1.

Defina y explique lo que sucede a nivel molecular en la apoptosis

El trmino apoptosis se usa como sinnimo de muerte celular programada o suicidio celular. La
clula es parte activa en su propia muerte. Actualmente, se piensa que la mayora, sino toda la
muerte celular fisiolgica suceden por apoptosis. Esta muerte celular es necesaria para el buen
funcionamiento del organismo, porque se eliminan clulas funcionalmente anormales y
excedentes celulares normales. En contraste con la necrosis, la apoptosis no es un proceso pasivo
que se realice sin una activa participacin de la clula, sino que se desencadena como un proceso
individual en cada clula, como una respuesta fisiolgica a la influencia del entorno, mediada por
una cascada de transduccin de seales desde la superficie celular hasta el ncleo, para poner en
marcha un nuevo programa gentico. La clula no sufre cambios osmticos, sino que atraviesa
distintos estadios morfolgicos que pueden seguirse con microscopa y tinciones especficas.
Pueden distinguirse tres fases:
a) En una fase inicial, la clula individual, embebida en el tejido, pierde el contacto con las clulas
que la rodean, la cromatina nuclear se condensa y fragmenta, permaneciendo la envoltura
nuclear. El volumen citoplasmtico disminuye por perdida de agua y condensacin de las
protenas, pero la mayora de los orgnulos celulares permanecen intactos.
b) La segunda etapa del proceso se caracteriza por la deformacin de la membrana plasmtica,
que acaba fragmentndose y englobando material nuclear y/o citoplasmtico morfolgicamente
intacto, son los llamados cuerpos apoptticos. Anlisis bioqumicos de estos cuerpos ponen de
manifiesto su alto contenido en protenas, muy empaquetadas y resistentes a acciones
proteolticas.
c) En la fase final, in vivo, los cuerpos apoptticos son rpidamente reconocidos y fagocitados por
las clulas circundantes y macrfagos presentes en el tejido; debido a este eficaz mecanismo para
eliminar las clulas apoptticas no se produce respuesta inflamatoria. A diferencia de la necrosis,
no hay ruptura de la clula que muere, ni sus restos se vierten al exterior. El reconocimiento para
la fagocitosis puede estar mediado por la interaccin de glucoprotenas alteradas expuestas en la
membrana plasmtica que rodea los cuerpos apoptticos y los receptores de membrana de las
clulas fagocticas. In vitro, los cuerpos apopttico y los fragmentos celulares remanentes sufren
una dilatacin extrema y finalmente se lisan. Esta etapa de muerte celular in vitro a sido
denominada necrosis secundaria. Todo este proceso es muy rpido, puede completarse en unas
horas y ocurre sin prdidas de material intracelular, dao secundario a clulas adyacentes o
reaccin inflamatoria del tejido.
2. Defina y explique lo que sucede a nivel molecular en la necrosis.
Cuando las clulas se mueren en respuesta al dao tisular exhiben cambios morfolgicos muy
diferentes, denominados necrosis (muerte accidental u oncosis).La necrosis es un proceso pasivo,
catablico y degenerativo. La necrosis generalmente representa una respuesta celular a una lesin
y puede ser inducida por una sobredosis de agentes citotxicos, un choque de pH, hipertermia,
hipoxia, trauma directo, un choque cido, etc.
1. Un acontecimiento temprano de la necrosis es la prdida de control de la permeabilidad
de la membrana plasmtica.
2. Como consecuencia de ello se establece un flujo anormal de iones hacia el interior celular
