Inmunidad en Sepsis

Contenido
INMUNIDAD EN SEPSIS ..................................................... 1

Introduccin: .................................................................. 2
Respuesta Inmune normal: ............................................ 2
TLR4, como iniciador de la dfensa del husped ........... 4
Inflamosomas............................................................... 6
Competencia entre patgeno y husped: ...................... 7
Plaquetas: .................................................................... 8
Mastocitos ................................................................. 10
Neutrfilos y trampas extracelulares: ........................ 12
El Endotelio ................................................................ 14
HMGB-1 ..................................................................... 15
Conclusiones ................................................................ 17
Bibliografa ................................................................... 17

INMUNOLOGA ESMH-UNJBG

1

INMUNIDAD EN SEPSIS

Resumen

Sepsis, deriva del griego septos, que significa putrefaccin, y se considera
como la respuesta sistmica del organismo frente a una infeccin, el cual
deriva de un desbalance entre los factores patgenos y la propia reaccin del
sistema inmune. Esta respuesta de tipo inflamatoria puede llegar es benfica
siempre y cuando se mantenga regulada localmente, y puede llegar a ser
perjudicial cuando se active sistmicamente provocando vasodilatacin,
hipovolemia, coagulopata intravascular diseminada que puede llegar a
aumentar la mortalidad en casos de shock sptico.

El objetivo principal de esta revisin es proporcionar una visin general de los
sensores de la inmunidad innata que detectan diferentes patgenos y as poder
definir las variadas funciones inmunes de plaquetas, mastocitos, trampas
extracelulares de neutrfilos (NET), y el endotelio que como ya se mencion
cumple una funcin importante y benfica a nivel local, pero perjudicial cuando
se activan a nivel sistmico (Fig. 1)

Palabras claves: Trampas extracelulares de Neutrfils, Toll-like receptor,
Inflamosoma, mastocitos, plaquetas.


2

Introduccin:
Cuando los patgenos abren una
brecha en la mucosa y barreras
epiteliales que separan el medio
ambiente de los compartimentos
estriles del husped, los
Receptores de reconocimiento del
patrn, alertan al sistema inmune de
la infeccin. La activacin de los
PRR conduce a un patrn
transcripcional dirigido a reclutar y
activar leucocitos que destruirn
patgenos. Se han descrito 5 clases
de PRR, estos son los receptores
Toll like (TLR), Receptores de
dominio de oligomerizacion que se
una al nucletido (NLR), los
recetores RIG, Receptores de
Lectina tipo C, Receptores de
protenas ausentes en el melanoma
2 (AIM2). Estos receptores son
extensamente expresados en las
clulas de la inmunidad innata y
adaptativa, as como en las clulas
endoteliales y epiteliales. (1).

Respuesta Inmune normal:
El sistema inmune incluye un
componente estructural que consta
de las barreras mucosas, un
sistema de respuesta temprana no
especfica (la respuesta inmune
innata) y un sistema de respuesta
especfico (la respuesta inmune
adaptativa) activado ms tarde,
despus de la presencia de
estmulos patgenos. La funcin
inmune normal requiere la accin
coordinada de estos componentes,
lo que resulta en el reconocimiento
temprano de un patgeno potencial
y su posterior eliminacin con el
dao tisular mnimo o la interrupcin
de los procesos fisiolgicos. Las
barreras estructurales consisten en
Fig. 1 Mecanismos de defensa del husped
localmente beneficiosos pueden llegar a ser
perjudicial durante la propagacin sistmica
de la infeccin y la inflamacin. Diferentes
mediadores conducen a la vasodilatacin, que
recluta leucocitos a los activa, formacin de
NET, y la coagulacin. Estos mecanismos
ayudan a contener y matar a los patgenos
durante la infeccin localizada. En contraste,
la propagacin sistmica de estos mismos
mecanismos inmunes conduce a shock
sptico, lesin de rganos, y potencialmente
la muerte. DIC, coagulacin intravascular
diseminada. (1)

