena lateral
insaturada orto o un grupo fenlico, tal grupo puede
interactuar bajo condiciones cidas relativamente
suaves, dando como resultado un anillo heterociclo
adicional en un porcentaje cuantitativamente
efectivo.














c) Dealquil acin


d) Desacilacin

HCO
2
H
dihidropirano
O O O
OCH
3
Apigravina
O O HO
OCH
3
Mirselina
O O O
O
dihidropirano
HBr
HOAc
O O O
Obliquetina
O O HO
H
3
CO
dihidrofurano
HBr
HOAc O O
H
3
CO
O
H
2
SO
4
Furopinarina
O O
O
OCH
3
HOAc
100
O O
R
2
O
R
1
O O
OCH
3
O
Benahorina
Bergapteno R
1
=OCH
3
R
2
=H
Xantotoxina R
1
=H R
2
=OCH
3
H
2
SO
4
HOAc
100
H
2
SO
4
Graveliferona
HOAc
100
O O H
3
CO
O O H
3
CO
Mameina
O O HO
O
OH
1) H
2
, PtO
2
2) H
2
SO
4
75%
O O HO
OH
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e) Hidratacin del alqueno


f) Apertura del epxido


g) Isomerizacin de epxi do y alcohol alli co

h) Deshidratacin

O O HO
O
H
2
SO
4
70%
+
O O O
O
Ferruol A
O O HO
O
OH
+
CO
2
H
Mezclade dihidropirano cumarinas
H
2
SO
4
60%
90
O O O
O
Obliquina
O O O
O
HO
Hidrato
H
2
SO
4
10%
Dioxano
Suberosina
O O
O
OH
HO
Alcohol 3
O O H
3
CO
OH
H
2
SO
4
2 M
Dioxano, T amb.
Oxipeucedanina
O O
O
O
O
O O
O
O
OH
OH
Hidrato de
oxipeucedanina
Marmina
H
2
SO
4
0.05 M
Epoxiaurapteno
O O O
O
H
O O O
H
HO
OH
Meranzina
O O
O
H
3
CO
Auraptenol
BF
3
, DMSO
100
BF
3
, DMSO
100
Isomeranzina
BF
3
, DMSO
50
O O
OH
H
3
CO
O O
O
H
3
CO
O O
CHO
H
3
CO
Aldehdo
O O
O
OH
HBr
HOAc
O O
O
O O
O
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2014

i) Eliminacin del ster


O O
O
HO
PhNCO
Marmesina
O O
O
O O
O
P
2
O
5
50
Atamantina
O O
O
O O
O
O
O
O
O
HCl 1.0 M
+
HO
2
C 2
Oresolona
6-formilmetil-7-metoxicumarina
Angelol
H
2
SO
4
2%
H
O O
OH
O H
O
H
3
CO
O
+
HO
O
O O
OH
H
3
CO
+
O O
OHC
H
3
CO
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2014