que va acompaado de la entrada pasiva de agua.
3. La entrada de agua provoca que tanto la clula como algunos de sus orgnulos
membranosos (mitocondria, retculo endoplsmico, etc.) se hinchen.
4. Y finalmente estallen.
5. Despus la membrana plasmtica se rompe y se liberan constituyentes citoplsmicos,
incluyendo enzimas proteolticas (Majno G, Wyllie AH ). En la cromatina nuclear aparecen
reas de condensacin desigual y en ncleo sufre una lenta disolucin (cariolisis).
6. La necrosis desencadena una reaccin inflamatoria en el tejido que a menudo produce
formacin de cicatriz.
7. La degradacin del DNA no es tan excesiva durante la necrosis como en la apoptosis, y los
productos de degradacin son de tamao variable que forman bandas discretas en los
geles de electroforesis.
3.-Explique las 2 formas de activacin de la apoptosis:
Seales internas (va intrnseca):
Estn implicadas las membranas mitocondriales, del retculo endoplasmtico y de la envoltura
nuclear. Se trata de un balance entre las protenas Bcl-2y Bax. Las protenas Bc1-2 son una familia
de protenas muy relacionadas en la respuesta de la apoptosis. Algunas de ellas (bc1-2 y bc1XL)
son anti apoptticas mientras que otras (Bad y Bax) son pro apoptticas. La sensibilidad de las
clulas a la apoptosis depende del balance de estas protenas. Las protenas apoptticas se
encuentran en el citosol, donde actan como sensores del dao celular o del estrs. Si hay estrs
celular se trasladan a la mitocondria. Las mitocondrias tienen las tiene la habilidad de promover la
apoptosis, dejando salir el citocromo C que junto con Apf-1(apoptotic proteases activating factor-
1) y el ATP forman un complejo (apoptosoma8) que lleva la activacin de lacaspasa 9 de la cascada
de las caspasas. Se ha sugerido que el Bax forma un poro a travs de la membrana que lleva ala
salida del citocromo C del AIF (apoptosis inducing factor)
Seales externas (va extrnseca)
Las clulas que van a morir despliegan seales que atraen a los macrfagos.
Una de esas seales es la fosfatidilserina, un fosfolpido normalmente limitado a la parte interna
de la membrana celular, pero que en este proceso es desplegado ala parte externa. Un receptor
en los macrfagos reconoce la FS y organiza todo para la desaparicin de la clula suicidada. La
induccin de la apoptosis por la va de los receptores de la muerte resulta en la activacin de la
caspasa 8 o la10. Estas caspasas activan a otras caspasa en cascada. La cascada eventualmente
lleva a la activacin de las caspasa efectoras 3 y la 6. Estas caspasas son responsables por el corte
de importantes protenas celulares que llevan a los cambios celulares observados en la apoptosis.
En este caso en que los ligandos se unen a sus receptores de muerte, la muerte celular puede
proceder en forma independiente de la mitocondria, por activacin directa de las caspasas
ejecutoras. Los receptores de muerte son receptores de la superficie celular que transmiten
seales de apoptosis iniciadas por ligandos especficos. Activan la cascada de apoptosis segundos
despus de haberse ligado. Estos receptores pertenecen a la familia de genes del Factor de
Necrosis Tumoral alfa. Producido por las clulas T y los macrfagos activados en respuesta a la
infeccin. Finalmente, la va extrnseca puede conectar a la va intrnseca de muerte celular
programada, haciendo de la mitocondria y las protenas Bcl-2protagonistas clave tambin en la va
de muerte celular programada iniciada por activacin de receptores de muerte.