3

Fig 2. La respuesta del husped a la sepsis se caracteriza por las dos respuestas proinflamatorias y las respuestas
inmunosupresores antiinflamatorios. La direccin, magnitud, y la duracin de estas reacciones se determinan por
ambos factores del husped y los factores patgenos (por ejemplo, carga microbiana y la virulencia). Las
respuestas inflamatorias son iniciadas por la interaccin entre los patrones moleculares asociados a patgenos
expresadas por los agentes patgenos y los PRR. La consecuencia de la inflamacin exagerada es el dao colateral
del tejido y de la muerte celular necrtica, que da lugar a la liberacin de asociadas a daos patrones
moleculares. (2)

membranas mucocutneas
(incluyendo apndices) y la
microflora normal. (2)

El sistema inmune innato debe ser
capaz de reconocer patgenos
invasores de de forma rpida a la
invasin de tejidos y montar una

4

respuesta de intensidad suficiente
para contener la amenaza. Tambin
debe ser capaz de regular esta
intensa respuesta no especfica
para proteger el tejido de acogida
de una lesin y facilitar la
reparacin. (2)

Se ha hecho evidente que la
infeccin provoca una respuesta del
husped mucho ms compleja,
variable y prolongada, en la que los
mecanismos tanto pro-inflamatorias
y anti-inflamatoria pueden contribuir
a la eliminacin de la infeccin y la
recuperacin del tejido en un lado
(fig. 2), y por otro lado provocar la
lesin de rganos e infecciones
secundarias. (3).Como se mencion
anteriormente las respuesta inmune
es se expresa por medio de
receptores, siendo los TLR los ms
caracterizados, Los TLR son un
subconjunto amplio de PRR2. En
los seres humanos, los TLR 1, 2, 4,
5, y 6 se expresan en la superficie
de la clula y reconocen una
variedad de molculas de la
superficie celular bacteriana,
fngica, protozoaria o. En contraste,
los TLR 3, 7, 8, y 9 se expresan en
el retculo endoplsmico y
compartimientos endosomales
donde reconocen cidos nucleicos
microbianos, tales como el ADN no
metilado, y virales de ARN de
cadena simple (1) (fig 3).

TLR4, como iniciador de la dfensa del
husped
Los TLR4, son esencial para la
defensa contra los LPS de las
clulas gram negativas. Despus
que la bacteria gram negativa
invade el tejido del husped, la
protena de unin al LPS
reconoce el Lpido A, y este
Fig. 3 Estructura localizacin y
especificidad de los TLR, expresndose de
forma endosomal y otros en la superficie
de membrana

5

complejo enva seales
intracelulares a dos protenas
adaptadoras, TRIF y myD88
resultando en la translocacin
nuclear AP-1, NKFB y IRF3 (Fig.
4). Estos factores de
transcripcin se unen a las
regiones promotoras para
citoquinas (TNF, IL1, IL6),
Quimioquinas (Protena
quimiotctica de monocitos
MCP1, protena inflamatorias de
macrfagos MIP1), Intermediarios
reactivos de oxgeno y el iNOS).
Esta va trascripcional ayuda a
reclutar neutrfilos y monocitos al
foco de infeccin y mejora el
poder bactericida de las clulas
inmunes residentes. La
activacin de TLR4 no es un
proceso pro-inflamatoria
exclusivamente. Estudios en
humanos in vivo de la expresin
gnica inducida por LPS en
monocitos circulantes
demuestran que adems de la
expresin de genes inflamatorios,
sincrnicamente se expresan
genes antinflamatorios (IL10,
IL1R). Esta respuesta doble
rpidamente frena y destruye
patgenos, mientras se limita el
dao colateral a los tejidos
adyacentes. (1)

En casos de sepsis a una liberacin
excesiva de DAMPS lo que conduce
a una expresin excesiva de TLR,
provocando los polimorfismos en los
receptores ya mencionados, stos
se han relacionado con un mayor
riesgo de infeccin. Esta asociacin
se aplica igualmente a los
polimorfismos en las cascadas de
sealizacin. Los Polimorfismos de
nucletido nico (SNPs)
identificados en TLR4 - CD14 se
han relacionado con LPS. Se cree
Fig. 4 Sealizacin y Activacin de los TLR,
siendo el mas caractertico el TLR4 el cual
puede usar las vas MyD88 y TRIF, con la
susbsecuente formacin de NF-kB y el IRF.

6

que estos SNPs predisponen a los
individuos afectados para tolerancia
a la endotoxina con la inadecuada
expresin temprana de citoquinas
pro-inflamatorias. (3)

Inflamosomas
Los inflamosomas son
activadores clave de la
respuesta del husped a la
infeccin y el dao tisular. En
general, un inflamosoma refiere
a un complejo macromolecular
que es requerido para la
activacin de la caspasa 1 y
escisin de la pro-IL-1 en su
forma biolgicamente activa.
Cuatro inflamosomas se han
descubierto hasta el momento.
Ellos son llamados por el PRR
que conduce su formacin,
englobando a los NLRP1,
NLRP3, NLRC4, y AIM2. Ambas
seales de dao endgeno,
como DNA bicatenario, cristales
de cido rico, as como
molculas derivados de
patgenos exgenos, como ARN
viral o peptidoglucano
bacteriano, pueden activar al
inflamosoma. (1)

El inflamosoma NLRP3 es
formado en respuesta del flujo
de salida de potasio, ATP
extracelular, Especies reactivas
de oxgeno, o proteasa del
lisosoma. Por lo tanto el
inflamosoma puede tambin
detectar patgenos directamente
o se activan por la respuesta a la
infeccin que puede ser iniciado
por otros PRR. Los Complejos
multimoleculares que se forman
entorno a receptores de
inflamasoma contienen un
dominio de reclutamiento de
caspasas o CARD, el cual activa
la caspasa 1 cistena proteasa
conservada. Activada la caspasa
1 escinde a los miembros de la
familia IL1, incluyendo IL-1 e
IL-18 (Fig. 5), en sus formas
activas. IL-1 es una potente
protena inflamatoria y pirgena
que induce la expresin de
molculas de adhesin en
clulas endoteliales., que facilita
el reclutamiento neutrfilos y
monocitos al sitio de la infeccin
y la herida. En contraste, IL-18
no es pirognico e induce la
expresin de interfern- por las
clulas T y Linfocitos NK. (1).

7

La activacin de inflamosomas
durante la sepsis y trauma sirven
para amplificar la sealizacin
inflamatorio. Sin embargo, las
influencia de esta amplificacin
en defensa del husped o lesin
del rgano depende de la
magnitud y duracin de la
ativacin del inflamosoma.
Estudios previos han
demostrado que la supresin de
la caspasa-1 y los inhibidores de
caspasas son protectora durante
modelos de ratn a LPS.
Agregando, estudios recientes
muestran que la IL-18 est
elevada en pulmon lesionado de
ratones, e inhibicin de la
caspasa 1 o agotamiento de la
IL-18 disminuye lesiones
pulmonares. En pacientes con
sepsis y lesin pulmonar,
elevaciones de IL-18 o
marcadores de la activacin de
la caspasa se correlacionan con
una mayor morbilidad y
mortalidad. En contraste, la
activacin de los inflamosomas
capaz puede ser protectora en
caso de quemaduras ya que el
bloque de la caspasa-1 durante
la quemadura e ratones aumenta
la mortalidad. As, las preguntas
clave sobre cmo la activacin
de los resultados de impacto del
inflamasoma, ya sea favorable o
desfavorable durante la sepsis y
el trauma, siguen sin respuesta.
(1)

Competencia entre patgeno y
husped:
La infeccin temprana representa
una carrera entre la habilidad del
patgeno a multiplicarse y
extenderse, y la habilidad del
hospedero a secuestrar y matar al
patgeno antes de que se
Fig. 5 Formacin del inflamosoma NLRP3,
seales inducidas por DAMP o PAMP para
la frmacion de IL-1 activada.