4.- Seale ejemplos de molculas que inhiben o inducen la apoptosis.

Evidencias recientes sugieren que variaciones en la apoptosis pueden estar implicadas en
diferentes patologas. As, un aumento de la apoptosis puede contribuir al desarrollo de
enfermedades neurodegenerativas como Parkinson o Alzheimer, mientras que su descenso puede
contribuir al desarrollo de tumores. La apoptosis est reducida por el efecto de ciertas drogas que
inhiben las topoisomerasas, por la exposicin o accin de diversos inhibidores de las cinasas, por la
interferencia en la homeostasis del calcio, por el efecto de un shock trmico breve, en algunas
infecciones virales o la exposicin a linfocitos T citotxicos. En algunos casos, la muerte celular
programada est controlada genticamente o por la accin de diversas molculas anti-
apoptticas: Las protenas de la familia Bc1-2 y Bc1-XL. La sensibilidad de las clulas a la apoptosis
depende del balance entre estas protenas. Derivadas del proto-oncogn blc-2, intervienen en la
regulacin de la apoptosis. Aquellas clulas que expresanBcl-2, fcilmente demostrable mediante
inmunohistoqumica, son resistentes a la apoptosis promoviendo de esta manera la supervivencia
celular, pero tambin facilitando con esa supervivencia la adquisicin de mutaciones y la
transformacin maligna.
La protena Myc. Derivada del proto-oncogn myc, promueve, segn las circunstancias, la muerte
celular o suproliferacin.
La protena p53, producida por el gen supresor de tumores p53, estabiliza a la clula en la fase G1
del ciclo como respuesta a los agentes que daen el ADN. Se ha demostrado que la p53 requiere
del concurso de las protenas p63 yp73 para realizar su accin. Estas protenas actuaran en forma
paralela o en conjunto a la protena p53 para inducir la apoptosis.
Perforina y las granzimas. Lisis por linfocitos T citotxicos. Las dos ms importantes son la
granzima A y la granzimaB. La perforina interacciona con las membranas celulares y permite el
acceso de las granzimas al interior de la clula diana, que inducen muerte celular por apoptosis .El
sistema perforina/granzima B induce apoptosis a travs de la activacin de caspasas, implicando a
la va mitocondrial; mientras que el sistema perforina/granzima A induce apoptosis a travs de la
generacin de radicales libres, tambin por la va mitocondrial, pero en ausencia de activacin de
caspasas; adems, las granzimas A y B activan mecanismosalternativos de muerte celular que no
dependen de las vas descritas hasta el momento.
Citocinas (TNF, Factor de necrosis tumoral). Es liberada por clulas del sistema inmune que
estimulan la fase aguda dela reaccin inflamatoria. Son receptores de la superficie celular que
transmiten seales de apoptosis iniciada por lingados especficos. El TNF puede tener varios
efectos, en algunas clulas lleva a la activacin del factor nueclear que induce genes
proinflamatorios e inmuno moduladores, induciendo apoptosis. Se asocia dentro de la clula con
molculas adaptadoras, lo que lleva a la recoleccin y divisin de la procaspasa 8.TRAIL-TRAIL(TNF-
related apoptosis inducing ligand) es similar al CD95. Sus receptores son el DR4 y el DR5. Dado
queestos receptores son constitutivos en muchos tejidos, se ha sugerido que hay mecanismos de
proteccin en las clulas contra la apoptosis, uno de los posibles mecanismos en la presencia de
receptores falsos (decoy) que compiten con elDR4 y DR5 por ligarse al TRAIL.
La protena p35, la ejecucin descubierta en los bacuolavirus pero presente tambin en los
vertebrados superiores, inhibe la apoptosis. Los virus mutantes que no poseen el gen p35
provocaran la muerte de las clulas husped porapoptosis, pero las formas salvajes inhibiran
sta. Los mamferos (aunque tambin se ha demostrado en Drosophyla), poseen una familia de
genes que codifican potentes inhibidores de las caspasas, cuyos productos de expresin se
conocen como protenas inhibidoras de la apoptosis (IAP). A propsito de stos inhibidores,
tambin se conocen sus correspondientes neutralizadores de la actividad anti-apopttica como
seran las protenas Smac (second mitochondrial-derived activator of caspases) o DIABLO (direct
IAP-bindingProtein with low pI)Se han descrito tambin molculas bajo el nombre de "receptores
cebo" como el DcR3 (decoy receptor 3) que se sobre-expresan en algunas neoplasias como las de
pulmn o las de colon y que actuaran unindose al FasL, bloqueando conello su unin con el
receptor Fas, con la consiguiente inhibicin de la apoptosis.

5. La apoptosis y necrosis son procesos fisiolgicos, patolgicos o ambos. Fundamente su
respuesta.

Son diferentes la apoptosis cumple un papel ms de fisiolgico, pues esta interviene en las
diferentes funciones del cuerpo humano .Dentro de la fisiologa de los organismos multicelulares,
la apoptosis juega un rol muy importante en la homeostasis de los tejidos durante el programa de
desarrollo desde las etapas embrionarias hasta el recambio celular en el individuo adulto. En
humanos la apoptosis funciona desde la remodelacin de tejidos embrionarios hasta la diaria
remocin de clulas cutneas, la regresin de la prstata o timo a partir de cierta edad, cambios
celulares que provocan la menstruacin o el fin de la lactacin. Este equilibrio o homeostasis
celular se da entre dos acontecimientos importantes de la vida celular: su proliferacin y su
muerte, detal manera que se mantiene un nmero adecuado de clulas, en cada linaje o estirpe
celular. Recordemos que un ser humano adulto tiene alrededor de 10
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clulas y se calcula que en
60 aos hemos recambiado alrededor de 10
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clulas. Un exceso de proliferacin celular o falta de
muerte programada provocara una hiperplasia y a veces una neoplasia, por el contrario un exceso
de apoptosis est asociada con enfermedades degenerativas. Por otro lado la necrosis, cumple su
papel cuando una condicin patolgica est presente en el cuerpo humano. La necrosis presenta
alteracin en la integridad celular, tumefaccin celular, se vacuoliza, libera sustancias lticas, forma
ampollas exofticas, libera material intracito plasmtico con citoquinas y luego las ampollas
exofticas son fagocitadas por macrfagos de la inflamacin.
Su desencadenante es la injuria celular y es un proceso pasivo sin consumo de energa. Tambin
comprende un estado irreversible de la clula, con incapacidad de mantenimiento de la integridad
de la membrana plasmtica y escapatoria de elementos citoplasmticos, desnaturalizacin de las
protenas por autolisis o proveniente de enzimas lticas de leucocitos vecinos; ya que la necrosis
atrae los componentes de la inflamacin. Todos estos cambios condenan a la clula a perder su
funcin especfica, y solamente forma parte de restos celulares que sern fagocitados por los
macrfagos