8

diseminen. Esta carrera empieza
despus de que las clulas
inmunes innatas que expresan TLR
reconocen patgenos, que conduce
a la vasodilatacin local,
incremento de la permeabilidad
vascular, reclutamiento de
neutrfilos y monocitos, y
coagulopata local. Estos primeros
eventos controlados estrictamente
son esenciales para la proteccin
del husped. Ellos contienen y
erradican patgenos, inclinando la
balanza en esta carrera a favor del
anfitrin. Sin embargo, si el inoculo
es alto, el patgeno evade las
defensas del husped, o si la
respuesta del husped es tan lenta
como para ganar control por sobre
la multiplicacin de los patgenos,
Cuando el liderazgo en esta carrera
cambia del husped a los
patgenos, muchos elementos de
la respuesta local inmune, el cual
alguna vez fueron beneficiosos, se
convierten en la auto derrota. La
vasodilatacin sistmica y la fuga
conducen a un shock sptico. La
activacin sistmica de neutrfilos
y monocitos conduce a una lesin
aguda de pulmn y riones. La
coagulopata conduce a CID (Fig.
6). Las siguientes secciones
describen los mecanismos
celulares y moleculares que son
necesarios para la defensa del
husped eficaz y sin embargo
contribuyen a la patologa de la
sepsis.

Plaquetas:

Las plaquetas juegan un papel
esencial en la formacin del
cogulo y la homeostasis. Sin
embargo, datos recientes
indican que las plaquetas
tambin juegan un papel
importante en la defensa
antibacteriana y la fisiopatologa
de la sepsis. Las plaquetas
expresan TLR2 TLR4 y TLR9,
permitindole percibir
patgenos directamente que
invaden las barreras
endoteliales. Las plaquetas
activadas matan patgenos por
liberacin de protenas
microbicidas de plaquetas,
incluyendo kinocidinas y
trombocidinas, el cual son
almacenados por granulos
plaquetarios; y tambin por
fagocitosis directa. Las
plaquetas tambin regulan la
funcin de clulas endoteliales y

9

leucocitos durante la infeccin.
(1)

La estimulacin de los TLR2 y
TLR4 conducen a la activacin
plaquetaria, facilitando la
adherencia al endotelio en
tndem con neutrfilos y otros
leucocitos. Estas interacciones
son dependientes de la P-
selectina sobre las plaquetas y
el Ligando glucoproteico de P-
selectina (PSGL-1) en
monocitos, linfocitos y
neutrfilos. Las plaquetas, el
cuan unen ms vidamente al
endotelio despus de la
estimulacin TLR4, pueden
atrapar neutrfilos va
interaccin P-selectina-PSGL1,
adems de mejorar el
reclutamiento de neutrfilos en
tejidos infectados, las plaquetas
tambin pueden intensificar la
actividad bactericida de
neutrfilos por incremento de
los niveles de TNF y por
secrecin de IL1 y tromboxano
A2 (TXA2), el cual mejora la
actividad de estallido
respiratorio de neutrfilos. Por
ltimo, plaquetas y facilitan la
formacin de NETs.
Las plaquetas activadas pueden
promover la acumulacin
perjudicial de los neutrfilos en
los capilares pulmonares
durante la sepsis. Las plaquetas
Fig 6, Carrera o
Competencia del
patgeno frente a la
respuesta inmune. A:
inoculacin sin ningn
tipo de respuesta local.
B: Si el sistema inmune
responde de forma
rpida, sta misma
puede ser regulada
evitando la sepsis. C: Si
el patgeno logra
evadir y acta de forma
ms rpida ocasionara
dao sistmico y
posterior Sepsis (1)

10

hacen esto directamente,
atraves del contacto clula a
clula, o a travs de secrecin
de sCD40L y produccin de
TXA2, el cual incrementa la
expresin de Mac-1
(CD11b/CD18) e incrementa la
adhesin de neutrfilos al
endotelio. (1)

La sepsis grave se asocia casi
siempre con coagulacin
alterada, lo que conduce con
frecuencia a CID. El exceso de
deposicin de fibrina es
impulsado por el factor tisular,
una glicoprotena
transmembrana expresada por
varios tipos de clulas; por
mecanismos anticoagulantes
defectuosos, incluyendo el
sistema de la protena C y
antitrombina, y por la mala
eliminacin de fibrina debido a
la depresin del sistema
fibrinoltico (fig. 7). Los
receptores activados por
proteasas (PAR) forman el
enlace molecular entre la
coagulacin y la inflamacin.
Entre los cuatro subtipos que se
han identificado, PAR1, en
particular, est implicada en la
sepsis. PAR1 ejerce efectos
citoprotectores cuando son
estimuladas por la protena C
activada o trombina de dosis
baja, pero ejerce efectos
perturbadores en endotelio
cuando se activa mediante altas
dosis de thrombin. (3)

Mastocitos

Los cambios en la integridad de
la microcirculacin tambin
pueden contribuir a la mala
distribucin de oxgeno y
nutrientes. Estas alteraciones
en la permeabilidad se
producen debido a ruptura de la
funcin de barrera endotelial
con la prdida de las uniones
estrechas entre las clulas
endoteliales, la liberacin de
sustancias vasoactivas, y la
acumulacin de neutrfilos,
macrfagos, y clulas cebadas.
(4)
Dos estudios de referencia
utilizando ratones W / Wv
deficientes en mastocitos
ilustran que los mastocitos
regulan la supervivencia de una
infeccin pulmonar por K.
pneumoniae y una peritonitis
sptica en ratones. Estos

11

La sepsis se asocia con trombosis microvascular causada por la activacin simultnea de la
coagulacin (mediada por el factor tisular) y el deterioro de los mecanismos anticoagulantes como
consecuencia de la reduccin de actividad de las vas anticoagulantes endgenos (mediada por la
protena C activada, antitrombina, y el inhibidor de la va del factor tisular), ms fibrinolisis alterada
debido a una mayor liberacin de plasmingeno inhibidor del activador del tipo 1 (PAI-1). La
capacidad para generar la protena C activada se deteriora al menos en parte por la reduccin de
expresin de dos receptores endoteliales: trombomodulina (TM) y el receptor endotelial de la
protena C. La formacin de trombos se facilita an ms por las trampas extracelulares de neutrfilos
(TNE) liberados por los neutrfilos muertos
estudios encontraron que
ratones W / Wv reclutan menos
neutrfilos a los sitios de
infeccin, tienen niveles locales
bajos de TNF, y tienen ms
probabilidades de morir que los
de tipo salvaje (WT). (1)

Colectivamente, estos datos
muestran que los mastocitos
son crticos reclutadores de
neutrfilos a los sitios de
infeccin. Adems, una vez que
llegan los neutrfilos en sitios de
infeccin, las citoquinas
derivadas de clulas cebadas

12

(TNF, IL-6) mejoran la
capacidad microbicida de los
neutrfilos reclutados. Una
observacin fundamental en
todos estos estudios es que las
respuestas de los mastocitos se
producen durante las primeras
horas despus de la infeccin y
que esta respuesta temprana
influye en la supervivencia de
los ratones spticos das ms
tarde. Aunque los mecanismos
mediados por la activacin
sistmica de los mastocitos que
empeora la supervivencia
durante la sepsis no son del
todo claros, la evidencia sugiere
que sistmicamente los
mastocitos activados
promueven la apoptosis de
linfocitos, que se ha demostrado
que es perjudicial durante la
infeccin. Por lo tanto la
formacin de grnulos por los
mastocitos beneficia al husped
durante la respuesta local a la
infeccin, a pesar de exacerbar
la inflamacin sistmica y
apoptosis de linfocitos. Estos
ejemplos ilustran adems que la
respuesta benfica puede ser
daina cuando se ampla la
activacin durante sepsis. (1)

Neutrfilos y trampas extracelulares:

Los neutrfilos son los primeros
en responder a la infeccin.
Estas clulas de vida corta
contienen peroxidasas,
proteasas, y pptidos
antimicrobianos (LL-37, enzima
de aumento de la permeabilidad
bacteriana, (MPO) que mata
directamente patgenos)).
Durante la infeccin, los
neutrfilos circulantes siguen
las gradientes de quimioquinas
en el lecho capilar cercanos a
los microorganismos invasores
y realiza Diapedesis. Los
neutrfilos matan a los
microorganismos a travs de
dos mecanismos bien descritos
[fagocitosis en el que los
microbios se envolvieron y son
destruidos por proteasas y ROS
en fagolisosomas, y la
desgranulacin de los
neutrfilos durante el cual
liberan grnulos llenos de
protenas antimicrobianas y
proteasas en el medio ambiente
circundante para matar
patgenos cercanos] . Un tercer
mecanismo (formacin de
NETs) ha sido recientemente
descrito. Los NETs son

13

estructuras que se forman
cuando lo neutrfilos expulsan
ADN genmico impregnado con
protenas antimicrobianas,
incluyendo histonas, MPO,
Elastasa neutrfila y catepsina
G. La formacin de NET, que
llamaremos NETosis, es una va
de muerte celular diferente a la
apoptosis y necrosis. Durante la
NETosis, la sealizacin de la
va NADPH oxidasa y la va
RAf-MEK-ERK conducen a la
disolucin de la envoltura
nuclear y grnulos
citoplasmticos, permitiendo
que la cromatina se mezcle con
grnulos antimicrobianos. Las
estructuras reticulares de NETs
atrapan microbios y concentran
protenas antimicrobianas en la
vecindad de estos patgenos.
Los NETs tambin limitan la
difusin de protenas
antimicrobianas citotxicas, el
cual pueden lesionar tejidos
propios cuando son liberadas
sistmicamente. Los neutrfilos
forman NETs en respuesta a
mltiples estmulos, incluyendo
IL-8, LPS, forbol 12 miristato 13
acetato, plaquetas y clulas
endoteliales activadas. Es
importante destacar que, los
NET se han observado tanto in
vivo e in vitro que han
demostrado un modelo
fisiolgico, para atar y matar a
una amplia gama de
microorganismos, incluyendo
bacterias gram-positivas
(Staphylococcus aureus,
Shigella flexneri), bacterias
gram-negativas (E. coli), hongos
(Candida albicans), y los
protozoos (Leishmania
amazonensis). Recientemente,
se demostr que la expresin
de plaquetas TLR4 es esencial
para la formacin de NETs
durante el shock endotoxico. En
este estudio, la inyeccin de
LPS llevo al secuestro de
neutrfilos en capilares
pulmonares y sinusoides
hepticos, Sin embargo, la
formacin de los NET requiere
seales adicionales de las
plaquetas activadas. (1)

Aunque no est claro si los NET
son de proteccin contra las
infecciones virales, las redes se
han identificado en las reas de
dao endotelial y epitelial
durante la neumona por
influenza en ratones. Estos
hallazgos, sugieren que la

14

formacin de NET contribuye al
dao endotelial y epitelial
durante la lesin pulmonar. (1)

El Endotelio

Se reconoce que el endotelio es
un rgano inmunolgico
regionalmente diverso que
orquesta componentes claves
de la respuesta a la infeccin.
La estimulacin de clulas
endoteliales con agonistas de
TLR (LPS, virus) conduce la
regulacin al alza de E-
selectina, P-selectina,
molculas de adhesin
intercelular 1, molculas de
adhesin celular vascular 1, as
como produccin citoquinas
(IFN, IFN, IL-6) y
quimioquinas (CCL2, CCL5,
CCL3). Estas alteraciones en
las propiedades adhesivas del
endotelio conducen al
incremento de la adherencia y
migracin de leucocitos hacia
los tejidos infectados. La
adhesin de leucocitos a clulas
endoteliales establece un bucle
inflamatorio mediado por TNF e
IL-1, que inducen el
incremento de quimiocinas en
clulas endoteliales y a su vez
aumentar el reclutamiento de
monocitos y neutrfilos. La
estimulacin mediada por LPS
de las clulas endoteliales
tambin cambia el equilibrio
hemosttico de las clulas
endoteliales a partir de la
funcin anticoagulante a
procoagulante travs de la
disminucin de la expresin de
la trombomodulina, de tipo
activador del plasmingeno
tisular, y la heparina, as como
el aumento de expresin de TF
y el inhibidor del activador del
plasmingeno 1 (PAI-1). La
estimulacin LPS de las clulas
endoteliales tambin conduce a
la apoptosis de clulas
endoteliales, que expone las
protenas subendoteliales
protrombticas a factores de
coagulacin en la sangre y
conduce a alteraciones del
citoesqueleto que disminuyen la
funcin de barrera endotelial y
permiten que el fluido
intravascular se filtre en el
espacio extravascular (1)

Estas alteraciones, que son en
gran parte mediada por TLR,
pueden ser beneficiosas o
perjudiciales, dependiendo de la

15

ubicacin y la duracin de la
activacin endotelial. Aunque
residentes clulas inmunes
innatas se han acreditado con la
iniciacin de la respuesta
inmune temprana, el endotelio
tambin puede detectar
directamente y responder a la
infeccin. Cuando los productos
bacterianos activan el endotelio,
el equilibrio se desplaza de anti
a procoagulante, y este cambio
limita la propagacin de la
infeccin endovascular. (1)

Varios estudios recientes ponen
de relieve la importancia del
endotelio daado como una
lesin clave durante la sepsis y
como un objetivo potencial para
la terapia. En modelos de ratn
de shock por endotoxina
mediada por, la gripe H5N1 o
CLP, la entrega de un ligando
soluble de hendidura constrie
el endotelio vascular y mejora la
supervivencia. La Mejora de la
supervivencia fue mediada por
la sealizacin a travs del
receptor endotelial especfico de
Robo-4, lo que mejor la VE-
cadherina (Fig. 8) mediada por
la adhesin entre las clulas
endoteliales daadas. En
resumen, el endotelio es un
sensor activo de la infeccin y
puede reclutar clulas a los
sitios de infeccin al mismo
tiempo que restringe la
propagacin de la infeccin
endovascular a travs de la
coagulacin intravascular. Sin
embargo, la activacin
generalizada de estos mismos
mecanismos de defensa puede
llevar a lesiones con aumentos
resultantes en la permeabilidad
vascular y un cambio hacia
propiedades procoagulantes del
endotelio. Estos mecanismos
pueden empeorar la lesin de
rganos y la supervivencia
durante la activacin sistmica
generalizada debido a la sepsis
grave. (1)

HMGB-1
Hallazgos ms recientes
sugieren que la HMGB1 es
activo en la recombinacin del
ADN, la reparacin , la
replicacin y la transcripcin
gnica, facilitado por
repeticiones internas de los
dominios de carga positiva del
extremo N-terminal ( cajas
HMG) . HMGB1 se libera

16

Fig. 8 las citoocinas y
otros mediadores
inflamatorios induce un
desmontaje en las
uniones gap
intercelulares, por
alteracin del
citoesqueleto celular o
ataque directo al
endotelio, reduciendo
edema caracterstico de
la sepsis. Estudios
demuestran que por
unin de receptor Robo
4, la protena SLIT impide
la disociacin de la p120-
catenina de la VE-
cadherina mantieniendo
la integridad de la clula
pasivamente por las clulas
necrticas (pero no apopttica),
y de los macrfagos, clulas
dendrticas, y clulas asesinas
naturales, en la activacin por
patgenos microbianos. Los
efectos biolgicos conocidos de
HMGB1 se basan en los datos
obtenidos a partir de cultivos
celulares. HMGB1 estimula la
liberacin de citoquinas
proinflamatorias, incluyendo
TNF e IL - 8, en los macrfagos,
monocitos y clulas
endoteliales. HMGB1 tambin
puede unirse a e inducir la
expresin del receptor celular
para productos finales de
glicosilacin avanzada (RAGE)
y molculas de adhesin
(molcula de adhesin celular
vascular-1 [VCAM-1], molcula-
1 de adhesin intercelular
[ICAM-1]) en humanos clulas
endoteliales. La expresin
inducida de RAGE facilita la
activacin del factor de
transcripcin NFKB y MAPKs.
Estas observaciones sugieren
un papel de la HMGB1 como
una citoquina proinflamatoria,
con efectos adversos
significativos sobre la funcin de
barrera del intestino, y como un
regulador del sistema de
coagulacin. En la actualidad,

17

HMGB1 no parece contribuir
significativamente al desarrollo
de shock sptico. (2)

Conclusiones
- Los casos de sepsis se
caracterizan por la reaccin
defectuosa del sistema inmune
el cual no pudo ser controlada,
debido a diferentes factores,
como la cantidad de
inoculacin del patgeno,
toxinas, factores de virulencia,
etc.
- Se define que el sistema
inmune trabaja como una
espada de doble filo ya que
los diferentes receptores (TLR,
NLR, RIG1, etc.), molculas
(Inflamosoma, HMBG1, etc.) y
clulas (Endoteliales,
Mastocitos, Plaquetas
Neutrfilos) pueden ocasionar
efectos benficos pero cuando
estos pierden el control causan
demasiado dao, derivando a
la Sepsis.
- Se concluye que el sistema
inmune ocasiona dichos
efectos benficos siempre y
cuando la accin sea local,
cuando esta pasa a nivel
sistmico encontraremos fallas
y muerte.

Bibliografa

1. Seeley E, Matthay M, Wolters
P. Inflection points in sepsis
biology: from local defense to
systemic organ injury. Am J
Physiol Lung Cell Mol Physiol
303:L355-L363, 2012.
2. Okorie O., Parillo J. The
Pathophysiology of Septic
Shock. Crit Care Clin 25 (2009)
677702
3. Angus D., Van der Poll T.,
M.D., Ph.D. Severe Sepsis and
Septic Shock. n engl j med
369;9 august 29, 2013.
4. Mohammed I. Nonas S.
Mechanisms, Detection, and
Potential Management of
Microcirculatory Disturbances
in Sepsis. Crit Care Clin 26
(2010) 393408.
5. Lee W., Slutsky A. Sepsis and
Endothelial Permeability. n engl
j med 363;7 nejm.org august
12, 2010
6. Abbas A, Lichtman A., Pillai S.
Inmunologa cellular y
molecular. 7ma Ed. Espaa:
Elsevier

18


19

1 Sepsis de la defensa local y la
lesin sistmica

2. fisiopato del shck septico

3. Several Sepsis y shock septico

4. Sepsis microvascular

5. Sepsis and enothelian
6. Abbas

Inmunidad en Sepsis

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Inmunidad en Sepsis

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Contenido

INMUNIDAD EN SEPSIS ..................................................... 1

Anda mungkin juga menyukai